Композиции разагилина, распадающиеся в ротовой полости

Авторы патента:

ЛАЙТ Дэниелла (IL)

ГИЛБЕРТ Адриан (IL)

ПАТАШНИК Шуламит (IL)

A61P25/16 - для лечения болезни Паркинсона

A61K9/52 - длительного действия или отличающиеся типом освобождения

A61K9/22 - длительного действия или отличающиеся типом освобождения

A61K47/26 - углеводы

A61K31/135 - имеющие ароматические кольца, например метадон

Владельцы патента RU 2389482:

ТЕВА ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНДАСТРИЗ, ЛТД. (IL)

Твердая фармацевтическая композиция содержит разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина и частицы, обладающие неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, может включать смесь разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов, дополнительный сахарный спирт, дополнительное повышающее текучесть средство и дополнительное разрыхляющее средство. В данном изобретении дополнительно предлагается способ лечения индивидуума, страдающего болезнью Паркинсона. Таблетки разагилина по изобретению характеризуются низкой ломкостью, достаточной твердостью и быстро распадаются в ротовой полости человека, например за 50-90 с. 3 н. и 55 з.п. ф-лы, 2 табл.

По данной заявке испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на выдачу патента США №60/630918, поданной 24 ноября 2004, содержание которой тем самым включено в данную заявку посредством ссылки.

Во всей данной заявке приведены ссылки на полное содержание различных публикаций. Тем самым описания данных публикаций полностью включены в данную заявку в качестве ссылки для того, чтобы более полно описать уровень техники, известный специалистам в данной области, на дату изобретения, описанного и заявленного здесь.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В патентах США №5532415, 5387612, 5453446, 5457133, 5599991, 5744500, 5891923, 5668181, 5576353, 5519061, 5786390, 6316504 и 6630514 и международных публикациях PCT №WO 95/11016 и WO 96/37199 описан R(+)-пропаргил-1-аминоиндан, также известный как разагилин. Разагилин, как было показано, является селективным ингибитором фермента моноаминоксидазы формы В, применимым при лечении болезни Паркинсона и различных других состояний посредством ингибирования МАО в мозге.

Фармацевтические препараты разагилина описаны, например, в WO 95/11016. Тем не менее, в патенте США №6126968 в дальнейшем описано, что препараты по WO 95/11016 обладали недопустимой стабильностью с указанием, что пример 20 из WO 95/11016 содержал 3,08% продуктов деградации через шесть месяцев хранения. В патенте США №6126968 затем продолжают предлагать определенные альтернативные препараты разагилина, предназначенные для того, чтобы обеспечить улучшенную стабильность по сравнению с препаратами из WO 95/11016. Препараты, описанные в патенте США №6126968, представляют собой композиции пригодных для приема внутрь таблеточных форм.

Основной источник проблемы при использовании пригодных для приема внутрь форм ингибиторов моноаминоксидазы, таких как разагилин, представляет собой риск возникновения гипертонического криза, часто называемого «сырным эффектом» (Simpson G.M. and White K., "Tyramine studies and the safety of MAOI drugs", J Clin Psychiatry (1984 Jul) Vol.45 (7 pt 2), pages 59-91). Данный эффект вызван ингибированием периферической MAO. (Id. на странице 59). Высокая концентрация периферической MAO обнаружена в желудке (Id. at 59). Следовательно, если разагилин могли бы вводить, исключая всасывание в желудке, любой возможности возникновения сырного эффекта можно было бы избежать.

Кроме того, пациенты с болезнью Паркинсона страдают нарушениями глотания, которые препятствуют глотанию стандартных таблеток или капсул (Potulska A., «Swallowing disorders in Parkinson's disease», Parkinsonism Relat. Disord. (2003 Aug) Vol.9(6), pages 349-53). Данная сложность препятствует их лечению, уменьшая соблюдение больным режима и схемы лечения. Более вероятно, что пациенты будут соблюдать схему приема лекарственного средства, если не потребуется глотания таблеток или капсул.

В EP 0814789 описаны препараты ингибиторов MAO-B, которые пытаются решить некоторые из известных проблем. Тем не менее, EP 0814789 основано на лиофилизации препаратов ингибиторов MAO-B, которая является дорогостоящим способом и приводит к высокой хрупкости продукта, дополнительно увеличивая стоимость, требуя дорогостоящей специальной блистерной упаковки.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном изобретении предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина и частицы, обладающие неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, смесь разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов, дополнительный сахарный спирт, дополнительное повышающее текучесть средство и дополнительное разрыхляющее средство.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 0,9 мас.% от массы композиции мезилата разагилина; 70 мас.% от массы композиции смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 21,6 мас.% от массы композиции ксилита; 0,2 мас.% от массы композиции диоксида кремния; 1,5 мас.% от массы композиции кроскармеллозы натрия; 2,8 мас.% от массы композиции крахмала; 0,7 мас.% от массы композиции ароматизирующего вещества; 0,3 мас.% от массы композиции подсластителя и 2 мас.% от массы композиции стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 2,1 мас.% от массы композиции мезилата разагилина; 63,3 мас.% от массы композиции смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 25,7 мас.% от массы композиции ксилита; 0,3 мас.% от массы композиции диоксида кремния; 1,7 мас.% от массы композиции кроскармеллозы натрия; 3,3 мас.% от массы композиции крахмала; 1,1 мас.% от массы композиции ароматизирующего вещества; 0,5 мас.% от массы композиции подсластителя и 2 мас.% от массы композиции стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 3,12 мг мезилата разагилина; 245 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 77,276 мг ксилита; 0,6 мг диоксида кремния; 5,25 мг кроскармеллозы натрия; 10,0 мг крахмала; 2,334 мг ароматизирующего вещества; 1,0 мг подсластителя и 6,8 мг стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 3,12 мг мезилата разагилина; 94,75 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 38,64 мг ксилита; 0,45 мг диоксида кремния; 2,265 мг кроскармеллозы натрия; 5,0 мг крахмала; 1,665 мг ароматизирующего вещества; 0,75 мг подсластителя и 3,0 мг стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина и сахарный спирт, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая не лиофилизирована, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека в течение 50 секунд.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая не содержит лактозу, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая не содержит микрокристаллическую целлюлозу, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд.

В данном изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая не содержит стеарат магния, причем твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд.

В данном изобретении дополнительно предлагается способ лечения индивидуума, страдающего болезнью Паркинсона, предусматривающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества твердой фармацевтической композиции, осуществляя тем самым лечение индивидуума.

В данном изобретении предлагается способ получения твердой фармацевтической композиции, предусматривающий добавление 3,12 мг мезилата разагилина; 245 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 77,276 мг ксилита; 0,6 мг диоксида кремния; 5,25 мг кроскармеллозы натрия; 10,0 мг крахмала; 2,334 мг ароматизирующего вещества; 1,0 мг подсластителя и 6,8 мг стеарилфумарата натрия.

