Композиция сиропа, включающая дексибупропен в качестве активного ингредиента, и способ ее получения
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается композиции сиропа дексибупрофена, включающей дексибупрофен ((S)-ибупрофен) со средним размером частиц от 10 до 300 мкм в качестве активного ингредиента, которая не содержит глицерин, имеет вязкость от 500 до 3000 сП и рН от 3,0 до 6,0 и проявляет повышенную безопасность, постоянную эффективность и улучшенный вкус. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 10 табл.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к не содержащей глицерин композиции сиропа дексибупропена с повышенной стабильностью, которая включает дексибупропен ((S)-ибупропен) со средним размером частиц от 10 до 300 мкм в качестве активного ингредиента, при этом указанная композиция имеет вязкость от 500 до 3000 сП и pH от 3,0 до 6,0; и к способу ее получения.
Уровень техники
Ибупропен является представителем нестероидного противовоспалительного лекарственного средства на основе пропионовой кислоты, который действует как мощный антифлогистик и анальгетик за счет ингибирования активности циклооксигеназы в биосинтезе простагландина, и поэтому он широко используется для терапии таких заболеваний, как ревматоидный артрит, артралгия, тендинит, подагра и анкилозирующий спондилит, а также для облегчения боли и воспаления после хирургической операции.
Ибупропен существует в форме рацемата, состоящего из равных количеств двух оптических изомеров, (S)- и (R)-, но фармацевтически активным изомером является (S)-ибупропен (дексибупропен). Поэтому лекарственное средство, включающее только фармацевтически активный (S)-ибупропен, проявляет ожидаемый фармацевтический эффект при более малой дозе и исключает возможные побочные эффекты, вызываемые фармацевтически неактивным (R)-ибупропеном.
До настоящего времени были получены различные сиропы, включающие дексибупропен. Например, в публикации Патента Кореи 2004-51826 раскрывается способ получения сиропа дексибупропена путем солюбилизации дексибупропена с использованием пластификатора, состоящего из концентрированного глицерина и отвержденного с помощью полиоксил 40 касторового масла, и маскирования жгучего вкуса лекарственного средства путем добавления вкусовой добавки. Однако имеется постоянная необходимость в разработке улучшенного сиропа дексибупропена для введения детям, который имел бы лучший вкус и хорошую стабильность при хранении без расслоения фаз или образования осадка.
Сущность изобретения
Соответственно, целью настоящего изобретения является разработка композиции сиропа дексибупропена с улучшенной безопасностью, стабильностью, постоянством фармацевтического эффекта, текстурой и вкусом; и способа ее получения.
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к не содержащей глицерин композиции сиропа дексибупропена, включающей дексибупропен ((S)-ибупропен) со средним размером частиц от 10 до 300 мкм в качестве активного ингредиента, причем указанная композиция имеет вязкость от 500 до 3000 сП и pH от 3,0 до 6,0.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции сиропа, включающей конкретную форму дексибупропена в качестве активного ингредиента и необязательно эксципиент, такой как вещество для регулирования вязкости, подсластитель, суспендирующее вещество, эмульгатор, регулятор РН, консервант, окрашивающее вещество, вкусовая добавка и растворитель.
(1) Активный ингредиент
Активный ингредиент композиции по изобретению, дексибупропен, используют в количестве от 0,01 до 10,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,7 до 5,0 мас./об.% от суммарного объема композиции сиропа, в форме частиц со средним размером от 10 до 300 мкм для предотвращения осаждения дексибупропена и сведения к минимуму песчанистой консистенции частиц во рту.
(2) Вещество для регулирования вязкости
В настоящем изобретении вещество для регулирования вязкости может быть использовано для регулирования вязкости композиции в интервале от 500 до 3000 сП, и его выбирают из группы, состоящей из агара, альгината натрия, повидона, полиэтиленгликоля, гидроксиэтиленцеллюлозы, раствора D-сорбита и их смеси. Вещество для регулирования вязкости предотвращает расслоение композиции сиропа дексибупропена и обеспечивает соответствующую текучесть при пероральном введении детям. Это вещество может быть использовано в количестве от 0,01 до 40,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,1 до 30,0 мас./об.% от суммарного объема композиция сиропа.
