Фармацевтические композиции, содержащие nep-ингибиторы, ингибиторы эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и антагонисты at1-рецептора

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащей в фармакологически эффективном количестве каждое из следующих соединений а) ингибитор NЕР, б) ингибитор эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и в) антагонист AT₁-рецептора, выбранный из группы, включающей кандесартан, эпросартан и лоссартан, где субкомбинацией ингибитора нейтральной эндопептидазы (а) и ингибитора эндогенной эндотелинпродуцирующей системы (б) является даглутрил. Также раскрыто применение даглутрила в сочетании с антагонистом АТ₁-рецептора, выбранным из группы, включающей кандесартан, эпросартан и лоссартан, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающих и человека. Композиция по изобретению проявляет синергетический эффект и благоприятный профиль безопасности. 3 н.п. и 5 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новой комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего первичной артериальной гипертензии, легочной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности, с помощью синергетической комбинации, содержащей по меньшей мере один ингибитор нейтральной эндопептизы (NEP), по меньшей мере один ингибитор эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и по меньшей мере один антагонист AT₁-рецептора. Таким образом, изобретение относится также к новым фармацевтическим композициям, содержащим ингибиторы NEP, ингибиторы эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и антагонисты АТ₁-рецептора, и к применению фармацевтической композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний у млекопитающих и человека.

Природа сердечно-сосудистых, прежде всего гипертензивных сосудистых заболеваний, является многофакторной. Установлено, что комбинированная терапия, мишенью которых является множество патофизиологических факторов, которые играют роль в повышении кровяного давления, включая объем крови, вазоконстрикцию и нарушение симпатической нервной системы и активность системы ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS) (см., например, M.R.Weir, American Journal of Hypertension 11, 1998, сс.163-169), может приводить как к более заметному уменьшению кровяного давления, так и к снижению рисков поражения органов-мишеней. Применение комбинации агентов в фиксированной низкой дозе может приводить также к снижению доз каждого компонента по сравнению с теми, которые необходимы для монотерапии, что снижает риски зависящих от дозы вредных побочных действий и сопутствующих проблем, связанных с растяжимостью (ткани или органа).

Из ЕР 0254032 А2 известно, что ингибиторы NEP могут снижать кровяное давление в условиях, когда ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), используемого для монотерапии, являются относительно неэффективными. Кроме того, в этой заявке описано, что ингибиторы NEP можно объединять с другими лекарственными средствами, применяемыми для лечения гипертензии, например, ингибиторами АСЕ, для усиления эффективности таких лекарственных средств. Таким образом, уже описаны фармацевтические композиции, содержащие ингибитор NEP и ингибитор АСЕ.

В WO 03/059345 A1 описаны фармацевтические композиции, содержащие специфический антагонист АТ₁-рецептора валсартан и ингибиторы NEP, предназначенные для лечения или предупреждения среди прочего сердечно-сосудистых заболеваний.

Хотя в настоящее время широко известна ценная роль ингибирующих NEP-соединений при лечении или предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего первичной артериальной гипертензии, легочной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности, их профиль действия пока еще характеризуется некоторыми присущими им недостатками. При застойной сердечной недостаточности, являющейся результатом пониженного минутного объема сердца и повышением общего периферического сопротивления сосудов в малом круге кровообращения и в самом сердце, происходит явление контрпульсации крови. В результате повышается растяжение стенки сердечной мышцы в области предсердий и камер. В такой ситуации сердце функционирует как эндокринный орган и секретирует в кровоток среди прочего предсердный натрийуретический пептид (ANP). Из-за его выраженной сосудорасширяющей и натрийуретической/диуретической активности ANP может приводить к снижению общего периферического сопротивления сосудов и снижению объема циркулирующей крови. Следствием этого является выраженное снижение пре- и постнагрузки (желудочков сердца). Это представляет собой эндогенный механизм защиты сердца. Указанный позитивный эндогенный механизм ограничен тем, что ANP имеет очень короткий период полужизни в плазме. По этой причине гормон очень быстро расщепляется с помощью NEP. В результате этого ингибирование NEP повышает уровни ANP и таким образом усиливает этот механизм защиты сердца.

При застойной сердечной недостаточности из-за связанного с заболеванием снижения минутного объема сердца происходит рефлекторное повышение общего периферического сопротивления сосудов. В результате сердечная мышца может начинать накачивать кровь при повышенной постнагрузке. В патологическом цикле это приводит к повышенной нагрузке на сердце и дальнейшему ухудшению ситуации. Повышение общего периферического сопротивления сосудов опосредуется среди прочего вазоактивным пептидом эндотелином. Эндотелин (ЕТ) представляет собой наиболее сильную из известных к настоящему времени эндогенную сосудосуживающую субстанцию и формируется из предшественника «большого» эндотелина (bigET) с участием эндотелинпревращающего фермента (ЕСЕ). NEP принимает участие не только в расщеплении ANP, но также и в расщеплении эндотелина.

По этим причинам комбинация соединений, обладающих способностью ингибировать NEP, с соединениями, обладающими способностью ингибировать эндогенную эндотелинпродуцирующую систему, или соединениями с двойной активностью, обладающими способностью ингибировать NEP и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему, вероятно, должна обладать дополнительной ценностью при лечении сердечно-сосудистых заболеваний типа первичной артериальной гипертензии, легочной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности. Ингибирование эндогенной эндотелинпродуцирующей системы препятствует формированию эндотелина и в результате должно возникать противодействие повышению общего периферического сопротивления сосудов, что приводит к ослаблению растяжения сердечной мышцы. В результате ингибирования ANP-расщепляющего фермента NEP можно получать более высокие уровни ANP и повышение продолжительности действия ANP. Это должно приводить к усилению опосредуемого ANP эндогенного механизма защиты сердца. Однако поскольку NEP может принимать участие также в расщеплении ЕТ, общее ингибирование NEP, помимо требуемого повышения уровней ANP, может приводить также к нежелательному повышению уровней ЕТ. По этой причине в качестве особенно предпочтительного рассматривается смешанный профиль с двойным ингибирующим действием в отношении NEP и эндогенной эндотелинпродуцирующей системы, поскольку он предупреждает как нарушение натрийуретического/диуретического действия ANP (путем блокады NEP), так и одновременно ингибирует образование ЕТ. В результате устраняется отрицательное сопутствующее действие чистых ингибиторов NEP (повышение уровней эндотелина).

Обладающие двойным действием соединения, которые проявляют комбинированное ингибирующее действие в отношении NEP и эндогенной эндотелинпродуцирующей системы, т.е. производные бензазепин-, бензоксазепин- и бензотиазепин-N-уксусной кислоты описаны в ЕР 0733642 А1. Другие ценные фармакологические свойства соединений, подпадающие под объем структурной формулы, приведенной в ЕР 0733642А, известны из ЕР 0830863 A1, WO 00/48601 A1 и WO 01/03699 A1.

Замещенные фосфоновой кислотой производные бензазепинон-N-уксусной кислоты, обладающие комбинированным ингибирующим действием в отношении NEP и эндогенной эндотелинпродуцирующей системы, описаны в ЕР 0916679 А1.

Замещенные амидометилом производные 1-(карбоксиалкил)циклопентилкарбониламинобензазепин-N-уксусной кислоты, которые можно применять, например, для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистых состояний или заболеваний, описаны в WO 2005/030795 A1.

Из WO 02/094176 A2 известно, что определенные соединения, в том числе описанные в ЕР 0733642 А1 и ЕР 016679 А1, могут ингибировать эндогенную эндотелинпродуцирующую систему посредством ингибирования металлопротеазы IGS5. Металлопротеазу IGS5 называют также человеческой растворимой эндопептидазой (hSEP), и она описана в WO 02/094176 А2. Кроме того, в WO 02/094176 A2 описано применение соединений, обладающих комбинированной ингибирующей активностью в отношении NEP/hSEP, для профилактики или лечения среди прочего сердечно-сосудистых заболеваний.

