Способ лечения местно-распространенного рака молочной железы

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для лечения местно-распространенного рака молочной железы. Для этого вначале проводят химиотерапию. Затем через 15-30 минут гипертермию при температуре на периферии опухоли 41,0-42,0°С с продолжительностью воздействия 90-60 мин соответственно. После этого при регрессии опухоли более чем на 30% по RECIST осуществляют радикальную мастэктомию с последующей лучевой терапией. При менее выраженной регрессии вначале проводят предоперационную лучевую терапию с последующей радикальной мастэктомией. Способ позволяет повысить местный эффект лечения за счет того, что на периферии опухоли происходит полное раскрытие сосудов и усиление кровотока, что позволяет обеспечить максимальное проникновение лекарственных препаратов в опухоль, а в центре новообразования из-за низкого кровотока и соответственно теплоотвода образуется высокая температура, вследствие чего к концу процедуры в этой зоне опухоли в сосудах происходит замедление кровотока почти до полной его остановки и длительная задержка накопленных лекарственных препаратов в опухоли, что позволяет пролонгировать цитотоксическое действие химиопрепаратов на злокачественные клетки. 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при проведении комбинированного лечения местно-распространенного рака молочной железы (МРРМЖ) с использованием локальной гипертермии, химиотерапии, лучевой терапии и оперативного вмешательства.

Известен способ оперативного лечения рака молочной железы - различные варианты радикальной мастэктомии (Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. Расширенные радикальные операции при раке молочной железы. Л.: Медицина, 1975). Однако такой метод находит ограниченное применение при местно-распространенных формах заболевания, сопровождающихся инфильтрацией и воспалительным процессом вокруг первичной опухоли, что требует обширных по объему операций и в последующем устранения образовавшихся дефектов кожного покрова.

Известен способ комбинированного способа лечения, включающий предоперационную лучевую терапию без или с применением неоадъювантной химиотерапии, что позволяет проводить органосохраняющую операцию (Летягин В.П. Современные принципы лечения первичного рака молочной железы // Вестн. Российск. академии мед. наук. - 2002. - №1. - С.66-68).

Недостатком данного способа лечения является низкая его эффективность. По данным Летягина В.П. (Летягин В.П. Современные принципы лечения первичного рака молочной железы. Вестн. Российск. академии мед. наук. - 2002. - №1. - С.66-68), после предоперационной лучевой терапии в СОД 51-70 Гр (суммарная очаговая доза) и операции 5-летняя общая выживаемость составляет 60%, безрецидивная - 36%. Дополнительное применение химиотерапии в неоадъювантном режиме повышает эти показатели незначительно - до 71,6% и 45,5% соответственно.

Невысокая эффективность указанных способов лечения связана со слабым развитием сосудистой сети в злокачественных новообразованиях, приводящих к гипоксии опухолевых клеток и, соответственно, к их радиорезистентности, а также низкому доступу лекарственных препаратов в опухоль, особенно в ее центральные участки (Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Магдон Э. Кислородный эффект и лучевая терапия опухолей. - М., 1980. - 380 с.; Курпешев O.K., Цыб А.Ф., Мардынский Ю.С., Бердов Б.А. Механизмы развития и пути преодоления химиорезистентности опухоли. Часть 2. Роль взаимоотношений стромы и паренхимы опухоли в эффективности химиотерапии. Рос. Онкол. ж. -2003а, №1. -С.50-53; Pallavicini M.G., Hill R.P. Effect of tumor blood flow manipulations on radiation response. Int. One. Biol. Phys. - 1983. - Vol.9. - P.1321-1325; Song Ch. W., Chelstrom L.M., Levitt S.H., Haumschild D.J. Effects of temperature on blood circulation measured with the laser Doppler method. Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. - 1989. - Vol.17, N 5. - P.1041-1047).

Известен способ комбинированного лечения больных МРРМЖ, включающий гипертермическое воздействие на опухоль в сочетании с предоперационной лучевой терапией (Трофимова О.П. Терморадиотерапия в комплексном лечении рака молочной железы / Автореф. дис.…канд. мед. наук. М., 2002. 30 с.).