В данном изобретении дополнительно предлагается способ получения твердой фармацевтической композиции, предусматривающий добавление 3,12 мг мезилата разагилина; 94,75 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 38,64 мг ксилита; 0,45 мг диоксида кремния; 2,265 мг кроскармеллозы натрия; 5,0 мг крахмала; 1,665 мг ароматизирующего вещества; 0,75 мг подсластителя и 3,0 мг стеарилфумарата натрия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, два сахарных спирта выбраны из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, мальтита и лактита. В другом из вариантов осуществления, по меньшей мере, два сахарных спирта выбраны из группы, состоящей из маннита, сорбита, мальтита и ксилита. В еще одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, два сахарных спирта представляют собой маннит и сорбит.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция дополнительно содержит разрыхляющее средство. В одном из вариантов осуществления разрыхляющее средство представляет собой каолин, сахарную пудру, натрия крахмала гликолят, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, альгинат натрия или смесь любого из них. В другом из вариантов осуществления разрыхляющее средство представляет собой кроскармеллозу натрия, кросповидон или смесь из обоих.

В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 5 мас.% до 15 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 5 мас.% до 10 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 10 мас.% до 15 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 6 мас.% до 13 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 7 мас.% до 10 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 8 мас.% до 10 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет от 7 мас.% до 9 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления количество разрыхляющего средства составляет 8 мас.% от массы композиции.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительный сахарный спирт. В одном из вариантов осуществления дополнительный сахарный спирт представляет собой маннит, ксилит, сорбит, мальтит или лактит. В другом из вариантов осуществления дополнительный сахарный спирт представляет собой ксилит. В одном из вариантов осуществления дополнительный сахарный спирт составляет от 20 мас.% до 30 мас.% от массы композиции.

В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция дополнительно содержит смазывающее вещество. В одном из вариантов осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в виде таблетки. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в виде капсулы, каплеты, прессованной пилюли, покрытой оболочкой пилюли, драже, саше, твердой желатиновой капсулы или растворяющейся полоски.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция характеризуется ломкостью, равной или менее чем 1%. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция характеризуется ломкостью, равной или менее чем 0,5%. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция характеризуется ломкостью, равной или менее чем 0,2%.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в нелиофилизированном виде.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция не содержит лактозы. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция не содержит микрокристаллической целлюлозы. В еще одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция не содержит стеарат магния.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 45 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 40 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 35 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 30 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 25 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 20 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 15 секунд. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 10 секунд.

В одном из вариантов осуществления фармацевтически приемлемая соль разагилина представляет собой мезилат разагилина.

В одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, два сахарных спирта в составе частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, выбраны из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, мальтита и лактита. В другом из вариантов осуществления, по меньшей мере, два сахарных спирта в составе частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, выбраны из группы, состоящей из маннита, сорбита, мальтита и ксилита. В еще одном из вариантов осуществления, по меньшей мере, два сахарных спирта в составе частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, представляют собой маннит и сорбит.

В одном из вариантов осуществления количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 50 мас.% до 75 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 55 мас.% до 65 мас.% от массы композиции. В одном из вариантов осуществления дополнительное разрыхляющее средство представляет собой каолин, сахарную пудру, натрия крахмала гликолят, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, альгинат натрия или смесь любого из них. В другом из вариантов осуществления разрыхляющее средство представляет собой кросповидон и дополнительное разрыхляющее средство представляет собой кроскармеллозу натрия. В одном из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 4,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 4,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 3,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 3,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 2,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 2,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 мас.% до 1,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 4,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 4,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 3,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 3,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 2,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 2,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 1,0 мас.% до 1,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет 1,5 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного разрыхляющего средства составляет 1,7 мас.% от массы композиции.

В одном из вариантов осуществления средство, повышающее текучесть, представляет собой диоксид кремния. Средство, повышающее текучесть, может представлять собой коллоидную окись кремния, силикагель, осажденный диоксид кремния или их комбинацию. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 до 1,0 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 до 0,9 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 до 0,8 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 до 0,7 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 дo 0,6 мас.% от массы композиции. В другом из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 до 0,5 мас.% от массы композиции. В еще одном из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет 0,2 мас.% от массы композиции. В еще одном из вариантов осуществления количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет 0,3 мас.% от массы композиции.

В одном из вариантов осуществления дополнительный сахарный спирт представляет собой маннит, ксилит, сорбит, мальтит или лактит. В еще одном из вариантов осуществления дополнительный сахарный спирт представляет собой ксилит. В одном из вариантов осуществления количество дополнительного сахарного спирта составляет от 20 мас.% до 30 мас.% от массы композиции. В еще одном из вариантов осуществления количество дополнительного сахарного спирта составляет 21,6 мас.% от массы композиции. В еще одном из вариантов осуществления количество дополнительного сахарного спирта составляет 25,7 мас.% от массы композиции.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция дополнительно содержит смазывающее вещество. В одном из вариантов осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в виде таблетки. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в виде капсулы, каплеты, прессованной пилюли, покрытой оболочкой пилюли, драже, саше, твердой желатиновой капсулы или растворяющейся полоски.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция находится в нелиофилизированном виде. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция не содержит лактозы. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция не содержит микрокристаллической целлюлозы. В другом из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция не содержит стеарат магния.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, содержащую 1 мг разагилина. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, содержащую 2 мг разагилина. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, содержащую 1,56 мг мезилата разагилина. В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, содержащую 3,12 мг мезилата разагилина.

В изобретении также предлагается твердая фармацевтическая композиция, содержащая 0,9 мас.% от массы композиции мезилата разагилина; 70 мас.% от массы композиции смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 21,6 мас.% от массы композиции ксилита; 0,2 мас.% от массы композиции диоксида кремния; 1,5 мас.% от массы композиции кроскармеллозы натрия; 2,8 мас.% от массы композиции крахмала; 0,7 мас.% от массы композиции ароматизирующего вещества; 0,3 мас.% от массы композиции подсластителя и 2 мас.% от массы композиции стеарилфумарата натрия.

В одном из вариантов осуществления твердая фармацевтическая композиция обладает твердостью 4-13 кПa.

В одном из вариантов осуществления частицы твердой фармацевтической композиции представляют собой совместно перерабатываемые частицы, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов. В другом из вариантов осуществления частицы представляют собой совместно высушенные распылением частицы, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов.

В данном изобретении предлагается способ получения твердой фармацевтической композиции, предусматривающий добавление разагилина или фармацевтически приемлемой соли разагилина и смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов. В одном из вариантов осуществления способ дополнительно охватывает введение дополнительного сахарного спирта, дополнительного повышающего текучесть средства и дополнительного разрыхляющего средства.

В данном изобретении также предлагается способ получения твердой фармацевтической композиции, предусматривающий добавление 3,12 мг мезилата разагилина; 245 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов; 77,276 мг ксилита; 0,6 мг диоксида кремния; 5,25 мг кроскармеллозы натрия; 10,0 мг крахмала; 2,334 мг ароматизирующего вещества; 1,0 мг подсластителя и 6,8 мг стеарилфумарата натрия.