Объектом настоящего изобретения является новая комбинированная терапия сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего первичной артериальной гипертензии, легочной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности, которая характеризуется повышенной эффективностью и благоприятным профилем безопасности.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что комбинация по меньшей мере одного ингибитора NEP, по меньшей мере одного ингибитора эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и дополнительно по меньшей мере одного антагониста AT₁-рецептора обладает еще более высокой эффективностью в отношении сердечно-сосудистых заболеваний типа первичной артериальной гипертензии, легочной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности и благоприятным профилем безопасности.

Таким образом, первым объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие в эффективных количествах каждое из следующих соединений

а) по меньшей мере один ингибитор NEP в качестве первого действующего вещества,

б) по меньшей мере один ингибитор эндогенной эндотелинпродуцирующей системы в качестве второго действующего вещества и

в) по меньшей мере один антагонист AT₁-рецептора в качестве третьего действующего вещества.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, могут содержать также и предпочтительно содержат общепринятые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители. Фармацевтические композиций, предлагаемые в изобретении, могут содержать также ацетилсалициловую кислоту.

Ингибиторы эндогенной эндотелинпродуцирующей системы можно выбирать из группы, включающей ингибиторы ЕСЕ, ингибиторы hSEP и обладающие двойной активностью соединения, которые могут ингибировать ЕСЕ и hSEP. Предпочтительными являются обладающие двойной активностью соединения, которые могут ингибировать ЕСЕ и hSEP.

В фармацевтических композициях, предлагаемых в изобретении, вариантом подкомбинация по меньшей мере одного ингибитора NEP (а) и по меньшей мере одного ингибитора эндогенной эндотелинпродуцирующей системы (б) предпочтительно является обладающее двойной активностью соединение, которое может ингибировать NEP и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему. Предпочтительными являются обладающие двойной активностью соединения, которые могут ингибировать NEP и hSEP. Особенно предпочтительными являются обладающие двойной активностью соединения общей формулы I,

в которой

R¹ обозначает водород или группу, образующую биолабильный эфир карбоновой кислоты,

А обозначает группу, выбранную из подгрупп (а),

где

R² обозначает водород или группу, образующую биолабильный эфир карбоновой кислоты, и

R³ обозначает фенилС₁-С₄алкильную группу, которая необязательно может быть замещена в фенильном кольце С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкоксигруппой или галогеном; или нафтилС₁-С₄алкильную группу, или (b),

где

R⁴ обозначает водород или группу, образующую биолабильный эфир фосфоновой кислоты, и

R⁵ обозначает водород или группу, образующую биолабильный эфир фосфоновой кислоты, или (с),

где

R⁶ обозначает водород или группу, образующую биолабильный эфир карбоновой кислоты,

R⁷ обозначает водород, С₁-С₄алкил или С₁-С₄гидроксиалкил, гидроксильную группу, которая необязательно этерифицирована с образованием сложного эфира

С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком, и

R⁸ обозначает С₁-С₄алкил; С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил; С₁-С₄гидроксиалкил, который необязательно замещен второй гидроксильной группой, и каждая из гидроксильных групп которого необязательно этерифицирована с образованием сложного эфира С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком; (С₀-С₄алкил)₂амино-С₁-С₆алкил; С₃-С₇циклоалкил; С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₄алкил; фенилС₁-С₄алкил, фенильная группа которого необязательно замещена 1-2 раза С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкоксигруппой и/или галогеном; нафтилС₁-С₄алкил; С₃-С₆оксоалкил; фенилкарбонилметил, фенильная группа которого необязательно замещена 1-2 раза С₁-С₄алкилом, С_{1 -} С₄алкоксигруппой и/или галогеном, или 2-оксоазепанил, или

R⁷ и R⁸ вместе обозначают С₄-С₇алкилен, метиленовые группы которого необязательно замещены 1-2 раза карбонилом, азотом, кислородом и/или серой и необязательно замещены 1 раз гидроксигруппой, которая необязательно этерифицирована с образованием сложного эфира С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком; С₁-С₄алкил; С₁-С₄гидроксиалкил, гидроксильная группа которого необязательно этерифицирована с образованием сложного эфира С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком; фенил или бензил, и/или физиологически совместимые соли кислот формулы I и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы Ic.

Если заместители в соединениях формулы I представляют собой или содержат С₁-С₄алкильные группы, то они могут быть с прямой или разветвленной цепью. Если образующие биолабильный сложный эфир группы в соединениях формулы I представляют собой или содержат (низш.)алкильные группы, то они могут быть с прямой или разветвленной цепью и, как правило, содержат 1-4 атома углерода. Если заместители содержат галоген, то пригодными являются фтор, хлор или бром, предпочтительно фтор или хлор. Если заместители содержат С₂-С₄алканоил, то он может быть с прямой или разветвленной цепью. Предпочтительным С₂-С₄алканоилом является ацетил. Если заместители представляют собой группы, образующие биолабильный сложный эфир, то они, как правило, представляют собой пролекарства активной лекарственной субстанции. Пролекарства представляют собой терапевтические агенты, которые сами по себе являются неактивными, но которые трансформируются в один или несколько активных метаболитов. Пролекарства представляют собой биообратимые производные молекул лекарственного средства, которые применяют для преодоления некоторых барьеров, возникающих при использовании родительской молекулы лекарственного средства. Эти барьеры представляют собой (но не ограничиваясь ими) растворимость, способность к проникновению, стабильность, досистемный метаболизм и ограничения направленного переноса (см., например, Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ISBN 0-85186-494-5, под ред. F.D.King, 1994, с.215; J.Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 2004, cc.277-280; P.Ettmayer и др., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2004, сс.2393-2404).

Пригодные физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли свободных кислот или частичных сложных эфиров формулы I представляют собой соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов или аммониевые соли, например, соли натрия, калия или кальция, или соли с физиологически совместимыми фармакологически нейтральными органическими аминами, такими, например, как диэтиламин или трет-бутиламин.

Предпочтительными являются соединения общей формулы Ia,

в которой R¹, R² и R³ имеют указанные выше значения, и физиологически совместимые соли кислот формулы Ia. Предпочтительными солями соединений формулы Ia являются, например, соли, описанные в WO 03/059939 A1, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Соединения формулы Ia содержат два хиральных атома углерода, а именно атом углерода, который находится в положении 3 каркаса кольца (3-положение) и несет амидную боковую цепь, и атом углерода в амидной боковой цепи, который несет радикал R³ (2'-положение). Поэтому соединения могут находиться в нескольких оптически активных стереоизомерных формах или в виде рацемата. Таким образом, согласно настоящему изобретению можно применять как рацемические смеси, так и изомерно чистые соединения формулы Ia.

