Композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы и способ получения этой формы
Владельцы патента RU 2363451:
Общество с ограниченной ответственностью "Технология лекарств" (RU)
Композиция включает фармакологический агент, водорастворимый полимер и жировую основу. Фармакологический агент выбран из группы, включающей диклофенак, ацетилсалициловую кислоту, парацетамол, ибупрофен, кеторолак, пентоксифиллин и ципрофлоксацин. Водорастворимый полимер выбран из группы, включающий гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, яичный белок, казеинат натрия, молочный белок, гуаровую камедь, альгинат натрия, пектин, хитозана ацетат, полигалактоманнан, декстран или их смеси. Жировая основа относится к употребляемым человеком в пищу маслам, плавящимся при температуре от 30 до 36°С и выбранным из группы: масло бобов какао, кокосовое масло, молочный жир, свиной жир, гидрожир или их смеси. Указанные фармакологический агент и водорастворимый полимер входят в состав композиции в виде нековалентного комплекса. Изобретение обеспечивает получение лекарственной формы, обладающей выраженным пролонгированным действием. 3 н.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.
Изобретение относится к фармацевтике, а именно к лекарственным средствам и препаратам, а также к способам их получения. Более конкретно изобретение касается лекарственных форм пролонгированного действия, применяемых перорально.
Известно, что значительное количество востребованных лекарственных средств, относящихся к различным фармакологическим группам, которые вводятся как энтерально, так и парентерально, имеют сравнительно низкие фармакокинетические показатели, что приводит к малоудобной схеме приема пациентами таких препаратов. В частности, это касается пациентов детской возрастной группы, для которых прием препарата 3-5 раз в сутки связан с физическими и, особенно, психологическими трудностями. Также известно, что частое употребление лекарственного средства приводит к увеличению вероятности возникновения побочных действий с его стороны [Харкевич Д.А. Фармакология. М.: «Гэотар Медицина», 2006, 736 с.; Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: «Новая Волна», 2005, 1200 с.; Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Издание 15-е. М.: «РЛС-2007», 2006, 1488 с.]. Поэтому создание новых фармацевтических лекарственных средств пролонгированного действия и/или лекарственных форм с контролируемым высвобождением фармакологического агента позволяет более длительное время поддерживать концентрацию лекарственного средства в крови пациента на уровне, необходимом для достижения терапевтического эффекта, и, соответственно, дает возможность уменьшить частоту приема препарата. Как следствие, часто при этом удается снизить побочное действие разовых высоких концентраций фармакологического агента на организм пациента.
Например, известна терапевтическая композиция с регулируемым высвобождением лекарства и способ ее получения [патент РФ 2067859, 1996]. Эта композиция включает лекарственное средство, относящееся к различным фармакологическим группам (в частности, противогрибковые средства, блокаторы кальциевых каналов и др.) в количестве от 10 до 28%, нерастворимый, но набухающий в воде полимер (например, кросповидон (по-ливинилпирролидон с поперечными связями), β-циклодекстрин) в количестве от 14 до 67%, пластификатор (глицерин, триэтилцитрат) и/или антиадгезивную субстанцию (тальк, двуокись кремния) в количестве от 0,5 до 6%, а также покрытие из полимерной пленки (в частности, на основе акрилового полимера или этилцеллюлозы) в количестве от 11 до 30%. Согласно данному техническому решению композиция также может содержать такие наполнители, как микрокристаллическая целлюлоза или маисовый крахмал в количестве 8-17%. Способ получения данной композиции предусматривает нанесение растворенного в метиленхлориде лекарственного средства на нерастворимый, но набухающий в воде, полимер, высушивание этой смеси до получения порошка, который затем смешивают с пластификатором и/или антиадгезивной субстанцией и далее покрывают полимерной пленкой. Альтернативный способ заключается в совместном измельчении лекарственного средства с полимером и наполнителем, далее смесь подвергают влажной грануляции, высушиванию и покрытию полимерной пленкой.
К недостаткам этого технического решения относятся использование токсичного для человека растворителя (метиленхлорида) при приготовлении промежуточной композиции «лекарственное средство - полимер», поскольку даже остаточные следы в фармкомпозиции этой хлорорганической жидкости, хорошо сорбирующейся различными полимерами, представляют большую токсикологическую опасность для пациента. Кроме того, способ получения конечной лекарственной формы многостадиен и требует сложного аппаратурного оформления процесса. Применение высокоэнергетических мельниц для измельчения фармакологического агента в смеси с другими компонентами композиции может приводить к перегреву лекарственного средства и частичной или полной потере его физиологической активности.