(3) Подсластитель
В настоящем изобретении подсластитель может быть использован в качестве необязательного компонента, и его выбирают из группы, состоящей из сахара, высокофруктозного сиропа, стевиозида, глицирризината дикалия и их смеси, подходящей для введения детям. Подсластитель может быть использован в количестве от 0,1 до 80,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,1 до 70,0 мас./об.% от суммарного объема композиция сиропа.
(4) Суспендирующее вещество
В настоящем изобретении суспендирующее вещество может быть использовано для равномерного суспендирования вышеупомянутых частиц дексибупропена в композиции сиропа, и его выбирают из группы, состоящей из каолина, ксантановой смолы, агара и их смеси. Суспендирующее вещество может быть использовано в количестве от 0,01 до 10,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,2 до 5,0 мас./об.% от суммарного объема композиции сиропа.
(5) Эмульгатор
В настоящем изобретении эмульгатор может быть использован для эмульгирования суспензии активного ингредиента, и он может быть любым одним из полисорбатов или их смеси. Эмульгатор может быть использован в количестве от 0,01 до 5,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,05 до 3,0 мас./об.% от суммарного объема композиции сиропа.
(6) Регулятор рН
В настоящем изобретении регулятор рН может быть использован для удаления горького и вяжущего вкуса композиции сиропа дексибупропена путем регулирования pH композиции в интервале от 3 до 6, и он может быть выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, цитрата натрия и их смеси. Регулятор рН может быть использован в количестве от 0,01 до 5,0 мас./об.%, предпочтительно от 0,1 до 1,0 мас./об.% от суммарного объема композиции сиропа.
Кроме того, композиция сиропа согласно настоящему изобретению может дополнительно включать фармацевтически приемлемую добавку, такую как консервант, которую выбирают из группы, состоящей из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и бензоата натрия; окрашивающее вещество; вкусовую добавку; или растворитель.
Фармацевтическая композиция по изобретению, содержащая дексибупропен в качестве активного ингредиента, может быть получена способом, включающим стадии:
(a) диспергирования вещества для регулирования вязкости и части заданного количества подсластителя в дистиллированной воде, перемешивания образующейся смеси при температуре от 80 до 90°C в течение от 1 до 6 часов с получением гомогенного раствора, добавления к нему консерванта и перемешивания образующегося раствора;
(b) растворения оставшейся части заданных количеств подсластителя в растворе, полученном прозрачным на стадии (a), при поддержании температуры раствора от 75 до 85°C, добавления к нему вещества для регулирования вязкости и регулятора рН и полного растворения образующегося раствора;
(c) охлаждения раствора, полученного на стадии (b), до температуры от 25 до 29°C путем добавления холодной воды;
(d) добавления дисперсии дексибупропена, полученной путем диспергирования активного ингредиента и суспендирующего вещества к водной эмульсии, содержащей окрашивающее вещество и эмульгатор, и перемешивания образующейся смеси в течение от 0,5 до 6 часов с получением суспензии; и
(e) диспергирования раствора, полученного на стадии (c), в суспензии, полученной на стадии (d), добавления вкусовой добавки и смешения до однородного состояния полученной смеси.
Каждый компонент и его количество, используемые в способе получения, заявлены выше.