Недостаток данного способа заключается в том, что при этих формах рака в связи с большим объемом новообразования не всегда удается провести оптимальное пространственное распределение дозы радиации и, как следствие, имеется высокий риск развития местных рецидивов, а также лучевых повреждений нормальных тканей, приводящий к частым послеоперационным осложнениям.

Известен способ лечения злокачественных опухолей, включающий проведение локальной СВЧ-гипертермии в течение 40-60 мин и введение на ее фоне, через питающую опухоль артерию, химиопрепаратов с 10-20% раствором глюкозы (Жаринов Г.М., Таразов П.Г., Поликарпов А.А. и др. Способ лечения злокачественных опухолей. Патент РФ №2123827, A61F 7/00, 1998).

Недостатками данного способа является следующее.

1. Авторы способа не разграничивают продолжительность нагревания опухоли в зависимости от уровня достигнутой температуры, т.к. от этого зависит концентрация химиопрепаратов в опухоли и соответственно степень химиосенсибилизации.

2. Многие химиопрепараты не обладают прямым действием, основным действующим началом их являются продукты метаболизма, поэтому введение их в опухоль через питающий сосуд может оказаться малоэффективным.

3. Имеется высокий риск развития осложнений в сосудах при их катетеризации вплоть до закупорки сосудов, что не позволяет осуществить повторные курсы лечения с использованием предложенного авторами способа.

4. Данный способ из-за необходимости введения химиопрепаратов через питающую опухоль артерию, которая обязательно должна быть катетеризована, больше применим для лечения локализованных форм опухолей, т.е. в случае когда опухоль питается через одну артерию. Однако при местно-распространенных формах опухолей, в том числе и раке молочной железы, кровоснабжение осуществляется чаще всего из двух и более артерий. Поэтому для равномерного распределения химиопрепаратов в объеме опухоли необходимо их вводить через все питающие сосуды, что трудно осуществимо технически. Кроме того, постановка нескольких катеторов значительно повышает риск развития осложнений указанных в п.3.

Прототипом предлагаемого решения является способ лечения опухолей, в том числе и рака молочной железы, включающий химиотерапию, гипертермию и лучевую терапию (Feyerabend Т., Wiedemann G.J., Jager В. et al.. Local hyperthermia, radiation, and chemotherapy in recurrent breast cancer is feasible and effective except for inflammatory disease // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001. - Vol.49, No 5. - P.1317-1325). Согласно этому способу три лечебных фактора сочетаются в следующей последовательности: «химиотерапия+гипертермия+облучение». Каждая процедура начинается непосредственно после завершения предыдущей.

Недостатком прототипа является следующее.

1. применение трех повреждающих факторов, непосредственно один за другим, два из которых являются радиосенсибилизаторами (гипертермия и химиотерапия), при лучевой терапии сопровождается выраженным повреждением не только опухоли, но и нормальных тканей, что приводит к вынужденному перерыву в лечении.

2. При лечении местно-распространенных форм рака данным способом, из-за большого объема опухоли невозможно провести оптимальное пространственное распределение дозы радиации, что приводит с одной стороны к развитию тяжелых лучевых повреждений нормальных тканей, с другой - к высокому риску развития рецидивов опухоли.

3. Все выше приведенные факторы в случае проведения в дальнейшем хирургического лечения приводят к послеоперационным осложнениям: позднему заживлению послеоперационной раны, в большинстве случаев вторичным натяжением, а в некоторых случаях развитию лучевых язв.

В этой связи рассматриваемый способ применяется авторами при паллиативном лечении больных с рецидивами опухолей (как правило, небольших объемов), где не требуется подведение больших доз радиации или последующего оперативного вмешательства.

Предлагаемое нами изобретение направлено на устранение отмеченных недостатков. Технический результат заключается в повышении местного эффекта лечения у больных местно-распространенными формами рака молочной железы. Такой результат может быть получен за счет использования особенностей биологических эффектов, проявляющихся при воздействии гипертермии на злокачественные новообразования в зависимости от температурно-экспозиционного режима и фармакодинамики лекарственных препаратов, в частности, от времени полувыведения их из плазмы крови и поступления в ткани (опухоль). Например, по нашим данным время полувыведения использованных химиопрепаратов - 5-фторурацила и адриамицина или эпирубицина составляет 1,1-1,3 ч, циклофосфана 4-6 ч. Это означает, что вначале целесообразно вводить больному циклофосфан, а затем адриамицин (эпирубицин), 5-фторурацил, чтобы к началу гипертермии все 50% химиопрепарата могли находиться в опухоли, а оставшаяся часть проникала в нее в процессе нагревания.

