Система доставки микробицидных дендримерных композиций

Изобретение относится к медицине и касается системы доставки микробицидного средства, включающей микробицидную композицию, содержащую микробицидное соединение, которое представляет собой дендример, включающий одну или большее число поверхностных групп формулы (IV); его микробицидно-активное производное или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват; и носитель, наполнитель или разбавитель для действующего соединения; а также профилактическое устройство. Причем микробицидная композиция нанесена на поверхность профилактического устройства и совместима с ним. Изобретение обеспечивает эффективную доставку микробицидных композиций, которые структурно и химически совместимы с профилактическим устройством. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Настоящее изобретение относится к профилактике и лечению инфекций, передающихся половым путем и, в частности, относится к применению презерватива, на который нанесен дендример, имеющий нафтилдисульфонатные концевые группы.

В мировом масштабе частота случаев заболеваемости и смертности от инфекций, передающихся половым путем (STI), вызванных вирусом иммунодефицита человека (HIV), вирусом герпеса (HSV) и другими вирусными и микробными патогенами, оценивается несколькими сотнями миллионов людей. Один из подходов к сдерживанию передачи STI заключается в применении мужских/женских вагинальных или ректальных микробицидов местного нанесения, которые инактивируют соответствующие патогены.

Далее было обнаружено, что применение микробицидов на основе детергентов, например ноноксинола-9 (N-9), может приводить к неблагоприятным результатам при профилактике HSV-2 или HIV. Хотя такие детергенты разрушают оболочки HSV и HIV, они также могут ставить под угрозу естественный вагинальный барьер и значительно увеличивать восприимчивость к инфекции.

В международной заявке на патент No PCT/AU 02/00407 (WO 02/079299), поданной заявителями, содержание которой включено в настоящую заявку с помощью ссылки, раскрыт класс дендримеров (сильно разветвленных макромолекул, имеющих определенную оболочку из полианионных или катионных поверхностных групп), которые, как было показано, проявляют комплекс антивирусной и антимикробной активности при минимальной токсичности.

При антивирусном и антимикробном тестировании было неожиданно обнаружено, что некоторые из упомянутых дендримерных структур проявляют дополнительную активность против широкого спектра микроорганизмов, с которыми связаны инфекции, передающиеся половым путем, что делает их предпочтительным средством для разработки вагинального или ректального микробицида, предназначенного для лечения или профилактики инфекций, передающихся половым путем.

В частности, было, например, обнаружено, что одно из соединений, а именно SPL7013, имеющее формулу (I)

где R представляет собой группу формулы (IV)

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват обладают активностью против различных инфекций, передающихся половым путем.

SPL7013 состоит из каркаса, образованного полилизиновым дендримером, с активными поверхностными группами, которые представляют собой 32 группы нафтилдисульфоновой кислоты. Каждая из поверхностных нафтилдисульфонатных групп присоединена к 32 концевым группам разветвленного дендримерного каркаса амидометиленокси связью.

Существует ряд возможностей введения соединений типа представленного, например, формулой (I) или их фармацевтически приемлемых солей, или сольватов при лечении и профилактике инфекций, передающихся половым путем, например местное введение. Доступно большое количество путей местного введения. Конкретный выбранный путь введения, безусловно, будет зависеть от конкретного подвергаемого лечению состояния и дозировки, требуемой для профилактической эффективности. Такие способы введения включают вагинальный, ректальный, пероральный и трансдермальный пути. Подходящие составы для местного, в частности, вагинального или ректального введения включают растворы, суспензии, гели, лосьоны, пены, пленки, желе и кремы, а также отдельные единицы, такие как суппозитории и микрокапсулированные суспензии. Другие системы доставки могут включать системы с продолжительным высвобождением, которые могут обеспечить медленное выделение действующего компонента, раскрытого в изобретении, в т.ч. гели, кремы, суппозитории или капсулы с продолжительным высвобождением.

Однако некоторые из местных способов введения могут обладать определенными недостатками. Например, вагинальные или ректальные суппозитории могут не обеспечивать распространение препарата по всей внутренней поверхности влагалища или прямой кишки из-за их формы и/или размещения во влагалище или прямой кишке, осуществленного пользователем. Кроме того, лекарственное средство, введенное с помощью суппозитория, может вытекать из влагалища или прямой кишки слишком быстро, уменьшая тем самым потенциальную эффективность препарата. Аналогично применение местных составов в форме пены, желе, крема или пленки может быть ненадежным, и эффективность состава может оказаться пониженной из-за вытекания состава из влагалища или прямой кишки.

Способы, связанные с созданием барьеров, например применение презервативов, также применяются для профилактики инфекций, передающихся половым путем. Однако известно, что презервативы рвутся из-за нагрузки, вызванной, например, растяжением или неправильным использованием. Кроме того, в презервативе могут развиваться микроскопические утечки или же появляться небольшие отверстия, которые могут вести к прохождению жидкостей организма сквозь барьер, приводя к угрозе инфекции.

Соответственно цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы преодолеть или хотя бы уменьшить одно или несколько из описанных осложнений и недостатков, связанных с известным уровнем техники.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом варианте осуществления настоящего изобретения разработана система доставки микробицидного средства, включающая:

микробицидную композицию, включающую

микробицидное соединение, в число которых входят дендример, включающий одну или большее число поверхностных групп формулы (IV)

его микробицидно-активное производное или фармацевтически приемлемая соль, или сольват; и

носитель, наполнитель или разбавитель; а также

профилактическое устройство;

причем микробицидная композиция нанесена на поверхность профилактического устройства и совместима с ним.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящей заявке, как в описании, так и в формуле изобретения, форма единственного числа включает упоминание множественного числа, если контекст явно не указывает на другое. Так, например, упоминание «макромолекулы» включает в себя упоминание одной или многих таких макромолекул.