Композиция сиропа по изобретению, включающая дексибупропен в качестве активного ингредиента, может быть введена перорально в типичном количестве, приведенном в таблице 1 в виде разовой дозы или разделенной на 3 или 4 дозы.
| Таблица 1 | |
| Возраст | Разовая доза (мг) |
| 11- 4 | 120-150 |
| 7-10 | 90-120 |
| 3-6 | 60-90 |
| 1-2 | 30-60 |
Композиция по изобретению, в которой используется дексибупропен, соответствующий (S)-изомеру, а не ибупропен, состоящий из (R)- и (S)-изомеров, может быть введена в уменьшенной дозе без побочных эффектов и имеет улучшенную безопасность, стабильность, постоянство фармацевтического эффекта, текстуру и вкус. Поэтому она может широко использоваться для терапии таких заболеваний, как ревматоидный артрит, артралгия, тендинит, подагра и анкилозирующий спондилит, а также для облегчения боли и воспаления после хирургической операции.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Пример получения: общая методика получения композиции сиропа
1) Дистиллированную воду выливали в емкость для получения композиции, часть заданного количества сахара (соответствующую содержанию сахара 27,5 мас./об.% в конечной композиции) и агара диспергировали в ней и дисперсию перемешивали при температуре от 85 до 90°C в течение около 3 часов с получением прозрачного раствора;
2) смесь консерванта, состоящую из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата и бензоата натрия, добавляли к раствору, полученному на стадии 1), и растворяли при перемешивании;
3) оставшуюся часть заданного количества сахара добавляли к раствору, полученному на стадии 2), температуру которого поддерживали при 75-85°C, и перемешивали до тех пор, пока смесь не становилась прозрачной;
4) определенные количества высокофруктозного сиропа (выпускаемого в Корее продукта Doosan corn), раствора D-сорбита (70%, Roqquette), лимонной кислоты и цитрата натрия добавляли к раствору, полученному на стадии 3), температуру которого поддерживали при 70°C;
5) смолу (Bolak) и полисорбат 80 (Uniquma LAB) добавляли к дистиллированной воде и эмульгировали при перемешивании;
6) смесь дисперсии дексибупропена и каолина суспендировали в растворе, полученном на стадии 5), в течение около 3 часов;
7) раствор, полученный на стадии 4), охлаждали до температуры 25-29°C путем добавления к нему небольшого количества (около 1,0 мас./об.%) холодной воды, которую добавляли к суспензии, полученной на стадии 6), с последующим добавлением к ней эссенции лайма (Hanmi Perfumery & Chemical Co., Ltd.); и
8) дистиллированную воду добавляли к смеси, полученной на стадии 7), для корректировки конечного суммарного объема и однородно смешивали.
Пример 1 и сравнительные примеры 1-3
Композицию сиропа дексибупропена, содержащего компоненты, приведенные в таблице 2, получали в соответствии с методикой примера получения (пример 1). Эта композиция не содержала снижающего стабильность глицерина.
Кроме того, три сравнительных композиции сиропов дексибупропена, содержащие компоненты, приведенные в таблице 2, получали повторением методики примера 1, за исключением того, что добавляли 5,0, 10,0 и 20,0 г глицерина в качестве вещества для регулирования вязкости соответственно на стадии 4) примера получения вместе с высокофруктозным сиропом и раствором D-сорбита (сравнительные примеры 1-3).
