Способ получения производных 2-/ @ /- фенилметиленциклогептана

 

Изобретение касается замещенных ароматических соединений, в частности производных 2-(Е)-фенилметиленциклогептена (I) общей формулы СН -СН -СН -СН -СН -С(А), где А О или NOH; В фенил, которые, как обладающие антидепрессантным и антипаркинсонным действием, могут быть использованы в медицине. Для выявления физиологической активности у соединений указанного класса бьти получены новые соединения 1. Процесс ведут фотоизомеризацией Е-изомера в целевой Z-изомер соединений I при облучении светом с длиной волны 200-600 нм в среде инертного растворителя , например диоксана, Полученньш продукт, где А О, может быть превращен в оксим обработкой гидроксиламиногидрохлоридом в среде этанола и метанола. Выделение соединения I ведут упариванием осветленного фильтрата. Выход 98%, Для соединений I, где А О, Пр° 1,5692; где А NOH, Тпл. 11 4-116°С, Активность S соединений I для Z, Е-изомеров в О) сравнении с Е,Е-изомерами или рацес матом, содержащим ZE-, и Е,Е-изомеры , по действию сдвигается в антидепрессантном и антипаркинсоновском направлении. Локально анестезирующее действие значительно усиливается, токсичность падает. Также снижается или исчезает по сравнению с Е,Е-изомером антиаритмическое действие, 5 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTY

1 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3595351/23 — 04 (22) 24, 05, 83 (31) 1680/82 (32) 25.05.82 (33) HU (46) 23.11.86, Бюл, N- 43 (71) Здьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Золтан Будаи, Тибор Мезеи и Аранка Лай (HU) (53) 547.517,07(088.8) (56) Патент СССР Ф 633472, кл. С 07 С 131/02, 1978, Патент СССР Ф 646906, кл. С 07 С 131/02, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-(Z)-ФЕНИЛМЕТИЛЕНЦИКЛОГЕПТАНА (57) Изобретение касается замещенных ароматических соединений, в частности производных 2-(Z)-фенилметиленциклогептена (I) общей формулы СН—

-СН -СН -СН -СН -С(А)-С=СН-В, где

А = 0 или NOH В = фенил, которые, как обладающие антидепрессантным и антипаркинсонным действием, могут быть использованы в медицине, Для

„SU„„1272975 АЗ (51)4 С 07 С 49/413, 83/06, выявления физиологической активности у соединений указанного класса были получены новые соединения 1. Процесс ведут фотоизомеризацией Е-изомера в целевой Z-изомер соединений I npu облучении светом с длиной волны

200-600 нм в среде инертного растворителя, например диоксана, Полученный продукт, где А = О, может быть превращен в оксим обработкой гидроксиламиногидрохлоридом в среде этанола н метанола. Выделение соединения I ведут упариванием осветленного фильтрата. Выход 98Х. Для соединений I, где А = О, п = 1,5692; где

А = ИОН, Т .= 114-116 С. Активность соединений I для 2, Е-иэомеров в сравнении с Е,Е-изомерами или рацематом, содержащим ZE-, и Е,E-иэомеры, по действию сдвигается в антидепрессантном и антипаркинсоновском направлении. Локально анестезирующее действие значительно усиливается, токсичность падает. Также снижается или исчезает по сравнению с Е,Е-изомером антиаритмическое действие.

5 табл, 1 ) 1

Изобретение относится к органической химии и касается, в частности, способа получения производных 2-(7.)фенилметиленциклогептана общей формулы где А — атом кислорода или оксиимино группа, Цель изобретения — разработка способа получения новых производных

2-(Z)-фенилметиленциклогептана, используемых в синтезе биологически активных соединений с улучшенными свойствами.

Пример 1. 2-(Z) -фенилметиленциклогептан-l-он, Раствор 40 г (0,2 моль) 2-(Е)-фенилметиленциклогептан-1-она в 400 мл метанола при интенсивном перемешивании освещают ртутной лампой (150 Вт) до окончания реакции (реактор выполнен из стекла "Duran 50"). Затем раствор осветляют, фильтруют и упаривают, Получают 39 r целевого соево динения ° Выход 98X, п> =1,5692 °

Вычислено, X: С 83,94; Н 8,06, С, Н, О мол ° масса 200,28

Найдено,X: С 83,51; Н 7,95 °

УФ-спектр: т1„„ =276 нм (E =8240), Я% -спектр (С?)С1,„): 6,9s (5Н);

2,3 b (2Н); 6,12s (Н); 1,6 bs (6Н);

2,5 Ь (2Н).