Термин «содержит» (или его грамматические варианты) в настоящей заявке, как в описании, так и в формуле изобретения, эквивалентен термину «включает», и не должен пониматься, как исключающий наличие каких-либо других элементов или отличительных черт.

Под термином «поверхность профилактического устройства» в настоящей заявке, как в описании, так и в формуле изобретения, авторы подразумевают либо внутреннюю поверхность, либо внешнюю поверхность, либо обе поверхности устройства.

Неожиданно было установлено, что эффективность микробицидной композиции может быть увеличена путем доставки композиции в потенциальный участок (участки) инфекции, сопровождающей сексуальную активность.

Далее потенциально неблагоприятные последствия частичного повреждения профилактического устройства могут быть в значительной степени снижены за счет включения микробицидной композиции, которая описана выше.

Система доставки по этому аспекту настоящего изобретения может также уменьшать или устранять неблагоприятные побочные эффекты, связанные с микробицидами на основе детергентов, что приводит к значительному уменьшению восприимчивости к инфекциям, вызванным HSV-2 или HIV.

Предпочтительно микробицидное соединение выбирают из одного или нескольких соединений из числа SPL7013 (представленного формулой (I) ниже), SPL7304 (представленного формулой (II) ниже), SPL7320 (представленного формулой (III) ниже), где R в каждом случае представляет собой группу формулы (IV); их микробицидно-активных производных, их фармацевтически приемлемых солей, или сольватов.

где R представляет собой группу формулы (IV)

Структуры этих соединений состоят из полилизинового дендримерного, полипропилениминового дендримерного и полиамидоаминового (PAMAM) дендримерного каркасов соответственно, и активных поверхностных групп, которыми являются 32 группы нафтилдисульфоновой кислоты в виде натриевой соли. Каждая из нафтилдисульфонатных функциональных поверхностных групп присоединена к разветвленному дендримерному каркасу амидометиленокси связью по одной из 32 концевых групп. Соединение SPL7013 является предпочтительным.

Как указано выше, соединения SPL7013, SPL7304 и SPL7320 являются предпочтительными соединениями по настоящему изобретению и было обнаружено, что они проявляют значительную антивирусную активность, в частности, против вирусных и микробных векторов наиболее обычных инфекций, передающихся половым путем. Обычные инфекции, передающиеся половым путем, включают, но не ограничиваются перечисленным, папилломавирусы, Chlamidia trachomatis, Candida albicans, Trichomonas vaginalis, вирус простого герпеса, цикломегаловирус, Neisseria gonorrhoeae, вирус иммунодефицита человека, Treponema pallidum, вирусы гепатита B и C, Calymmato bacterium granulomatis, Haemophilus ducreyi, Sarcoptes scabiei, Phthirus pubis, Mycoplasma, Gardnerella vaginalis.

SPL7013 демонстрирует антивирусную активность широкого спектра против векторов нескольких наиболее важных вагинальных или ректальных инфекций, передающихся половым путем, в сочетании с высокой эффективностью и минимальной клеточной токсичностью и токсичностью в отношении животных. Высокая активность была установлена в отношении вируса генитального герпеса-2 (HSV-2) как в клеточных тестах in vitro, так и тестах на животных моделях (мышах) in vivo, а также in vitro клеточных тестах в отношении вируса герпеса-1 (HSV-1) и вирусов иммунодефицита человека (HIV-1 и HIV-2). Было показано также, что SPL7013 проявляет активность против возбудителя остроконечной кондиломы, т.е. папилломавируса человека (HPV) и против бактериального вектора неспецифического уретрита, т.е. Chlamidia trachomatis. Кроме того, в клеточных тестах SPL7013 проявил активность против вирусных штаммов вируса герпеса-2, которые устойчивы к применяемым в настоящее время противовирусным средствам на основе модифицированных нуклеозидов. Кроме того, SPL7304 и SPL7320 демонстрируют высокую активность против HSV-1, HSV-2, HIV-1 и HIV-2. Помимо этого SPL7013, SPL7304 и SPL7320 проявляют активность в CD4-зависимом и CD4-независимом анализе переноса HIV и эффективны в предотвращении прикрепления и проникновения HIV-1. Было показано, что все соединения не ингибируют рост различных видов полезных молочных бактерий. Кроме того, было показано, что SPL7013, SPL7304 и SPL7320 являются эффективными в профилактике инфекций мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMCs), вызываемых или HIV-1 RoJo, или SIV 89.6pd.

Фармацевтически приемлемая соль или сольват могут быть любого подходящего типа. Примеры подходящих солей включают, не ограничиваясь перечисленным, соли металлов (например, соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка), органические соли (например, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, диэтаноламина, этилендиамина, циклогексиламина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина), соли четвертичного аммония (например, холина), сульфониевые соли и фосфониевые соли.

Микробицидные композиции предпочтительно обладают такой вязкостью, которая позволяет им оставаться в соприкосновении с профилактическим устройством в течение продолжительного периода времени и не стекать с профилактического устройства при контакте.