Соединения формулы Ia необязательно представляют собой этерифицированные производные дикарбоновых кислот. В зависимости от формы введения предпочтительными являются биолабильные сложные моноэфиры, прежде всего соединения, в которых R² обозначает группу, образующую биолабильный сложный эфир, и R¹ обозначает водород, или дикарбоновые кислоты, последние особенно пригодны для внутривенного (i.v.) введения. Группы, которые могут расщепляться в физиологических условиях in vivo, высвобождая биологически доступные производные соединений формулы 1а, пригодны в качестве групп, образующих биолабильный эфир карбоновых кислот R¹ и R². Приемлемыми примерами таких групп являются С₁-С₄алкильные группы, в частности метил, этил, н-пропил и изопропил; С₁-С₄алкилокси-С₁-С₄алкилокси-С₁-С₄алкильные группы, в частности, метоксиэтоксиметил; С₃-С₇циклоалкильные группы, в частности циклогексил; С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₄алкильные группы, в частности циклопропилметил; N,N-ди-(С₀-С₄алкил)амино-С₁-С₆алкильные группы; фенил или фенилС₁-С₄алкильные группы, необязательно замещенные в фенильном кольце 1 или 2 раза галогеном, С₁-С₄алкилом или С₁-С₄алкоксигруппой или С₁-С₄алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода; диоксоланилметильные группы, необязательно замещенные в диоксолановом кольце С₁-С₄алкилом; С₂-С₆алканоилокси-С₁-С₄алкильные группы, необязательно замещенные на оксиC₁-С₄алкильной группе С₁-С₄алкилом; двойные сложные эфира типа 1-[[(C₁-С₄алкил)карбонил]окси]С₁-С₄алкиловые эфиры, например, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил или (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил (получение которых описано, например у F.W.Sum и др., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1999, сс.1921-1926 или у Y.Yoshimura и др., The Journal of Antibiotics 39/9, 1986, cc.1329-1342); сложные карбонатные эфиры типа 1-[[(С₄-С₇циклоалкилокси)карбонил]окси]С₁-С₄алкиловые эфиры, предпочтительно (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил (цилексетил; получение, см. например, у K.Kubo и др., J. Med. Chem. 36, 1993, сс.2343-2349, далее цитируется как «Kubo и др.,») или сложные 2-оксо-1,3-диоксолан-4-ил-С₁-С₄алкиловые эфиры, которые необязательно содержат двойную связь в диоксолановой кольце, предпочтительно 5-метил-2-оксо-1,3-диоколен-4-илметил (медокомил, получение, см., например, у Kubo и др.) или 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил((метил)этиленкарбонат). Если группа, образующая биолабильный сложный эфир, представляет собой необязательно замещенную фенилС₁-С₄алкильную группу, то она может нести алкиленовую цепь, содержащую 1-3, предпочтительно 1 атом кислорода, и предпочтительно представляет собой необязательно замещенный бензил, в частности 2-хлорбензил или 4-хлорбензил. Если группа, образующая биолабильный сложный эфир, представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, фенильное кольцо которой может быть замещено (низш.)алкиленовой цепью, то она может содержать 3-4, предпочтительно 3 атома углерода, и представляет собой, в частности инданил. Если группа, образующая биолабильный сложный эфир, представляет собой необязательно замещенную С₂-С₆алканоилокси-С₁-С₄алкильную группу, то С₂-С₆алканоильная группа может иметь прямую или разветвленную цепь.

R¹ предпочтительно обозначает водород, С₁-С₄алкил, пара-метоксибензил, N,N-ди(С₀-С₄алкил)амино-С₁-С₆алкил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.

R² предпочтительно обозначает водород, этил, метоксиэтоксиметил, (RS)-1-[[(изопропил)карбонил]окси]этил, (RS)-1-[[(этил)карбонил]окси]-2-метилпропил, (RS)-1-[[(циклогексилокси)карбонил]окси]этил, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил или (RS)-1-[[(этокси)карбонил]окси]этил.

Более предпочтительными являются соединения, выбранные из группы, включающей этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляной кислоты [другое название: 3-[1-{2'-(этоксикарбонил)}-4'-фенилбутил]циклопентан-1-карбониламино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1-уксусная кислота] формулы II,

этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляной кислоты [другое название: 3-[1-{2-(этоксикарбонил)-4-(1-нафтил)бутил]циклопентил}карбонил)амино]-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-у1}уксусная кислота] формулы III,

2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляная кислота формулы IV,

2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляная кислота формулы V,

и физиологически совместимые соли кислот формул II, III, IV и/или V. Соединения формул II, III, IV и V наиболее предпочтительно применять в 3S,2'R-формах. Наиболее предпочтительным является соединение формулы II в 3S,2'R-форме, которое известно также как «даглутрил» или «SLV306». Соединения формулы Ia описаны, например, в ЕР 0733642А1, который включен в настоящее описание в качестве ссылки, и которое можно получать с помощью методов получения, описанных в этом документе, или на которые сделаны ссылки в этом документе, или по аналогии с указанными процессами получения.

Кроме того, соединения общей формулы Ib,

в которой R¹, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения, или физиологически совместимые соли кислот формулы Ib можно применять в качестве обладающих двойной активностью соединений, обладающих способностью ингибировать NEP и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему. Соединения формулы Ib описаны, например, в ЕР 0916679 А1, который включен в настоящее описание в качестве ссылки, и которое можно получать с помощью методов получения, описанных в этом документе, или на которые сделаны ссылки в этом документе, или по аналогии с указанными методами получения.

Приемлемыми R¹-группами, образующими биолабильные эфиры карбоновых кислот соединений формулы Ib, являются группы, описанные выше для соединений формулы Ia.

Группы R⁴ и R⁵, которые можно применять в качестве групп, образующих биолабильные эфиры фосфоновой кислоты, представляют собой группы, которые можно удалять в физиологических условиях in vivo с высвобождением соответствующей функциональной фосфоновой кислоты. Например, группы, которые можно применять для этих целей, представляют собой (низш.)алкильные группы, С₂-С₆алканоилоксиметильные группы, необязательно замещенные на оксиметильной группе (низш.)алкилом, или фенильные или фенил(низш.)алкильные группы, в которых фенильное кольцо необязательно является моно- или полизамещенным (низш.)алкилом, (низш.)алкоксигруппой или (низш.)алкиленовой цепью, связанной с двумя соседними атомами углерода. Если группа R⁴ и/или R⁵, образующая биолабильный сложный эфир, представляет собой или содержит (низш.)алкил, то он может быть разветвленным или неразветвленным и может содержать 1-4 атома углерода. Если R₄ и/или R⁵ представляют собой необязательно замещенную алканоилоксиметильную группу, то она может предпочтительно содержать разветвленную алканоилоксигруппу, несущую 2-6, предпочтительно 3-5, атомов углерода, и может представлять собой, например, пивалоилоксиметильный радикал (трет-бутилкарбонилоксиметильный радикал). Если R⁴ и/или R⁵ обозначают необязательно замещенную фенил(низш.)алкильную группу, то она может содержать алкиленовую цепь, несущую 1-3, предпочтительно 1, атом углерода. Если фенильное кольцо замещено (низш.)алкиленовой цепью, то оно может содержать 3-4, в частности 3, атома углерода, и замещенное фенильное кольцо представляет собой, в частности, инданил.

Соединения формулы Ib содержат хиральный атом углерода, а именно атом углерода, несущий амидную боковую цепь в 3-положении бензазепиновой структуры. В результате соединения могут присутствовать в двух оптически активных стереоизомерных формах или в виде рацемата. Под объем настоящего изобретения подпадают как рацемические смеси, так и изомерно чистые соединения формулы I. Если R⁴ и R⁵ в соединениях формулы Ib не обозначают водород и в каждом случае имеют различные значения, то атом фосфора группы фосфоновой кислоты может также быть хиральным. Изобретение относится также к изомерным смесям и изомерно чистым соединениям формулы Ib, полученным благодаря наличию хиральных атомов фосфора.

Когда согласно изобретению применяют соединения формулы Ib, то предпочтительными являются трет-бутиловый эфир (3-{[1-(бензилоксиэтоксифосфорилметил)циклопентанекарбонил]амино}-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]азепин-1-ил)уксусной кислоты и 1-[[1-(-1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил](1-изобутирилоксиэтокси)фосфиноилокси]этиловый эфир изомасляной кислоты. Оба указанных соединения являются особенно предпочтительными, когда они стереохимически на хиральном атоме углерода (см. выше) находятся в «S»-, а именно в «(3S)»-конфигурации. Соединения формулы Ib являются известными, например, описаны в ЕР 0916679 А1, и их можно получать с помощью методов получения, описанных в этом документе, или на которые сделаны ссылки в этом документе, или по аналогии с указанными методами получения.