Все осуществления твердой фармацевтической композиции, описанные выше, могут представлять собой осуществления любой твердой фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

В данном изобретении предлагается способ для того, чтобы избежать всасывания разагилина в желудке и устранить необходимость глотания таблеток посредством всасывания разагилина в организм до попадания в желудок. Такое всасывание разагилина можно осуществить посредством контакта с щечной, подъязычной, глоточной и/или пищеводной слизистыми оболочками. Для того чтобы осуществить это, в изобретении описаны пероральные композиции, разработанные для быстрого рассасывания во рту, чтобы сделать возможным максимальный контакт разагилина с щечной, подъязычной, глоточной и/или пищеводной слизистыми оболочками. Такие композиции не описаны в препаратах разагилина, известны из уровня техники.

Фармацевтически приемлемая соль разагилина может представлять собой соль мезилат, малеат, фумарат, тартрат, гидробромид, езилат, п-толуолсульфонат, бензоат, ацетат, фосфат и сульфат. В предпочтительном из вариантов осуществления соль представляет собой соль мезилат, езилат или сульфат. В еще более предпочтительном из вариантов осуществления соль представляет собой соль мезилат.

В контексте данной заявки «разрыхляющее средство» представляет собой средство, используемое в фармацевтическом таблетированном препарате, которое вызывает его расщепление и высвобождение его лекарственных веществ при контакте с влагой. Предпочтительно, таблетки быстро расщепляются во рту за 50 секунд, предпочтительно, за 40 секунд, более предпочтительно, за 30 секунд и, даже более предпочтительно, за 20 секунд.

В контексте данной заявки «сахарный спирт» обозначает многоатомный спирт, содержащий не более чем одну гидроксигруппу, присоединенную к каждому атому углерода, образованную восстановлением карбонильной группы сахара в гидроксильную группу. Примеры сахарных спиртов включают маннит, ксилит, сорбит, мальтит и лактит. Среди других эффектов сахарные спирты добавляют для приятного вкуса композиций по настоящему изобретению и для осуществления быстрой распадаемости во рту. Вследствие их свойств эндотермического растворения сахарные спирты также придают холодящее ощущение во рту при растворении и, следовательно, помогают замаскировать вкус активных ингредиентов и других наполнителей.

Усилители дезинтеграции

Наполнители, такие как Pharmaburst™ C1, можно использовать для увеличения скорости распадаемости. Pharmaburst™ представляет собой легко используемую быстро растворяющуюся основу для доставки, которую можно легко смешать с активным ингредиентом. Pharmaburst™ представляет собой совместно перерабатываемую систему наполнителя с определенными наполнителями, которая позволяет осуществить быструю распадаемость и понизить прилипание к поверхностям при обминке. Количество Pharmaburst™, необходимое в препарате, будет зависеть от типа активного ингредиента и необходимого количества ингредиента на таблетку. Pharmaburst™ однороден и кремообразен и помогает замаскировать вкус и зернистость активных ингредиентов. Pharmaburst™ содержит сахарные спирты (такие как маннит, мальтит, сорбит, ксилит), разрыхляющие средства (такие как кроскармеллоза, кросповидон) и диоксид кремния.

Pharmaburst C1 получают, используя следующие ниже наполнители USP/EP:

Ингредиенты	Минимальное количество	Максимальное количество
маннит	75%	90%
сорбит	6%	20%
кросповидон (разрыхляющее средство)	7%	15%
диоксид кремния (средство, повышающее текучесть)	0,1%	1,5%

Определенные быстрорастворимые наполнители включают в себя совместно высушенные распылением системы, содержащие сахарные спирты и разрыхляющие средства, как описано в WO 03/051338, полностью включенной сюда посредством ссылки. Следующие ниже примеры быстрорастворимых систем наполнителей для использования в препаратах для быстрого растворения описаны в международной публикации WO 03/051338.

Пример препарата №1:

Смесь 547,48 грамм совместно переработанной углеводной системы, состоящей из маннита и сорбита в соотношении 90:10 (SPIPharma Inc. New Castle, DE), 61,00 грамм полипласдона-XL (ISP Technologies, Wayne, NJ) и 1,53 грамм Syloid^® 244 FP (W.R.Grace & Co., Columbia MD), смешивали в миксере Turbula Mixer в течение 10 минут.

Пример препарата №2:

Смесь 547,48 грамм совместно переработанной углеводной системы, состоящей из маннита и сорбита в соотношении 80:20 (SPIPharma Inc. New Castle, DE), 61,00 грамм полипласдона-XL (ISP Technologies, Wayne, NJ) и 1,53 грамм Syloid^® 244 FP (W.R.Grace & Co., Columbia MD), смешивали в миксере Turbula Mixer в течение 10 минут.

В контексте данной заявки термин «совместно перерабатываемый» обозначает совместную переработку, по меньшей мере, двух сахарных спиртов, чтобы получить один продукт частиц, обладающих неволокнистыми микроструктурами. «Совместно переработанный углевод» является результатом переработки, по меньшей мере, двух полиолов вместе, чтобы получить один продукт.«Совместно переработанная углеводная система» представляет собой совместно переработанный углевод и, по меньшей мере, разрыхляющее средство.

Разрыхляющее средство полипласдон XL-10 представляет собой синтетический нерастворимый, но быстро набухающий сшитый гомополимер N-винил-2-пирролидон. Он встречается в фармакопейных монографиях USP/NF, Ph Eur и JPE вместо кросповидона. Разрыхляющее средство полипласдон XL-10 обладает небольшим размером частиц и узким диапазоном распределения частиц по размерам, что придает ощущение однородности во рту быстрораспадающимся и пригодным для жевания таблеткам. Большие частицы имеют тенденцию приводить к ощущению зернистости во рту, что многие пациенты находят нежелательным. Следовательно, предпочтительны меньшие частицы, которые нельзя почувствовать во рту. При сравнении с другими разрыхляющими средствами средний размер частиц разрыхляющего средства полипласдона XL-10 значительно ниже. В дополнение узкий диапазон распределения частиц по размерам разрыхляющего средства полипласдона XL-10 минимизирует наличие больших частиц, которые могут вызвать ощущение зернистости во рту. Такие преимущества особенно важны для быстрораспадающихся и пригодных для жевания таблеток, которые типично содержат высокие уровни разрыхляющих средств. При попадании в воду разрыхляющее средство полипласдон XL-10 быстро всасывает воду в свои капилляры и набухает, что приводит к быстрому распаду таблетки.

Кремний Syloid^® 244 FP не обладает запахом, безвкусен и соответствует USP/NF и требованиям для тестирования по кодексу пищевых химических веществ (FCC), предъявляемым к диоксиду кремния. Кремний Syloid^® 244 FP обладает наиболее высокой чистотой, поскольку он содержит SiO₂ на 99,6%. Syloid^® 244 FP обладает высокой всасывающей способностью будучи в состоянии осуществить всасывание количеств, до трех раз больших его веса в жидкостях. Он представляет собой микроизмельченный свободнотекучий порошок, который прозрачен и бесцветен в жидкостях. Syloid^® 244 FP нерастворим, за исключением в HF и в сильных основаниях, таких как NaOH, и совершенно инертен.