Известна композиция с контролируемым высвобождением фармакологического агента и соответствующая лекарственная форма в виде таблетки для перорального приема [патент РФ 2005115883, 2006]. Композиция включает фармакологический агент (опиоидный анальгетик - трамадол), диспергированный в матрице сшитого крахмала с высоким содержанием амилозы, эта дисперсия является ядром лекарственной формы, из которого высвобождение агента происходит относительно медленно. Количество трамадола в ядре составляет от 50 до 400 мг, крахмала - от 10 до 90% от веса агента. Ядро заключено в покрытие, состоящее из физической смеси поливинилацетата и поливинилпирролидона в соотношении (вес./вес.) от 6:4 до 9:1, в которой также диспергирован трамадол, количество которого составляет от 1-0,4 до 0,1-0,35 (вес./вес.) относительно содержания агента в ядре к содержанию агента в покрытии. Из покрытия высвобождение фармакологического агента происходит более быстро. Таким образом, принцип действия такой лекарственной формы заключается в том, что при попадании таблетки в организм сначала происходит более быстрое высвобождение трамадола из покрытия, а затем более медленное из ядра, что и приводит к пролонгации действия субстанции. Однако наличие крахмала в составе известной композиции, и, соответственно, в лекарственной форме, делает невозможным употребление препарата людьми, страдающими сахарным диабетом. Это связано с тем, что в организме под действием ферментов желудочно-кишечного тракта происходит расщепление крахмала до глюкозы, с последующим ее всасыванием и закономерным увеличением концентрации сахара в крови.
Также известен препарат для перорального употребления с длительным высвобождением фармакологического агента [патент РФ 2121830, 1998]. Суть этого технического решения состоит в том, что сухой препарат (а точнее - лекарственная форма) на основе композиции из фармакологического агента и высоко гидрофильного полимера или полимеров при попадании в желудок и далее в тонкий кишечник адсорбирует воду, набухает и уже в таком гелеобразном состоянии движется вниз по кишечнику вплоть до толстой кишки. На всем пути движения препарата происходит высвобождение действующего вещества. В качестве фармакологического агента предусматривается использование или ацетаминофена (парацетамола), или хлоргидрата никардипина, или диклофенака, или фамотидина, или хлоргидрата тамсулозина, или фумарата формотерола, а в качестве гидрофильного полимера - или полиэтиленгликоля, или поливинилпирролидона, или декстрина, или гидроксипропилметилцеллюлозы, или полиэтиленоксида. Компоненты входят в состав известной композиции в следующих количествах (соотношениях): действующее вещество 0,2-100 вес.ч., гидрофильный полимер(ы) 110-525 вес.ч. Способ приготовления такой обладающей пролонгированным действием лекарственной формы предусматривает два варианта (1 и 2) реализации данного технического решения.
1. Первый вариант включает следующие операции:
а) сначала фармакологический агент, например, ацетаминофен (100 вес.ч.) при 80°С растворяют в расплаве такого гидрофильного полимера, как полиэтиленгликоль (ПЭГ) молекулярной массы 6×103 Да (400 вес.ч.), с последующим охлаждением и распылением образовавшейся композиции;
б) далее полученную порошкообразную композицию смешивают с 300 вес.ч. другого (гелеобразующего) гидрофильного полимера - полиэтиленоксида (ПЭО), молекулярная масса которого 7×106 Да, а затем с использованием масляного пресса формуют таблетки, т.е. композиция «ацетаминофен-ПЭГ» является наполнителем в полимерной матрице из высокомолекулярного ПЭО.
Фармакокинетические испытания такой лекарственной формы на собаках показывают, что площадь под кривой зависимости концентрации ацетаминофена в плазме крови животных от времени (AUC) у препарата на основе композиции «ацетаминофен-ПЭГ-ПЭО» оказывается в 1,8 раза больше по сравнению с контрольным препаратом, сформованным из композиции «ацетаминофен-ПЭО». Таким образом, эффект пролонгации достигается именно за счет осуществления стадии (а), когда фармакологический агент растворяется в расплаве ПЭГ, а затем переводится в твердое состояние охлаждением.