Сущность предлагаемого изобретения заключается в том, что на начальном этапе лечения (первая фаза) проводят последовательное применение химиотерапии и локальной гипертермии (термохимиотерапия - ТХТ). ТХТ включает системное (в/в) введение химиопрепаратов с последующей гипертермией (ГТ) в режиме 41-42°С соответственно в течение 90-60 мин. Температуру 41-42°С выдерживают на периферии опухоли, проводимую через 15-30 мин после завершения химиотерапии (XT). ТХТ проводят в количестве 3-6 циклов с интервалами между циклами от 16 до 26 суток.

Дальнейшая тактика лечения зависит от динамики опухолевого процесса. При выраженной регрессии новообразования (уменьшение ее объема более чем на 30% по RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (Therasse P., Arbuc S.G., Eisenhauer E.A. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J. Nat. Cancer Inst 2000; 92: 205-216) или 50% по рекомендации ВОЗ (Руководство ВОЗ по описанию результатов лечения злокачественных поражений. Женева, 1979) вначале проводят радикальную мастэктомию с последующей лучевой терапией. При менее выраженной реакции опухоли сначала проводят лучевую терапию, а затем операцию. В обоих случаях лучевую терапию проводят по 2 Гр ежедневно до СОД 50-60 Гр.

Перечень чертежей

Фиг.1. Больная Л. до лечения. На верхнем наружном квадранте правой молочной железы язвенное образование размерами 45×50 мм с подрытыми краями, покрытое некротической пленкой.

Фиг.2. Больная Л. перед 6 циклом (после 5 циклов) ТХТ. Язва уменьшилась до 15×20 мм. Дно язвы почти полностью очистилась от некротической массы.

Фиг 3. Больная Л. В первичной опухоли гиализированные участки с единичными тяжами опухолевых клеток, занимающие не более 20% поля зрения, - лечебный патоморфоз III.

Фиг.4. Больная Л. В подмышечном узле тяжи опухолевых клеток и единичные участки соединительной ткани, не занятые опухолевыми клетками, площадь которых составляет 10-20%, - лечебный патоморфоз I-II степени.

Фиг.5. Больная Г.. Лечебный патоморфоз первичной опухоли после 6 циклов ТХТ.

Фиг.6. Больная Г. Лечебный патоморфоз подмышечного лимфоузла после 6 циклов ТХТ.

Предлагаемый способ реализуется следующим образом. После прегидратации больному вводят химиопрепараты по стандартной схеме FAC (циклофосфан - 500 мг/м², 5-фторурацил из расчета 500 мг/м², адриамицин - 60 мг/м²), или FEC (циклофосфан (500 мг/м²), эпирубицин (75 мг/м²), 5-фторурацил (500 мг/м²).

Гипертермическое воздействие осуществляют на область опухоли молочной железы через 15-30 мин после завершения системного (в/в) введения химиопрепаратов. Температура нагрева на периферии опухоли составляет 41,0-42,0°С (в центре как правило >42°С) с продолжительностью воздействия 90-60 мин: при 41,0-41,2°С - 80-90 мин, а при 41,8-42,0°С - 60-65 мин (температура выше 42°С на периферии опухоли из-за высокого кровотока, соответственно теплоотвода, создается крайне редко). При указанных температурно-экспозиционных режимах гипертермии, по данным литературы, на периферии новообразования происходит полное раскрытие сосудов и усиление кровотока, что позволяет обеспечить максимальное проникновение лекарственных препаратов в опухоль. В то же время в центре новообразования из-за низкого кровотока и соответственно теплоотвода, образуется высокая температура (>42-43°С), вследствие чего к концу процедуры в этой зоне опухоли в сосудах происходит замедление кровотока почти до полной его остановки. Такой режим способствует длительной задержке накопленных лекарственных препаратов в опухоли, что позволяет пролонгировать цитотоксическое действие химиопрепаратов на злокачественные клетки.

Курс ТХТ состоит из 3-6 циклов, проводимых с интервалом в 16-26 суток.