В контексте данной заявки «частицы, обладающие неволокнистой микроструктурой», могут представлять собой часть прессованной твердой формы, например таблетки, где частицы, обладающие неволокнистой микроструктурой, агломерированы в такие твердые лекарственные формы прессованием или утрамбовыванием с использованием стандартных способов изготовления таблеток. Агломерированные частицы, таким образом, обозначаются здесь в качестве «частиц», которые тесно сгруппированы вместе в прессованной или утрамбованной твердой лекарственной форме.

Тест на распадаемость

Время распадаемости в ротовой полости можно определить, используя тест на распадаемость USP для подъязычных таблеток, описанный на странице 2302, раздела 701 The United States Pharmacopeia. The National Formulary, Rockville MD., The United States Pharmacopeial Convention, Inc., 2004 Edition. Данный тест предназначен для того, чтобы определить соответствие пределам распадаемости, заявленным в индивидуальных монографиях, за исключением того, где на ярлыке указано, что таблетки или капсулы предназначены для использования в качестве пастилок, или их нужно жевать, или они разработаны в качестве лекарственных форм с изменяемым высвобождением (см. The United States Pharmacopeia. The National Formulary, Drug Release <724>). Для целей данного теста распадаемость не подразумевает полного растворения единицы или даже ее активного элемента. Полная распадаемость определена в качестве такого состояния, при котором любой остаток от единицы, кроме фрагментов нерастворимого покрытия или оболочки капсулы, остающийся на экране устройства для тестирования, представляет собой мягкую массу, не имеющую никакого ощутимо устойчивого ядра.

Устройство для теста на распадаемость USP:

Устройство состоит из конструкции контейнеров на штативе, низкого стакана объемом 1000 мл, от 138 до 155 мм в высоту и имеющего внутренний диаметр от 97 до 110 мм для иммерсионной жидкости, термостатической конструкции для того, чтобы нагревать жидкость в диапазоне от 35° до 39°, и устройства для того, чтобы поднимать и опускать контейнер в иммерсионную жидкость с постоянной степенью частоты в диапазоне от 29 до 32 циклов в минуту через расстояние не менее чем 5,3 см и не более чем 5,7 см. Объем жидкости в сосуде составляет такой объем, при котором наивысшая точка при движении вверх проволочной сетки остается, по меньшей мере, на 2,5 см ниже поверхности жидкости и опускается при движении вниз не менее чем на 2,5 см до основания сосуда. Время, необходимое для движения вверх, равно времени, необходимому для движения вниз, и изменение в направлении движения представляет собой плавный переход, а не резкое изменение движения. Совокупность контейнеров на штативе двигается вертикально вдоль его оси. Не существует никаких заметных горизонтальных движений или сдвигов по оси от вертикали.

Конструкция из контейнеров на штативе: Конструкция из контейнеров на штативе состоит из шести открытых прозрачных трубок, каждая 7,75±0,25 см длиной и имеющая внутренний диаметр от 20,7 до 23 мм и стенки толщиной от 1,0 до 2,8 мм; трубки закреплены в вертикальном положении двумя пластмассовыми пластинами, каждая от 8,8 до 9,2 см в диаметре и от 5 до 7 мм толщиной, с шестью отверстиями, каждое от 22 до 26 мм в диаметре, равноудаленными от центра пластины и на одинаковом расстоянии друг от друга. Прикрепленная к верхней поверхности низшей пластины волокнистая ткань из провода из нержавеющей стали имеет миткалевое квадратное переплетение размером ячеек сита от 1,8 до 2,2 мм и с диаметром проволки 0,63±0,03 мм. Детали устройства собраны и твердо удерживаются тремя болтами, проходящими через две пластмассовые пластины. Предложен подходящий способ для того, чтобы исключить подъем и опускание контейнеров на штативе прибора, используя точки на его оси. Конструкцию совокупности контейнеров на штативе можно изменять до некоторой степени, если сохраняются характеристики для стеклянных трубок и размер отверстия сита.

Диски: Использование дисков разрешено только в тех случаях, когда это определено в монографии. Если определено в отдельной монографии, каждая трубка снабжается цилиндрическим диском толщиной 9,5±0,15 мм и 20,7±0,15 мм в диаметре. Диск делают из подходящего прозрачного пластмассового материала, имеющего удельный вес в диапазоне от 1,18 до 1,20. Пять параллельных отверстий размером 2 мм проходят от конца к концу цилиндра. Одно из отверстий находится в центре цилиндрической оси. Другие отверстия сосредоточены на расстоянии 6 мм от оси, на воображаемой перпендикулярной линий от оси, и они параллельны друг другу. Четыре идентичные поры, имеющие трапециевидную форму, врезаны в стену цилиндра, почти перпендикулярно к концам цилиндра. Трапециевидная форма симметрична; ее параллельные стороны совпадают с концами цилиндра и параллельны воображаемой линии, соединяющей центры двух смежных отверстий размером 6 мм, от цилиндрической оси. Параллельная сторона трапезоида на основании цилиндра имеет длину 1,6 мм, и ее центр располагается на глубине 1,8 мм от окружности цилиндра. Параллельная сторона трапезоида на вершине цилиндра имеет длину 9,4±0,2 мм, и ее центр находится на глубине 2,6±0,1 мм от окружности цилиндра. Все поверхности диска гладкие. Если использование дисков определено в отдельной монографии, добавьте диск к каждой трубке и используйте устройство, как указано в следующей ниже методике.

Методика для тестирования на распадаемость USP:

Таблетки без оболочки - поместите по 1 таблетки в каждую из шести труб контейнера и используйте устройство, используя воду, поддерживаемую при температуре 37±2°, в качестве иммерсионной жидкости, если не указан иной способ действий в отдельной монографии. В конце временного периода, определенного в монографии, поднимите контейнер из жидкости и осмотрите таблетки: все таблетки распались полностью. Если 1 или 2 таблетки не распадаются полностью, повторите тест с дополнительными 12 таблетками: не менее чем 16 из общего числа исследуемых 18 таблеток распадаются полностью.

Плоские таблетки с оболочкой - примените тест для таблеток без оболочки, используя устройство в течение времени, определенного в отдельной монографии.

Таблетки с замедленным высвобождением (покрытые энтеросолюбильной оболочкой) - Поместите по 1 таблетки в каждую из шести труб контейнера и, если таблетка обладает растворимой наружной оболочкой, погрузите контейнер в воду при комнатной температуре на 5 минут. Используйте устройство, используя имитирующую желудочную среду TS, поддерживаемую при 37±2° в качестве иммерсионной жидкости. Через 1 час работы в имитирующей желудочной среде TS поднимите контейнер из жидкости и осмотрите таблетки: таблетки не демонстрируют признаков распадаемости, растрескивания или размягчения. Используйте устройство, используя имитирующую желудочную среду TS, поддерживаемую при 37±2° в качестве иммерсионной жидкости в течение времени, определенного в монографии. Поднимите контейнер из жидкости и осмотрите таблетки: все таблетки распадаются полностью. Если 1 или 2 таблетки не распадаются полностью, повторите тест с дополнительными 12 таблетками: не менее чем 16 из общего числа исследуемых 18 таблеток распадаются полностью.