|
Таблица 2
Композиция сиропа дексибупропена (100 мл) |
|||||
| Ингредиент | Пример 1 | Сравнитель- ный пример 1 |
Сравнитель- ный пример 2 |
Сравнитель- ный пример 3 |
|
| рН | 3,7 | 3,8 | 3,7 | 3,7 | |
| Активный ингредиент (средний размер частиц) | Дексибупропен (50 мкм) |
1,2 г | 1,2 г | 1,2 г | 1,2 г |
| Подсластитель | Сахар | 45,0 г | 45,0 г | 45,0 г | 45,0 г |
| Высокофруктозный сироп |
30,0 г | 30,0 г | 30,0 г | 30,0 г | |
| Вещество для регулирования вязкости | Агар | 0,3 г | 0,3 г | 0,3 г | 0,3 г |
| Раствор D-сорбита |
21,0 г | 21,0 г | 21,0 г | 21,0 г | |
| Глицерин | - | 5,0 г | 10,0 г | 20,0 г | |
| Суспендирующее вещество | Легкий каолин | 1,1 г | 1,1 г | 1,1 г | 1,1 г |
| Эмульгатор | Полисорбат 80 | 0,12 г | 0,12 г | 0,12 г | 0,12 г |
| Консервант | Метилпарагидроксибензоат | 0,03 г | 0,03 г | 0,03 г | 0,03 г |
| Пропилпарагидроксибензоат | 0,02 г | 0,02 г | 0,02 г | 0,02 г | |
| Бензоат натрия | 0,05 г | 0,05 г | 0,05 г | 0,05 г | |
| Окрашивающее вещество | Смола (KFDA Notification NO.2000-66) | 0,01 г | 0,01 г | 0,01 г | 0,01 г |
| Вкусовая добавка | Эссенция лайма | 0,09 г | 0,09 г | 0,09 г | 0,09 г |
| Регулятор рН | Лимонная кислота | 0,24 г | 0,24 г | 0,24 г | 0,24 г |
| Цитрат натрия | 0,10 г | 0,10 г | 0,10 г | 0,10 г | |
| Растворитель | Дистиллированная вода | До 100 мл | До 100 мл | До 100 мл | До 100 мл |
Тестовый пример 1: стабильность композиции сиропа дексибупропена и содержание в ней глицерина
Для сравнения стабильности композиций сиропов дексибупропена, полученных в примере 1 и сравнительных примерах 1-3, композиции хранили в условии ускоренного старения (40°C и относительная влажность 75%) в соответствии с KFDA (Korea Food and Drug Administration) Notification No. 2000-7 и анализировали количества продуктов разложения дексибупропена в зависимости от времени при следующих условиях:
метод анализа: жидкостная хроматография,
колонка - колонка из нержавеющей стали, заполненная октадецил-силилированным силикагелем (150 мм × 4,6 мм, 5 мкм, Inertsil ODS-2, GL Science Inc, Japan),
подвижная фаза - ацетонитрил:вода:фосфорная кислота = 600:400:0,5 (об./об./об.),
вводимый объем - 10 мкл,
скорость потока - 1,2 мл/мин и
детектирование - УФ-спектрофотометр (длина волны: 214 нм, L-7400, Hitachi, Japan).
В норме KFDA заявлено, что количество метилового эфира 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты, образующегося при разложении дексибупропена, должно составлять 0,3 мас.% и менее, причем его относительное время удерживания пика при вышеприведенных условиях жидкостной хроматографии составляет 2,65 мин, и что суммарное количество неизвестных продуктов разложения должно составлять 0,3 мас.% и менее.
Результаты приведены в таблице 3.
|
Таблица 3
Скорость образования (%) неизвестного продукта разложения (относительное время удерживания пика: 0,64 мин) |
||||
| Пример 1 | Сравнительный пример 1 | Сравнительный пример 2 | Сравнительный пример 3 | |
| Глицерин (г/100 мл) |
0 | 5 | 10 | 20 |
| Исходный | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| После 3 месяцев | 0,00 | 0,21 | 0,29 | 0,37 |
| После 6 месяцев | 0,00 | 0,45 | 0,54 | 0,68 |
Как видно из таблицы 3, композиция сиропа дексибупропена примера 1, не содержащая глицерин, не приводила к образованию какого-либо неизвестного продукта разложения, в то время как композиции сравнительных примеров 1-3, содержащие изменяющиеся количества глицерина, приводили к образованию неизвестного продукта разложения через некоторое время в зависимости от содержания глицерина. Следовательно, композиция сиропа дексибупропена по изобретению является значительно более стабильной и безопасной, чем традиционные композиции дексибупропена, содержащие глицерин.
Примеры 2-5 и сравнительные примеры 4-5
Дополнительные композиции сиропов дексибупропена были получены повторением методики примера 1, за исключением того, что использовали частицы дексибупропена со средним размером частиц 10, 50, 100 и 300 мкм соответственно (примеры 2-5).
Кроме того, две сравнительных композиции сиропов дексибупропена были получены повторением методики примера 1, за исключением того, что использовали частицы дексибупропена со средним размером частиц 400 и 500 мкм соответственно (сравнительные примеры 4 и 5).