Как указано выше, микробицидная композиция по данному варианту осуществления настоящего изобретения включает носитель, наполнитель или разбавитель. Микробицидная композиция может быть получена в форме раствора, суспензии, лосьона, пленки, желе, пены, геля, крема и т.п. Носитель, наполнитель или разбавитель могут включать один или несколько растворителей из числа всех без исключения обычных растворителей, дисперсионных сред, наполнителей, твердых носителей, водных растворов, покрытий, средств, изменяющих вязкость, антибактериальных и антигрибковых средств, изотонических средств и средств, улучшающих или замедляющих абсорбцию, средств улучшающих активность или замедляющих ее проявление и т.п. Применение таких сред и средств для фармацевтически активных веществ хорошо известно в технике и описано, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Pennsylvania, USA. В настоящем изобретении рассматривается применение любых традиционных носителей и/или разбавителей, за исключением тех, которые несовместимы с действующим ингредиентом.

Носители, которые подходят для местного введения, включают эмульсии масло в воде и вода в масле, белый вазелин, гидрофильный вазелин, эмульсии ланолина, полиэтиленгликоли, масло какао, буферные средства (включая Carbopol 971P), смягчающие масла (например, водорастворимые масла, включающие, например, полиэтиленгликоль), смазывающий гель (включающий, например, воду, пропиленгликоль, гидроксиэтилцеллюлозу, бензойную кислоту и гидроксид натрия), водорастворимое масло (включающее, например, глицерин, пропиленгликоль, поликватерниум #5, метилпарабен и пропилпарабен), крем (включающий, например, бензиловый спирт, цетиариловый спирт, цетиловые эфиры, воск, октилдодеканол, полисорбат 60, очищенную воду и сорбитан моностеарат) и т.п.

Предпочтительно носители, наполнители и/или разбавители включают одно или несколько веществ из группы, состоящей из гидроксида натрия, водорастворимых масел, буферных средств, пропиленгликоля, глицерина и воды. Более предпочтительно носители, наполнители и/или разбавители включают гидроксид натрия, дигидрат эдетата натрия, метилпарабен, пропилпарабен, Carbopol 971P, пропиленгликоль, глицерин и очищенную воду в комбинации.

Кроме того, микробицидная композиция может включать вспомогательное фармацевтически активное соединение.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения разработана микробицидная композиция, включающая

микробицидное соединение, в которое входит дендример, включающий одну или большее число поверхностных групп формулы (IV)

его микробицидно-активное производное или фармацевтически приемлемая соль, или сольват;

вспомогательное фармацевтически активное соединение; и

носитель, наполнитель или разбавитель указанных соединений.

Примерами вспомогательного фармацевтически активного компонента являются, не ограничиваясь приведенным перечнем, одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:

Препаратов против ацетонемии Анаболических средств
Анестетиков Аналгетиков
Средств против кислотности Средств против артрита
Антибактериальных средств Антител
Противосудорожных средств Антигрибковых средств
Антигистаминных препаратов Противоинфекционных средств
Противовоспалительных средств Антимикробных средств
Антипаразитических средств Средств против простейших
Средств против STI Противоязвенных средств
Антивирусных препаратов Препаратов, изменяющих поведение
Биотестов Крови и заменителей крови
Бронхорасширяющих и отхаркивающих средств Средств для лечения рака и родственных препаратов
Сердечно-сосудистых средств Препаратов для центральной нервной системы
Контрастных средств Контрацептивов
Средств для лечения диабета Диуретиков
Средств от бесплодия Гормонов роста
Средств, способствующих росту Средств для увеличения содержания гемоглобина
Гемостатических средств Гормонов и их аналогов
Средств гормонозамещающей терапии Иммуностимуляторов
Минералов Мышечных релаксантов
Природных продуктов Нутрицевтиков и пищевых добавок
Средств для лечения ожирения Глазных средств
Средств против остеопороза Средств для лечения боли
Пептидов и полипептидов Средств для лечения дыхательных путей
Успокоительных средств и транквилизаторов Продуктов трансплантации
Подкислителей мочи Вакцин и вспомогательных средств
Витаминов

Предпочтительно вспомогательное фармацевтически активное соединение представляет собой контрацептив или средство, проявляющее активность против инфекций, передающихся половым путем. Более предпочтительно вспомогательное фармацевтически активное соединение представляет собой контрацептив, наиболее предпочтительно средство, разрушающее сперматозоиды. Примеры контрацептивов и средств, проявляющих активность против инфекций, передающихся половым путем, включают, не ограничиваясь перечисленным, подофиллин, тетрациклин, ниастатин, флюконазол, метронидазол, ацикловир, пенициллин, цефотаксим, спектиномицин, ретровир, эритромицин, цефтриаксон, котримоксазол, бензилбензоат, малатион, ноноксинол-9, октоксинол-9, менфегол, прогестин, эстроген и эстрадиол. Другие подходящие вспомогательные фармацевтически активные компоненты, которые представляют собой контрацептивы или средства, проявляющие активность против инфекций, передающихся половым путем, должны быть известны специалисту в данной области техники.

Микробицидная композиция может быть нанесена на профилактическое устройство любым подходящим способом. Примеры включают, не ограничиваясь перечисленным, композицию, нанесенную на поверхность профилактического устройства (например, внутреннюю поверхность, внешнюю поверхность или обе поверхности устройства), композиция может быть импрегнирована в профилактическое устройство, композиция может быть ковалентно связана с поверхностью профилактического устройства и т.п.