При наличии метастазов в регионарных лимфоузлах (N2-3), а также низкой дифференцировке опухоли (G3), т.е. при высокой вероятности развития отдаленных метастазов курс лечения ограничивается 3-4 циклами. При нормальной реакции организма на предыдущий цикл ТХТ обычно используется интервал между циклами в 16-18 суток с редукцией дозы химиопрепаратов на 20-25%. Если редукцию химиопрепарата не производят, то интервал между циклами выдерживают в 19-22 суток. В случае медленного восстановления показателей периферической крови и/или биохимических показателей после предыдущего цикла ТХТ интервал между циклами должен составлять 23-26 суток. В этом случае химиопрепараты вводят в стандартной дозе. При нормальной переносимости организма и высокой дифференцировке опухолевых клеток используют интервал между циклами ТХТ 20-22 суток и стандартные дозы химиопрепаратов.

При выраженной регрессии новообразования вначале проводят радикальную мастэктомию с последующей лучевой терапией. При менее выраженной реакции опухоли сначала проводят лучевую терапию, а затем операцию. В обоих случаях лучевую терапию проводят по 2 Гр ежедневно до СОД 50-60 Гр.

Примеры реализации способа

Пример 1. Больная Л., 1942 г.р. (64 г.). Диагноз: рак правой молочной железы, T4N2M0, IIIB ст. Язвенно-некротическая форма. ЭР++, ПР+, Her2-neu+1.

Объективно у больной в верхне-наружном квадранте правой молочной железы кровоточащая язва размерами 3×4 см с подрытыми краями. В правой подмышечной области определяется лимфоузел размерами 3×2 см.

Гистологическое и имунногистохимическое заключения по материалам трепанбиопсии опухоли (20.09.06) - инвазивный рост рака с выраженным фиброзом стромы, вероятнее, долькового. При иммуногистохимическом исследовании реакция с антителами к рецепторам эстрогенов++, прогестеронов+. Реакция с антителами к Her2-neu+1.

Маммография (от 18.09.06) - определяется деформация правой железы по верхне-наружной поверхности за счет образования язвенного кратера. Кожа утолщена, прозрачность железистого треугольника снижена за счет отечности фиброзных элементов. В верхне-наружном квадранте определяется опухоль овальной формы размерами 9×6,5 см с полицикличными нечеткими контурами, наличием немногочисленных кальцинатов на этом фоне и изъязвлением.

УЗИ (18.09.06) - кожа правой молочной железы в верхних квадрантах утолщена до 4 мм, в нижних квадрантах до 10 мм, в наружных до 12 мм. В наружных квадрантах осмотр затруднен из-за наличия язвы. В местах, доступных осмотру, определяется инфильтрация ткани размерами 24-22 мм. При ЦДК определяется патологический кровоток в зоне инфильтрации. На границе с подмышечной областью определяется гипоэхогенное объемное образование размерами 28×19 мм.

Лечение. С интервалами в 19-22 суток (09.2006-01.2007 г.г.) больная получила 6 циклов ПХТ в стандартной дозе по схеме FAC: 5-фторурацил - 950 мг, эндоксан - 950 мг, адриабластин - 95 мг. После каждого цикла ПХТ (через 16-24 мин) на область правой молочной железы проводилась локальная ГТ. Уровень температуры на периферии опухоли за 6 сеансов гипертермии составила от 41,4 до 41,6°С (в центре 42,6-43,2°С) с продолжительностью воздействия 70-80 мин.

Результаты лечения: Курс ТХТ больная перенесла удовлетворительно, без каких-либо выраженных изменений со стороны клинических и биохимических показателей крови. После 6 курсов ПХТ+ГТ язва покрылась вялыми грануляциями, уменьшилась в размерах более чем в 2 раза, лимфоузел в правой подмышечной области не определяется (Фиг.1 и 2).

Маммография (30.01.07) - края язвы частично обызвествлены, ткани в прилегающих отделах уплотнены. На рентгенограмме в прямой проекции сзади от края язвы имеется частично видимый участок уплотнения без четких контуров.

УЗИ (30.01.07) - утолщение кожи правой молочной железы уменьшилось, особенно в наружном квадранте с 12 до 8 мм. На границе с подмышечной областью определяется гипоэхогенное объемное образование с нечеткими неровными контурами размерами 13×11 мм (до лечения - 28×19 мм). Вокруг язвы определяется инфильтративное изменение ткани размером до 25×12 мм.