2. Второй вариант способа включает следующие операции:
а) сначала фармакологический агент, например, хлоргидрат никардипина (160 вес.ч.), а также 60 вес.ч. полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла (торговое название "НСО-60"), 160 вес.ч. гидроксипропилметилцеллюлозы (торговое название "ТС-5Е") и 400 вес.ч. ПЭГ молекулярной массы 6×103 Да растворяют в смеси метиленхлорида с метанолом, а полученный раствор подвергают распылительной сушке;
б) далее сформированную таким образом порошкообразную композицию смешивают с 240 вес.ч. ПЭО, молекулярная масса которого 7×106 Да, а затем с использованием масляного пресса формуют таблетки, т.е. в данном случае композиция «хлоргидрат никардипина - НСО-60 - ТС-5Е - ПЭГ» является наполнителем в полимерной матрице из высокомолекулярного ПЭО.
Фармакокинетические испытания такой лекарственной формы на собаках показывают, что препарат на основе композиции «хлоргидрат никардипина - НСО-60 - ТС-5Е - ПЭГ» дает значение AUC приблизительно в 3 раза больше, чем контрольный препарат на основе композиции без добавок ПЭГ. Таким образом, эффект пролонгации, как и варианте (1), достигается за счет осуществления стадии (а), когда фармакологический агент и ПЭГ растворены в общем растворителе, а затем совместно высушены.
Данное техническое решение, как наиболее близкое к заявляемому по достигаемому эффекту (пролонгированное высвобождение действующего начала из лекарственной формы в физиологических условиях), а также по используемому принципу первоначального совмещения фармакологического агента и одной из пролонгирующих добавок, выбрано нами за прототип.
Хотя прототип и описывает обладающую пролонгированным действием лекарственную форму, все же как композиция, на основе которой готовится лекарственная форма, так и способ ее получения, имеют ряд недостатков:
1. В состав композиции, наряду с фармакологическим агентом, обязательно входит полиэтиленгликоль, способный выделять при хранении и особенно под действием солнечного света (за счет УФ-облучения) токсичные для теплокровных этиленоксид и этиленгликоль, а также накапливать относительно стабильные радикалы в полимерной цепи [К.С.Казанский. Окиси этилена полимеры. Энциклопедия полимеров. М.: Сов. энциклопедия. 1974. Т.2. С.427-432]. Все это, с одной стороны, снижает хранимость подобной лекарственной формы, а, с другой стороны, повышает вероятность изменения свойств фармакологического агента из-за его химической модификации как взаимодействием с этиленоксидом, так и реакциями по радикальному механизму. В результате может не только теряться целевая биологическая активность прототипа, но и накапливаться сильно токсичные непредсказуемо модифицированные вещества.
2. С точки зрения протекания процессов деполимеризации с выделением этиленоксида и этиленгликоля, а также окисления с накоплением радикальных центров, аналогично ПЭГ ведет себя при хранении и высокомолекулярный ПЭО, используемый в прототипе для формирования лекарственной формы (таблеток) на основе композиции «фармакологический агент - ПЭГ». Таким образом, оба гидрофильных полимера, входящих согласно прототипу в состав лекарственной формы, не обеспечивают должной ее токсикологической безопасности.
3. Вышеуказанные нежелательные процессы должны в большей степени проявляться при использовании варианта (1) получения лекарственной формы по прототипу, поскольку для приготовления композиции «фармакологический агент - ПЭГ» применяется высокотемпературная обработка, интенсифицирующая деполимеризацию ПЭГ с выделением этиленоксида и этиленгликоля, а также способствующая окислению полимера с образованием перекисных радикалов.
4. В свою очередь, при реализации варианта (2) на стадии приготовления композиции «фармакологический агент - ПЭГ» предусматривается использование токсичных органических растворителей - метиленхлорида и метанола (хорошо адсорбируются полимерами), полнота удаления которых из композиции никак не контролируется.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании изобретения.
Не ковалентный комплекс - комплекс, который образуется между молекулами веществ в подходящем растворителе за счет межмолекулярных взаимодействий не ковалентной природы, а именно - водородного связывания, координационно-ионных, а также гидрофобных взаимодействий.
Задачей предлагаемого изобретения является создание новой композиции для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы и разработка способа ее получения.
Поставленная задача решается тем, что композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы, включает фармакологический агент, водорастворимый полимер и жировую основу, где фармакологический агент представляет собой действующее вещество или смесь веществ, выбранных из группы: диклофенак, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, ибупрофен, кеторолак, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, водорастворимый полимер выбран из группы: гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, яичный белок, казеинат натрия, молочный белок, гуаровая камедь, альгинат натрия, пектин, хитозана ацетат, полигалактоманнан, декстран или их смеси, а жировая основа относится к употребляемым человеком в пищу маслам, плавящимся при температуре от 30 до 36°С и выбранным из группы: масло бобов какао, кокосовое масло, молочный жир, свиной жир, гидрожир или их смеси, причем фармакологический агент и водорастворимый полимер входят в состав композиции в виде не ковалентного комплекса при следующем соотношении компонентов композиции (мас.ч.): указанный фармакологический агент 0,10-100; указанный водорастворимый полимер 0,001-100; указанная жировая основа 1,0-100.