Буккальные таблетки - примените тест для таблеток без оболочки. Через 4 часа поднимите контейнер из жидкости и осмотрите таблетки: все таблетки распались полностью. Если 1 или 2 таблетки не распадаются полностью, повторите тест с дополнительными 12 таблетками: не менее чем 16 из общего числа исследуемых 18 таблеток распадаются полностью.

Подъязычные таблетки - Примените тест для таблеток без оболочки. Осмотрите таблетки в период времени, определенный в отдельной монографии: все таблетки распались. Если 1 или 2 таблетки не распадаются полностью, повторите тест с дополнительными 12 таблетками: не менее чем 16 из общего числа исследуемых таблеток распадаются полностью.

Твердые желатиновые капсулы - Примените тест для таблеток без оболочки. Прикрепите удаляемую проволочную сетку, которая имеет миткалевое квадратное переплетение с размером ячейки сита 1,8- 2,2 мм и с диаметром проволоки от 0,60 до 0,655 мм, как описано в разделе конструкция из контейнеров на штативе, к поверхности верхней пластины конструкции из контейнеров на штативе. Наблюдайте за капсулами в течение временного периода, определенного в отдельной монографии: все капсулы распались, за исключением фрагментов оболочки капсулы. Если 1 или 2 капсулы не распадаются полностью, повторите тест с дополнительными 12 таблетками: не менее чем 16 из общего числа исследуемых 18 капсул распадаются полностью.

Ломкость

В контексте данной заявки «ломкость» обозначает склонность к разрушению с рассыпанием на более мелкие частицы. Ломкость проверяют согласно тесту на ломкость USP для таблеток, описанному на страницах 2621-2622, раздела 1216 The United States Pharmacopeia. The National Formulary, Rockville MD., The United States Pharmacopeial Convention, Inc., 2004 Edition. Данный тест предоставляет рекомендации для определения ломкости прессованных таблеток без оболочек. Методика теста, представленная в разделе 1216, в основном применима для большинства прессованных таблеток.

В способе для тестирования на ломкость используют барабан с внутренним диаметром в диапазоне от 283 до 291 мм и глубиной в диапазоне от 36 до 40 мм из прозрачного синтетического полимера с полированными внутренними поверхностями, не подвергающимися образованию статического электричества. Одна сторона барабана является сменной. Таблетки испытывают на прочность при каждом повороте барабана по проекции кривой с внутренним радиусом в диапазоне от 75,5 до 85,5 мм, которая продолжается от середины цилиндрической емкости к внешней стенке. Барабан прикреплен к горизонтальной оси устройства, которая вращается при 25±1 об./мин. Таким образом, при каждом повороте таблетки катятся или скользят и падают на стенку барабана или друг на друга. Можно также использовать барабан с двойными глубокими опорами для работы с двумя образцами одновременно.

Для таблеток с единичной массой равной или меньшей, чем 650 мг, используют образец целых таблеток, соответствующих 6,5 г. Для таблеток с единичной массой большей чем 650 мг используют образец из 10 целых таблеток. Таблетки перед тестированием тщательно обеспыливают. Образец таблетки аккуратно взвешивают и помещают в барабан. Барабан поворачивают 100 раз и таблетки удаляют. Таблетки как и прежде обеспыливают и аккуратно взвешивают.

В общем случае, тестирование проводят один раз. Если присутствуют таблетки, очевидно сломанные, расколотые или разрушенные в образце после вращения, образец не проходит тестирование. Если результаты сомнительны или если потеря веса больше, чем предопределенное значение, тест необходимо повторить дважды и определить среднее значение трех определенных тестов. Максимальную потерю веса не более чем 1% от веса тестируемых таблеток считают приемлемой для большинства продуктов. В случае новых препаратов допускается начальная потеря веса 0,8%, пока не получены достаточные данные по упаковке, чтобы расширить предел предопределенное значение до 1%.

Если размер или форма таблетки вызывают нерегулярное вращение, отрегулируйте основание барабана так, чтобы основание образовывало угол приблизительно 10° с вершиной скамьи, и таблетки больше слипаются вместе при расположении рядом друг с другом, что препятствует их свободному падению.

Шипучие таблетки и пригодные для жевания таблетки могут обладать различными характеристиками в отношении ломкости, поскольку для таких таблеток обычно необходима специальная упаковка. В случае гигроскопических таблеток для тестирования необходима регулируемая по влажности среда (относительная влажность менее чем 40%) требуется для испытания.

Обсуждение

Для того чтобы обеспечить согласие пациента с режимом лечения, необходимо добиться получения фармацевтической лекарственной формы, которая обладает приятным вкусом и быстро распадается во рту, например за 50 секунд. Время распада во рту можно определить, используя тест на распадаемость USP для подъязычных таблеток, описанное на странице 2302, раздела 701 The United States Pharmacopeia. The National Formulary, Rockville MD., The United States Pharmacopeial Convention, Inc., 2004 Edition. Если фармацевтическая лекарственная форма распадается менее чем через 50, 45, 40, 35, 30, 25 или 20 секунд, используя тест на распадаемость USP, можно предположить, что она будет распадаться в ротовой полости человека менее чем через 50, 45, 40, 35, 30, 25 или 20 секунд, соответственно.

Преимущество таблеток по данному изобретению состоит в том, что можно использовать стандартную методику таблетирования для того, чтобы получить перорально растворяющиеся таблетки разагилина. Не существует необходимости в отнимающем много времени дорогостоящем способе лиофилизации. В дополнение, пероральные фармацевтические композиции обладают низкой ломкостью (ниже 1%) и достаточной твердостью и, следовательно, их можно упаковать в стандартные емкости, устраняя необходимость в специальных дорогостоящих блистерных упаковках. Более того, пероральные фармацевтические композиции обладают приятным вкусом, и за счет этого согласие пациента с режимом лечения будет повышаться, когда будут вводиться данные композиции.

Причина нестабильности разагилина в препаратах предшествующего уровня техники приписывалась присутствию, по меньшей мере, одного компонента из микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния или лактозы. В выборе наполнителей, используемых в пероральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению, это принимается во внимание. Согласно предпочтительному осуществлению данного изобретения, используются быстрорастворимые наполнители, такие как Pharmaburst™, который не содержит никакие существенные количества любого компонента из микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния или лактозы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТОВ

Материалы и способы

Таблетки A-E получали согласно следующему ниже способу. Наполнители и активные ингредиенты перечислены ниже в таблице 1.