Профилактическое устройство может представлять собой устройство любого подходящего типа, например, могут применяться презерватив, маточный колпачок, противозачаточный колпачок, вагинальная губка, пессарий и т.п. Наиболее предпочтительным является презерватив.

Профилактическое устройство и микробицидная композиция могут быть выбраны таким образом, чтобы гарантировать совместимость между ними.

Если в качестве профилактического устройства применяется презерватив, микробицидная композиция может быть нанесена на внешнюю поверхность и/или внутреннюю поверхность презерватива. Предпочтительно микробицидной композицией покрыта как минимум значительная часть внешней поверхности и/или внутренней поверхности презерватива.

В предпочтительном аспекте этого варианта осуществления настоящего изобретения разработана система доставки микробицидного средства, включающая:

микробицидное соединение формулы I

где R представляет собой группу формулы (IV)

носитель, наполнитель или разбавитель указанного соединения; и

презерватив;

причем микробицидная композиция нанесена на поверхность презерватива и совместима с ним.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения разработана система доставки микробицидного средства, включающая

микробицидную композицию, включающую

микробицидное соединение, в которое входит дендример, включающий одну или несколько поверхностных групп формулы (IV)

его микробицидно-активное производное, фармацевтически приемлемая соль или сольват;

вспомогательное фармацевтически активное соединение; и

носитель, наполнитель или разбавитель указанных соединений; а также

профилактическое устройство;

причем микробицидная композиция нанесена на поверхность профилактического устройства и совместима с ним.

Предпочтительно вспомогательное фармацевтически активное соединение представляет собой средство, проявляющее активность против инфекций, передающихся половым путем.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения разработан способ профилактики инфекций, передающихся половым путем, у пациента из числа людей, предусматривающий применение системы доставки микробицидного средства, включающей

микробицидную композицию, включающую

микробицидное соединение, в которое входит дендример, включающий одну или несколько поверхностных групп формулы (IV)

его микробицидно-активное производное или фармацевтически приемлемая соль, или сольват; и

носитель, наполнитель или разбавитель указанного соединения; а также

профилактическое устройство;

причем микробицидная композиция нанесена на поверхность профилактического устройства и совместима с ним.

Микробицидная композиция может присутствовать в любых подходящих количествах. Количество микробицидной композиции должно быть достаточным для уменьшения риска или предотвращения инфекций, передаваемых половым путем. Это количество может зависеть от того, какую конкретную инфекцию, передаваемую половым путем, предполагается предотвратить, а также от индивидуальных параметров пациента, включая возраст, физическое состояние, габариты, массу и сопутствующее лечение(я). Эти факторы хорошо известны обычному специалисту в данной области техники и их можно установить не выходя за рамки обычного исследования.

Массовый % микробицидного соединения, включенного в микробицидную композицию по настоящему изобретению, может находиться в пределах от примерно 0,5% до 20% по массе, более предпочтительно в диапазоне от примерно 1% до 18% по массе, наиболее предпочтительно в диапазоне от примерно 2% до 15% по массе.

Микробицидную композицию по настоящему изобретению можно вводить в количестве, достаточном для профилактики инфекций, передающихся половым путем. Это количество может зависеть от того, какую конкретную инфекцию, передаваемую половым путем, предполагается предотвратить, а также от индивидуальных параметров пациента, включая возраст, физическое состояние, габариты, массу и сопутствующее лечение(я). Эти факторы хорошо известны обычному специалисту в данной области техники и их можно установить не выходя за рамки обычного исследования.

Количество микробицидной композиции, входящей в состав системы доставки микробицидного препарата по настоящему изобретению, может находиться в диапазоне от 0,25 г до 2 г. Если микробицидную композицию наносят на внешнюю поверхность профилактического устройства, количество микробицидной композиции предпочтительно находится в пределах от 0,5 до 2,0 г, более предпочтительно от примерно 0,75 г до 1,75 г, наиболее предпочтительно от примерно 1,0 г до 1,5 г. Если микробицидную композицию наносят на внутреннюю поверхность профилактического устройства, количество микробицидной композиции предпочтительно находится в пределах от примерно 0,1 г до 1,0 г, более предпочтительно от примерно 0,15 г до 1,0 г, наиболее предпочтительно от примерно 0,25 до 0,65 г.

Другие отличительные особенности настоящего изобретения будут ясны из следующих примеров, которые включены в описание с целью иллюстрации, а не для ограничения объема изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Приготовление микробицидной композиции (3% действующего вещества).