Способ получения обладающей пролонгированным действием лекарственной формы включает приготовление раствора смеси фармакологического агента и водорастворимого полимера, дальнейшее высушивание этого раствора известным способом, последующее диспергирование полученного высушенного не ковалентного комплекса фармакологического агента и водорастворимого полимера в жировой основе при температуре на 5-15°С выше точки плавления жировой основы, охлаждение полученной суспензии до температуры на 5-15°С ниже точки затвердевания жировой основы, и, наконец, внесение известными приемами приготовленной композиции в кишечно-растворимую капсулу. Другой способ получения обладающей пролонгированным действием лекарственной формы предусматривает приготовление раствора смеси фармакологического агента и водорастворимого полимера, дальнейшее высушивание этого раствора известным способом, последующее диспергирование полученного высушенного не ковалентного комплекса фармакологического агента и водорастворимого полимера в жировой основе при температуре на 5-15°С выше точки плавления жировой основы, внесение известными приемами приготовленной композиции в кишечно-растворимую капсулу и лишь затем охлаждение до температуры на 5-15°С ниже точки затвердевания жировой основы.
Выбор компонентов и количественного состава заявляемой композиции, а также заявляемых параметров способа получения обладающей пролонгированным действием лекарственной формы обусловлен следующими факторами:
1. Все составляющие заявляемой композиции находятся в твердом состоянии, при этом фармакологический агент и водорастворимый полимер в виде сухих частиц не ковалентного комплекса диспергированы в жировой основе. То, что все указанные компоненты входят в состав композиции в сухом виде, обеспечивает равномерное распределение дисперсных частиц во всем объеме конечной лекарственной формы и хорошую ее хранимость, т.к. не происходит седиментация дисперсной фазы или слипание ее частиц.
2. При формировании заявляемой композиции фармакологический агент и водорастворимый полимер подбираются, исходя из их химического строения, таким образом, чтобы в общем растворителе они могли образовывать не ковалентный комплекс за счет межмолекулярных взаимодействий не ковалентной природы: водородного связывания, координационно-ионных, а также гидрофобных взаимодействий. Такой подход, с одной стороны, обеспечивает неизменность химической структуры фармакологического агента, т.е. действующего вещества или их смеси, поэтому не влияет на природу физиологической активности, проявляемой этим агентом, а, с другой стороны, удлиняет продолжительность периода его высвобождения в организме, поскольку для диссоциации такого не ковалентного комплекса нужно дополнительное время. В совокупности все это пролонгирует действие заявляемой лекарственной формы.
3. Кроме того, эффекту пролонгации способствует наличие жировой основы в заявляемой композиции, т.к. для высвобождения в организме пациента фармакологического агента из заявляемой лекарственной формы требуется сначала расплавить жировую основу - перевести содержимое капсулы в жидкое состояние, необходимое для постепенного расщепления липидов жировой основы липазами пищеварительного тракта, что обеспечивает также постепенное (пролонгированное) высвобождение фармакологического агента в организме. Это обуславливает выбор типа жировой основы, т.е. температуры ее плавления в диапазоне от 30 до 36°С, чтобы такое изменение фазового состояния жировой основы как раз и происходило при пероральном применении заявляемой лекарственной формы. Заявляемое техническое решение предусматривает использование в качестве жировой основы масел, выбранных из группы: масло бобов какао, кокосовое масло, молочный жир, свиной жир, гидрожир или их смеси. При этом, образующиеся при гидролизе липидов анионы жирных кислот выступают в роли эмульгаторов для частиц не ковалентного комплекса фармакологического агента с водорастворимым полимером, что, с одной стороны, пролонгирует высвобождение фармакологического агента из микрокапель и мицелл таких эмульсий, но, с другой стороны, эмульгирование способствует всасыванию веществ через мембраны слизистой оболочки пищеварительной системы организма на всем пути продвижения лекарственной формы по кишечнику.
4. Выбор конкретных представителей действующих веществ, выполняющих в заявляемом техническом решении функцию фармакологического агента, обусловлен сравнительно низкими фармакокинетическими показателями этих веществ. Заявляемое техническое решение предусматривает использование в качестве фармакологического агента действующих веществ или смесей веществ, выбранных из группы: диклофенак, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, ибупрофен, кеторолак, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, а также других веществ, относящихся к различным фармакологическим группам.
