Усовершенствованный способ выделения и очистки индол-3-карбинола (i3c)

Изобретение относится к усовершенствованному способу выделения и очистки индол-3-карбинола, полученного восстановлением индол-3-альдегида боргидридом натрия в спиртовой среде, с последующей экстракцией хлористым метиленом или этилацетатом, фильтрацией через слой окиси алюминия. Изобретение позволяет повысить выход и качество целевого продукта. 3 з.п. ф-лы, 4 ил.

 

Изобретение относится к химии, а точнее к органическому синтезу, и касается способа выделения и очистки индол-3-карбинола (см. Фиг.1) - биологически активного вещества, нашедшего применение в медицинской практике в качестве противоопухолевого средства (US 5895787, US 6544564, WO 2005/107747, US 5895787).

Впервые индол-3-карбинол был выделен как природное соединение из семейства крестоцветных (US 5895787).

Описан способ получения индол-3-карбинола (US 6656963) путем взаимодействия грамина (1) с уксусным ангидридом и последующим щелочным гидролизом соединения (2) с выходом целевого продукта около 60% (см. Фиг.2).

Известен способ получения производных индол-3-карбинола (3) с использованием алюмогидрида лития (US 4428962, GB 797258), (см. Фиг.3).

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является широко используемый классический метод (WO 98/50357) получения индол-3-карбинола путем восстановления альдегидной группы индол-3-альдегида (4), используемого в качестве исходного продукта синтеза I3C, боргидридом натрия в спиртовой среде, например метанольной (см. Фиг.4). После окончания процесса (контроль с помощью ТСХ) к реакционной массе добавляют воду, охлажденную до 0°С, и отделяют целевой продукт фильтрацией с последующей сушкой в вакууме в отсутствии света. Выход на технический продукт составляет от 80 до 90%.

Реакция получения индол-3-карбинола описанным методом протекает неоднозначно. В результате образуется большое количество побочных продуктов (3-3' дииндолилметан, 3-метилиндол и т.д.), которые при выбранном способе выделения соосаждаются вместе с целевым продуктом. Получение I3C, пригодного для использования в качестве лекарственного средства, предполагает проведение многоступенчатой очистки, которая неизбежно влечет за собой значительные потери выхода целевого соединения (до 30-40%), в зависимости от выбранного метода, а также увеличивает время работы с I3С на свету, что крайне нежелательно, учитывая высокую реакционноспособность и неустойчивость индол-3-карбинола на свету.

При создании изобретения ставились следующие задачи:

- повысить качество целевого продукта с сохранением высокого выхода;

- упростить процесс.

Указанная цель достигается:

- путем использования при выделении целевого соединения экстракции с использованием таких растворителей, как хлористый метилен, этилацетат;

- фильтрованием экстракта реакционной массы через слой окиси алюминия, что позволяет выделить I3С высокой степени чистоты. Фильтрация через слой окиси алюминия позволяет не только очистить I3C, но и существенно сократить время на обработку индол-3-карбинола, тем самым уменьшить вероятность накопления продуктов деструкции I3C под действием света и атмосферного кислорода. Кроме того, этот прием значительно проще в практическом применении, чем, например, колоночная хроматография.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом. К суспензии индол-3-альдегида в спиртовой среде добавляют боргидрид натрия в течение 30 минут, кипятят реакционную массу в течение 15 минут, затем доводят температуру реакционной массы до комнатной и выдерживают еще 4-5 часов, контролируя ход процесса с помощью ТСХ.

После завершения процесса в реакционную массу добавляют раствор щелочи, предпочтительно 1% раствор натрия гидрооксида, и экстрагируют I3С хлористым метиленом или этилацетатом. Экстракт сушат сульфатом натрия, а затем фильтруют через слой сорбента и удаляют растворитель упариванием фильтрата в вакууме досуха. Получают белый кристаллический продукт с выходом 75-80%, качество которого позволяет использовать его для изготовления лекарственных форм препарата индол-3-карбинола.

В качестве сорбента предпочтительно использование окиси алюминия.

Подлинность и чистота выделенной субстанции подтверждается методами ВЭЖХ, ЯМР.

Изобретение поясняется следующими графическими материалами:

Фиг.1 - химическая формула I3C,

Фиг.2 - схема получения индол-3-карбинола путем взаимодействия грамина (1) с уксусным ангидридом и последующим щелочным гидролизом соединения (2),

Фиг.3 - схема получения производных индол-3-карбинола (3) с использованием алюмогидрида лития,

Фиг.4 - схема получения индол-3-карбинола (I3C) путем восстановления альдегидной группы индол-3-альдегида (4) боргидридом натрия в спиртовой среде.

Изобретение можно проиллюстрировать следующими примерами:

Пример 1.

4 г (0,0275 м) индол-3-альдегида (4) суспендируют в 60 мл абсолютного этанола. Смесь быстро доводят до кипения и при интенсивном перемешивании добавляют 2,1 (0,055 м) NaBH₄ в одну порцию. Реакционную массу кипятят в течение 15 минут, а затем доводят температуру до комнатной и перемешивают еще 4-5 часов. Контроль за ходом процесса осуществляют с помощью ТСХ. После окончания реакции добавляют 140 мл 1%-го раствора NaOH и дважды экстрагируют реакционную массу 120 мл хлористого метилена. Полученные экстракты объединяют, сушат над Nа₂SO₄ и фильтруют через слой окиси алюминия (40 г). Растворитель упаривают в вакууме досуха. Получают 3,08 г целевого продукта (76%). Содержание основного вещества 99,6%, сумма примесей 0,38% (ВЭЖХ). Потери в массе при высушивании 0,2%.

¹Н ЯМР (СД Сl₃) - 4,9 (d, у=5,3), 7,38 (d), 7,75 (d), 8,25 (s).

Пример 2.

Проводят реакцию аналогично примеру 1, исходя из 4 г (0,0275 м) индол-3-альдегида (4), используя в качестве экстрагента этилацетат в количестве 140 мл. Получают 3,2 г индол-3 карбинола (81%). Содержание основного вещества 99,4%, сумма примесей 0,26% (ВЭЖХ). Потери в массе при высушивании 0,13%.

¹Н ЯМР (ДMCO-d₆) - 4,65 (d, у=5,3), 7,61 (d), 7,36 (d), 10,84 (s)

1. Способ выделения и очистки индол-3-карбинола (I3C) путем восстановления индол-3-альдегида боргидридом натрия в спиртовой среде, отличающийся тем, что процесс выделения целевого соединения осуществляют экстракцией органическим растворителем в щелочной среде с последующей фильтрацией полученного экстракта через слой сорбента и удалением растворителя.

2. Способ выделения и очистки по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют хлористый метилен.

3. Способ выделения и очистки по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют этилацетат.

4. Способ выделения и очистки по п.1, отличающийся тем, что в качестве сорбента используют окись алюминия.