Таблица 1
Ингредиенты 3% микробицидной композиции
Ингредиент Фармакопея Количество на загрузку (кг)
Наполнители
Гидроксид натрия NF NF 0,1443
Дигидрат динатрий эдетата USP USP 0,010
Метилпарабен NF NF 0,018
Пропилпарабен NF NF 0,002
Carbopol 971P NF NF 0,500
Пропиленгликоль USP USP 0,100
Глицерин USP USP 0,100
Очищенная вода I USP 1,804
Очищенная вода II USP 8,370
Действующие фармацевтические ингредиенты
SPL7013 0,339

Протокол

i. Перед получением композиции оборудование подвергают санитарной обработке.

ii. В стальной кружке растворяют гидроксид натрия NF в очищенной воде.

iii. В сосуде из нержавеющей стали к очищенной воде добавляют дигидрат динатрий эдетата USP и перемешивают с помощью мешалки с большим усилием сдвига до растворения.

iv. Метил- и пропилпарабен NF добавляют одновременно и перемешивают до полного диспергирования.

v. Медленно добавляют Carbopol 971P NF и смесь перемешивают до полного диспергирования Carbopol 971P NF и образования однородного геля.

vi. В сосуд добавляют пропиленгликоль USP и глицерин USP и раствор перемешивают до полного диспергирования содержимого.

vii. Добавляют раствор гидроксида натрия, полученный на стадии II, до достижения pH 4,5.

viii. После измерения pH к смеси добавляют очищенную воду и раствор перемешивают до тех пор, пока все ингредиенты не окажутся диспергированы и не образуется гомогенный гель.

ix. Измеряют объемный выход.

Пример 2. Прочность презерватива, исследование геля на основе Carbopol с содержанием действующего вещества 1%, 3% и 5%.

Индивидуально упакованные мужские презервативы, изготовленные из каучукового латекса и предназначенные для однократного применения, удовлетворяют определенным минимальным требованиям, установленным в способе тестирования согласно указаниям ASTM: D 3492-97 (Американское общество специалистов по испытаниям и материалам, стандартные технические условия на резиновые контрацептивы, мужские презервативы). Методика тестирования предназначена для гарантии того, что презервативы обладают надлежащим качеством. Некоторые ингредиенты вагинальных составов могут подвергать риску целостность презерватива. Указанный способ применяют для определения воздействия вагинальных составов на презервативы. Для обработанных и необработанных презервативов определяют следующие параметры: давление при разрыве, объем при разрыве, длина, толщина и ширина. Ожидается, что если состав ухудшает качество презервативов, давление и объем при разрыве будут ниже. Кроме того, состав может оказать влияние на длину презервативов.

Образец геля массой 4,0 г распределяют по поверхности алюминиевой фольги 7,5 см × 410 см, и оборачивают ей презерватив. Презерватив помещают на полипропиленовый стержень, обмотанный алюминиевой фольгой, содержащей исследуемый гель. Через 30 минут алюминиевую фольгу удаляют и презерватив отчищают от прилипшего геля. Затем измеряют длину, ширину, объем и давление при разрыве обработанного презерватива.

Свойства при разрыве воздухом (давление и объем при разрыве)

1. Тестирование выполняют при 25±5°C.

2. Надевают презерватив на опору без растяжения. Длина испытываемого презерватива должна быть 150±3 мм (не наполненного воздухом).

3. Герметичное крепление презерватива к системе с помощью надуваемого резинового кольца (это резиновое кольцо оставляет свободной определенную длину презерватива).

4. Обеспечивают невозможность выхода воздуха через герметичное крепление или через систему во время надувания.

5. Открывают клапан, регулирующий поступление воздуха в презерватив, и одновременно включают самописец.

6. Надувают презерватив с постоянной скоростью, равной 0,4-0,5 л/с (24-30 л/мин). Фиксируют скорость потока.

7. Регистрируют давление как функцию времени до разрыва презерватива. Наблюдают немедленный рост давления, указывающий на момент начала надувания. При разрыве давление возвращается к нулю.

8. Фиксируют давление разрыва (с точностью до 0,1 килопаскаля (кПа)) и рассчитывают объем при разрыве (с точностью до 0,5 л). Давление при разрыве может быть взято с графика самописца. Объем при разрыве рассчитывают с использованием следующего уравнения:

Объем при разрыве (л) = скорость потока × время от начала опыта до разрыва.

Данные, полученные в описанном эксперименте, приведены в таблице 2.

Таблица 2
Результаты воздействия вагинальных гелей на презервативы
в течение 30 минут
Обработка Необработанные Обработанные в течение 30 минут Результат
давление разрыва (кПа) время до разрыва (с) объем при разрыве (л) давление разрыва (кПа) время до разрыва (с) объем при разрыве (л)
плацебо 1,97 84 38,27 1,96 80 36,43 не
оказал влияния
1% гель 1,97 84 38,27 1,86 83 37,85 не
оказал влияния
3% гель 1,97 84 38,27 1,82 82 37,58 не
оказал влияния
5% гель 1,97 84 38,27 1,91 87 40,03 не оказал влияния

Измерение длины

1. Раскатывают презерватив и убирают складки (эта операция не является необходимой для обработанных презервативов).

2. Помещают презерватив на пустотелый стержень и оставляют его свободно висеть, только под действием его собственной массы.

3. Фиксируют длину презерватива с точностью до миллиметра по делению шкалы, выступающему за пределы открытого конца презерватива.

Измерение ширины

1. Раскатывают презерватив и разглаживают складки (эта операция не является необходимой для обработанных презервативов).

2. Помещают презерватив на плоскую поверхность.

3. Измеряют ширину лежащего на плоскости презерватива с точностью до 0,5 мм на расстоянии 30±5 мм от открытого конца.

Данные этих исследований приведены в таблице 3.