В связи с выраженным положительным эффектом от проведенного курса ТХТ через 4 недели после ТХТ (07.02.2007) проведена радикальная мастэктомия справа с сохранением грудных мышц.

Лечебный патоморфоз опухоли. Результаты гистологического исследования операционного материала - в первичной опухоли лечебный патоморфоз III степени (фиг.3). На коже в изъязвленных участках и вокруг нее из-за выраженного лечебного патоморфоза судить об инвазии опухоли в дерму весьма затруднительно. В ткани железы атрофия ацинусов, в краях резекции опухолевого роста не выявлено. В подмышечном лимфоузле (эта область гипертермическому воздействию не подвергалась) наряду с участками лечебного патоморфоза I-II степени имеются обширные очаги с выраженной митотической активностью (до 6 митозов в 1 поле зрения) опухолевых клеток, вытесняющие лимфоидную ткань, и широким инвазивным ростом в клетчатке (фиг.4).

С 15.02 по 23.03 проведен курс послеоперационной ЛТ на область операционного рубца, стернальную, надключичную, подмышечную области по 2 Гр ежедневно до СОД 50 Гр. Лучевая реакция на коже проявилась в виде эритемы. Больная в течение 21 мес наблюдается без рецидива и метастазов.

Пример 2. Больная К., 1953 г.р. (53 года). Диагноз: рак правой молочной железы, T4N3M0, IIIC ст. Вторичная отечно-инфильтративная гормононезависимая форма. Her-2/neu - 3+.

При поступлении - правая молочная железа горячая на ощупь, диффузно уплотнена размеры уплотнения 8×5 см. Кожа над всей железой гиперемирована, отечна. Сосок втянут. Над верхне-наружным квадрантом имеется очаг наибольшего уплотнения, кожа над ним багрового цвета, выделений из соска нет. В подмышечной области справа пальпируется увеличенный плотный, подвижный лимфоузел размерами 2,5×3 см.

Гистологическое и иммуногистохимическое заключения по материалам трепанбиопсии - инфильтративно-протоковый рак II степени злокачественности, интенсивность реакции клеток опухоли в реакции с антителами к рецепторам эстрогенов «-», прогестерона «-», интенсивность экспрессии Her-2 протеина +3.

Маммография от 11.01.07 - определяется деформация правой железы по верхне-наружной поверхности, втяжение соска. Кожа утолщена, практически отсутствует подкожная жировая клетчатка, прозрачность железистого треугольника снижена, имеется уплотнение в верхне-наружном квадранте размерами 8×5,5 см с наличием микрокальцинатов на этом фоне. В аксилярной области имеется уплотненный узел размерами 4×3,5 см с четким контуром.

УЗИ молочных желез от 11.01.07 (до лечения) - кожа правой молочной железы утолщена до 10 мм. Эхогенность ткани железы диффузно повышена. В верхне-наружном квадранте определяется гипоэхогенное образование с множественными кальцинатами с участками кистозной дегенерации. Контуры образования четкие, бугристые, размеры 8×4 см, при ЦДК в образовании определяется выраженный патологический кровоток. В подмышечной области справа определяется увеличенный лимфоузел 35×23 мм. В подключичной области справа - увеличенные лимфоузлы 5×8 мм.

Лечение: В связи с медленным восстановлением показателей периферической крови после первого цикла ТХТ больной с интервалами в 23-26 суток всего проведено 4 цикла ПХТ в стандартной дозе по схеме FAC (5-фторурацил - 950 мг, эндоксан - 950 мг, адриобластин - 95 мг) в комбинации с локальной ГТ на область правой молочной железы. ЛГТ проводили спустя 19-28 мин после каждого цикла ПХТ. Температура при 6 сеансах ГТ на периферии опухоли колебалась от 41,7 до 41,9°С, а в центре от 42,6 до 43,3°С. Продолжительность ГТ составила - 60-70 мин.

