Способ комбинированного лечения и применимые для этого сочетания лекарственных средств



Владельцы патента RU 2376984:

ЛТС ЛОМАНН ТЕРАПИ-ЗЮСТЕМЕ АГ (DE)

Изобретение относится к медицине, конкретно к способу введения по меньшей мере одного действующего лекарственного вещества пациенту, зависящему от введения упомянутого действующего вещества или действующих веществ, при этом способ включает стадии на которых а) применяют, по меньшей мере, одну чрескожную терапевтическую систему (ЧТС), содержащую первое действующее лекарственное вещество, для чрескожного введения упомянутого действующего вещества в течение заданного периода времени и b) применяют, по меньшей мере, одну пастилку в начале или на протяжении чрескожного введения, содержащую такое же действующее вещество или второе действующее вещество, или дополнительные действующие вещества с такими же показаниями к применению, что и первое действующее вещество. 3 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к введению действующих лекарственных веществ пациентам, зависящим от введения упомянутых действующих веществ, с целью медикаментозного лечения, в частности длительного лечения. Изобретение также относится к сочетаниям лекарственных средств, применимым в таких способах лечения, и к применению действующих лекарственных веществ в упомянутых способах лечения.

Изобретение, в частности, относится к комбинированному лечению с использованием чрескожных терапевтических систем и одновременным введением одной или нескольких пастилок, которая высвобождает действующее вещество(-а) через слизистую оболочку в ротовую полость.

Предложенная в изобретении комбинированная терапия может, в частности, успешно применяться для лечения пациентов, нуждающихся в долговременном лечении, или в случае базовой лекарственной терапии в течение длительного времени, а также, когда в начале или в течение долговременного лечения необходимо быстрое или ускоренное начало действия лекарственного средства и/или в течение долговременного лечения неожиданно временно увеличивается потребность в действующем веществе.

Данная задача имеет большое значение, в частности, при лечении острых или хронических болей (например, лечении болей у пациентов, страдающих раком), когда для достижения длительного облегчения проводят долговременную или базовую терапию с применением анальгетиков (например, опиатов) и корректируют вводимую дозу в зависимости от интенсивности болей, которые испытывает пациент. Задача такой терапии заключается в том, чтобы в достаточной степени облегчить боли и избежать передозировки.

Вместе с тем при проведении такой долговременной или базовой терапии с применением индивидуально корректируемой дозы действующего вещества могут возникать так называемые "запороговые боли". Термин "запороговые боли" означает боли, которые время от времени возникают в течение или несмотря на постоянный плановый прием анальгетиков (долговременное медикаментозное лечение) и являются более интенсивными, чем боли, для облегчения которых проводят долговременное лечение. Часто причину запороговых болей можно установить и устранить, например, это могут быть произвольные движения, определенные положения тела, прикосновение или в случае длительных болей в желудочно-кишечной области определенная пища. Для облегчения данных запороговых болей пациенту прописывают дополнительные анальгетики помимо анальгетиков, принимаемых в рамках базовой терапии, которые обычно представляют собой препараты с контролируемым высвобождением действующего вещества.

Чрескожное введение лекарственных веществ (действующего лекарственного вещества), в частности, при помощи чрескожных терапевтических систем (ЧТС), имеет ряд в целом известных преимуществ, включающих, например, контролируемую и длительную доставку действующего вещества и исключение пресистемного метаболизма. Тем не менее, несмотря на данные преимущества их распространенным недостатком является тот факт, что введение лекарственных веществ через кожный покров ограничено как с точки зрения качества, так и количества и что всасывание действующего вещества через кожный покров после применения ЧТС начинается лишь со значительным запаздыванием во времени.

Специалистам в данной области техники известно, что кожный покров является не поглощающей средой, а предотвращает попадание в организм инородных тел и, следовательно, лекарственных веществ. Именно из-за данного свойства кожного покрова происходит упомянутое запаздывание начала действия. Для данного феномена был введен термин "время запаздывания". Подразумевается, что он означает время между первым применением вводимого чрескожно лекарственного средства, например, ЧТС и первым появлением поддающейся измерению его концентрации в плазме или первым появлением ожидаемого физиологического эффекта лекарственного вещества.

Данное время, в частности, имеет решающее значение в случаях, когда лекарственное вещество вводят не только в рамках базового или долговременного лечения, то есть в течение длительного времени, но также когда необходимо, чтобы лекарственное вещество начинало действовать как можно быстрее после его первого введения, например в случае введения анальгетиков прямого действия. Известно, что при первом применении ЧТС или при возникновении запороговых болей можно устранить или сократить время запаздывания при помощи дополнительного средства, обеспечивающего быструю доставку действующего вещества, например внутривенной инъекции. Вместе с тем, такое комбинированное применение также имеет недостатки, поскольку внутривенную инъекцию всегда должен делать врач. Прием таблеток одновременно с применением ЧТС также не помогает, так как всасывание опиатов желудочно-кишечным трактом также происходит лишь с некоторой задержкой.

Кроме того, в случае приема таблеток после прохождения действующего вещества через желудочно-кишечный тракт оно попадает в печень, где и происходит обмен веществ, в результате чего оно теряет свое действие. Данный феномен известен специалистам в данной области техники как так называемый "пресистемный метаболизм". В частности, в случае приема опиатов, у которых ароматическое кольцо морфинной каркасной структуры содержит свободную гидроксильную группу (например, морфин и гидроморфон), рано начинается стадия II химического превращения, т.е. глюкуронидация (конъюгация с глюкуроновой кислотой).

С учетом описанного выше недостатка (задержанное начало действия) чрескожное введение неприменимо в случае внезапно возникающих болей, например запороговых болей. На начальном этапе разработки терапии методом кожного или чрескожного введения одновременно предпринимались попытки найти способы сократить время запаздывания и ускорить начало действия.

Одна из возможностей ускорить всасывание чрескожного действующего вещества состоит в том, что ЧТС, помещенную на кожу, подвергают ультразвуковой обработке или обработке методом тепловыделения. Недостатком данных способов является сложность их практического осуществления, в связи с чем они не получили распространения.

Другие способы повышения скорости всасывания лекарственных веществ при чрескожном введении основаны на удалении или частичном нарушении рогового слоя кожи путем лазерной обработки или многократного приклеивания и отрывания клейкой полоски (так называемое "отшелушивание"). Несмотря на то что эти два способа также сокращают время запаздывания, их недостаток заключается в том, что они способствуют проникновению в организм не только желаемого лекарственного вещества, но также других нежелательных компонентов лекарственного средства и микроорганизмов, такие как бактерии или грибковые споры. Кроме того, недостатком является то, что для отшелушивания кожи необходимо удалить ЧТС. Вместе с тем, как известно медикам, при отслаивании ЧТС она теряет способность к сцеплению, поскольку вместе с ЧТС удаляют верхний слой кожи, находящийся в контакте с клейким веществом.