Таблица 3
Размеры презерватива, усилие разрыва и объем при разрыве после обработки микробицидной композицией
Презер-ватив Обработка До обработки После обработки Давление при разрыве (кПа) Объем при разрыве (л) Средний объем (л)
Размеры (мм) Размеры (мм)
длина ширина длина ширина время до разрыва (с)
1 нет(контроль) 182 53 85 1,98 38,99 38,27
2 нет(контроль) 185 53 83 1,9 37,93
3 нет(контроль) 184 53 83 2,02 37,88
1 плацебо гель 185 53 187 53 70 1,69 32,22 36,43
2 плацебо гель 184 53 186 53 83 2,10 37,85
3 плацебо гель 185 53 185 53 86 2,09 39,23
1 1% композиция 185 53 186 53 83 1,9 37,93 37,85
2 1% композиция 186 53 185 53 82 1,89 37,65
3 1% композиция 186 53 184 53 83 1,79 37,97
1 3% композиция 186 53 187 53 89 1,95 40,65 37,58
2 3% композиция 187 53 189 53 88 1,96 40,38
3 3% композиция 186 53 187 53 69 1,55 31,71
1 5% композиция 185 53 187 53 90 1,72 41,3 40,03
2 5% композиция 185 53 185 53 82 1,9 37,65
3 5% композиция 186 53 185 53 80 2,1 41,14

Ссылки:

1. ASTM Designation: D 3492-97, Standard Specification for Rubber Contraceptives (Male Condoms).

2. Condom Burst Test on a Placebo and Active Gel Formulation, CDDR-R4316-0600-NL-3, pages 106 of 108 and 107 of 108, June 26, 2000.

Пример 3. Оценка влияния микробицидной композиции на презервативы

В данном исследовании производится оценка устойчивости презерватива к растяжению (с использованием теста на разрыв) на примере презервативов, смазанных микробицидной композицией по настоящему изобретению до и после выдерживания в течение 7 дней при 70°C.

В испытаниях использовали презервативы: DF 53N Thin, партия № 0509052516 и испытания проводили в S&T, Shah Alam.

Методика

1. 0,5 г микробицидной композиции, содержащей 3% (по массе) действующего вещества, наносят на внешнюю и внутреннюю поверхности презерватива (всего 1,0 г) и упаковывают в алюминиевую фольгу (56 мм × 56 мм);

2. Описанным способом получают образцы из 160 шт. презервативов, из которых 80 шт. выдерживают в печи при температуре 70°C в течение 7 дней (искусственное старение) для ускоренного исследования поведения при хранении и другие 80 шт. исследуют без выдерживания (не состаренные образцы).

3. Все не выдержанные и выдержанные образцы испытывают на разрыв.

Результаты

Свойства при испытании на разрыв (испытано по стандарту ISO 4074:2002)

Партия No Невыдержанные образцы Выдержанные образцы (7 дней, 70°C)
MV SDV NCV MP SDP NCP MV SDV NCV MP SDP NCP
0509052516 51,34 5,93 0 1,63 0,18 2 44,14 3,01 0 1,49 0,10 0

Примечания: MV-средний объем, SDV-стандартное отклонение объема, NCV-несовпадение объема, MP-среднее давление, SDP-стандартное отклонение давления, NCP-несовпадение давления.

Результаты испытания на разрыв показывают, что микробицидная композиция, содержащая 3% (масс.) действующего вещества, вызывает значительное уменьшение средних объемов и давления на 14,0% и 8,6% соответственно, но как средние объемы, так и давления существенно превышают принятые критерии (объем при разрыве: 18 литров, давление при разрыве: 1кПа). В результате авторы пришли к выводу, что хотя микробицидная композиция, содержащая 3% (масс.) действующего вещества, и уменьшает в значительной степени давление и объем при разрыве презерватива (DF 53 Thin) результат все-таки является приемлемым.

Пример 4. Тест на перемещение микробицидной композиции, содержащей 3% (по массе) действующего вещества.

Образец: Неупакованный презерватив DF 53N Thin, микробицидная композиция, содержащая 3% (по массе) действующего вещества
Дозировка: 1. 0,5 г на внутреннюю и внешнюю поверхности презерватива
2. 0,5 г только на внешнюю поверхность.

Результаты

Презервативы готовят для исследования согласно примеру 3 выше, затем хранят при комнатной температуре и испытывают для определения перемещения смазки каждую неделю в течение 7 недель. Презервативы осторожно разворачивают и помещают на лист чистой бумаги. Расстояние, пройденное смазкой от верхушки презерватива, измеряют мерной линейкой.

Дата Время выдерж. (недели) Образцы Внутреннее и внешнее нанесение Только внешнее нанесение
1 2 среднее 1 2 среднее
6 октября 2005 0
(24 часа)
1
2
2,50
2,80
4,00
3,60
3,25
3,20
3,50
2,00
2,00
1,90
2,75
1,95
3,23 2,35
13 октября 2005 1 1
2
3,40
2,10
4,00
2,00
3,70
2,05
0,90
2,50
2,50
1,20
1,70
1,85
2,88 1,78
20 октября 2005 2 1
2
3,90
1,70
2,00
4,00
2,95
2,05
2,70
2,80
2,70
2,80
2,70
2,55
2,50 2,63
27 октября 2005 3 1
2
2,40
2,70
3,50
3,20
2,45
2,95
2,70
2,50
2,20
2,50
2,45
2,50
2,70 2,48
3 ноября 2005 4 1
2
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
10 ноября 2005 5 1
2
3,90
3,20
3,30
2,90
3,60
3,05
2,30
2,60
2,10
3,10
2,20
2,85
3,33 2,53
17 ноября 2005 6 1
2
3,10
2,00
3,30
2,50
3,20
2,25
3,20
1,90
2,70
2,40
2,95
2,15
2,73 2,55
24 ноября 2005 7 1
2
2,80
3,90
4,80
2,80
3,80
3,35
2,90
1,50
3,00
1,70
2,95
1,60
3,58 2,28