Предпочтительными являются также соединения общей формулы Ic,

в которой R¹, R⁶, R⁷ и R⁸ имеют указанные выше значения, и физиологически совместимые соли кислот формулы Ic и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы Ic, предназначенные для применения в качестве соединений с двойной активностью, обладающих способностью ингибировать NEP и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему, в фармакологических композициях, предлагаемых в изобретении. Соединения формулы 1с являются известными, например, они описаны в WO 2005/030795 А1, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки, и их можно получать с помощью методов получения, описанных в этом документе, или на которые сделаны ссылки в этом документе, или по аналогии с указанными методами получения.

Когда в соединениях формулы Ic заместители R⁷ и/или R⁸ содержат основные группы, в частности азот, то соединения формулы Ic могут находиться также в форме кислотно-аддитивных солей. Физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли соединений формулы 1 с представляют собой обычные соли с неорганическими кислотами, например, серной кислотой, фосфорной кислотой или галогенводородными кислотами, предпочтительно соляной кислотой, или с органическими кислотами, например (низш.)алифатическими монокарбоновыми, дикарбоновыми или трикарбоновыми кислотами, такими как малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, или с сульфоновыми кислотами, например (низш.)алкансульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота.

Приемлемыми R¹-группами, образующими биолабильные эфиры карбоновых кислот в соединениях формулы Ic, являются группы, указанные выше для соединений формулы Ia. Приемлемыми R⁶-группами, образующими биолабильные эфиры карбоновых кислот в соединениях формулы Ic, являются группы, указанные выше для R²-групп в соединениях формулы Ia.

R⁷ предпочтительно обозначает водород, метил, этил, 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил, каждая гидроксильная группа необязательно может быть этерифицирована до сложного эфира С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком.

Когда R⁸ обозначает (С₀-С₄алкил)₂амино-С₁-С₆алкил, то одна или две C₀-С₄алкильные группы могут присутствовать независимо друг от друга. Более конкретно «(С₀-С₄алкил)₂амино-С₁-С₆алкил» обозначает также «(С₀)₂алкиламино-С₁-С₆алкил», «(С₀)(С₁-С₄)алкиламино-С₁-С₆алкил» и «(C₁-С₄)₂алкиламино-С₁-С₆алкил». Подразумевается, что «(С₀)₂алкиламино-С₁-С₆алкил» обозначает незамещенную первичную (-NH₂) аминогруппу, связанную с С₁-С₆алкилом(еном); «(С₀)(С₁-С₄)алкиламино-С₁-С₆алкил» обозначает вторичную аминогруппу, монозамещенную С₁-С₄алкилом и связанную с C₁-С₆алкилом(еном); (С₁-С₄)₂алкиламино-С₁-С₆алкил» обозначает третичную аминогруппу, дизамещенную С₁-С₄алкилом и связанную с С₁-С₆алкилом(еном).

R⁸ предпочтительно обозначает изопропил; метоксиэтил; 2-гидроксиэтил или 3-гидроксипропил, каждая гидроксильная группа необязательно может быть этерифицирована до сложного эфира С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком; 3-ацетилокси-н-пропил; циклопропилметил; 2-метоксибензил, 4-метоксибензил; 4-метоксифенилэтил; 2,4-диметоксибензил; 1-нафтилметил; 3-оксо-1,1-диметилбутил; фенил-2-оксоэтил; 2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил; 3-(2-оксоазепанил); (С₀-С₄алкил)₂амино-С₁-С₆алкил, в частности диметиламино-н-пропил, (метил)аминоэтил, амино-н-пропил, амино-н-бутил или амино-н-пентил.

Когда R⁷ и R⁸ вместе образуют С₄-С₇алкилен, метиленовые группы которых необязательно заменены или необязательно замещены, то в каждом случае предпочтительными являются морфолин; пиперидин; 4-кетопиперидин; 4-гидроксипиперидин, необязательно этерифицированный до сложного эфира С₂-С₄алканоилом или аминокислотным остатком на гидроксильной группе; пиперазин или пирролидин.

Если в соединениях формулы Ic гидроксильные группы этерифицированы до сложного эфира аминокислотными остатками, то эти аминокислотные остатки могут являться производными встречающихся в естественных условиях или не встречающихся в естественных условиях α- или β-аминокислот. Пригодными аминокислотами, которые можно применять, являются например, аминокислоты, выбранные из группы, включающей аланин, 2-аминокапроновую кислоту (норлейцин), 2-аминопентановую кислоту (норвалин), аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислота, цистеин, 3,4-дигидроксифенилаланин (дофа), глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, орнитин (2,5-диаминовалериановая кислота), 5-оксо-2-пирролидинкарбоновую кислоту (пироглутаминовая кислота), фенилаланин, пролин, серин, треонин, тиронин, триптофан, тирозин и валин. Предпочтительными являются аминокислотные остатки, которые являются производными аланина, аспарагина, глутамина, глицина, изолейцина, лейцина, лизина, орнитина, фенилаланина, пролина и валина.

Соединения формулы Ic содержат два хиральных атома углерода, а именно, атом углерода, несущий амидную боковую цепь в положении 3 бензазепинового скелета (C_b*), и атом углерода, несущий радикал «-COOR⁶» (C_a*). В результате соединения могут находиться всего в 4 стереоизомерных формах. Под объем настоящего изобретения подпадают как смеси стереоизомеров и энантиомеров, так и изомерно чистые соединения формулы Ic. Предпочтительными являются изомерно чистые соединения формулы Ic. Особенно предпочтительными являются соединения формулы Ic, в которых атом углерода, несущий амидную боковую цепь в положении 3 бензазепинового скелета, находится в «S»-конфигурации. Что касается хирального атома углерода «*C_a», который несет радикал «-COOR⁶», то конфигурация соединений формулы I, предпочтительная согласно изобретению, в контексте настоящего описания обозначена ранее как конфигурация «rell». Ее можно оценивать по аналогии с приемлемыми соединениями с известной конфигурацией, так предпочтительная конфигурация «rell» в хиральном центре «*C_a», вероятно, аналогична «S»-конфигурации.

Наиболее предпочтительные соединения формулы Ic выбирают из группы, включающей

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[изопропил(метил)амино]-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диметиламино)-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(диэтиламино)-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[(3-гидроксипропил)(метил)амино]-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-[4-(L-валилокси)пиперидин-1-ил] масляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-морфолин-4-ил-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксо-4-(4-оксопиперидин-1-ил) масляную кислоту;

4-[бис(2-гидроксиэтил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{этил[3-(этиламино)пропил]амино}-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-[[2-(диметиламино)этил](метил)амино]-4-оксомасляную кислоту;

4-[(3-аминопропил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[2-(метиламино)этил]амино}-4-оксомасляную кислоту;

4-[(4-аминобутил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксомасляную кислоту;

4-[(4-аминобутил)(этил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксомасляную кислоту;

2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-{метил[3-(метиламино)пропил]амино}-4-оксомасляную кислоту и

4-[(5-аминопентил)(метил)амино]-2-{[1-({[1-(карбоксиметил)-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-3-ил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-оксомасляную кислоту,

а также с их биолабильные эфиры и физиологически совместимые соли кислот этих соединений формулы Ic и/или физиологически совместимые кислотно-аддитивные соли этих соединений формулы Ic.

