Производные замещенного дибензоазепина и бензодиазепина, полезные в качестве ингибиторов -секретазы

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы

где R1 означает -(CHR')q-арил или -(CHR')q-тиофен, которые являются незамещенным или моно-, ди- либо тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом, или означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -(СН2)n-Si(СН3)3, -(СН2)n-O-(низш.)алкил,

-(СН2)n-S- (низш.)алкил, -(CH2)q-циклоалкил, -(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q), или означает

-(СН2)n-CR2-CF3, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо; R' означает водород или (низш.)алкил; n означает 1, 2 или 3; m означает 0 или 1; р означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; q означает 0, 1, 2 или 3; R2 означает водород или (низш.)алкил; R3 означает водород, (низш.)алкил, CH2F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH2)nNR5R6, где R5 и R6 означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил; R4 означает одну из следующих групп

или

где R7 означает (низш.)алкил или -(СН2)n-циклоалкил; R8 и R9 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(CH2)n-циклоалкил или -С(O)-фенил; и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, оптически чистым энантиомерам, рацематам или к диастереомерным смесям. Изобретение также относится к соединениям общей формулы I-1 и к лекарственному средству. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, предназначенных для ингибирования γ-секретазы. 3 и 13 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединения общей формулы

где R1 означает -(CHR')q-арил или -(CHR')q-тиофен, которые являются незамещенным или моно-, ди- либо тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом, или означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, -(СН2)n-Si(СН3)3, -(СН2)n-O-(низш.)алкил, -(CH2)n-S- (низш.)алкил, -(СН2)q-циклоалкил, -(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q), или означает -(СН2)n-CR2-CF3, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо;
R' означает водород или (низш.)алкил;
n означает 1, 2 или 3;
m означает 0 или 1;
р означает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
q означает 0, 1, 2 или 3;
R2 означает водород или (низш.)алкил;
R3 означает водород, (низш.)алкил, CH2F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH2)nNR5R6,
где R5 и R6 означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
R4 означает одну из следующих групп:
или
где R7 означает (низш.)алкил или -(СН2)n-циклоалкил;
R8 и R9 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(СН2)n-циклоалкил или -С(O)-фенил;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.

2. Соединения общей формулы

где R1 означает -(CH2)n-арил или -(СН2)n-тиофен, которые являются незамещенными или моно-, ди- или тризамещенными (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом, или означает (низш.)алкил, -(СН2)n-О-(низш.)алкил, -(СН2)n-S-(низш.)алкил, -(СН2)n-циклоалкил, -(CH2)n-СН2F, -(CH2)n-CF3, -(СН2)n-CF2-CF3, -(CH2)n-CF2-CHF2, -(СН2)n-CR2-CF3, и где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо;
R2 означает водород или (низш.)алкил;
R3 означает водород, (низш.)алкил, -CH2F, арил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный галоидом, или означает -(CH2)nNR5R6,
где R5 и R6 означают независимо друг от друга водород или (низш.)алкил;
R4 означает одну из следующих групп:
или
где R7 означает (низш.)алкил или -(СН)2-циклоалкил;
R8, R9 означают независимо друг от друга водород, (низш.)алкил, -(СН2)n-циклоалкил или -С(O)-фенил;
и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддтивные соли, оптически чистые энантиомеры, рацематы или диастереомерные смеси.

3. Соединения формулы I по п.1, где R4 означает группу а).

4. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает -СН2-фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный (низш.)алкилом, (низш.)алкокси, CF3 или галоидом.

5. Соединения формулы I по п.4, в котором соединения представляют собой
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3-дифторбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир (2-трифторметилбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2-метилбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,4-дифторбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(3,4-дифторбензил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3,5-трифторбензил)карбаминовой кислоты или
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-карбамоил)этиловый эфир(2,3,6-трифторбензил)карбаминовой кислоты.

6. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает -(CH2)n-[CH(OH)]m-(CF2)p-CHqF(3-q).