Тестовый пример 2: влияние среднего размера частиц дексибупропена композиции сиропа дексибупропена на стабильность
Композиции сиропов дексибупропена, полученные в примерах 2-5 и сравнительных примерах 4-5, каждую центрифугировали (2000 об/мин, 20 минут) и исследовали на присутствие какого-либо осадка. Результаты приведены в таблице 4.
Кроме того, композиции сиропов дексибупропена, полученные в примерах 2-5 и сравнительных примерах 4-5, каждую вводили перорально в группе случайно выбранных 10 мужчин и 10 женщин и каждому члену группы задавали вопрос, ощущал ли субъект шероховатость во рту. Результаты приведены в таблице 4 согласно следующим критериям:
-: не чувствует шероховатости во рту, вызванной возможно какой-либо частицей,
+: чувствует легкую шероховатость во рту, вызванную частицами, но это переносимо,
++: чувствует некоторую шероховатость во рту и
+++: чувствует сильную шероховатость во рту.
| Таблица 4 | ||||||
| Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Пример 5 | Сравнительный пример 4 | Сравнительный пример 5 | |
| Средний размер частиц (мкм) | 10 | 50 | 100 | 300 | 400 | 500 |
| Осадок (толщина) |
Х | Х | Х | О (0,1 см) |
О (0,4 см) |
О (0,7 см) |
| Шероховатость после введения | - | - | + | + | +++ | +++ |
Как видно из таблицы 4, композиции сиропов дексибупропена со средним размером частиц более 400 мкм приводят к образованию больших количеств осадков, которые вызывают проблемы гомогенности и шероховатости, ощущаемой во рту пациента, которому ввели композицию дексибупропена.
Сравнительные примеры 6-8
Три композиции сиропов дексибупропена получали повторением методики примера 1, за исключением того, что использовали 0,15, 0,45 и 0,60 г агара в качестве вещества для регулирования вязкости соответственно.
Тестовый пример 3: влияние вязкости композиции сиропа дексибупропена на стабильность и текучесть
Вязкости композиций сиропов дексибупропена, полученных в примере 1 и сравнительных примерах 6-8, каждую измеряли с помощью вискозиметра (вискозиметр Брукфилда, модель USA/LV, шпиндель No. 2, 12 об/мин). Исследовали также подверженность каждой композиции расслоению путем центрифугирования композиции (2000 об/мин, 20 минут, центрифуга MF 550, Hanil Science Industrial) и измеряли количество надосадочной жидкости. Относительную текучесть сравнивали, помещая 1 мл образца композиции на 45° наклонную плоскость в точке на 10 см выше нижнего конца наклонной плоскости и измеряя время на достижение образцом композиции нижнего конца наклонной плоскости. Результаты представлены в таблице 5.
|
Таблица 5
Влияние вязкости композиции сиропа дексибупропена на стабильность и текучесть |
||||
| Пример 1 | Сравнительный пример 6 | Сравнительный пример 7 | Сравнительный пример 8 | |
| Агар (г/100 мл) |
0,30 | 0,15 | 0,45 | 0,60 |
| Вязкость (сП) | 1540 | 370 | 3510 | 4250 |
| Расслоение (мл) | 0,1 | ≥0,4 | <0,1 | 0,0 |
| Текучесть | Хорошая | Хорошая | Плохая | Не жидкость |
Как видно из таблицы 5, избыточно низкая вязкость композиции вызывает расслоение, в то время как чрезмерно высокая вязкость вызывает трудности при введении композиции сиропа детям.
Пример 6
Композиция сиропа дексибупропена была получена повторением методики примера 1, за исключением того, что добавляли 0,03 мас./об.% лимонной кислоты для доведения pH до величины 3,0.
Примеры 7-9 и сравнительные примеры 9-11
Три композиции сиропов дексибупропена были получены повторением методики примера 1, за исключением того, что добавляли 0,1N раствор NaOH для доведения pH до значений 4,0, 5,0 и 6,0 соответственно (примеры 7-9).