5. В предлагаемом техническом решении выбор водорастворимого полимера обусловлен, с одной стороны, его химической природой, предопределяющей возможность образования не ковалентного комплекса с конкретным фармакологическим агентом (см. п.1), а с другой стороны, доступностью соответствующего полимера, его безвредностью при пероральном применении, хранимостью без изменения свойств и т.д. Заявляемое изобретение предусматривает использование в качестве водорастворимого полимера высокомолекулярных природных или синтетических соединений, выбранных из группы: гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, яичный белок, казеинат натрия, молочный белок, гуаровая камедь, альгинат натрия, пектин, хитозана ацетат, полигалактоманнан, декстран, а также их смесей.
6. Количественный состав заявляемой композиции найден экспериментально и определяется как необходимой лечебной дозой конкретного фармакологического агента, так и технологическими особенностями реализации заявляемого способа, например растворимостью компонентов композиции при приготовлении не ковалентного комплекса «фармакологический агент - водорастворимый полимер».
7. Согласно предлагаемому техническому решению заявляемая композиция помещается внутрь кишечно-растворимой капсулы. Это, во-первых, защищает компоненты композиции от окисления и микробной контаминации во время хранения конечной лекарственной формы, во-вторых, предохраняет компоненты композиции от воздействия желудочного сока, обеспечивая процесс всасывания фармакологического агента в кишечнике, и, в третьих, вносит свой вклад в эффект пролонгации за счет дополнительного времени, необходимого для постепенного растворения оболочки капсулы. При этом материал капсул и их размер зависят от дозы применяемого фармакологического агента и его биологической активности, а также возраста и физиологических особенностей больных, для лечения которых предназначается конкретная лекарственная форма. Сами же капсулы выбираются из номенклатуры известных и допущенных к применению.
8. При реализации заявляемого способа сначала получают высушенный не ковалентный комплекс «фармакологический агент - водорастворимый полимер». Сушку осуществляют известным методом, например упариванием, распылительной сушкой или лиофилизацией, что зависит от свойств (в частности, термостойкости) конкретного фармакологического агента и используемого растворителя.
9. Стадия диспергирования высушенного не ковалентного комплекса «фармакологический агент - водорастворимый полимер» в расплавленной жировой основе проводится известными приемами при температуре на 5-15°С выше точки плавления жировой основы. При температуре ниже заявляемого диапазона имеется опасность частичного отверждения жировой основы в застойных зонах аппарата смешения, а при температуре выше заявляемого диапазона, во-первых, возрастают энергозатраты на нагревание получаемой композиции и, во-вторых, интенсифицируются нежелательные окислительные процессы как в отношении жировой основы, так и собственно фармакологического агента.
10. Наконец, предлагаемый способ предусматривает два варианта внесения заявляемой композиции в кишечно-растворимую капсулу: после охлаждения композиции, т.е. в отвержденном (твердопластичном) виде, или до охлаждения, т.е. в виде жидкотекучей суспензии. В обоих случаях охлаждение проводится до температуры на 5-15°С ниже точки затвердевания жировой основы (фактически до уровня комнатных температур), этот режим подобран экспериментально. Выбор же варианта внесения композиции в капсулы зависит от имеющегося для этого технологического оборудования, в частности типа дозаторов и их возможностями для затаривания капсул либо жидкотекучим, либо твердопластичным содержимым.
В целом, совокупность заявляемых параметров композиции для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы, а также последовательность операций и их режимов при осуществлении способа получения этой формы, из существующего уровня техники известны не были. Поэтому предлагаемое изобретение отвечает критерию новизны.
Изобретение поясняется чертежами:
на фиг.1 представлен ИК-спектр парацетамола;
на фиг.2 представлен ИК-спектр механической смеси «парацетамол/поливинилпирролидон»;
на фиг.3 представлен ИК-спектр не ковалентного комплекса «парацетамол/поливинилипирролидон».
Ниже приводится пример реализации заявляемого изобретения, который иллюстрирует, но не ограничивает его объем.
Пример 1.