7. Соединения формулы I по п.6, в котором соединения представляют собой
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
2-фтор-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)-этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)пропиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)пропиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
2-фтор-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,4,4,4-пентафторбутил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((5)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-пентадекафтороктил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,2-трифторэтил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3,3-трифторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-циклопропилметил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил-карбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты или
(S)-1-[(S)-6-оксо-5-(2,2,2-трифторэтил)-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-ил-карбамоил]этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты.

8. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает -(CH2)n-циклоалкил.

9. Соединения формулы I по п.8, в котором соединением является 3-метил-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)-бутиловый эфир циклопропилметилкарбаминовой кислоты.

10. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает -(СН2)n-CF2-CF3, где два радикала R образуют вместе с атомом углерода циклоалкильное кольцо.

11. Соединения формулы I по п.10, в котором соединением является (S)-1-(5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(1-трифторметилциклопропилметил)карбаминовой кислоты.

12. Соединения формулы I по п.3, где R1 означает (низш.)алкил.

13. Соединения формулы I по п.12, в котором соединением является (S)-1-((S)-5-метил-6-оксо-6,7-дигидро-5Н-дибензо[b,d]азепин-7-илкарбамоил)этиловый эфир(3,3-диметилбутил)карбаминовой кислоты.

14. Соединения формулы I по п.1, где R4 означает группу б).

15. Соединения формулы I по п.14, в котором соединениями являются
(S)-1-((S)-5-бензоил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил)этиловыйэфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
(S)-1-((S)-5-ацетил-1-метил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил)этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты,
циклопропилметиловый эфир (S)-5-метил-4-оксо-3-[(S)-2-(2,2,3,3,3-пентафтор-пропилкарбамоилокси)пропиониламино]-2,3,4,5-тетрагидробензо[b][1,4]диазепин-1-карбоновой кислоты или
(S)-1-[(S)-5-(циклопропилметилкарбамоил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b][1,4]диазепин-3-илкарбамоил]этиловый эфир(2,2,3,3,3-пентафторпропил)карбаминовой кислоты.

16. Лекарственное средство для лечения болезни Альцгеймера, содержащее одно или несколько соединений по любому из пп.1-15, и фармацевтически приемлемые наполнители.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим общей формуле (I): в которой: R1 обозначает прямой или разветвленный (С1-С7)алкил, X обозначает атом водорода, R2 обозначает группу, выбранную из нафталенила, пиридинила, изохинолеинила, тиенила, имидазолила, бензотиенила, бензимидазолила, индолила, бензотриазолила и возможно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена и следующих групп: (С1-С4 )алкилы, тио(С1-С4)алкилы или фенилы, возможно замещенные одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена или трифторметила, в форме свободного основания или аддитивной соли с кислотой.