Пример 5. Исследование для оценки влияния микробицидной композиции по настоящему изобретению на восприимчивость к HSV-2

Предпосылки исследования

Исследование проводят для обнаружения потенциального неблагоприятного воздействия микробицидной композиции по настоящему изобретению путем измерения восприимчивости мышей к заражению простым вирусом герпеса типа 2 (HSV-2), т.е. вирусом, который чаще всего вызывает генитальный герпес. Модель вагинальной передачи HSV-2 у мышей использована Richard Cone в Johns Hopkins University, Балтимор, США для оценки, связанной с микробицидами токсичности, которая могла бы приводить к восприимчивости к патогенам, например HSV-2.

Методики

Мышиная модель:

Перед оценкой восприимчивости женских особей мышей CF-1 (Harlan, Indianapolis, IN, USA) в возрасте 6-8 недель подвергают действию прогестина (Depo Provera®, медроксипрогестерона ацетат), чтобы увеличить восприимчивость к HSV-2 и сделать мышей более однородными по восприимчивости, по сравнению с мышами на разных стадиях течкового цикла.

Вирусный инокулят:

Штамм G HSV-2, 5×108 TCID50/мл.

Методика:

20 мкл микробицидной композиции по настоящему изобретению вводят во влагалище и затем через 12 часов вводят инокулят HSV-2 в низкой дозировке (0,1 ID50) в 10 мкл среды Бартелса. Контрольным животным вместо тестируемого продукта вводят 20 мкл PBS.

Инокулят вводят через 12 часов после применения исследуемого продукта, т.к. предварительные эксперименты показали, что это является временем максимальной восприимчивости к заражению HSV-2, наблюдаемому после введения ноноксинола-9.

В описываемом исследовании микробицидную композицию по настоящему изобретению вводят в общей сложности 40 мышам и такому же количеству мышей вводят PBS.

Результаты

Только одна из 40 мышей, которым вводили микробицидную композицию по настоящему изобретению, оказалась заражена HSV-2. В противоположность этому зараженными оказались 7 из 40 мышей в контрольной группе. Другими словами, повышение восприимчивости после введения микробицидной композиции по настоящему изобретению не имело места.

В предшествующих исследованиях 29 из 40 животных, которым вводили ноноксинол-9, 20 из 30 животных, которым вводили микробицидный ингредиент 1, и 25 животных из 41, которым вводили микробицидный ингредиент 2, оказались зараженными.

Для определения относительной восприимчивости мышей в предыдущем исследовании для каждой группы мышей, обработанных тестируемым продуктом брали две группы контрольных мышей, которым вводили PBS. Одной контрольной группе вводили инокулят в количестве 0,1ID50, тогда как другой вводили инокулят в количестве 10ID50. Затем данные о доле инфицированных животных в каждой группе использовали для построения графика доза-реакция (в координатах доля инфицированных-log ID), осуществляя линейную интерполяцию между точками, соответствующими высокой и низкой дозировкам. Затем долю инфицированных мышей в тестовой группе наносили на этот график для определения эффективного ID инокулята в низкой дозировке в тестируемой группе. Относительную восприимчивость определяли как эффективное значение ID инокулята в низкой дозировке, введенного тестовым мышам, деленное на ID, полученное для контрольных животных.

Животные, подвергшиеся воздействию ноноксинола-9, оказались в 29,7 раз более восприимчивы к заражению HSV-2 по сравнению с контрольными животными (P<0,001, точный двухсторонний t-тест Фишера), в то время как животные, подвергшиеся воздействию микробицидных ингредиентов 1 и 2, оказались в 29,1 (P<0,001) и 17,5 (P<0,001) раз восприимчивее соответственно.

Заключение

Микробицидная композиция по настоящему изобретению, по-видимому, не приводит к увеличению восприимчивости к заражению HSV-2 в мышиной модели. Ноноксинол-9 и другие детергентные микробициды могут приводить к увеличению восприимчивости.

Ссылка

Cone RA, Hoen TE, Wang XX & Moench TR. Microbicidal Detergents Increase HSV Susceptibility in Mice Without Causing Visible Epithelial Defects. Abstract # 02421, «Microbicides 2004» Conference, London, UK; March 2004.

Следует понимать, что в изобретение могут быть внесены изменения и модификации, в широком смысле описанные в настоящем описании, которые отличаются от конкретно описанных вариантов осуществления, что не ведет к отступлению от сути и объема изобретения. Необходимо понимать, что объем настоящего изобретения расширяется таким образом, чтобы включить все такие изменения и модификации.

1. Система доставки микробицидного средства, включающая
микробицидную композицию, содержащую
микробицидное соединение, которое представляет собой дендример, определенный в любой из формул I, II и III


и включающий одну или большее число поверхностных групп формулы (IV)

или его микробицидно-активные производные, или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты; и
носитель, наполнитель или разбавитель для действующего соединения; а также
профилактическое устройство;
причем микробицидная композиция нанесена на поверхность профилактического устройства, или импрегнирована в профилактическое устройство, или ковалентно связана с поверхностью профилактического устройства, и совместима с ним.

2. Система доставки микробицидного средства по п.1, где микробицидное соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединений формул (I), (II) или (III).