Другой способ повышения скорости всасывания через кожу заключается в использовании электрического тока. Как известно медикам, применение данного способа, известного как "ионтофорез", невозможно без причинения боли. Это также относится к так называемым игольчатым пластырям; данное кожное лекарственное средство закрепляют на теле при помощи полых игл, проникающих в кожу. Доставка действующего вещества происходит через полые иглы, которые одновременно служат средством фиксации. Очевидно, что это уже нельзя назвать кожным или чрескожным введением в классическом смысле слова, а по существу является подкожным введением лекарственного вещества со всеми известными недостатками (необходимость стерильных игл, невозможность длительного высвобождения и т.д.).

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание способа, облегчающего введение лекарственного вещества пациенту для проведения базового или долговременного лечения, т.е. на протяжении длительного времени, и уменьшающего или устраняющего упомянутые выше недостатки (в частности, время запаздывания и пресистемный метаболизм).

Кроме того, задачей изобретения является, в частности, создание способа медикаментозного лечения, облегчающего начало или продолжение базового или долговременного лечения и обеспечивающего начало терапевтического действия как можно быстрее после первого применения. Иными словами, время запаздывания должно быть сведено к минимуму.

Другой задачей изобретения является создание способов лечения, позволяющих периодически в течение долговременного лечения вводить, по меньшей мере, одну дополнительную дозу лекарственного вещества с минимальным временем запаздывания пациенту с увеличенной потребностью в лекарственном веществе.

Кроме того, задачей изобретения является создание средств, применимых для осуществления упомянутых способов.

Данные задачи изобретения решены при помощи способа по п.1, а также изделий и применения согласно остальным пунктам.

Таким образом, настоящее изобретение относится к способу введения, по меньшей мере, одного действующего лекарственного вещества пациенту, зависящему от введения упомянутого действующего вещества или действующих веществ. Более точно, данный способ представляет собой способ проведения долговременного лечения. Предложенный в изобретении способ лечения включает стадии на которых:

а) применяют, по меньшей мере, одну чрескожную терапевтическую систему (ЧТС),

содержащую первое действующее лекарственное вещество, для чрескожного введения упомянутого действующего вещества в течение заданного периода времени, и

b) применяют, по меньшей мере, одну пастилку в начале или на протяжении

чрескожного введения, содержащую такое же действующее вещество или второе действующее вещество, или дополнительные действующие вещества с такими же показаниями к применению, что и первое действующее вещество.

За счет применения ЧТС на кожу пациента доставляют дозу действующего вещества с замедленным, контролируемым высвобождением, необходимую для начала и/или продолжения долговременного лечения, и обеспечивают ее системное воздействие. Длительность чрескожного введения зависит преимущественно от общего количества действующего вещества, содержащегося в соответствующей ЧТС, типа содержащегося действующего вещества, площади поверхности применения ЧТС и скорости высвобождения. Обычно длительность высвобождения у ЧТС составляет примерно от 6 до 72 часов, в частности, от 12 до 24 или 48 часов. По истечении данного времени использованную ЧТС удаляют и при необходимости заменяют новой ЧТС. Общая длительность долговременного лечения может составлять одни или несколько суток или неопределенный период времени, пока существуют показания.

Пастилка, упомянутая на стадии (b), представляет собой тонкую и гибкую пластинчатую лекарственную форму, предпочтительно применяемую перорально и высвобождающую содержащееся в ней действующее вещество(-а) в ротовую полость, при этом всасывание действующего вещества происходит в основном через слизистую оболочку ротовой полости (т.е. чресслизисто). С учетом небольшой толщины данных пастилок (предпочтительно от 0,05 до 1 мм, особо предпочтительно от 0,1 до 0,5 мм) и короткого пути диффузии высвобождение действующего вещества начинается немедленно после попадания пастилки в ротовую полость. За счет всасывания через слизистую оболочку в течение нескольких минут (примерно 5-15 минут) после перорального введения пастилки достигается терапевтически эффективный уровень содержания действующего вещества в плазме. Это способствует быстрому началу действия. Предпочтительно используют пастилки, прилипающие к слизистой оболочке и/или распадающиеся в водной среде (жидкости организма, в особенности слюне).

Согласно стадии (b) пастилку применяют в начале или на протяжении чрескожного введения. Это значит, что пастилку применяют в начале чрескожного введения (т.е. в тот момент, когда ЧТС помещают на кожу) или что пастилку вводят пациенту позднее, когда ЧТС уже помещена на кожу пациента и уже началась чрескожная доставка действующего вещества.

В простейшем случае пастилка, которую применяют в начале или на протяжении чрескожного введения, содержит такое же действующее вещество или такое же сочетание действующих веществ, что и ЧТС, применяемая для чрескожного введения. В качестве альтернативы или дополнительно, такая пастилка может содержать второе действующее вещество или дополнительные действующие вещества, которое/которые не совпадают с (первым) действующим веществом, содержащимся в ЧТС, но которое/которые имеют такие же показания для применению, что и упомянутое первое действующее вещество. Данным действующим веществом может являться лекарственное вещество с таким же фармакологическим действием; в случае анальгетиков это может быть, например, другой опиат. Если ЧТС содержит сочетание двух или более действующих веществ, пастилка, которую на стадии (b) вводят в дополнение к ЧТС, может необязательно содержать лишь одно из действующих веществ из такого сочетания действующих веществ.

Предложенное в изобретении сочетание чрескожного введения с введением одной или нескольких пастилок позволяет проводить долговременное лечение с быстрым началом действия и возможностью быстрой корректировки дозы, когда в течение долговременного лечения протекают стадии заболевания, на которых временно увеличивается потребность в действующем веществе, в частности, для облегчения запороговых болей в процессе долговременного устранения болей. Так, предложенные в настоящем изобретении способы предпочтительно применимы для лечения пациентов, которым требуется быстрое или ускоренное начало терапевтического действия в начале долговременного лечения или в процессе долговременного лечения, или для лечения пациентов, у которых в процессе долговременного лечение или базового медикаментозного лечения временно увеличивается потребность в действующем веществе.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления изобретения на первой стадии способа лечения применяют ЧТС, содержащую первое действующее вещество, и в дополнение к ней применяют пастилку, содержащую такое же действующее вещество или второе действующее вещество, или дополнительные действующие вещества с такими же показаниями для применения. Предпочтительно ЧТС и пастилку применяют почти одновременно, то есть на протяжении менее 15 минут, предпочтительно менее 5 минут. Для проведения базового лечения ЧТС применяют в течение заданного времени.

Как описано выше, дополнительное введение пастилки предпочтительно осуществляют однократно в начале базовой терапии. При необходимости в течение последующего курса долговременного лечения может дополнительно применяться одна или несколько пастилок.