а) не ковалентный комплекс «фармакологический агент - водорастворимый полимер»:
в 135 мас.ч. воды растворяют 1,3 мас.ч. парацетамола (фармакологический агент) и 1 мас.ч. поливинилпирролидона (водорастворимый полимер); полученный раствор замораживают и высушивают лиофильно. ИК-спектроскопические исследования (фиг.1-3) подтверждают факт образования не ковалентного комплекса «фармакологический агент - водорастворимый полимер» за счет водородных связей: если спектр механической смеси парацетамола и поливинилпирролидона содержит (фиг.2) все характерные полосы поглощения обоих компонентов, в частности, четкую полосу при 3324 см-1 валентных колебаний связей N-H амидных группировок парацетамола (фиг.1), то в ИК-спектре соответствующего не ковалентного комплекса (фиг.3) эта полоса в явном виде не присутствует, а имеется «плечо» широкой полосы при 3300-3400 см-1, отвечающей колебаниям водородно-связанных N-H-фрагментов молекулы парацетамола.
б) композиция для получения лекарственной формы:
масло бобов какао (1.5 мас.ч. жировой основы), обладающее температурой плавления порядка 32°С, нагревают до 40°С, после чего в расплавленной жировой фазе суспендируют 2.3 мас.ч. не ковалентного комплекса «парацетамол - поливинилпирролидон», полученного согласно пункту (а), и охлаждают композицию до комнатной температуры, что переводит жировую основу в твердое состояние;
в) получение обладающей пролонгированным действием лекарственной формы:
композицию, приготовленную согласно пункту (б), с помощью шнекового дозатора порциями по 0,2 г вносят в кишечно-растворимые капсулы, которые герметизируют стандартным для таких капсул приемом. Полученные таким образом капсулы являются целевой (заявляемой) лекарственной формой;
г) контрольные препараты:
парацетамол помещают в кишечно-растворимые капсулы, которые герметизируют стандартным для таких капсул приемом. Содержание фармакологического агента в этих контрольных капсулах такое же, как и в заявляемой лекарственной форме, приготовленной согласно пункту (в);
д) фармакокинетическое тестирование:
определение фармакокинетических показателей лекарственных форм, приготовленных согласно пунктам (в) (заявляемый объект) и (г) (контроль) проводят на кроликах самцах породы Шиншилла весом 3 кг; количество животных в каждой группе (рабочей и контрольной) - 3 особи. Способ введения капсул - пероральный, доза (в расчете на фармакологический агент - парацетамол) - 30 мг/кг. Образцы крови животных отбирают из краевой ушной вены через 5, 15, 30, 60, 120 и 240 минут и проводят пробоподготовку по стандартной методике. Концентрацию фармакологического агента в пробах определяют с помощью хроматомасс-спектрометрии. Анализ полученных результатов фармакокинетического тестирования показывает, что время достижения максимальной концентрации (Tmax) как в случае заявляемой лекарственной формы, так и в случае с контролем практически одинаково - порядка 30 мин. При этом площадь под кривой зависимости концентрации парацетамола в плазме крови животных от времени (AUC) у заявляемой лекарственной формы в 2,4 раза больше (635026 нг/мин/мл) по сравнению с контрольной формой (263393 нг/мин/мл), а время полувыведения фармакологического агента (T1/2) в случае заявляемой лекарственной формы увеличивается в 2,5 раза - с 21 до 54 мин (см. таблицу примеров). Таким образом, заявляемая лекарственная форма обладает выраженным пролонгированным действием, обусловленным совокупностью признаков предлагаемого технического решения, а именно тем, что фармакологический агент входит в состав композиции для получения лекарственной формы в виде не ковалентного комплекса с водорастворимым полимером, причем этот комплекс в сухом виде диспергирован в жировой основе.
Предлагаемое изобретение имеет следующие преимущества по сравнению с аналогами и прототипом.
1. Заявляемая композиция включает фармакологический агент в виде не ковалентного комплекса с водорастворимым полимером, причем такой полимер, в отличие от композиции прототипа, не выделяет токсичных веществ ни во время приготовления комплекса, ни при хранении конечной лекарственной формы. Помимо основной функции, определяющей роль водорастворимого полимера в заявляемом техническом решении (пролонгирующее воздействие), этот компонент композиции может одновременно выполнять еще и вспомогательную функцию, как, например, связывание и выведение из организма нежелательных веществ, в частности ионов тяжелых металлов (с помощью альгинатов, пектинов, хитозана) или органических токсикантов (с помощью поливинилпирролидона или декстрана).
2. Также и второй полимерный компонент заявляемой лекарственной формы - кишечно-растворимая капсула в противоположность прототипу токсилогически безопасен.