Антагонисты AT₁-рецептора представляют собой фармакологически активные соединения, применяемые в качестве лекарственных средств, которые обладают способностью избирательно блокировать AT₁-подтип рецептора ангиотензина II у млекопитающих и человека и которые, как известно, обладают, например, гипотензивными свойствами. Антагонисты AT₁-рецептора, которые можно применять согласно настоящему изобретению, можно выбирать из группы, включающей абитесартан, бензиллосартан, кандесартан, элисартан, эмбусартан, энолтасосартан, эпросартан, фонсартан, форасартан, глициллосартан, ирбесартан, изотеолин, лосартан, милфасартан, олмесартан, опомисартан, пратосартан, риписартан, саприсартан, сараласин, сармесин, тасосартан, телмисартан, валсартан, золасартан; Kissei KRH-94, Lusofarmaco LR-В/057, Lusofarmaco LR-B/081, Lusofarmaco LR B/087, Searle SC-52458, Sankyo CS-866, Takeda TAK-536, Uriach UR-7247, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, CI-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP-063, EXP-929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KRI-1177, KT3-671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, L-159689, L-159874, L-161177, L-162154, L-162234, L-162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, ME-3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG-13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, SL-91.0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP-275-22, WAY-126227, WK-1492.2K, WK-1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM-358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155 и ZD-8731, которые являются хорошо известными, или любые их физиологически совместимые соли, сольваты, пролекарства или сложные эфиры.

Предпочтительные антагонисты AT₁-рецептора выбирают из группы, включающей абитесартан, бензиллосартан, кандесартан, элисартан, эмбусартан, энолтасосартан, эпросартан, фонсартан, форасартан, глициллосартан, ирбесартан, лосартан, милфасартан, олмесартан, опомисартан, пратосартан, риписартан, саприсартан, тасосартан, телмисартан, валсартан, золасартан; Kissei KRH-94, Lusofarmaco LR-B/081, Searle SC-52458, Sankyo CS-866, Takeda TAK-536, Uriach UR-7247 или любые их физиологически совместимые соли, сольваты, пролекарства или сложные эфиры. Кандесартан, эпросартан и лосартан являются наиболее предпочтительными антагонистами AT₁-рецептора. Эпросартан, как правило, применяют в форме его мезилата. Лосартан, как правило, применяют в форме калия лосартана. Кандесартан, как правило, применяют в форме цилексетила кандесартана.

Другие фармацевтические композиции, которые целесообразно применять для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых состояний или заболеваний, содержат в фармакологически эффективном количестве каждый из следующих компонентов

а) по меньшей мере один ингибитор NEP в качестве первого действующего вещества,

б) по меньшей мере один ингибитор эндогенной эндотелинпродуцирующей системы в качестве второго действующего вещества и

в) по меньшей мере одно классическое сердечно-сосудистое лекарственное средство в качестве третьего или дополнительного действующего вещества.

Приемлемые классические сердечно-сосудистые лекарственные средства можно выбирать из группы, включающей антагонисты альфа-адренорецептора не избирательного типа, например толазолин или феноксибензамин; антагонисты альфа-адренорецептора избирательного типа, например доксазосин, празосин, теразосин или урапидил; антагонисты бета-адренорецептора, например ацебутолол, алпренолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, бупранолол, каразолол, картеолол, целипролол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол и тимолол; антагонисты альфа- и бета-адренорецептора смешанного типа, например, карведилол или лабетолол; блокаторы ганглиона, например, резерпин или гуанэтидин; агонисты альфа2-адренорецептора (включая агонисты альфа2-адренорецептора центрального типа действия), например клонидин, гуанфацин, гуанабензметилдофа и моксонидин; ингибиторы ренина, например алскирен; ингибиторы АСЕ, например беназеприл, каптоприл, цилазаприл, эналаприл, фосиноприл, имидаприл, лисиноприл, моэксиприл, хинаприл, периндоприл, рамиприл, спираприл или трандолаприл; антагонисты рецептора эндотелина смешанного или избирательного типа, например атрасентан, босентан, клазосентан, дарусентан, ситаксентан, тезосентан, BMS-193884 или J-104132; сосудорасширяющие средства непосредственного типа действия, например диазоксид, дигидралазин, гидралазин или миноксидил; смешанные ингибиторы ACE/NEP, например омапатрилат; ингибиторы ЕСЕ, например FR-901533; PD-069185; CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066; SM-19712; Ro0677447; избирательные ингибиторы NEP; антагонисты вазопрессина, антагонисты рецептора альдостерона, например эплеренон; ангиотензиновую вакцину; антагонисты рецептора уротензина II. Предпочтительно классические сердечно-сосудистые лекарственные средства можно применять в сочетании с лекарственным средством, выбранным из группы, включающей этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляной кислоты; этиловый эфир 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляной кислоты; 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-фенилмасляную кислоту; 2-[1-(1-карбоксиметил-2-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин-3-илкарбамоил)циклопентилметил]-4-нафталин-1-илмасляную кислоту; и их физиологически совместимые соли. Более предпочтительно классические сердечно-сосудистые лекарственные средства можно применять в сочетании с даглутрилом.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в изобретении, можно приготавливать хорошо известным методом и в результате получать в виде препаративных форм, пригодных для энтерального, такого как оральное или ректальное, или парентерального введения млекопитающим и человеку, которые содержат в терапевтически эффективном количестве фармакологические действующие вещества индивидуально или в сочетании с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или носителями, пригодными прежде всего для энтерального или парентерального применения. Фармацевтические композиции для энтерального или парентерального применения представляют собой, например, стандартные дозы лекарственного средства, такие как таблетки с покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Их получают хорошо известным методом путем общепринятых процессов смешения, грануляции, нанесения покрытия, солюбилизации или лиофилизации. Типичные препаративные формы для орального введения представляют собой таблетки с покрытием, таблетки, капсулы, сиропы, эликсиры и суспензии. Капсулы могут содержать действующие вещества, например, в форме порошков, гранул, пилюль, шариков или микротаблеток. Например, фармацевтическая композиция, предлагаемая в изобретении, может содержать действующие вещества в количестве примерно от 0,1 до 90%, предпочтительно примерно от до примерно 80%, остальное приходится на долю фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или носителей. Таким образом, фармацевтические композиции для орального введения можно получать путем объединения действующих веществ с твердыми эксципиентами, при необходимости грануляции полученной смеси и, если это требуется или является необходимым, обработки смеси или гранулята с получением таблеток или ядер таблеток с покрытием после добавления приемлемых вспомогательных веществ. Типичными предназначенными для инъекции препаративными формами являются растворы и суспензии.

В одном из вариантов фармацевтических композиций, предлагаемых в изобретении, действующие вещества (а), (б) и (в) можно получать и вводить вместе, например, в виде одной объединенной стандартной дозы, например, в одной таблетке или капсуле, т.е. в виде физической комбинации. В такой объединенной стандартной дозе различные действующие вещества (а), (б) и (в) можно отделять друг от друга, например, с помощью различных слоев в таблетке, например с использованием инертных промежуточных слоев, известных в данной области; или с помощью различных компартментов (отделов) в капсуле (компартментализация). Соответствующие действующие вещества или их фармацевтически приемлемые соли можно применять также в форме их гидратов, или они могут включать другие растворители, применяемые для их кристаллизации. Стандартная доза может представлять собой фиксированную комбинацию. Стандартная доза, прежде всего фиксированная комбинация действующих вещества (а), (б) и (в), представляет собой предпочтительную альтернативу этого варианта осуществления изобретения. Предпочтительными вариантами осуществления изобретения являются фиксированные комбинации, содержащие даглутрил и эпросартан, даглутрил и кандесартан или даглутрил и лосартан.