Для продолжения базовой терапии пациента в течение длительного времени в соответствии с требованиями через регулярные интервалы (например, через 6, 12, 24, 48 или 72 часов) могут применяться дополнительные чрескожные терапевтические системы, содержащие действующее вещество, при этом ранее примененную, использованную ЧТС каждый раз удаляют с кожи. За счет этого можно продолжать долговременное лечение или базовую терапию в течение длительного времени, предпочтительно, по меньшей мере, 24 часа. Долговременное лечение может продолжаться в течение нескольких суток, недель, месяцев или лет, если этого требуют обстоятельства заболевания.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения способ лечения включает, по меньшей мере, одну стадию, на которой чрескожную терапевтическую систему применяют вместе с пастилкой, как это описано выше. Данное совместное применение может предпочтительно осуществляться в начале лечения (в особенности, в начале долговременного лечения или базовой терапии). В качестве альтернативы, пастилку применяют одновременно с каждым последующим применением дополнительной ЧТС.

В другом особо предпочтительном варианте осуществления изобретения предусмотрено, что в течение упомянутого выше периода чрескожного введения или долговременного лечения, по меньшей мере, один раз дополнительно вводят упомянутое действующее вещество или другое действующее вещество в виде пастилки с такими же показаниями для применения. Доза действующего вещества, вводимая в виде пастилки, соответствует увеличенной потребности в действующем веществе, которая временно возникает у пациента в течение упомянутого периода. В частности, это позволяет облегчать запороговые боли или всплески болей, возникающие в течение длительного устранения боли. В результате быстрого системного воздействия действующего вещества, введенного через слизистую оболочку посредством пастилки, происходит быстрое облегчение боли. Применение пастилок в соответствии с настоящим изобретением может легко осуществляться самим пациентом. При необходимости, например, в случае возникновения интенсивных запороговых болей пациент может одновременно или через короткие интервалы принять две или более пастилок.

Количество действующего вещества ("ударная доза"), содержащегося в пастилке согласно настоящему изобретению, которое вводят, например, после начала долговременного лечения или для снятия запороговых болей, предпочтительно составляет 0,1-0,7, особо предпочтительно 0,2-0,5 чрескожно вводимой суточной дозы.

Предпочтительно предложенные в настоящем изобретении способы применяют для лечения пациентов, страдающих одним или несколькими из следующих заболеваний, состояний и симптомов: хронические боли, астма, диабет, риск инфаркта миокарда, абстинентный синдром при отказе от курения и болезнь Паркинсона. В частности, в предпочтительном варианте осуществления способ применяют для устранения болей. Этими болями могут являться хронические и/или острые боли, возникающие, например, у пациентов, страдающих раком.

Специалистам в данной области техники известны лекарственные вещества, применимые для лечения упомянутых заболеваний, состояний или симптомов. В этих целях, в частности, применимы действующие вещества, выбранные из группы, включающей анальгетики, противобронхитные средства, противодиабетические средства, сосудорасширяющие средства, средства против абстинентного синдрома и противопаркинсонические средства.

В целом, для осуществления настоящего изобретения могут использоваться все применимые чрескожно действующие вещества, поскольку в данном случае также подразумевается, что упомянутые действующие вещества также быстро всасываются через слизистую оболочку ротовой полости. Если скорость чресслизистого всасывания какого-либо действующего вещества, выбранного для чрескожного введения, является недостаточной, такое действующее вещество, как указано выше, может быть заменено другим действующим веществом с такими же показаниями для применения, что и вводимое чрескожно действующее вещество, но с лучшей способностью всасываться через слизистую оболочку.

Предпочтительно для чрескожного введения выбирают действующие лекарственные вещества с низкой скоростью проникновения через кожу, чтобы обеспечить желаемое отсроченное и длительное действие. В качестве альтернативы, скорость высвобождения действующего вещества из чрескожной терапевтической системы контролируют способом, известным специалистам в данной области техники, при необходимости, снижают, например, при помощи вспомогательных веществ, применимых в этих целях, или при помощи мембран, замедляющих высвобождение действующего вещество.

В настоящем изобретении применимы, прежде всего, действующие вещества, обладающие высокой эффективностью, то есть действующие вещества, суточная доза которых исчисляется миллиграммами (например, от 1500 мг) и фармакологически приемлемые соли которых легко растворяются в воде (предпочтительно более 10% в пересчете на массу). Это, в частности, относится к опиатам и их солям, применение которых является особо предпочтительным.

В случае устранения болей, в частности, применяют анальгетики, предпочтительно из группы опиатов.

Под "анальгетиками" с точки зрения настоящего изобретения подразумеваются лекарственные вещества, которые в терапевтических дозах применимы для ослабления или подавления болевых ощущений. В их число, в частности, входят высокоэффективные анальгетики прямого действия, так называемые опиаты. В данную группу действующих лекарственных веществ в числе прочих входят морфин, героин и другие производные морфина; производные дигидроморфина, такие как гидроморфон (дигидрокодеин), оксикодон; производные морфинана, такие как леворфанол, бупренорфин; анальгетики из группы пептидов, такие как пептидин, кетобемидон, лоперамид, дифеноксилат; метадон и его производные, такие как левометадон, декстроморамид, декстропропоксифен; фентанил и его производные (например, альфентанил, суфентанил, ремифентанил), производные бензоморфана, такие как пентазоцин и производные фениламиноциклогексинила, такие как тилидин; трамадол. Для устранения запороговых болей особо предпочтительными являются опиаты с быстрым и кратковременным действием, такие как морфин, тилидин, оксикодон, гидроморфон, бупренорфин, фентанил и левометадон.

Предпочтительными для чрескожного введения являются анальгетики с низкой скоростью проникновения через кожу. Их примером является бупренорфин.

Кроме того, также применимы анальгетики из группы, включающей: метамизол, феназон, пропифеназон, флупиртин, нефопам; антиэпилептические вещества, такие как карбамазепин, габапентин, клоназепам; антидепрессанты, такие как амитриптилин.

Изобретение также относится к применению сочетания действующих веществ, состоящего из двух или более лекарственных веществ, в частности сочетания упомянутых анальгетиков.

Очевидно, что практическое применение настоящего изобретения имеет особое значение при введении анальгетиков, поскольку для пациента, испытывающего острую боль, неприемлемо ждать начала действия лекарственного средства по окончании времени запаздывания. В этом случае приемлемое время запаздывания составляет до нескольких минут (5-10 минут). Данному требованию отвечают перорально применяемые согласно изобретению пастилки для чресслизистого введения действующего вещества.