Наполнители	Функция	мг/таблетка
А	В	С	D	E
Мезилат разагилина	активный	3,12	3,12	3,12	3,12	3,12
Ксилит NF	Сахарный спирт	77,276	77,276	227,276	77,276	38,64
Аэрозил 200 (коллоидный диоксид кремния NF/ЕР)	Средство, повышающее текучесть	0,6	0,6	0,6	0,6	0,45
Ac-Di-Sol (кросскармелоза натрия NF)	Разрыхляющее средство	5,25	5,25	5,25	5,25	2,625
Крахмал NF/ЕР	Связующее вещество	10,0	10,0	10,0	10,0	5,0
Вишневый ароматизатор №11929 SD	Ароматизатор	2,334	2,334	2,334	2,334	1,665
Сахарный натрий USP	Подластитель	1,0	1,0	1,0	1,0	0,75
Pharmaburst™ С1	Совместно высушенные распылением сахарный спирт / разрыхляющее средство / средство, повышающее текучесть	245	245	-	245	94,75
Гидрокарбонат натрия	Разрыхляющее средство / вспениватель	-	-	20	-	-
Стеариновая кислота	Смазывающее вещество	3,7	2,0	4,0	-	-
Тальк	Смазывающее вещество	3,7	2,0	4,0	-	-
Стеарилфумарат натрия	Смазывающее вещество	-	-	-	6,8	3,0
Общий вес таблетки		352	349	278	351	150

Примечание: 3,12 мг мезилата разагилина эквивалентно 2,0 мг основы разагилина.

Пример 1

Препарат A получали, используя наполнители из таблицы 1, с использованием ниже следующих стадий:

1. Ксилит, 0,3 мг/таб. аэрозила, мезилат разагилина, крахмал NF, Ac-Di-Sol, 1,34 мг/таб. ароматизатора и 0,5 мг/таб. сахарина натрия перемешивали в течение 5 минут.

2. Очищенную воду USP добавляли к смеси со стадии 1 и перемешивали в течение 60 секунд.

3. Гранулят высушивали (температура на выходе: 44°C).

4. Гранулят просеивали через сито 0,6.

5. Гранулят затем перемешивали с 0,3 мг/таб. аэрозила, Pharmaburst™, 0,5 мг/таб. сахарина натрия и 1 мг/таб. вишневого ароматизатора в течение 15 минут.

6. Смесь стадии 5 затем перемешивали со стеариновой кислотой и тальком в течение 5 минут.

7. Таблетки прессовали до твердости 5 кПа.

Пример 2

Препарат В получали, используя наполнители из таблицы 1, с использованием ниже следующих стадий:

2. Очищенную воду USP добавляли к смеси со стадии 1 и перемешивали в течение 60 секунд.

3. Гранулят высушивали (температура на выходе: 44°C).

4. Гранулят просеивали через сито 0,6.

6. Смесь стадии 5 затем перемешивали со стеариновой кислотой и тальком в течение 5 минут.

7. Таблетки прессовали до твердости 6 кПа.

Пример 3

Препарат С получали, используя наполнители из таблицы 1, с использованием ниже следующих стадий:

1. 77,276 мг/таб. ксилита, 0,3 мг/таб. аэрозила, мезилат разагилина, крахмал NF, Ac-Di-Sol, 1,34 мг/таб. ароматизатора и 0,5 мг/таб. сахарина натрия перемешивали в течение 5 минут.

2. Очищенную воду USP добавляли к смеси со стадии 1 и перемешивали в течение 60 секунд.

3. Гранулят высушивали (температура на выходе: 44°C).

4. Гранулят просеивали через сито 0,6.

5. Гранулят затем перемешивали с 0,3 мг/таб. аэрозила, гидрокарбонатом натрия, 150 мг/таб. ксилита, 0,5 мг/таб. сахарина натрия и 1 мг/таб. вишневого ароматизатора в течение 15 минут.

6. Смесь стадии 5 затем перемешивали со стеариновой кислотой и тальком в течение 5 минут.

7. Таблетки прессовали до твердости 4 кПа.

Пример 4

Препарат D получали, используя наполнители из таблицы 1, с использованием ниже следующих стадий:

2. Очищенную воду USP добавляли к смеси со стадии 1 и перемешивали в течение 60 секунд.

3. Гранулят высушивали (температура на выходе: 44°C).

4. Гранулят просеивали через сито 0,6.

6. Смесь стадии 5 затем перемешивали со стеарилфумаратом натрия в течение 5 минут.

7. Таблетки прессовали до твердости 5 кПа.

Пример 5

Препарат Е получали, используя наполнители из таблицы 1, с использованием ниже следующих стадий:

1. Ксилит, 0,15 мг/таб. аэрозила, мезилат разагилина, крахмал NF, Ac-Di-Sol, 0,665 мг/таб. ароматизатора и 0,25 мг/таб. сахарина натрия перемешивали в течение 5 минут.

2. Очищенную воду USP добавляли к смеси со стадии 1 и перемешивали в течение 50 секунд.

3. Гранулят высушивали (температура на выходе: 44°C).

4. Гранулят просеивали через сито 0,6.

6. Смесь со стадии 5 затем перемешивали со стеарилфумаратом натрия в течение 5 минут.

7. Таблетки прессовали до твердости 5 кПа.

Вкус таблеток, полученных согласно препарату E, был подходящим.

Пример 6

Препарат F получали, используя следующие ниже наполнители:

Препарат F	Наполнители
0,78 мг/таб	Мезилат разагилина
79,62 мг/таб	Маннит
0,6 мг/таб	Аэрозил 200
10,0 мг/таб	Крахмал 1500
10,0 мг/таб	Крахмал NF
245 мг/таб	Pharmaburst С1
2,0 мг/таб	Стеариновая кислота
2,0 мг/таб	Тальк USP
Примечание: 0,78 мг мезилата разагилина эквивалентно 0,5 мг основы разагилина.

1. Маннит, 0,3 мг/таб. аэрозила, мезилат разагилина, крахмал NF и крахмал 1500 перемешивали в течение 5 минут.

2. Очищенную воду USP доливали к смеси со стадии 1 и перемешивали в течение 15 секунд.

3. Гранулят высушивали (температура на выходе: 44°C).

4. Гранулят просеивали через сито 0,6.

5. Гранулят перемешивали с 0,3 мг/таб. аэрозила, Pharmaburst™ в течение 15 минут.

6. Смесь со стадии 5 затем перемешивали со стеариновой кислотой и тальком в течение 5 минут.

7. Таблетки прессовали до твердости 13 кПа.

Вкус таблеток, полученных согласно препарату F, был неподходящим.

Пример 7

Время распадаемости и ломкость: таблица 2

Таблетки проверяли в отношении времени распадаемости, используя способ тестирования на распадаемость USP (раздел 701), как описано выше. Ломкость проверяли согласно способу тестирования на ломкость USP (раздел 1216), как описано выше.

Таблица 2
Время распадаемости и ломкость таблетки
Таблетка	А	В	С	D	Е	F
Время распадаемости (секунды)	46	40	90	16	20	27
Ломкость (процент)	0,43	0,3	Нет данных	0,37	0,1	Нет данных

1. Твердая фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина и частицы, обладающие неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов.