В другом варианте осуществления изобретения действующие вещества (а), (б) и (в) можно получать и вводить в виде двух или большего количества отдельных стандартных доз, например, в виде двух или большего количества таблеток или капсул, при этом таблетки или капсулы физически отделены друг от друга. Две или большее количество отдельных стандартных доз можно вводить одновременно или постадийно (раздельно), например последовательно одну за другой в любом порядке. Таким образом, действующие вещества можно вводить в любом порядке в одно и то же время или в различные моменты времени в течение дня, оптимальная схема приема лекарственного средства, как правило, должна быть предписана лечащим врачом. Когда применяют соединение с двойной активностью, обладающее способностью ингибировать NEP и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему, в качестве комбинации действующих веществ (а) и (б), то может оказаться целесообразным, чтобы действующие вещества [(а)+(б)] и (в) в фармацевтической композиции присутствовали в виде двух отдельных стандартных доз, как правило, дополняя друг друга, или в сбалансированном виде, предназначенном для совместного применения, например, в виде двух различных таблеток или капсул, которые обычно содержат также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители, или в виде двух различных таблеток или капсул, которые обычно содержат также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или носители, или в различных отделах одной капсулы. Таким образом, в этом варианте осуществления изобретения в каждой стандартной дозе присутствует по меньшей мере антагонист AT₁-рецептора, физически отделенный от другого(их) действующего(их) вещества(в).

Примерами общепринятых фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и/или носителей, которые можно применять в описанных выше препаративных формах, являются: сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, маниоковый крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; фосфаты кальция, такие как дикальцийфосфат и трикальций фосфат; сульфат натрия; сульфат кальция; поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; стеариновая кислота; стеараты щелочно-земельных металлов, такие как стеарат магния и стеарат кальция; стеариновая кислота; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло и кукурузное масло; неионогенные, катионогенные и анионогенные поверхностно-активные вещества; полимеры на основе этиленгликоля; бета-циклодекстрин; жирные спирты; и гидролизованные сухие вещества злаков, а также другие нетоксичные совместимые наполнители, связующие вещества, разрыхлители, например тальк; буферы, консерванты, антиоксиданты, замасливатели, корригенты и подобные общепринятые вещества, которые используют в фармацевтических композициях.

Конкретным вариантом осуществления первого объекта изобретения является набор, состоящий из отдельных контейнеров в одной упаковке фармацевтических лекарственных форм, предназначенных для совместного применения, который содержит

I1) в одном отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, содержащую по меньшей мере один ингибитор нейтральной эндопептидазы, и во втором отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, содержащую по меньшей мере один ингибитор эндогенной эндотелинпродуцирующей системы, или

I2) в одном отдельно контейнере фармацевтическую лекарственную форму, содержащую соединение с двойной активностью, которое обладает способностью ингибировать нейтральную эндопептидазу и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему, и

II) в другом отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, содержащую по меньшей мере один антагонист AT₁-рецептора.

Форма в виде набора (но не ограничиваясь ею) является особенно предпочтительной для случая, когда отдельные компоненты следует вводить в виде различных лекарственных форм или вводить дозы через различные интервалы времени. Предпочтительными лекарственными формами могут быть препаративные формы для орального введения типа таблеток или капсул. Отдельные контейнеры могут представлять собой, например, блистерные упаковки прежде всего, когда препаративные формы для орального введения представляют собой таблетки или таблетки с покрытием, коробки или другие контейнеры, которые обычно применяют для упаковки фармацевтических лекарственных форм. Предпочтительными являются альтернативные варианты набора, которые содержат в одном отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, которая содержит соединение с двойной активностью, обладающее способностью ингибировать нейтральную эндопептидазу и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему, а в другом отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, которая содержит по меньшей мере один антагонист AT₁-рецептора. Набор может включать также листовки или другие письменные инструкции по наиболее правильному применению различных компонентов набора для достижения наилучших терапевтических результатов с использованием указанной комбинации действующих веществ.

Вторым объектом изобретения является также применение по меньшей мере одного ингибитора NEP в сочетании по меньшей мере с одним ингибитором эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и по меньшей мере с одним антагонистом AT₁-рецептора для приготовления фармацевтической композиции или лекарственного средства для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, прежде всего гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности; первичной артериальной гипертензии и/или легочной гипертензии у млекопитающих и человека.

Третьим объектом изобретения является способ лечения или предупреждения сердечно-сосудистого заболевания млекопитающих и человека, заключающийся в том, что индивидууму, который нуждается в этом, вводят в эффективном количестве комбинацию по меньшей мере одного ингибитора NEP, по меньшей мере одного ингибитора эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и по меньшей мере одного антагониста AT₁-рецептора. Индивидуумы, которые нуждаются в таком лечении, представляют собой прежде всего таких людей или млекопитающих, которые страдают или предрасположены к сердечно-сосудистому заболеванию, прежде всего гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности; первичной артериальной гипертензии и/или легочной гипертензии. Кроме того, комбинированная терапия, предлагаемая в настоящем изобретении, вероятно, является пригодной или ценной для лечения и/или предупреждения эндотелиальной дисфункции и/или половой дисфункции, прежде всего дисфункции у мужчин, более конкретно эректильной дисфункции. Действующие вещества (а), (б) и (в) можно приготавливать и вводить одновременно, последовательно друг за другом или отдельно в одной объединенной стандартной лекарственной форме, например, одной таблетке или капсуле. Таким образом, действующие вещества можно вводить в любом порядке в одно и то же время или в различные моменты времени в течение дня, оптимальная схема приема лекарственного средства, как правило, должна быть предписана лечащим врачом.

Согласно одному из конкретных вариантов третьего объекта изобретения можно применять фиксированную комбинацию, которая содержит соединение, с двойной активностью, обладающее способностью ингибировать нейтральную эндопептидазу и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему, и антагонист AT₁-рецептора. Предпочтительными альтернативными вариантами этого варианта осуществления изобретения являются комбинации, содержащие даглутрил и эпросартан, даглутрил и кандесартан или даглутрил и лосартан.

Описание фармакологических методов тестирования

Благоприятные действия комбинированной терапии, предлагаемой в изобретении, можно продемонстрировать, например, с помощью протокола клинического исследования и с использованием крыс для создания модели на животных:

Протокол клинического исследования

Осуществляли радномизированное в контролируемых условиях с применением плацебо исследование на параллельных группах, проводимое в нескольких центрах, при введении одной дозы предназначенного для орального применения даглутрила (см. выше) в течение 12 ч через катетер, находящийся в правом желудочке сердца, у больных людей, страдающих застойной сердечной недостаточностью (ЗСН). Каждый индивидуум получал одну дозу даглутрила или плацебо. Исследование предусматривало 3 визита (или дни обследования пациентов). Находящихся на амбулаторном лечении пациентов госпитализировали на 2 ночи и 1 день.

Критериями оценки эффективности являлись сосудистое системное сопротивление (ССС), давление заклинивания в легочных капиллярах (ДЗЛК), минутный объем сердца (МСО), частота сердечных сокращений (ЧСС), легочное и системное систолическое, диастолическое и среднее давление; легочное сосудистое сопротивление (ЛСС); систолический индекс (СИИ); сердечный индекс (СИ); транспульмонарный градиент и уровень нейрогормонов.

Первичным (основным) параметром эффективности было максимальное снижение относительно основного уровня через 6 ч ССС, и его сравнивали в различных обрабатываемых группах, используя ковариационный анализ и применяя основной уровень в качестве коварианты, а в качестве факторов классификацию центра и NYHA (Классификация сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов). Оценку проводили с помощью одностороннего критерия при общем уровне вероятности α=0,05. Установку для множественных сравнений артефактов контролировали с помощью процедуры Дуннетта (Dunnett). Кроме того, наличие зависимости реакции от дозы для даглутрила оценивали путем определения различий линейных, квадратичных и кубических зависимостей. Вторичным параметром для оценки эффективности было максимальное изменение относительно основного уровня ДЗЛК, и его анализировали так же, как и основную переменную. Для ССС и ДЗЛК анализировали максимальное снижение по сравнению с основным уровнем в течение 12 ч, изменение в каждый отдельный момент времени и упорядоченное значение площади под кривой (AUC) в течение 6 и 12 ч, используя статистические методы, аналогичные применяемым для основного представляющего интерес параметра. Все третичные параметры эффективности анализировали, используя статистические методы, аналогичные применяемым для основного параметра эффективности.