Настоящее изобретение также относится к сочетанию лекарственных веществ, включающему, по меньшей мере, одну чрескожную терапевтическую систему (ЧТС) и, по меньшей мере, одну содержащую действующее вещество пастилку, при этом ЧТС содержит(-ат) первое действующее лекарственное вещество, а пастилка(-и) содержат такое же первое действующее вещество или второе действующее вещество, или дополнительные действующие вещества с такими же показаниями для применения, что и первое действующее вещество.

Термин "лекарственное средство" в целом относится к веществам или смесям веществ, применимых в медицине или ветеринарии, которые содержат действующее лекарственное вещество(-а), а также дополнительно обычные компоненты (недействующие вспомогательные вещества), обеспечивающие фармакологическую применимость действующего вещества. Предложенное в изобретении сочетание лекарственных средств включает лекарственные средства, содержащиеся в различных лекарственных формах, а именно, с одной стороны, в виде ЧТС, а, с другой стороны, в виде пастилок.

В предложенном в изобретении сочетании лекарственных средств определенное число чрескожных терапевтических систем (ЧТС), содержащих одинаковое действующее лекарственное вещество и также предпочтительно имеющих одинаковый состав, соответствует определенному числу пастилок. Данные пастилки предпочтительно содержат такое же действующее вещество, что и ЧТС, или отличающееся действующее вещество с такими же показаниями для применения, что и действующее вещество, содержащееся в ЧТС. Что касается пастилок, также предпочтительно, чтобы все пастилки, входящие в сочетание, имели преимущественно одинаковый состав.

Упомянутое соответствие между определенным числом ЧТС и определенным числом пастилок предпочтительно может быть обеспечено за счет того, что ЧТС и пастилки помещают в общую упаковку в виде "комплекта" или "набора".

Предложенное в изобретении сочетание лекарственных средств содержит, по меньшей мере, одну ЧТС и, по меньшей мере, одну пастилку. Число ЧТС и число пастилок в сочетании необязательно может быть одинаковым или различным. В частности, в случае применения для устранения болей предпочтительно, чтобы число пастилок в сочетании превышало число чрескожных терапевтических систем. Пастилки, входящие в определенное сочетание лекарственных средств, обычно имеют одинаковое содержание действующего вещества. Кроме того, может быть выгодным, чтобы в такое сочетание входили две или более групп пастилок, отличающихся друг от друга дозой действующего вещества и имеющих соответствующую маркировку.

Действующие вещества, содержащиеся в чрескожных терапевтических системах, и пастилки, входящие в сочетание лекарственных средств, предпочтительно выбирают из упомянутых действующих веществ и групп действующих веществ. Также предпочтительно, чтобы чрескожные терапевтические системы, входящие в сочетание лекарственных средств, обеспечивали системное чрескожное введение содержащихся в них действующих веществ в течение, по меньшей мере, 24 часов, предпочтительно, по меньшей мере, 48 часов. Пастилки, входящие в сочетание лекарственных средств, предпочтительно являются пастилками для перорального введения, терапевтическое действие которых начинается не позднее чем через 15 минут, предпочтительно, по меньшей мере, 5 минут после перорального введения. Кроме того, предпочтительно, чтобы пастилки обладали способностью прилипать к слизистой оболочке и/или распадаться в водной среде.

Изобретение также включает применение действующих лекарственных веществ, в особенности действующих веществ, выбранных из упомянутых действующих веществ и групп действующих веществ, для изготовления описанного сочетания лекарственных средств согласно изобретению, для лечения пациентов, зависящих от введения такого действующего вещества, с целью проведения долговременного лечения или базовой терапии. Данные сочетания лекарственных средств предпочтительно применяют в описанных способах лечения и в описанных терапевтических целях.

ЧТС и пастилки согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены известными в фармацевтики способами; составы данных препаратов и используемые в них вспомогательные вещества также известны специалистам в данной области техники.

ЧТС, применимые в целях настоящего изобретения, описаны, например, в патентах ФРГ DE 3939376 C1, DE 19923551 A1 и DE 19834005 A1.

ЧТС, применяемые в соответствии с изобретением, предпочтительно имеют многослойную структуру, то есть имеют два, три или множество слоев. Кроме того, многослойная структура ЧТС может, в частности, включать один или несколько слоев, выбранных из:

- склеивающих при надавливании клейких слоев,

- пористых слоев и

- гидрогелевых слоев.

По меньшей мере, один из слоев ЧТС содержит описанное выше действующее вещество или сочетание действующих веществ. Предпочтительно ЧТС согласно настоящему изобретению имеют склеивающий при надавливании клейкий слой, служащий для прикрепления ЧТС к коже пациента и предпочтительно содержащий действующее вещество.

Содержащий действующее вещество слой (или матрица) ЧТС предпочтительно состоит из склеивающего при надавливании клейкого, нерастворимого в воде полимера, например частично эстерифицированных полиакрилатов, полиизобутилена или силиконов или смесей таких полимеров; кроме того, могут быть добавлены известные вспомогательные вещества (например, солюбилизаторы, эмульгаторы, усилители проницания, консерванты).

Пастилка, используемая в соответствии с изобретением, может без ограничения изобретения представлять собой пластинчатое изделие для перорального введения действующих веществ. В этом случае действующее вещество растворено в полимере или смеси полимеров или диспергировано в полимерной матрице. Полимеры, применяемые для изготовления пастилки, должны быть предпочтительно растворимыми в воде, чтобы пастилка, как это требуется, могла быстро, в идеале в течение нескольких секунд (например, максимально 5-30 секунд) растворяться в слюне ротовой полости.

Применимыми полимерами для изготовления пастилок являются, в частности, полимеры из группы, включающей полиэтиленгликоли, крахмал и производные крахмала, поливиниловые спирты и полиакриловую кислоту (например, Carbopol®) или поливинилпирролидон (поливидон, например, Kollidon®). Кроме того, пастилки могут содержать одно или несколько вспомогательных веществ, таких как смягчители, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, наполнители, агенты, вызывающие дезинтеграцию, красители, вкусовое ароматизирующие вещества и подсластители, консерванты; такие вспомогательные вещества известны специалистам в данной области техники. Пастилки, применимые в целях настоящего изобретения, и соответствующие способы их изготовления описаны, например, в патентах ФРГ DE 10207304 А1 and US 6709671 B2.

Пример 1

Далее изобретение более подробно описано на следующем примере.

Данный пример относится к лечению пациента, страдающего болями. Для длительного лечения или базовой терапии изготовили ЧТС (или несколько ЧТС), содержащих бупренорфин, как это описано в патенте ФРГ DE 3939376 С1 (см. таблицу ниже). Данную ЧТС нанесли на кожу пациента, страдающего болями, где она оставалась в течение заданного периода применения (например, 24, 48 или 72 часа).