Пример 2, 2-(Z)-фенилметиленциклогептан-l-он-(Е)-оксим.

5 г (0>025 моль) 2-(Z)-фенилметиленциклогептан-1-она растворяют в

25 мл зтанола. К полученному раствору добавляют 1,9) г (0,025 моль) гидроксиламингидрохлорида и затем при интенсивном перемешивании 1,49 г (0,0)4 моль) мелкодисперсного порошка карбоната натрия, Реакционную смесь нагревают до кипения и выдерживают при этой температуре дс окончания выделения двуокиси углерода, Затем смесь выливают на 100 r измельченного льда и отфильтровывают выпадающие кристаллы, Получают 5,04 г целевого соединения. Выход 947,.; т, пл, 114-!16 С.

Вычислено, : С 78,10; Н 7,96;

N 6,50, С Н ЯО мол, масса 215,29, тт

/729 75

Найдено,7 т: /7,8 1; ll т, .т;

N 6,52 °

УФ-спектр: h =255 нм (h =)3312).

Я))Р-спектр (С!)01 ): 6,86 s (5H);

2,25 bs (2Н); 6,)2s (Н); 1,52 bs (6Н), 2,5 hs (2Н) .

Пример 3, 2-(7.)-фенилметиленциклогептан-)-îí-(F.)-оксим °

К раствору 5 г (0,025 моль)

10 2-(Z)-фенилметиленциклогептан-1-она в 25 мл метанола добавляют вначале

1,9! r (0,02 75 моль) гидроксиламингидрохлорида, а затем 2,18 г (0,0275 моль) пиридина ° Реакционную смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре, после чего выливают на 35 г измельченного льда, Получают 4,55 г целевого соединения в виде белых криср0 таллов, Выход 84>57, Результаты анализа идентичны результатам анализа продукта, полученного по примеру 2, Пример 4, 2-(Z)-фенилметипенциклогептан-l-он, 25 Полученный с помощью 400 см 1,2дихлорэтана раствор 4, r (0,2 моль)

2-(F)-фенилметиленциклогептан-1-она при интенсивном перемешивании освещают ртутной лампой (150 Вт) в течение 8 ч до полного превращения, Раствор после осветления и фильтрации выпаривают, Получают 39,0 г целевого соединения. Анализ идентичен с данными примера 1, 35

Пример 5, 2-(Z)-фенилметиленциклогептан-! -он, Приготовленный с помощью 400 смз н -гексана раствор 40 г (0,3 моль)

2-(Е)-фенилметиленциклогептан-1-она изомеризуют в течение 6 ч аналогично примеру 1 ° Получают 38,0 г (957.) целевого соединения, Анализ идентичен с данными примера 1, Пример 6. 2-(Z)-фенилмети45 ленциклогептан-)-он, Приготовленный с помощью 400 см диоксана раствор 40 г 2-(Z)-фенилметиленциклогептан-1-она при интенсивном перемешивании освещают в те50 чение 12 ч ртутной лампой (150 Вт) до полного превращения, В раствор добавляют 1200 см3 воды. Продукт экстрагируют 2 — 300 см хлороформа, Раствор, содержащий хлороформ, асветляют и выпаривают ° Получают 34 r

55 (857) целевого продукта ° Анализ идентичен с данными примера 1.

Пример 7, 2-(Z)-фенилметиленциклогептан-, l-он, з 1272

Полученный с помощью 400 см з 1,2дихлорэтана раствор 40 r (0,2 моль)

2-(Е)-фенилметиленциклогептан-1-она при интенсивном перемешивании освещают ртутной лампой (150 Вт) до полного превращения, Раствор после осветления и фильтрации выпаривают.

Получают 39,0 г целевого соединения.

Анализ идентичен с данными примера 1.

Пример 8. 2-(Е)-фенилмети- 10 ленциклогептан-l-он.

Приготовленный с помощью 400 см и -гексана раствор 40 г (0,3 моль)

2-(Е)-фенилметиленциклогептан- 1-она иэомеризуют аналогично примеру 1, !5

Получают 38,0 r (957) целевого соединения, Анализ идентичен с данными примера 1.

Пример 9. 2-(Z)-фенилметиленциклогептан-l-он. 20

Приготовленный с помощью 400 см

3 диоксана раствор 40 r 2-(2)-фенилметилеициклогептан-1-она при интенсивном перемешивании освещается ртутной лампой (150 Вт) до полного превращения, в раствор добавляют

1200 см воды, Продукт экстрагируз ют 2 — 300 см хлороформа. Раствор, содержащий хлороформ, осветляют и выпаривают. Получают 34 г (85X) целевого продукта. Анализ идентичен с данными примера l.