Критериями оценки безопасности служили лабораторные параметры; электрокардиограмма (ЭКГ); физические обследования; показатели жизненно важных функций и вредные побочные действия (ПД).

Критериями для включения в исследование мужчин или женщин (без возможной беременности) были возраст от ≥18 до ≤85, наличие в истории болезни хронической, симптоматической от средней до серьезной степени тяжести (по NYHA класс II-IV) ЗСН по меньшей мере в течение 3 месяцев, при наличии подтвержденной документально систолической дисфункции (фракция выброса левого желудочка (ЛЖФВ) ≤35% по данным эхокардиографии), которые получали постоянную дозу индивидуально подобранного оптимального медикаментозного средства в течение по меньшей мере одной недели до включения в исследование.

96 пациентов подвергали скринингу и 75 пациентов произвольно отобрали и включали в группы для анализа, при этом 18 пациентов включали в группу, в которой вводили по 200 мг даглутрила, 20 пациентов включали в группу, в которой вводили по 400 мг даглутрила, 19 пациентов включали в группу, в которой вводили по 800 мг даглутрила, и 18 пациентов включали в группу, в которой вводили плацебо. Для анализа подгрупп 75 произвольно отобранных для участия в эксперименте пациентов разделили на подгруппы, а именно в подгруппу, обрабатываемую плацебо или даглутрилом по критерию присутствия или отсутствия. Критерием присутствия являлось наличие сопутствующего медикаментозного лечения с использованием калия лосартана до и после произвольного включения в исследование (рандоминизация). В группе, в которой пациентам вводили плацебо, 1 пациент принимал калия лосартан, а остальные 15 пациентов не принимали калия лосартан. В группе, в которой пациентам вводили даглутрил, 5 пациентов принимали калия лосартан, а 49 пациентов не принимали калия лосартан.

Представлены суммарные статистические усредненные данные, полученные в течение первых 6 ч (0,5 - 6 ч; компьютерный анализ проводили только тогда, когда имелись данные для каждого момента времени) (средние значения, стандартные отклонения (СКО), n). Для обеих подгрупп, разделенных по критерию присутствия и отсутствия, представлены скорректированные с помощью данных, полученных для группы, которой вводили плацебо, средние значения и суммарные статистические данные (изменение средних значений, средняя квадратичная ошибка изменения (SE) и стандартизованные изменения средних значений (среднее значение/SE).

При использовании этой тест-модели получены результаты, касающиеся введения даглутрила в дополнение к сопутствующему медикаментозному лечению с использованием антагониста AT₁-рецептора (лосартан) до и после рандомизации соответственно, в виде скорректированных с помощью данных, полученных для группы, которой вводили плацебо, средних значений изменения среднего давления в легочной артерии (СДЛА; 0,5-6 ч), которые приведены ниже в таблице:

Таблица 1:
Результаты фармакологического исследования совместного применения даглутрила и антагониста AT1-рецептора (калия лосартан) в отношении СДЛА
	Даглутрил без антагониста AT1-рецептора [мм Hg] (SE)	Даглутрил в сочетании с антагонистом АТ1-рецептора [mm Hg] (SE)
Скорректированное с помощью плацебо среднее изменение СДЛА (среднее за 0,5-6 ч)	- 3,35 (1,06)	- 7,44 (3,45)

Результаты опыта свидетельствуют о том, что благоприятное воздействие на давление в легочной артерии соединения с двойной активностью, обладающего способностью ингибировать NEP и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему, а именно даглутрила, в сочетании с антагонистом AT₁-рецептора, оказалось существенно более выраженным, чем воздействие, связанное с индивидуальным введением соединения с двойной активностью, обладающего способностью ингибировать NEP и эндогенную эндотелинпродуцирующую систему, а именно даглутрила.

Опыт на модели, созданной с использованием животных

Самцам крыс со спонтанной гипертензией (SHR, устойчивая к инсулину линия, полученная от фирмы Charles River; возрастом 6 месяцев) вживляли телеметрические передатчики для постоянного мониторинга кровяного давления и частоты сердечных сокращений (согласно описанной ниже процедуре). После 3-дневного мониторинга в исходных (без обработки) условиях, животных разделяли на 2 группы, которым вводили антагонист AT₁-рецептора (мезилат эпросартана, далее обозначен как эксперимент I; или цилексетил кандесартана, далее обозначен как эксперимент II) или комбинацию антагонист AT₁-рецептора плюс даглутрил. В эксперимент II включали третью группу крыс, которым вводили только даглутрил. Соединения вводили через воду для питья и ежедневно определяли потребление воды, взвешивая пузырьки для воды трижды в неделю. Предполагалось, что суточные дозы в эксперименте I составляли 60 мг/кг/день мезилата эпросартана, плюс для группы, которой вводили комбинацию, 100 мг/кг/день даглутрила. Предполагалось, что в эксперименте II суточные дозы составляли 1 мг/кг цилексетила кандесартана и 100 мг/кг даглутрила в группе, которой вводили только даглутрил, и в группе, которой вводили комбинацию. Телеметрические передатчики для постоянного мониторинга кровяного давления, частоты сердечных сокращений и локомоторной активности (модель ТА11РА-С40, фирма Data Sciences, США), имплантировали внутрибрюшинно под ингаляционным наркозом галотаном. Делали разрез по медиальной линии брюшины и обнажали брюшную аорту, удаляя забрюшинное жировое тело и соединительную ткань. Накладывали лигатуру каудально относительно почечных артерий, аорту прокалывали иглой номером 22G и вводили в аорту катетер. Область входа закрывали адгезивной тканью (Vetbond^®, фирма 3М, США), лигатуру удаляли и зашивали брюшной разрез. Оценку давления в аорте проводил каждые 5 минут (мин) в течение 4 секунд (с), каждый раз при частоте сбора 500 Гц, и корректировали относительно соответствующего давления в окружающей среде (монитор для определения давления окружающей среды, модель C11PR, фирма Data Sciences, США).

Концентрации антагонистов AT₁-рецептора и даглутрила в воде для питья регулировали один раз в неделю для гарантии того, что потребляется предполагаемая суточная доза. В эксперименте I среднее ежедневное потребление воды в течение 33-дневного периода обработки составило 51 и 56 мл/кг в группе, которой вводили эпросартан, и в группе, которой вводили эпросартан плюс даглутрил соответственно, что свидетельствовало о поглощении 62 мг/кг/день эпросартана в обеих группах и 104 мг/кг/день даглутрила в группе, которую подвергали комбинированной обработке. В эксперименте II среднее ежедневное потребление воды в течение 25-дневного периода обработки составляло 64 мл/кг (только кандесартан), 62 мл/кг (только даглутрил) и 62 мл/кг (кандесартан плюс даглутрил), что свидетельствовало о ежедневном поглощении суточных доз 0,9 мг/кг кандесартана в обеих группах, т.е. в группе, которой вводили кандесартан и комбинацию, и 101 мг/кг и 98 мг/кг даглутрила в группе, которой вводили даглутрил и комбинацию соответственно.