Использованная ЧТС содержала лекарственные вещества и вспомогательные вещества согласно следующей таблице:

Лекарственное вещество или вспомогательное вещество Количество на ЧТС [мг]
Бупренорфиновая основа 20
Олеил олеат 30
Левулиновая кислота 20
Клей на основе полиакрилата, сшитого с алюминием 680
Ткань из полиэтилентерефталата в качестве подслоя 518
Пленка из полиэтилентерефталата толщиной 23 мкм 80
Пленка из силицированного полиэтилентерефталата в качестве защитного слоя 919

Скорость высвобождения у такой ЧТС составляет 35 мкг/час (в пересчете на высвобождение бупренорфина из соответствующей одиночной ЧТС).

Одновременно пациенту была перорально введена пастилка. Пастилка содержала 10 мас.% гидрохлорида бупренорфина в смеси полимеров, содержащей 65 мас.% Carbopol® 25 мас.% крахмала. Одиночная пастилка содержала 1 мг гидрохлорида бупренорфина, 6,5 мг Carbopol и 2,5 мг крахмала.

Высокая концентрация лекарственного средства в пастилке позволяет пациенту облегчить боль немедленно после начала долговременного лечения, поскольку пастилка распадается в ротовой полости в течение примерно 5-10 секунд, а высвобожденный бупренорфин (в виде растворимой в воде соли) непосредственно всасывается в слизистую оболочку ротовой полости, в результате чего в течение нескольких минут достигается его терапевтически эффективный уровень содержания в плазме.

Если в течение чрескожного введения действующего вещества возникают запороговые боли, пациенту как можно быстрее (т.е. как только начинают ощущаться первые признаки увеличения интенсивности боли) перорально вводят одну или несколько пастилок, содержащих гидрохлорид бупренорфина. За счет быстрого всасывания растворимой в воде соли через слизистую оболочку ротовой полости пациент немедленно ощущает ослабление острой боли.

Ниже указаны средние уровни содержания в плазме, определенные в результате применения содержащей бупренорфин ЧТС на n=5 здоровых добровольцах. В течение первых 12 часов пациенты, страдавшие болями, не получали достаточного лечения; достигнутая концентрация в плазме составляет менее 30 нг/мл (время запаздывания). Лишь спустя 24 часа был достигнут стабильный уровень концентрации бупренорфина в плазме (около 80-100 нг/мл), соответствующий базовой терапии. Данный стабильный уровень концентрации поддерживали в течение около 96 часов после применения ЧТС.

В изобретении предусмотрено, что при возникновении запороговых болей, а также в течение первых 12 часов после применения ЧТС дополнительно вводят пастилки для перорального применения, чтобы обеспечить раннее начало действия бупренорфина и избежать пресистемного метаболизма, в результате чего происходит быстрое и эффективное облегчение запороговых болей.

1. Способ введения, по меньшей мере, одного действующего лекарственного вещества пациенту, зависящему от введения упомянутого действующего вещества или действующих веществ, в частности, для проведения долговременного лечения, включающий стадии на которых:
a) применяют, по меньшей мере, одну чрескожную терапевтическую систему, содержащую первое действующее лекарственное вещество, для чрескожного введения упомянутого действующего вещества в течение заданного периода времени, при этом упомянутое действующее вещество выбирают из группы, включающей анальгетики, противобронхитные средства, противодиабетические средства, сосудорасширяющие средства и противопаркинсонические средства, и
b) применяют, по меньшей мере, одну пастилку в начале или на протяжении чрескожного введения, содержащую такое же действующее вещество или второе действующее вещество, или дополнительные действующие вещества с такими же показаниями к применению, что и первое действующее вещество.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в течение чрескожного введения дополнительно применяют, по меньшей мере, одну пастилку, содержащую такое же действующее вещество или второе действующее вещество, или дополнительные действующие вещества с такими же показаниями для применения, что и первое действующее вещество.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутым пациентом является пациент:
которому в начале или в течение долговременного лечения требуется быстрое или ускоренное начало терапевтического действия или
у которого в течение упомянутого долговременного лечения или базовой терапии временно увеличивается потребность в действующем веществе.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на первой стадии применяют чрескожную терапевтическую систему, содержащую первое действующее вещество, и в дополнение к ней применяют пастилку, содержащую такое же действующее вещество или второе действующее вещество, или дополнительные действующие вещества с такими же показаниями для применения.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что по истечении упомянутого периода стадию применения чрескожной терапевтической система повторяют, по меньшей мере, один раз для проведения долговременного лечения или базовой терапии пациента путем чрескожного введения упомянутого действующего вещества в течение длительного периода времени.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что для продолжения долговременного лечения или базовой терапии в течение длительного времени, предпочтительно, по меньшей мере, 24 ч через регулярные интервалы, предпочтительно через интервалы в 6, 12, 24, 48 или 72 ч вводят дополнительные чрескожные терапевтические системы, содержащие упомянутое действующее вещество.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в течение упомянутого чрескожного введения или упомянутого долговременного лечения, по меньшей мере, один раз дополнительно вводят упомянутое действующее вещество или другое действующее вещество в виде пастилки с такими же показаниями для применения, при этом доза действующего вещества, вводимая при помощи пастилки, соответствует увеличенной потребности в действующем веществе, которая временно возникает у пациента в течение упомянутого чрескожного введения или упомянутого долговременного лечения.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что количество действующего вещества, содержащегося в пастилке, предпочтительно составляет 0,1-0,7, особо предпочтительно 0,2-0,5 чрескожно вводимой суточной дозы.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациент, зависящий от введения упомянутых действующих веществ(-а), страдает одним или несколькими из следующих заболеваний или симптомов, выбранных из группы, включающей хронические боли, астму, диабет, риск инфаркта миокарда, абстинентный синдром при отказе от курения и болезнь Паркинсона.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутая временно возникающая увеличенная потребность в действующем веществе вызвана увеличением интенсивности болей или запороговыми болями.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутое действующее вещество или, по меньшей мере, одно из упомянутых действующих веществ выбирают из группы, включающей анальгетики, противобронхитные средства, противодиабетические средства, сосудорасширяющие средства, средства против абстинентного синдрома и противопаркинсонические средства.

12. Способ по п.11, отличающийся тем, что упомянутое действующее вещество или, по меньшей мере, одно из упомянутых действующих веществ выбирают из группы опиатов.

13. Сочетание лекарственных средств, обеспечивающее средство осуществления способа по п.1, включающее, по меньшей мере, одну чрескожную терапевтическую систему (ЧТС), а также, по меньшей мере, одну содержащую действующее вещество пастилку, при этом упомянутая ЧТС содержит(-ат) первое действующее лекарственное вещество, а упомянутая пастилка(-и) содержит такое же первое действующее вещество или второе действующее вещество, или дополнительные действующие вещества с такими же показаниями для применения, что и упомянутое первое действующее вещество, при этом упомянутое первое действующее вещество выбирают из группы, включающей анальгетики, противобронхитные средства, противодиабетические средства, сосудорасширяющие средства и противопаркинсонические средства.