Кроме того, три сравнительных композиции сиропов дексибупропена были получены повторением методики примера 1, за исключением того, что добавляли 0,1N раствор NaOH для доведения pH до значений 7,0, 8,0 и 9,0 соответственно (сравнительные примеры 9-11).
Тестовый пример 4: влияние pH композиции сиропа дексибупропена на вкус
Композиции сиропов дексибупропена, полученные в примерах 6-9 и сравнительных примерах 9-11, каждую вводили в группе из 10 мужчин и 10 женщин (20-30-летним) и вкус оценивали по следующим критериям. Результаты представлены в таблице 6:
A: сладкий и приемлемый,
B: сладкий, но вяжущий привкус,
C: немного горький или вяжущий привкус и
D: очень горький или сильно вяжущий.
|
Таблица 6
Влияние pH на вкус композиции сиропа дексибупропена |
|||||||
| Пример 6 | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 | Сравнительный пример 9 | Сравнительный пример 10 | Сравнительный пример 11 | |
| рН | 3,0 | 4,0 | 5,0 | 6,0 | 7,0 | 8,0 | 9,0 |
| А (субъекты) | 16 | 18 | 15 | 10 | 3 | 0 | 0 |
| В (субъекты) | 3 | 1 | 3 | 7 | 6 | 3 | 4 |
| С (субъекты) | 1 | 1 | 2 | 2 | 8 | 10 | 2 |
| D (субъекты) | 0 | 0 | 0 | 1 | 3 | 7 | 14 |
Как видно из таблицы 6, более 85% субъектов оценили, что композиции сиропов дексибупропена с pH от 3 до 6 было легко принимать (A и B), в то время как композиции с pH выше 7,0 были по вкусу горькими или вяжущими.
Примеры 10-21
Композиции сиропов дексибупропена, содержащие компоненты, приведенные в таблицах 7-9, были получены повторением методики примера 1.
| Таблица 7 | |||||
| Ингредиент (г) | Пример 10 | Пример 11 |
Пример 12 |
Пример 13 |
|
| Подсластитель | Сахар | 40,0 | 40,0 | 40,0 | 43,0 |
| Высокофруктозный сироп |
30,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 | |
| Вещество для регулирования вязкости | Агар | 0,36 | 0,39 | 0,3 | 0,2 |
| Гидроксиэтиленцеллюлоза | - | - | 0,1 | 0,2 | |
| Раствор D-сорбита |
26,0 | 23,0 | 26,0 | 23,0 |
| Таблица 8 | |||||
| Ингредиент (г) | Пример 14 | Пример 15 | Пример 16 | Пример 17 | |
| Подсластитель | Сахар | 40,0 | 43,0 | 50,0 | 45,0 |
| Высокофруктозный сироп |
40,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 | |
| Вещество для регулирования вязкости | Агар | 0,3 | 0,3 | 0,4 | - |
| Повидон К-30 | - | - | - | 0,4 | |
| Раствор D-сорбита |
21,0 | 23,0 | 10,0 | 21,0 |
| Таблица 9 | |||||
| Ингредиент (г) | Пример 18 |
Пример 19 |
Пример 20 |
Пример 21 |
|
| Подсластитель | Сахар | 50,0 | 40,0 | 40,0 | 30,0 |
| Высокофруктозный сироп |
10,0 | 20,0 | 30,0 | 30,0 | |
| Стевиозид | 0,5 | 0,5 | 0,1 | 0,1 | |
| Вещество для регулирования вязкости | Агар | 0,3 | - | - | 0,3 |
| Гидроксиэтиленцеллюлоза | - | 1,0 | 0,8 | - | |
| Повидон К-30 | - | 0,5 | 0,5 | 0,5 | |
| Раствор D-сорбита | 21,0 | 21,0 | 30,0 | 21,0 |
Тестовый пример 5: влияние компонентов композиции сиропа дексибупропена на стабильность и текучесть
Измеряли и сравнивали вязкость, предрасположенность к расслаиванию и текучесть каждой из композиций сиропов дексибупропена, полученных в примерах 10-21. Результаты приведены в таблице 10.