Для расчета полученных в течение 24 часов (ч) средних значений для каждой особи использовали кровяное давление, частоты сердечных сокращений и данные об активности, определенные с 5-минутными интервалами и оцененные с помощью системы Dataquest. Эти полученные в течение 24 ч средние значения вводили в программу Excel и для групп с различной обработкой рассчитывали систолическое кровяное давление (СКД), диастолическое кровяное давление (ДКД), частоту сердечных сокращений (ЧСС) и локомоторную активность (ACT). Для статистического анализа определяли основные (исходные, полученные до опыта) значения за 3 дня до применения соединения и рассчитывали воздействия антагониста AT₁-рецептора, даглутрила и их комбинации относительно этих основных значений (среднее значение в процессе периода обработки минус основное значение). Для статистического сравнения использовали дисперсионный анализ с последующим применением двухшлейфного t-критерия Стьюдента дисперсии для сравнения данных для групп, обработанных антагонистом AT₁-рецептора и обработанных комбинацией, в обоих случаях при уровне погрешности Р<0,05.

При использовании этой тест-модели получены результаты, касающиеся введения даглутрила индивидуально или в сочетании с антагонистом АТ₁-рецептора (мезилат эпросартана или цилексетил кандесартана), которые в сравнении данными, полученными при применении только антагониста АТ₁-рецептора, представлены ниже в таблицах 2 и 3:

Таблица 2:
Результаты совместного введения даглутрила и антагониста AT1-рецептора (мезилат эпросартана) на параметры сердечно-сосудистой (СС) системы крыс со спонтанной гипертензией
СС-параметры	Даглутрил (1)	Эпросартан	Эпросартан + даглутрил	Статистика
Среднее значение	СКО	Среднее значение	СКО	Среднее значение	СКО	ANOVA
ДКД [мм Hg]	0,8	0,3	-5,6	1,4	-8,3	1,7	Р<0,001
СКД [мм Hg]	-1,5	0,5	-5,9	1,3	-11,7*	1,8	Р<0,001
ЧСС [1/мин]	-2,0	1,6	-7,6	1,7	0,5*	1,2	Р<0,05

Представлены изменения относительно соответствующих основных значений, полученных до начала обработки; n=5 животных на группу; СКО = средняя квадратичная ошибка, двухшлейфный дисперсионный анализ (ANOVA), n.s. = недостоверно, ^*Р<0,05 при оценке с помощью двухшлейфного t-критерия воздействия эпросартана по сравнению с воздействием эпросартана + даглутрила, (1) данные эксперимента II.

Таблица 3:
Результаты совместного введения даглутрила и антагониста AT1-рецептора (цилексетил кандесартана) на параметры сердечно-сосудистой системы крыс со спонтанной гипертензией
СС-параметры	Даглутрил	Кандесартан	Кандесартан + даглутрил	Статистика
Среднее значение	СКО	Среднее значение	СКО	Среднее значение	СКО	ANOVA
ДКД [мм Hg]	0,8	0,3	-19,7	2,3	-19,9	1,2	Р<0,001
СКД [мм	-1,5	0,5	-22,8	0,7	-28,9*	1,7	P<0,001
СС-параметры	Даглутрил	Кандесартан	Кандесартан + даглутрил	Статистика
Среднее значение	СКО	Среднее значение	СКО	Среднее значение	СКО	ANOVA
Hg]
ЧСС [1/мин]	-2,0	1,6	-3,0	1,7	-0,2	3,8	n.s.

Представлены изменения относительно соответствующих основных значений, полученных до начала обработки; n=5 животных на группу; СКО = средняя квадратичная ошибка, двухшлейфный дисперсионный анализ (ANOVA), n.s. = недостоверно, ^*Р<0,05 при оценке с помощью двухшлейфного t-критерия воздействия кандесартана по сравнению с воздействием кандесартана + даглутрила.

В обоих экспериментах снижение систолического кровяного давления оказалось существенно более значительным в группе, которую обрабатывали комбинацией, (t-критерий, Р<0,05), чем в группе, которой вводили только соответствующий антагонист AT₁-рецептора. Кроме того, на этой модели даглутрил при его индивидуальном применении не приводил к снижению кровяного давления.

Дозы действующих веществ могут зависеть от различных факторов, таких как путь введения, виды, возраст и/или индивидуальное состояние. Пригодными дозами действующих веществ в фармацевтической комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении, являются терапевтически эффективные дозы, например, дозы, которые используют в поступающих в продажу лекарственных средствах. Как правило, в случае орального введения примерная суточная доза каждого действующего вещества для пациента весом примерно 75 кг должна составлять от примерно 4 до примерно 600 мг. Например, фармацевтическая композиция, предлагаемая в изобретении, предпочтительно может содержать даглутрил в соединения с двойной активностью, обладающего способностью ингибировать ЕСЕ и hSEP, в количестве 5-600 мг. Диапазон доз антагонистов AT₁-рецептора, которые присутствуют в фармацевтических композициях, предлагаемых в изобретении, может варьироваться в зависимости от применяемой в качестве действующего вещества субстанции и может составлять (в каждом случае рассчитано для чистого действующего вещества, а не для его соли или сольвата), например, 4-32 мг для кандесартана, 300-600 мг для эпросартана, 75-300 мг для ирбесартана, 25-100 мг для лосартана, 20-80 мг для телмисартана или 40-320 мг для валсартана. Введение фармацевтической композиции можно осуществлять вплоть до 3 раз в день. Предпочтительными являются формы, предназначенные для введения один раз в день.

Пример I:

Капсулы, содержащие даглутрил и лосартан:

Приготавливали капсулы, имеющие следующий состав на капсулу:

трикальцийфосфат даглутрила	200 мг
калия лосартан	50 мг
кукурузный крахмал	50 мг
лактоза	80 мг
этилацетат	q.s.

Действующие вещества, кукурузный крахмал и лактозу обрабатывали до получения смеси в виде гомогенной пасты, используя этилацетат. Пасту размалывали и образовавшиеся гранулы помещали в соответствующий поддон и сушили при 45°С для удаления растворителя. Высушенные гранулы пропускали через измельчитель и перемешивали в миксере со следующими дополнительными вспомогательными веществами:

тальк	5 мг
стеарат магния	5 мг
кукурузный крахмал	9 мг

и затем по 400 мг вносили в капсулы (капсула размером 0).

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая в фармакологически эффективном количестве каждое из следующих соединений
а) ингибитор NEP,
б) ингибитор эндогенной эндотелинпродуцирующей системы и
в) антагонист AT₁-рецептора, выбранный из группы, включающей кандесартан, эпросартан и лосартан, где субкомбинацией ингибитора нейтральной эндопептидазы (а) и ингибитора эндогенной эндотелинпродуцирующей системы (б) является даглутрил.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая также по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая также ацетилсалициловую кислоту.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, представляющая собой предназначенную для орального введения лекарственную форму, выбранную из группы, включающей таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, эликсиры или суспензии.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой по меньшей мере антагонист AT₁-рецептора присутствует в виде стандартной дозы, физически отделенной от ингибитора NЕР и ингибитора эндогенной эндотелинпродуцирующей системы.

6. Применение даглутрила в сочетании с антагонистом AT₁-рецептора, выбранным из группы, включающей кандесартан, эпросартан и лосартан, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающих и человека.

7. Применение по п.6, в котором сердечно-сосудистое заболевание выбирают из группы, включающей первичную артериальную гипертензию, легочную гипертензию и застойную сердечную недостаточность.

8. Набор, состоящий из отдельных контейнеров в одной упаковке для фармацевтических лекарственных форм, предназначенных для совместного применения, который содержит
I) в одном отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, содержащую даглутрил, и
II) в другом отдельном контейнере фармацевтическую лекарственную форму, содержащую антагонист AT₁-рецептора, выбранный из группы, включающей кандесартан, эпросартан и лосартан.