14. Сочетание по п.13, отличающееся тем, что упомянутое второе действующее вещество или дополнительные действующие вещества выбирают из группы, включающей анальгетики, противобронхитные средства, противодиабетические средства, сосудорасширяющие средства и противопаркинсонические средства.

15. Сочетание по п.13, отличающееся тем, что чрескожная терапевтическая система(-ы) обеспечивает системное чрескожное введение содержащегося в ней действующего вещества в течение по меньшей мере 24 ч, предпочтительно, по меньшей мере, 48 ч.

16. Сочетание по п.13, отличающееся тем, что упомянутая пастилка(-и) применима для перорального введения, а ее терапевтическое действие начинается не позднее чем через 15 мин, предпочтительно, по меньшей мере, 5 мин после перорального введения пастилки.

17. Сочетание по п.13, отличающееся тем, что пастилка(-и) распадается в водной среде и/или обладает способностью прилипать к слизистой оболочке.

18. Применение, по меньшей мере, одного действующего лекарственного вещества для изготовления сочетания лекарственных средств, включающего:
a) по меньшей мере, одну чрескожную терапевтическую систему (ЧТС), содержащую первое действующее лекарственное вещество из группы, включающей анальгетики, противобронхитные средства, противодиабетические средства, сосудорасширяющие средства и противопаркинсонические средства, и
b) по меньшей мере, одну пастилку, содержащую такое же действующее вещество или второе действующее вещество, или дополнительные действующие вещества с такими же показаниями для применения, для лечения пациента, зависящего от введения упомянутого действующего вещества, с целью проведения долговременного лечения или базовой терапии.

19. Применение по п.18, отличающееся тем, что сочетание применимо для лечения пациента:
которому в начале или в течение долговременного лечения требуется быстрое или ускоренное начало терапевтического действия или
у которого в течение упомянутого долговременного лечения или базовой терапии временно увеличивается потребность в действующем веществе.

20. Применение по п.18, отличающееся тем, что долговременное лечение или базовую терапию проводят путем применения упомянутой чрескожной терапевтической системы(систем), а упомянутую временную увеличенную потребность в действующем веществе обеспечивают путем введения пастилки.

21. Применение по п.18, отличающееся тем, что одну или несколько из упомянутых пастилок вводят в начале или при продолжении долговременного лечения, за счет чего обеспечивают быстрое или ускоренное начало действия.

22. Применение по п.18, отличающееся тем, что пациент, зависящий от введения упомянутых действующих веществ(-а), страдает одним или несколькими из следующих заболеваний или симптомов, выбранных из группы, включающей хронические боли, астму, диабет, риск инфаркта миокарда, абстинентный синдром при отказе от курения и болезнь Паркинсона.

23. Применение по п.18, отличающееся тем, что упомянутое действующее вещество или, по меньшей мере, одно из упомянутых действующих веществ выбирают из группы, включающей анальгетики, противобронхитные средства, противодиабетические средства, сосудорасширяющие средства, средства против абстинентного синдрома и противопаркинсонические средства.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): в которой Ra и Ra' , одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R1 обозначает атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или арил, R2 обозначает группу формулы -(CH2)x-(CO)y-Y или -(CO) y-(CH2)x-Y, в которой х=0, 1, 2, 3 или 4,.y=0 или 1,.Y обозначает атом водорода или следующую группу: гидроксил, алкил, циклоалкил, алкилоксил, арил, гетероарил или -NR11R12, причем Y не является атомом водорода, когда х=у=0, R11 и R12, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или следующую группу: алкил, циклоалкил, алкилоксил или -NR13R14, или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическую структуру, содержащую 4-10 звеньев и необязательно содержат дополнительно 1-3 гетероатома и/или 1-3 этиленовые ненасыщенные связи, причем этот цикл необязательно замещен в каком-либо из положений 1-3 группами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкилоксигрупп; R13 и R14 , одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R3 обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, находящиеся в любом положении циклической структуры, к которой они присоединены, и выбранные из атомов галогена; R5 обозначает атом водорода, R4 выбирают из групп формул (а), (b), (с), необязательно замещенных арильной группой, описанных ниже: в которых р=0, 1, 2 или 3; m=0, 1 или 2, и либо а) Х обозначает звено -N(R10)-, в котором R10 выбирают из -CO-алкила, -CO-циклоалкила, -CO-гетероциклоалкила, -CO-арила, -CO-гетероарила, - или R10 с атомом азота, с которым он соединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не с соседним к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев, либо b) X обозначает звено -С(R6)(R7)-, где R6 выбирают из атома водорода, атома галогена, группы -(CH2)x-OR8, -(CH 2)x-NR8R9, -(CH2 )x-CO-NR8R9 или -(CH2 )x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероциклоалкила, сконденсированного с арилом, причем алкильные, циклоалкильные или арильные группы необязательно замещенные 1 или несколькими группами, выбирают из групп: R, R', -OR, -NRR', -COR; R7 выбирают из атомов водорода и галогена и следующих групп: алкилы, -OR, -NRR', -NR-CO-R', -NR-COOR', - R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, арилы, -CO-алкилы, причем алкилы и арилы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из групп: R, R', -OR, или R8 и R9 вместе образуют гетероциклоалкил, -R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, причем указанные гетероарильные группы представляют собой ароматические группы, включающие от 5 до 10 звеньев и включающие от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода и/или серы; причем указанные гетероциклоалкильные группы представляют собой циклоалкильные группы, включающие от 5 до 6 звеньев и включающие от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода или серы; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим формуле (I): в которой n равно 1, Ra , Ra', Rb, Rb', одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, причем Rb и Rb могут образовывать вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4 звена, R1 обозначает циклогексильную группу, R2 обозначает 1,2,4-триазолильную группу, R3 обозначает 1-3 группы, выбираемые из атомов галогена, находящиеся в любом положении цикла, к которому они присоединены, R5 обозначает атом водорода, R4 выбирают из групп формул (а), (b) и (с), указанных ниже, моно- или полизамещенных арильной группой: в которых р=0, 1, 2 или 3, m=0, 1 или 2, и либо а) Х обозначает звено -N(R10)-, где R 10 выбирают из группы -CO-NR8R9 -COOR 8,-(CH2)x-OR 8, -(CH2)x-COOR8, -(CH 2)х-COR8, в которых х=1, 2, 3 или 4, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, циклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, -CO-алкильной, -CO-циклоалкильной, -CO-гетероциклоалкильной, -CO-арильной, -CO-гетероарильной, -CO-алкиларильной, -SO 2-алкильной, -SO2-циклоалкильной, -SO2 -арильной, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CN, -COOR, COR; или же R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев, R8 и R 9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных или циклоалкильных групп; R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, арильную группы; либо b) X обозначает звено - С(R6 )(R7)-, где R6 выбирают из атома водорода, атома галогена, группы -(CH2)x-OR8 , -(CH2)x-COOR8, -(CH2 )x-NR8R9, -(СН2) х-CO-NR8R9 или -(CH2) x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4, алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной группы, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной или несконденсированной, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -CN, -COOR, OCOR, COR, NRCOOR'; а гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной группой; R7 выбирают из атомов водорода и галогена и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -OR, -O-арильных, -O-алкиларильных, -O-алкилгетероарильных групп, групп -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN и -COOR, R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -CO-алкильных, -CO-циклоалкильных, -CO-арильных, -(CH2)x-OR групп, где х=0, 1, 2, 3 или 4, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -CN, -COOR, OCOR, COR, NRCOOR'; или же R8 и R9 образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил; R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил; при этом гетероарильная группа представляет собой ароматическую группу, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; гетероциклоалкильная группа представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