Изобретение относится к новым производным 2-пиридона формулы (I): где R1, R2 , R4, R5, G 1, G2, L, Y и n являются такими, как определено в описании изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в терапии.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R1 представляет собой фенил, возможно замещенный галогеном, циано, С 1-4алкилом или С1-4галогеноалкилом; R2 представляет собой водород, С 1-6алкил или С3-6циклоалкил; и R 3 представляет собой группу, имеющую NH или ОН, которая имеет рассчитанный или измеренный рКа от 1,0 до 8,0, выбранную из 2-оксо-тиазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил, возможно замещенную фенильную группу, возможно замещенную гетероциклильную группу или группу СН2S(O) 2(С1-4алкил) по положению 4; 2-оксо-оксазол-5-ила, имеющего С1-4фторалкил или СН 2S(O)2(С1-4 алкил) по положению 4; 1Н-1,2,3-триазол-4-ила, имеющего С 1-4алкил, С3-6циклоалкил, С 1-4фторалкил, S-R4 (где R 4 представляет собой С1-4алкил, C 1-4фторалкил или С3-6циклоалкил), NHS(O)2(С1-4алкил), N(С1-4алкил)S(O)2 (С1-4алкил), фенильную группу, гетероциклильную группу или группу СН2S(О) 2С1-4алкил) по положению 5; 4-оксо-1H-1,4-дигидропиридин-3-ила, имеющего С1-4фторалкил по положению 2; 2,6-диоксо-1H-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ила, имеющего С 1-4алкил, С3-6циклоалкил или СН 2(С1-3фторалкил) по положению 3 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего С 1-4фторалкил, циано или фенил по положению 2 и/или положению 5 и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 6-оксо-1Н-1,6-дигидропиридин-3-ила, имеющего СН 2СО2Н на кольцевом атоме азота и возможно замещенного по одному или более другим положениям кольца; 2Н-тетразол-5-ила; группу СО2Н, CH 2CO2H или ОСН2 СО2Н на возможно замещенном фениле, возможно замещенном СН2Офенильном, возможно замещенном нафтильном кольце или возможно замещенном ацилированном дигидроизохинолинильном кольце; или группу NHS(O)2(С 1-4алкил) на возможно замещенном ароматическом гетероциклическом кольце; или, где возможно, их таутомер; там, где выше указано, что гетероциклильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено фторо, хлоро, бромо, С1-4алкилом, С 3-6циклоалкилом, С1-4фторалкилом, S-R4 (где R4 представляет собой С1-4алкил, С1-4 фторалкил или С3-6циклоалкил), циано, S(O) 2(С1-4алкил) или S(O) 2NH(C1-4алкил); там, где выше указано, что фенильное или нафтильное кольцо в R3 может быть возможно замещено, оно может быть возможно замещено галогеном, циано, С1-4алкилом, С 1-4алкокси, C1-4фторалкилом, OCF 3, SCF3, нитро, S(С 1-4алкил), S(O)(С1-4алкил), S(O) 2(С1-4алкил), S(O) 2NH(С1-4алкил), S(O) 2N(С1-4алкил)2 , NHC(O)(С1-4алкил) или NHS(O) 2(С1-4алкил); или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой радикалы и символы имеют обозначения, определенные в п.1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I в которой А обозначает тиофендиил, фенилен или пиридиндиил; R1 обозначает алкил, алкенил, алкинил, которые необязательно содержат один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано-, нитро-, аминогруппу, -NH-алкил и N(алкил)2, или -СН 2-(O-СН2-СН2 -)mО-алкил; -(CH2 )n-О-алкил; -(СН2 )n-С(O)-NH-алкил; -(СН2 )n-NH-С(O)-алкил; -(СН2 )n-С(O)алкил; -(СН2 )n-С(O)-O-алкил; или -(СН 2)n-O-С(O)-алкил; или группу -NR 3R4, в которой R3 и R4 независимо обозначают водород; алкил, алкенил или алкинил, которые необязательно содержат один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, циано-, нитро-, аминогруппу, -NH-алкил и N(алкил) 2; или -СН2-(O-СН 2-СН2-)mО-алкил; -(СН2)n-(O)-алкил; -(СН2)n-С(O)-NH-алкил; -(СН2)n-NH-С(O)-алкил; -(СН2)n-С(O)алкил; -(СН2)n-С(O)-O-алкил; или -(СН2)n-O-С(O)-алкил; n равно 1-6; m равно 1-4; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют в качестве агонистов пептидного гормона вазопрессина. .

Изобретение относится к новым биологически активньм производным дигидробензо[b][1,4]диазепин-2-она. .

Изобретение относится к новым замещенным 7-сульфонил-бензо[b][1,4]диазепинам общей формулы 1, его фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам или гидратам, обладающим действием ингибитора протеинкиназы, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют как агонисты пептидного гормона вазопрессина. .

Изобретение относится к малонамидным производным формул (IA) или (IB) и к их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям, где R1, R 1', (R2)1,2,3 , R3, R4, R 14, L, и являются такими, как определено в настоящем изобретении.
Наверх