| Таблица 10 | ||||||||||||
| Пр. 10 | Пр. 11 | Пр. 12 | Пр. 13 | Пр. 14 | Пр. 15 | Пр. 16 | Пр. 17 | Пр. 18 | Пр. 19 | Пр. 20 | Пр. 21 | |
| рН | ||||||||||||
| Вязкость (сП) | 1980 | 2000 | 1880 | 1780 | 1910 | 1850 | 1830 | 1790 | 1760 | 2010 | 1970 | 1890 |
| Расслое-ние | х | х | х | х | х | х | х | х | х | х | х | х |
| Теку- честь |
хор. | хор. | хор. | хор. | хор. | хор. | хор. | хор. | хор. | хор. | хор. | хор. |
Как видно их таблицы 10, отличные композиции сиропов, показывающие хорошую текучесть и стабильность против расслоения и подходящую вязкость, могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением.
Несмотря на то что изобретение было описано со ссылкой на вышеприведенные конкретные варианты осуществления, следует осознавать, что различные модификации и изменения могут быть сделаны и они также подпадают под объем изобретения, определяемого следующей далее формулой изобретения.
1. Пероральная фармацевтическая композиция, содержащая:
от 0,1 до 10 мас./об.% дексибупрофена ((S)-ибупрофена) со средним размером частиц от 10 до 300 мкм,
от 0,01 до 40,0 мас./об.% вещества для регулирования вязкости, выбранного из группы, состоящей из раствора D-сорбита, агара, альгината натрия, повидона, полиэтиленгликоля, гидроксиэтиленцеллюлозы и их смеси;
от 0,1 до 80,0 мас./об.% подсластителя, выбранного из группы, состоящей из сахара, высокофруктозного сиропа, стевиозида, глицирризината дикалия и их смеси;
от 0,01 до 10,0 мас./об.% суспендирующего вещества;
от 0,01 до 5,0 мас./об.% эмульгатора и
от 0,01 до 5,0 мас./об.% регулятора рН,
при этом указанная композиция имеет вязкость от 500 до 3000 сП и рН от 3,0 до 6,0.
2. Композиция по п.1, в которой суспендирующее вещество выбирают из группы, состоящей из каолина, ксантановой смолы, агара и их смеси.
3. Композиция по п.1, в которой эмульгатор выбирают из группы, состоящей из полисорбатов.
4. Композиция по п.1, в которой регулятор рН выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, цитрата натрия и их смеси.
5. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит консервант, который выбирают из группы, состоящей из метилпарагидроксибензоата, пропилпарагидроксибензоата, бензоата натрия и их смеси; вкусовую добавку; окрашивающее вещество; или растворитель.
6. Способ получения композиции по п.1, который включает стадии:
(a) диспергирования вещества для регулирования вязкости и части заданного количества подсластителя в дистиллированной воде, перемешивания образующейся смеси при температуре от 80 до 90°С в течение от 1 до 6 ч с получением гомогенного раствора, добавления к нему консерванта и перемешивания образующегося раствора;
(b) растворения оставшейся части заданных количеств подсластителя в растворе, полученном прозрачным на стадии (а), при поддержании температуры раствора от 75 до 85°С, добавления к нему вещества для регулирования вязкости и регулятора рН и полного растворения образующегося раствора;
(c) охлаждения раствора, полученного на стадии (b), до температуры от 25 до 29°С путем добавления холодной воды;
(d) добавления дисперсии дексибупрофена, полученной путем диспергирования активного ингредиента и суспендирующего вещества, к водной эмульсии, содержащей окрашивающее вещество и эмульгатор, и перемешивания образующейся смеси в течение от 0,5 до 6 ч с получением суспензии; и
(e) диспергирования раствора, полученного на стадии (с), в суспензии, полученной на стадии (d), добавления вкусовой добавки и смешения до однородного состояния полученной смеси.