Изобретение относится к новым соединениям формулы: где R1 представляет собой водород или C1-7-алкил; R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород; R4 и R 5 независимо друг от друга представляют собой водород; R6, R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7-алкил; и один из R6, R7 и R8 представляет собой где R10 представляет собой водород, C1-7-алкил; R11 представляет собой водород, C1-7-алкил; один из R12 или R13 представляет собой водород, C1-7-алкил или фтор-С 1-7-алкил; а другой представляет собой неподеленную пару электронов; R14 представляет собой водород, C 1-7-алкил, галоген; R15 представляет собой арил или арил, замещенный 1-3 группами, выбранными из C1-7 -алкила, C1-7-алкокси, галогена, фтор-С1-7 -алкила и фтор-C1-7-алкокси; и n имеет значение 1, 2 или 3; и ко всем их энантиомерам и фармацевтически приемлемьм солям и/или сложным эфирам.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и эфирам, обладающим ингибирующим действием в отношении фермента 11бета-гидроксистероиддегидрогеназы 1 (11bHSD1).

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), в которой Ar представляет собой фенил, фуранил, тиофенил, тиазолил, пиридинил; R1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена и нитро; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; R4 представляет собой гидрокси или остаток пирролидин-2-карбоновой кислоты, пиперидин-2-карбоновой кислоты или 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты, присоединенных через атом азота аминокислотного остатка; n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5; m означает 0, 1, 2, 3 или 4; р означает 0, и s означает 0, или к их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что соединение не представляет собой S-1-[5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбонил] пирролидин-2-карбоновую кислоту, 5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновую кислоту, 3-(бифенил-4-илоксиметил)бензойную кислоту, 2-(бифенил-3-илоксиметил)бензойную кислоту, 4-(бифенил-3-илоксиметил)бензойную кислоту, 4-(бифенил-4-илоксиметил)бензойную кислоту, 5-(бифенил-4-илоксиметил)тиофен-2-карбоновую кислоту.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): в которой Ra и Ra' , одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R1 обозначает атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или арил, R2 обозначает группу формулы -(CH2)x-(CO)y-Y или -(CO) y-(CH2)x-Y, в которой х=0, 1, 2, 3 или 4,.y=0 или 1,.Y обозначает атом водорода или следующую группу: гидроксил, алкил, циклоалкил, алкилоксил, арил, гетероарил или -NR11R12, причем Y не является атомом водорода, когда х=у=0, R11 и R12, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или следующую группу: алкил, циклоалкил, алкилоксил или -NR13R14, или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическую структуру, содержащую 4-10 звеньев и необязательно содержат дополнительно 1-3 гетероатома и/или 1-3 этиленовые ненасыщенные связи, причем этот цикл необязательно замещен в каком-либо из положений 1-3 группами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкилоксигрупп; R13 и R14 , одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R3 обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, находящиеся в любом положении циклической структуры, к которой они присоединены, и выбранные из атомов галогена; R5 обозначает атом водорода, R4 выбирают из групп формул (а), (b), (с), необязательно замещенных арильной группой, описанных ниже: в которых р=0, 1, 2 или 3; m=0, 1 или 2, и либо а) Х обозначает звено -N(R10)-, в котором R10 выбирают из -CO-алкила, -CO-циклоалкила, -CO-гетероциклоалкила, -CO-арила, -CO-гетероарила, - или R10 с атомом азота, с которым он соединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не с соседним к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев, либо b) X обозначает звено -С(R6)(R7)-, где R6 выбирают из атома водорода, атома галогена, группы -(CH2)x-OR8, -(CH 2)x-NR8R9, -(CH2 )x-CO-NR8R9 или -(CH2 )x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероциклоалкила, сконденсированного с арилом, причем алкильные, циклоалкильные или арильные группы необязательно замещенные 1 или несколькими группами, выбирают из групп: R, R', -OR, -NRR', -COR; R7 выбирают из атомов водорода и галогена и следующих групп: алкилы, -OR, -NRR', -NR-CO-R', -NR-COOR', - R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, арилы, -CO-алкилы, причем алкилы и арилы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из групп: R, R', -OR, или R8 и R9 вместе образуют гетероциклоалкил, -R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, причем указанные гетероарильные группы представляют собой ароматические группы, включающие от 5 до 10 звеньев и включающие от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода и/или серы; причем указанные гетероциклоалкильные группы представляют собой циклоалкильные группы, включающие от 5 до 6 звеньев и включающие от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода или серы; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