2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой, по меньшей мере, два сахарных спирта выбраны из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, мальтита и лактита.

3. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой, по меньшей мере, два сахарных спирта выбраны из группы, состоящей из маннита, сорбита, мальтита и ксилита.

4. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой, по меньшей мере, два сахарных спирта представляют собой маннит и сорбит.

5. Твердая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 50 мас.% до 75 мас.% от массы композиции.

6. Твердая фармацевтическая композиция по п.5, в которой количество частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, составляет от 55 мас.% до 65 мас.% от массы композиции.

7. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая разрыхляющее средство.

8. Твердая фармацевтическая композиция по п.7, в которой разрыхляющее средство представляет собой каолин, сахарную пудру, натрия крахмала гликолят, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, альгинат натрия или смесь любого из них.

9. Твердая фармацевтическая композиция по п.8, в которой разрыхляющее средство представляет собой кроскармеллозу натрия, кросповидон или смесь двух из них.

10. Твердая фармацевтическая композиция по п.7, в которой количество разрыхляющего средства составляет от 5 мас.% до 15 мас.% от массы композиции.

11. Твердая фармацевтическая композиция по п.10, в которой количество разрыхляющего средства составляет 8 мас.% от массы композиции.

12. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая дополнительный сахарный спирт.

13. Твердая фармацевтическая композиция по п.12, в которой дополнительный сахарный спирт представляет собой маннит, ксилит, сорбит, мальтит или лактит.

14. Твердая фармацевтическая композиция по п.13, в которой дополнительный сахарный спирт представляет собой ксилит.

15. Твердая фармацевтическая композиция по п.12, в которой количество дополнительного сахара составляет от 20 мас.% до 30 мас.% от массы композиции.

16. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая смазывающее вещество.

17. Твердая фармацевтическая композиция по п.16, в которой смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия.

18. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 в виде таблетки.

19. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 в виде капсулы, каплеты, прессованной пилюли, покрытой оболочкой пилюли, драже, саше, твердой желатиновой капсулы или растворяющейся полоски.

20. Твердая фармацевтическая композиция по п.18 с ломкостью, равной или меньшей, чем 1%.

21. Твердая фармацевтическая композиция по п.20 с ломкостью, равной или меньшей, чем 0,5%.

22. Твердая фармацевтическая композиция по п.21 с ломкостью, равной или меньшей, чем 0,2%.

23. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 в нелиофилизированном виде.

24. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, которая не содержит лактозы.

25. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, которая не содержит микрокристаллической целлюлозы.

26. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, которая не содержит стеарат магния.

27. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, где твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 50 с.

28. Твердая фармацевтическая композиция по п.27, где твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 30 с.

29. Твердая фармацевтическая композиция по п.28, где твердая фармацевтическая композиция распадается в ротовой полости человека за 20 с.

30. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, содержащая фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая представляет собой мезилат разагилина.

31. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая смесь разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов, дополнительный сахарный спирт, дополнительное повышающее текучесть средство и дополнительное разрыхляющее средство.

32. Твердая фармацевтическая композиция по п.31, в которой дополнительное разрыхляющее средство представляет собой каолин, сахарную пудру, натрия крахмала гликолят, кроскармеллозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, альгинат натрия или смесь любых из них.

33. Твердая фармацевтическая композиция по п.31, в которой разрыхляющее средство представляет собой кросповидон и дополнительное разрыхляющее средство представляет собой кроскармеллозу натрия.

34. Твердая фармацевтическая композиция по п.31, в которой количество дополнительного разрыхляющего средства составляет от 0,5 до 5 мас.% от массы композиции.

35. Твердая фармацевтическая композиция по п.34, в которой количество дополнительного разрыхляющего средства составляет 1,5 мас.% от массы композиции.

36. Твердая фармацевтическая композиция по п.34, в которой количество дополнительного разрыхляющего средства составляет 1,7 мас.% от массы композиции.

37. Твердая фармацевтическая композиция по п.31, в которой средство, повышающее текучесть, представляет собой диоксид кремния и дополнительное средство, повышающее текучесть, представляет собой диоксид кремния.

38. Твердая фармацевтическая композиция по п.31, в которой количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет от 0,1 до 1,0 мас.% от массы композиции.

39. Твердая фармацевтическая композиция по п.38, в которой количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет 0,2 мас.% от массы композиции.

40. Твердая фармацевтическая композиция по п.38, в которой количество дополнительного средства, повышающего текучесть, составляет 0,3 мас.% от массы композиции.

41. Твердая фармацевтическая композиция по п.31, в которой дополнительный сахарный спирт представляет собой маннит, ксилит, сорбит, мальтит или лактит.

42. Твердая фармацевтическая композиция по п.41, в которой дополнительный сахарный спирт представляет собой ксилит.

43. Твердая фармацевтическая композиция по п.31, в которой количество дополнительного сахара составляет от 20 до 30 мас.% от массы композиции.

44. Твердая фармацевтическая композиция по п.43, в которой количество дополнительного сахара составляет 21,6 мас.% от массы композиции.

45. Твердая фармацевтическая композиция по п.43, в которой количество дополнительного сахара составляет 25,7 мас.% от массы композиции.

46. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 в стандартной лекарственной форме, содержащей 1 мг разагилина.

47. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 в стандартной лекарственной форме, содержащей 2 мг разагилина.

48. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 в стандартной лекарственной форме, содержащей 1,56 мг мезилата разагилина.

49. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 в стандартной лекарственной форме, содержащей 3,12 мг мезилата разагилина.

50. Твердая фармацевтическая композиция по п.31, содержащая 0,9 мас.% от массы композиции мезилата разагилина;
70 мас.% от массы композиции смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов;
21,6 мас.% от массы композиции ксилита;
0,2 мас.% от массы композиции диоксида кремния;
1,5 мас.% от массы композиции кроскармеллозы натрия;
2,8 мас.% от массы композиции крахмала;
0,7 мас.% от массы композиции ароматизирующего вещества;
0,3 мас.% от массы композиции подсластителя и
2 мас.% от массы композиции стеарилфумарата натрия.

51. Твердая фармацевтическая композиция по п.31, содержащая
2,1 мас.% от массы композиции мезилата разагилина;
63,3 мас.% от массы композиции смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов;
25,7 мас.% от массы композиции ксилита;
0,3 мас.% от массы композиции диоксида кремния;
1,7 мас.% от массы композиции кроскармеллозы натрия;
3,3 мас.% от массы композиции крахмала;
1,1 мас.% от массы композиции ароматизирующего вещества;
0,5 мас.% от массы композиции подсластителя и
2 мас.% от массы композиции стеарилфумарата натрия.

52. Твердая фармацевтическая композиция по п.31, содержащая
3,12 мг мезилата разагилина;
245 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов;
77,276 мг ксилита;
0,6 мг диоксида кремния;
5,25 мг кроскармеллозы натрия;
10,0 мг крахмала;
2,334 мг ароматизирующего вещества;
1,0 мг подсластителя и
6,8 мг стеарилфумарата натрия.