Данные ЯМР-спектров, полученных на приборе фирмы "Хитачи Перкин Элмер R 24/А" 60 Игц (CDC1 + ТМС), з приведены в табл. 1.

Сравнительные испытания проводят с изомерами Е,Е и Z,Е соединений.

Данные токсичности соединений приведены в табл. 2; антагонизм к птозу за счет тетрабеназина у мышей - в табл. 3; подавление летальности за счет никотина у мышей - в табл. 4; локально-анестезирующее действие на

n. ischiadicus у крыс — в табл. 5.

975 4

Из вышеприведенных данных следует, что в случае Z Å-изомеров исследуемых соединений по сравнению с

Е,Е-иэомерами или рацематом, содержащим Z>E» и Е,Е-иэомеры действие сдвигается в антидепрессантном и антипаркинсоновском направлениях, локально-анестезирующее действие значительно усиливается, токсичность падает. Также снижается или исчезает по сравнению с Е,E-иэомером антиаритмическое действие, формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных

2-(Z)-фенилметиленциклогептана общей формулы где А — атом кислорода или оксииминогруппа, отличающийся тем, что

2-(Е)-фенилметиленциклогептан-1-он формулы подвергают фотоиэомеризации в среде инертного растворителя путем облучения светом с длиной волны 200-600 нм с последующим выделением образующегося 2-(Z)-фенилметиленциклогептан-1-она или превращением его в соответствующий оксим, Ь

Таб лиц а 1

1272975

-0H

3 7

Сдвиг 8 (ррах) Z E-Оксим

Е-Кетон

CH (2Н) СН (2Н) Фенил (5Н) СН (6Н) Фенилметилен

Со един е ние (Н) Z-Кетон

Е-Кетон

Е,Е-Оксим

Е,Е-Оксим

П р и м е ч а н и е. Z-Кетов = 2-(Z)-фенилметиленциклогептан-1-он, Е-Кетон = 2-(Е)-фенилметиленциклогептан-1-он, Z,E-0ксим = 2-(2)-фенилметиленциклогептан-1-онвЂ(Е)-оксим, 1

Е, Е-Окси = 2- (Е) -фенилметиленцикло гептан-1-онвЂ(Е)-оксим, 1

Таблица 2

Изомер ЕЛ5, 1Е мг7кг

Соединение

2-Бенэ аль-X- (2

-диметиламиноэтоксиимино)-циклогептан

Е,Е

300

То же

1000

Z E

2-Б е н э аль- ЕI

-(2 -диизопропиламиноэтоксиимино)-циклогептан

325

E E

800

То же

Z E

Мышам вводят перорально, 6, 12s

7,20s

6,12s

6,50s

2130b 2в50b 6190s

2 ° 55b 2,25b 7в20s

2,50b 2,25Ь 6,86s

2,50b 2,50b 6,95s

1,60 bs

l,60 bs

1,52 bs

1,52 bs! 2729 75 1 аблицаЗ

Со4 лпнгниc?

E E

ЭД =100 мг/кг, T l -=10

Z E

То же

Е,Е тан

ЭЛ;,39 мг/кг

Tl=2l

7,>Е

То же

Исследовалось в соответствующей пятой ,части ЛД дозе для скрининга, 50

Таблица 4

Соединение Изомер Действие

E E 0

То же

Е,Е 0

То же

Исследовалось в дозе для скрининга (LD )..

2-Бгнзаль-1†(2 -диметиламиноэтоксиимино)-циклогептан

2-Бензаль-II

-(2 -диизопропил а мино э то к сиимино)-циклогеп2-Бензаль-II — (2 -диметиламиноэ токсиимино) -циклогептан

2-Бензаль-II

†(2 -диизопропиламиноэтоксиимино)-циклогептан

Z,Е ЭД =80 мг/кг

Т1=12,5

Е,Е ЭД =94 мг/кг

Т1=8,4

1272975

Таблица 5

Соединение

Изомер

Действие

КонОтносительцентрация ная актив0,49 гептан

То же

1,27

0,49

То же

1,40

Составитель А. Александров

Редактор И. Дербак Техред JI.Ñåðäþêîâà Корректор Л. Патай

Заказ 6352/58 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 ° Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

2-Бенэаль-ХI

-(2 -диметиламиноэтоксиимино)-цикло2-Бенэ аль-I1

-(2 -дииэопропиламиноэтоксиимино)-циклогептан

Е,Е 0,35

Z Е 0,11

Е,Е 0,35

Z Е О,IO ность (Лидока ин-I)