3. При реализации заявляемого способа не предусматривается применение токсичных органических растворителей, и даже в тех случаях, где для приготовления не ковалентного комплекса «фармакологический агент - водорастворимый полимер» необходимо использовать органическую среду, в предлагаемом изобретении - это только либо медицинский этиловый спирт, либо его водные растворы. Поскольку при этом цепочка технологических операцией заявляемого способа включает высушивание не ковалентного комплекса, т.е. удаление растворителя, то даже небольшие остаточные количества адсорбционно-связанного этилового спирта не является опасными и тем более токсичными для потенциальных больных, принимающих такую лекарственную форму.
4. Предлагаемый способ получения обладающей пролонгированным действием лекарственной формы в отличие от аналогов предусматривает очень мягкие режимы всех технологических стадий, что обеспечивает сохранение физиологической активности действующих веществ в составе получаемой лекарственной формы.
5. Заявляемое техническое решение характеризуется высокой степенью универсальности в отношении возможностей получения обладающих пролонгированным действием лекарственных форм перорального применения на основе самых разнообразных лекарственных веществ, относящихся к различным фармакологическим группам. В частности, данные столбца 16 в таблице примеров характеризуют достигаемые значения фармакокинетических показателей для лекарственных веществ, относящихся к различным фармакологическим группам (например, нестероидные противовоспалительные средства, ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции, хинолоны/фторхинолы), что подтверждает универсальность предлагаемого изобретения.
| Таблица примеров | |||||||||||||||
| № прим ера | Состав композиции * | Содержание фармакологического агента в 1 капсуле, г | Условия получения лекарственной формы | Фармакокинетический показатель | |||||||||||
| Фармакологический агент | Водорастворимый полимер | Жировая основа | Растворитель при получении не кова лентного комплекса | Метод высушивания** | Т-ра диспергирования | Т-ра затвердевания композиции | Состояние композиции при дозировании в капсулы *** | Период полувыведения, T1/2, мин | Отношение T1/2 а/T1/2 б**** | ||||||
| обозначение | количество, мас.ч. | обозначение | количество, мас.ч. | обозначение | Тпл.; °С | количество, мас.ч. | |||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| 1a | V | 60 | H | 50 | γ | 32 | 90 | 0,06 | вода | ЛФ | 40 | 25 | ТП | 54 | 2,57 |
| 1б | V | 60 | - | - | - | - | - | 0,06 | - | - | - | - | СП | 21 | |
| 2а | V | 100 | L | 0,001 | β | 36 | 90 | 0,06 | вода | ЛФ | 40 | 20 | ЖТ | 43 | 2,04 |
| 2б | V | 100 | - | - | - | - | - | 0,06 | - | - | - | - | СП | 21 | |
| 3а | II | 60 | F | 0,01 | ε | 36 | 100 | 0,03 | вода/этанол | УП | 51 | 21 | ТП | 69 | 4,05 |
| 3б | II | 60 | - | - | - | - | - | 0,03 | - | - | - | - | СП | 17 | |
| 4а | I | 60 | K | 100 | β | 36 | 1 | 0,09 | вода | ЛФ | 45 | 25 | ТП | 57 | 2,71 |
| 4б | I | 60 | - | - | - | - | - | 0,09 | - | - | - | - | СП | 21 |
| Таблица примеров (продолжение) | |||||||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 |
| 5а | VI | 2 | B | 1 | α | 36 | 1 | 0,045 | вода | ЛФ | 41 | 21 | ЖТ | 20 | 2,22 |
| 5б | VI | 2 | - | - | - | - | - | 0,045 | - | - | - | - | СП | 9 | |
| 6а | III | 4 | J | 3 | γ | 32 | 3 | 0,09 | вода/этанол | PC | 40 | 20 | ТП | 61 | 3,21 |
| 6б | III | 4 | - | - | - | - | - | 0,09 | - | - | - | - | СП | 19 | |
| 7а | IV | 0,1 | C | 100 | δ | 30 | 80 | 0,075 | вода/этанол | PC | 40 | 20 | ЖТ | 90 | 2,14 |
| 7б | IV | 0,1 | - | - | - | - | - | 0,075 | - | - | - | - | СП | 42 | |
| 8а | VII | 0,1 | G | 0,5 | α | 36 | 100 | 0,03 | вода/этанол | УП | 40 | 20 | ТП | 87 | 2,63 |
| 8б | VII | 0,1 | - | - | - | - | - | 0,03 | - | - | - | - | СП | 33 | |
| 9а | VIII(I+V) | 0,6 | E | 0,3 | ζ(β+γ) | 32 | 1 | 0,06 | вода | ЛФ | 40 | 27 | ТП | 58 | 2,76 |