Изобретение относится к новым производным (индол-3-ил)гетероциклическим соединениям формулы 1: где А представляет собой 5-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, гдеХ1, Х2 и Х3 независимо выбирают из N, О, S, CR; R означает Н, (С1-4)алкил; или R, когда он присутствует в Х2 или Х3, может вместе с R3 образовывать 5-8-членное кольцо; R1 означает 5-8-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом О; R2 означает Н; или R2 соединен с R7 с образованием 6-членного кольца, необязательно содержащего гетероатом О, и где указанный гетероатом связан с положением 7 индольного кольца; R3 и R4 независимо означают Н, (С1-6)алкил, необязательно замещенный ОН, (С1-4)алкилокси; или R3 вместе с R4 и N, с которым они связаны, образует 4-8-членное кольцо, необязательно содержащее дополнительный гетероатом, выбранный из О и S, и необязательно замещенное ОН, (С1-4)алкилом, (С1-4)алкилокси или (С1-4)алкилокси-(С 1-4)алкилом; или R3 вместе с R5 образует 4-8-членное кольцо, необязательно замещенное ОН, (С1-4 )алкилом, (С1-4)алкилокси; или R3 вместе с R, когда присутствуют в Х2 или Х3, образует 5-8-членное кольцо; R5 означает Н; или R5 вместе с R3 образует 4-8-членное кольцо, необязательно замещенное ОН, (С1-4)алкилом, (С1-4)алкилокси; R5 означает Н; R6 означает один заместитель, выбранный из Н, (С1-4)алкила, (С1-4)алкилокси, галогена; R7 означает Н, (С1-4)алкил, (С1-4 )алкилокси, галоген; или R7 соединен с R2 с образованием 6-членного кольца, необязательно содержащего дополнительный гетероатом О, и где гетероатом связан с положением 7 индольного кольца; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим формуле (I): в которой n равно 1, Ra , Ra', Rb, Rb', одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкильную или циклоалкильную группу, причем Rb и Rb могут образовывать вместе с атомами углерода цикла, к которому они присоединены, углеродный мостик, содержащий 4 звена, R1 обозначает циклогексильную группу, R2 обозначает 1,2,4-триазолильную группу, R3 обозначает 1-3 группы, выбираемые из атомов галогена, находящиеся в любом положении цикла, к которому они присоединены, R5 обозначает атом водорода, R4 выбирают из групп формул (а), (b) и (с), указанных ниже, моно- или полизамещенных арильной группой: в которых р=0, 1, 2 или 3, m=0, 1 или 2, и либо а) Х обозначает звено -N(R10)-, где R 10 выбирают из группы -CO-NR8R9 -COOR 8,-(CH2)x-OR 8, -(CH2)x-COOR8, -(CH 2)х-COR8, в которых х=1, 2, 3 или 4, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, циклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, -CO-алкильной, -CO-циклоалкильной, -CO-гетероциклоалкильной, -CO-арильной, -CO-гетероарильной, -CO-алкиларильной, -SO 2-алкильной, -SO2-циклоалкильной, -SO2 -арильной, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CN, -COOR, COR; или же R10 вместе с атомом азота, к которому он присоединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не в соседнем положении к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев, R8 и R 9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных или циклоалкильных групп; R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, арильную группы; либо b) X обозначает звено - С(R6 )(R7)-, где R6 выбирают из атома водорода, атома галогена, группы -(CH2)x-OR8 , -(CH2)x-COOR8, -(CH2 )x-NR8R9, -(СН2) х-CO-NR8R9 или -(CH2) x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4, алкильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, арильной, гетероарильной, алкиларильной, алкилгетероарильной группы, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной или несконденсированной, находящейся в спиро-положении к циклу формулы (а), к которому она присоединена, гетероциклоалкильной группы, сконденсированной с арильной группой, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные или гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -CN, -COOR, OCOR, COR, NRCOOR'; а гетероциклоалкильные группы необязательно сконденсированы с арильной группой; R7 выбирают из атомов водорода и галогена и алкильных, циклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -OR, -O-арильных, -O-алкиларильных, -O-алкилгетероарильных групп, групп -NRR', -CO-NRR', -NR-CO-R', -NR-CO-NRR', -NR-COOR', -NO2, -CN и -COOR, R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и алкильных, циклоалкильных, гетероциклоалкильных, арильных, гетероарильных, алкиларильных, алкилгетероарильных групп, -CO-алкильных, -CO-циклоалкильных, -CO-арильных, -(CH2)x-OR групп, где х=0, 1, 2, 3 или 4, причем алкильные, циклоалкильные, гетероциклоалкильные, арильные и гетероарильные группы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из атомов галогена и групп R, R', OR, NRR', -CO-NRR', -CN, -COOR, OCOR, COR, NRCOOR'; или же R8 и R9 образуют вместе циклоалкил или гетероциклоалкил; R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную, или вместе могут образовывать циклоалкил или гетероциклоалкил; при этом гетероарильная группа представляет собой ароматическую группу, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; гетероциклоалкильная группа представляет собой циклоалкильную группу, содержащую от 5 до 10 атомов и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

Изобретение относится к производным изотиомочевины формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают свойствами антагониста CXCR4. .

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилокси-фенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола или его гидрата, включающий стадии: взаимодействия 4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорбензальдегида и диэтилфосфоноацетата этила в растворителе в присутствии основания с получением этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил] акрилата; восстановления образовавшегося этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилата при последующих мезилировании, иодинировании и нитровании с получением 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил-фенилтио]бензола; гидроксиметилирования образовавшегося 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропилфенилтио]бензола формальдегидом с получением 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола; а также восстановления образовавшегося 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола с получением целевого продукта.

Изобретение относится к соединениям карбоновой кислоты, представленным формулой (I), где R1 представляет (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил; Е представляет -СО-; R2 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил, (3) тригалогенметил; R3 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил; R4 представляет (1) атом водорода; R5 представляет (1) С1-6 алкил; представляет фенил; G представляет (1) С1-6 алкилен; представляет 9-12-членный бициклический гетероцикл, содержащий гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, одного или двух атомов кислорода; m представляет 0 или целое число от 1 до 4, n представляет 0 или целое число от 1 до 4, и i представляет 0 или целое число от 1 до 11, где R2 могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, R3 могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, и R5 могут быть одинаковыми или разными, когда i равно 2 или более; и R 12 и R13, каждый независимо, представляют (1) С1-4 алкил, (2) атом галогена, (3) гидроксил или (4) атом водорода, или R12 и R13, взятые вместе, представляют (1) оксо или (2) С2-5 алкилен, и где, когда R12 и R13, каждый, одновременно представляют атом водорода, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (I), представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений (1)-(32), перечисленных в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым производным хиназолинона формулы I в форме свободного основания или кислотной аддитивной соли, обладающих свойствами агонистов каннабиноидного(СВ) рецептора.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым соединениям (1Z,3Z)-4-арил-4-гидрокси-1-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-илиден)-бут-3-ен-4-онам общей формулы: III: R=Н, Alk1=Alk2 =Me, Ar=Ph (a), Ar=С6Н4Ме-n (б), Alk 1=Me, Alk2=Bu, Ar=Ph (в), Ar=C6H 4Me-n (г), R=OMe, Alk1=Alk2=Me, Ar=Ph (д), Ar=C6H4Me-n (e), R=OEt, Alk1 =Alk2=Me, Ar=Ph (ж).

Изобретение относится к новым производным имидазо[1,2-с]пиримидинилуксусной кислоты формулы (I) или к его солям: где R1 представляет собой , ,в которой n представляет собой целое число от 0 до 6; Y представляет собой арил, где указанный арил является необязательно замещенным в замещаемом положении одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена или C1-6алкила, необязательно, замещенного моно-, ди- или тригалогеном; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или галоген; и R4 представляет собой водород.

Изобретение относится к новым 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 1 и 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 2, обладающих свойствами антагонистов 5-НТ 6 рецепторов.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2009-12-27 2013-03-21T02:16:44
Наверх