3. Система доставки микробицидного средства по п.1, где микробицидное соединение является соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.

4. Система доставки микробицидного средства по п.2 или 3, где соль представляет собой соль металла, выбранную из группы, состоящей из одной или нескольких солей алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка.

5. Система доставки микробицидного средства по п.2 или 3, где соль представляет собой органическую соль амина, выбранную из группы, состоящей из одной или нескольких солей N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, диэтаноламина, этилендиамина, циклогексиламина, меглумина (N-метилглюкамина) и прокаина.

6. Система доставки микробицидного средства по п.2 или 3, где соль выбрана из одной или нескольких групп, состоящих из солей четвертичного аммония, солей сульфония и солей фосфония.

7. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где носитель, наполнитель или разбавитель включают одно или несколько соединений из группы, состоящей из гидроксида натрия, водорастворимых масел, буферных агентов, пропиленгликоля, глицерина и воды.

8. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где микробицидное соединение присутствует в микробицидной композиции в количестве от примерно 0,5 до 20 мас.%.

9. Система доставки микробицидного средства по п.8, где микробицидное соединение присутствует в микробицидной композиции в количестве от примерно 2 до 15 мас.%.

10. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где микробицидная композиция присутствует в количестве от примерно 0,25 до 2 г.

11. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где профилактическое устройство выбрано из группы, состоящей из презерватива, маточного колпачка, противозачаточного колпачка, вагинальной губки или пессария.

12. Система доставки микробицидного средства по п.11, где профилактическое устройство представляет собой презерватив.

13. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где микробицидная композиция нанесена на внешнюю и/или внутреннюю поверхность профилактического устройства.

14. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где микробицидная композиция импрегнирована в профилактическое устройство.

15. Система доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2 или 3, где микробицидная композиция ковалентно связана с поверхностью профилактического устройства.

16. Система доставки микробицидного средства, включающая микробицидное соединение формулы (I)

где R представляет собой группу формулы (IV)

или его фармацевтически приемлемую соль; и
носитель, наполнитель или разбавитель для этого соединения; а также презерватив;
причем микробицидная композиция нанесена на поверхность презерватива и совместима с ним.

17. Система доставки микробицидного средства по п.16, где микробицидная композиция нанесена на внешнюю поверхность и/или внутреннюю поверхность презерватива.

18. Система доставки микробицидного средства по п.17, где микробицидная композиция покрывает, как минимум, значительную часть внешней поверхности и/или внутренней поверхности презерватива.

19. Способ профилактики инфекций, передающихся половым путем, у человека, включающий применение системы доставки микробицидного средства по любому из пп.1, 2, 3 или 16.

20. Способ по п.19, где заболевание представляет собой инфекцию, передающуюся половым путем, передаваемую вагинально, ректально или орально, выбранную из одной или нескольких групп, состоящих из HSV-1, HSV-2, HIV-1, HIV-2 и HPV инфекций и инфекции Chlamydia trachomatis.

21. Применение микробицидного соединения по любому из пп.1, 2, 3 или 16, его микробицидно активного производного или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве системы доставки микробицидного средства, предназначенной для профилактики у человека заболеваний, передающихся половым путем.

22. Применение по п.21, где заболевание представляет собой инфекцию, передающуюся половым путем, передаваемую вагинально, ректально или орально, выбранную из одной или нескольких групп, состоящих из HSV-1, HSV-2, HIV-1, HIV-2 и HPV инфекций и инфекции Chlamydia trachomatis.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицинской вирусологии. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для профилактики и/или лечения простудных заболеваний, вызванных вирусом гриппа, вне зависимости от его серотипа, и простого герпеса.
Изобретение относится к медицине и фармакологии, в частности к расширению арсенала средств для профилактики и лечения высыпаний герпеса на губах и коже людей. .

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения герпетического стоматита. .
Изобретение относится к медицине и фармакологии, в частности к расширению арсенала средств для профилактики и лечения заболевания людей. .
Изобретение относится к медицине, а именно инфекционным болезням, и может быть использовано для предупреждения рецидивов заболевания простым герпесом. .

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается разработки новых производных 1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-онов, обладающих противовирусным действием, предназначенных для лечения и профилактики инфекционных заболеваний животных и человека вирусной природы.
Изобретение относится к медицине, в частности к дерматовенерологии, и касается лечения генитального герпеса. .

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению препарата на основе иммуноглобулинов человека, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения ВИЧ-инфекции. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы к их солям, где R1 и R 2 - каждый, независимо представляет собой водород или С 1-10алкил, который может быть необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей гидроксильную группу, NR 4R5, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил; R3 представляет собой радикал формулы где n равно 1; R3a представляет собой нитро; Х представляет собой -NR7- или -O-; R 4 и R5 - каждый, независимо представляет собой C1-6алкил; R7 представляет собой водород, C1-6алкил, необязательно замещенный пирролидинилом.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к композициям, способным ингибировать рост опухолевых клеток разного гистологического происхождения и активированных эндотелиальных клеток, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к медицине и касается системы доставки микробицидного средства, включающей микробицидную композицию, содержащую микробицидное соединение, которое представляет собой дендример, включающий одну или большее число поверхностных групп формулы ; его микробицидно-активное производное или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват; и носитель, наполнитель или разбавитель для действующего соединения; а также профилактическое устройство

Наверх