| 9б | VIII(I+V) | 0,6 | - | - | - | - | - | 0,06 | - | - | - | - | СП | 21 | |
| 10а | VI | 8 | A | 0,05 | ε | 36 | 6 | 0,045 | вода | ЛФ | 45 | 25 | ТП | 22 | 2,44 |
| 10б | VI | 8 | - | - | - | - | - | 0,045 | - | - | - | - | СП | 9 | |
| 11а | V | 7 | D | 2 | ζ(α+β) | 36 | 10 | 0,06 | вода | ЛФ | 45 | 25 | ЖТ | 47 | 2,23 |
| 11б | V | 7 | - | - | - | - | - | 0,06 | - | - | - | - | СП | 21 | |
| 12а | II | 10 | M(L+H) | 100 | α | 36 | 1 | 0,03 | вода/этанол | УП | 45 | 25 | ТП | 76 | 4,47 |
| 12б | II | 10 | - | - | - | - | - | 0,03 | - | - | - | - | СП | 17 |
Список используемых обозначений и сокращений
* Состав композиции:
Фармакологический агент
I - ацетилсалициловая кислота
II - диклофенак
III - ибупрофен
IV - кеторолак
V - парацетамол
VI - пентоксифиллин
VII - ципрофлоксацин
VIII - смесь
Водорастворимый полимер
A - альгинат натрия
B - гуаровая камедь
C - гидроксипропилметилцеллюлоза
D - декстран
E - казеинат натрия
F - молочный белок
G - пектин
H - поливинилпирролидон
J - полигалактоманнан
K - хитозана ацетат
L - яичный белок
M - смесь
Жировая основа
α - гидрожир
β - кокосовое масло
γ - масло бобов какао
δ - молочный жир
ε - свиной жир
ζ - смесь
** Способ высушивания:
ЛФ - лиофилизация (сублимационная сушка)
PC - распылительная сушка
УП - упаривание
*** Состояние композиции при дозировании в капсулы:
ЖТ - жидкотекучее
СП - сухой порошок
ТП - твердопластичное
**** Численное выражение отношения времени полувыведения исходного фармакологического агента ко времени полувыведения композиции
1. Композиция для приготовления обладающей пролонгированным действием лекарственной формы, включающая фармакологический агент, водорастворимый полимер и жировую основу, отличающаяся тем, что фармакологический агент представляет собой действующее вещество или смесь веществ, выбранных из группы: диклофенак, ацетилсалициловая кислота, парацетамол, ибупрофен, кеторолак, пентоксифиллин, ципрофлоксацин, водорастворимый полимер выбран из группы: гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, яичный белок, казеинат натрия, молочный белок, гуаровая камедь, альгинат натрия, пектин, хитозана ацетат, полигалактоманнан, декстран или их смеси, а жировая основа относится к употребляемым человеком в пищу маслам, плавящимся при температуре от 30 до 36°С, и выбранным из группы: масло бобов какао, кокосовое масло, молочный жир, свиной жир, гидрожир или их смеси, причем фармакологический агент и водорастворимый полимер входят в состав композиции в виде нековалентного комплекса при следующем соотношении компонентов композиции, мас.ч.:
| указанный фармакологический агент | 0,10-100 |
| указанный водорастворимый полимер | 0,001-100 |
| указанная жировая основа | 1,0-100 |
2. Способ получения обладающей пролонгированным действием лекарственной формы на основе композиции по п.1, заключающийся в том, что готовят раствор смеси фармакологического агента и водорастворимого полимера, этот раствор высушивают известным способом, приводящим к образованию нековалентного комплекса, который в сухом виде диспергируют в жировой основе при температуре на 5-15°С выше точки плавления жировой основы, далее охлаждают полученную суспензию до температуры на 5-15°С ниже точки затвердевания жировой основы, после чего приготовленную таким образом композицию вносят известным приемом в кишечно-растворимую капсулу.
3. Способ получения обладающей пролонгированным действием лекарственной формы на основе композиции по п.1, заключающийся в том, что готовят раствор смеси фармакологического агента и водорастворимого полимера, этот раствор высушивают известным способом, приводящим к образованию нековалентного комплекса, который в сухом виде диспергируют в жировой основе при температуре на 5-15°С выше точки плавления жировой основы, затем полученную суспензию известным приемом помещают в кишечно-растворимую капсулу и лишь затем охлаждают до температуры на 5-15°С ниже точки затвердевания жировой основы.