53. Твердая фармацевтическая композиция по п.31, содержащая
3,12 мг мезилата разагилина;
94,75 мг смеси разрыхляющего средства, повышающего текучесть средства и частиц, обладающих неволокнистой микроструктурой, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов;
38,64 мг ксилита;
0,45 мг диоксида кремния;
2,265 мг кроскармеллозы натрия;
5,0 мг крахмала;
1,665 мг ароматизирующего вещества;
0,75 мг подсластителя и 3,0 мг стеарилфумарата натрия.

54. Твердая фармацевтическая композиция по п.18, обладающая твердостью 4-13 кПа.

55. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, в которой частицы представляют собой совместно перерабатываемые частицы, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов.

56. Твердая фармацевтическая композиция по п.55, в которой частицы представляют собой совместно высушенные распылением частицы, по меньшей мере, из двух сахарных спиртов.

57. Твердая фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона, содержащая разагилин или фармацевтически приемлемую соль разагилина, которая необязательно является лиофилизированной, и сахарный спирт, причем твердая фармацевтическая композиция не содержит лактозу, или не содержит микрокристаллическую целлюлозу, или не содержит стеарат магния, и распадается в ротовой полости человека за 90 с.

58. Способ лечения индивидуума, страдающего болезнью Паркинсона, предусматривающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества твердой фармацевтической композиции по любому из пп.1-57, осуществляя тем самым лечение индивидуума.

Похожие патенты:

Способ лечения сифилиса // 2387450

Изобретение относится к медицине, а именно к венерологии, и может быть использовано для лечения сифилиса. .

Устойчивая при разжевывании капсула // 2384325

Изобретение относится к мягкой капсуле, содержащей соединение, вызывающее раздражение в полости рта, в частности, (2R)-2-пропилоктановую кислоту или ее соль. .

Новые хромен-2-оновые производные и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейромедиаторов // 2382040

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к любому его изомеру, или любой смеси его изомеров,или к его фармацевтически приемлемой соли,гдеR1 представляет собой водород или алкил;R2 и R 3 вместе образуют -(СН2)2-, и R 2' и R3' представляют собой водород; m равно 1;n равно 1; Х представляет собой -O-; иQ представляет собой хромен-2-он-7-ил, который возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, нитро, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила.

Способ комбинированного лечения и применимые для этого сочетания лекарственных средств // 2376984

Изобретение относится к медицине, конкретно к способу введения по меньшей мере одного действующего лекарственного вещества пациенту, зависящему от введения упомянутого действующего вещества или действующих веществ, при этом способ включает стадии на которых а) применяют, по меньшей мере, одну чрескожную терапевтическую систему (ЧТС), содержащую первое действующее лекарственное вещество, для чрескожного введения упомянутого действующего вещества в течение заданного периода времени и b) применяют, по меньшей мере, одну пастилку в начале или на протяжении чрескожного введения, содержащую такое же действующее вещество или второе действующее вещество, или дополнительные действующие вещества с такими же показаниями к применению, что и первое действующее вещество.

Замещенные циклоалкано[е или d]пиразоло[1,5-а]пиримидины - антагонисты серотониновых 5-нт6 рецепторов, способы их получения и применения // 2374249

Изобретение относится к новым 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[е]пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 1 и 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-циклоалкано[d]пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 2, обладающих свойствами антагонистов 5-НТ 6 рецепторов.

Бензимидазольные производные, содержащие их композиции, их получение и применение // 2374234

Изобретение относится к терапевтическим соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, способам их изготовления и их применению. .

2-алкинил- и 2-алкенил-пиразол-[4,3-e]-1, 2, 4-триазоло-[1,5-c]-пиримидиновые антагонисты a2a рецептора аденозина // 2373210

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста рецептора аденозина A2A, которые могут найти применение для лечения заболеваний ЦНС, таких как болезнь Паркинсона.

Чрескожное введение соединений пиперазинил-2 (3н)-бензоксазолона посредством электрофореза // 2371179

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения по меньшей мере одного соединения общей формулы (I), где R представляет собой метил или бензил, и его фармацевтически приемлемых солей или их смесей для изготовления электрофоретического устройства для лечения болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног, систем для электрофореза и картриджей и наборов, содержащих соединение формулы I.

Диазабициклические арильные производные в качестве модуляторов холинергических рецепторов // 2368614

Пролекарства леводопа, композиции на их основе и их применения // 2365580

Изобретение относится к пролекарствам левадопа, их стереоизомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям и фармацевтической композиции на их основе для обеспечения замедленного высвобождения леводопа, а также к их вариантам их применения и способам их получения, соединения могут найти применение для лечения или профилактики заболеваний, при которых показано использование леводопа.

Пероральная композиция с пролонгированным высвобождением молсидомина для лечения атеросклероза // 2388475

Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ для лечения и диагностики и применение его для создания лекарственных средств и способа регулируемой управляемой доставки лекарственного средства или биологически активного вещества с регулируемой десорбцией его // 2373957

Изобретение относится к носителю для лекарственных средств, биологически-активных веществ, биообъектов, используемому в медицине при диагностике и лечении, в фармацевтической промышленности.

Композиция на основе гиндарина // 2372912

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к пероральному препарату на основе гиндарина, обладающего транквилизирующими свойствами.

Композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы и способ получения этой формы // 2363451

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к лекарственным средствам и препаратам, а также к способам их получения. .

Капсула для лекарственных и/или витаминных препаратов // 2362550

Изобретение относится к области фармации и клинической фармакологии. .

Лекарственные формы на основе бисфосфонатов // 2359678

Изобретение относится к области медицины, а именно к пероральным лекарственным формам на основе бисфосфонатов, содержащим безопасное и эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей бисфосфонат, хелатирующий агент и средство для эффективной доставки фармацевтической композиции в нижний желудочно-кишечный тракт млекопитающего, а также фармацевтически активной абсорбции бисфосфоната совместно с пищей или напитками либо без них.

Капсулы, содержащие пеллеты с действующими веществами, различающиеся между собой профилями высвобождения из них действующих веществ // 2356540

Изобретение относится к медицине. .

Лекарственная композиция, содержащая флупиртин, с контролируемым высвобождением биологически активного вещества // 2352338

Изобретение относится к твердой лекарственной композиции, включающей флупиртин или его физиологически приемлемые соли в качестве биологически активного вещества.

Электропряденые аморфные фармацевтические композиции // 2331411

Способ получения микронизированного порошка инкапсулированной органической лекарственной субстанции с замедленной скоростью водорастворения // 2331409

Изобретение относится к области получения микронизированных органических лекарственных субстанций и может быть использовано при изготовлении лекарственных форм и косметике для получения лечебных препаратов продленного срока действия.

Пероральная композиция с пролонгированным высвобождением молсидомина для лечения атеросклероза // 2388475