Непосредственные результаты ТХТ: полный курс ТХТ больная перенесла удовлетворительно, изменения со стороны клинических и биохимических показателей крови соответствовали I-II степени. При контрольном осмотре после завершения курса ТХТ в верхне-наружном квадранте правой молочной железы определяется уплотнение 6×4 см (до лечения 8×5 см), кожа над ним слабо гиперемирована и отечна. В правой подмышечной области пальпируется увеличенный лимфоузел до 1,5 см в диаметре (ранее 2,5×3 см).

Контрольная маммография от 04.06.07: на рентгенограмме правой молочной железы размеры и плотность опухоли уменьшились до 6,5×4,5 см (до лечения 8×5,5 см), контуры опухоли стали более четкие. Заметно уменьшилась инфильтрация тканей железистого треугольника.

По данным УЗИ опухолевое образование размерами 5×4 см, толщина кожи - 4-5 мм.

В связи с регрессией опухоли до 30% (частичная регрессия) через 3 недели после завершения курса ТХТ начата предоперационная лучевая терапия по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 58 Гр. на правую молочную железу, до СОД 60 Гр. правую подмышечную область, до СОД 54 Гр в правую парастернальную, над- и подключичную области

Через 5 недель (14.07.07) выполнена радикальная мастэктомия справа с сохранением грудных мышц.

Результаты гистологического исследования операционного материала: в опухоли картина инвазивного протокового рака с признаками лечебного патоморфоза III степени. В 5 лимфатических узлах из 18 метастазы рака с вытеснением лимфоидной ткани, имеется опухолевый эмбол в лимфатическом сосуде ворот лимфоузла. Метастазы с наличием структур по типу комедо-некроза и признаками лечебного патоморфоза I степени. Больная после ТХТ наблюдается в течение 18 мес. после операции без рецидива и метастазов.

Пример 3. Больная Г., 1969 г.р. (37 лет). Диагноз: рак правой молочной железы, T4N3M0 (IIIB ст.). Инфильтративно-отечная гормононезависимая форма, Her2/neu+1.

Объективно. Правая молочная железа горячая на ощупь, диффузно уплотнена. Кожа над всей железой слабо гиперемирована, отечна. Сосок втянут, выделений нет. В верхне-наружном квадранте определяется уплотнение размерами 6×5 см. В подмышечной области справа пальпируется увеличенный плотный, подвижный лимфоузел размерами 1,5×2,5 см.

Маммография от 31.05.07 (до лечения) - определяется резкое утолщение кожи, снижение прозрачности железистого треугольника правой молочной железы, подкожная клетчатка сужена, наличие уплотнения с полициклическими контурами в верхне-наружном квадранте размером 5х4,5 см, несколько ниже и кзади отмечается узловое образование меньших размеров без четких контуров. Левая молочная железа обычной формы. Кожа, подкожная клетчатка, сосок, область ареолы не изменены. Фиброзно-железистый комплекс выражен умеренно, имеет смешанный тип строения. Заключение: инфильтративно-отечный рак правой молочной железы. Умеренная фиброзно-кистозная мастопатия смешанного типа левой молочной железы.

Гистологическое и иммуногистохимическое заключения по материалам трепанбиопсии - инфильтративно-протоковый рак II степени злокачественности. При иммуногистохимическом исследовании - с-erbB-2 (Her2/neu)+1. Эстроген "-", прогестерон "-".

Лечение. После первого цикла ПХТ показатели периферической крови полностью восстановились к 18 суткам. В связи с хорошей переносимостью ПХТ больной с интервалами в 19-22 суток проведено 6 циклов ПХТ в стандартной дозе по схеме FEC (5-фторурацил - 900 мг, эндоксан - 900 мг, эпирубицин - 80 мг.). После каждого цикла ПХТ через 20-30 мин на область правой молочной железы воздействовали ЛГТ с использованием установки «Яхта-4». Температура на периферии опухоли составила 41,5-41,7°С, продолжительность нагревания - 70-80 мин.

Объективно: после 6 циклов термохимиотерапии отечность кожи правой молочной железы полностью исчезли, опухоль не пальпируется. Регионарные лимфоузлы не увеличены.

УЗИ от 29.08.07 (после 4 циклов ТХТ) - в верхне-наружном квадранте правой молочной железы остаток опухоли диаметром 4 мм, на границе верхнее-внутреннего и верхне-наружного квадрантов остаток опухоли 12×7 мм. Другие очаги полностью регрессировали. Лимфоузлы не визуализируются. Заключение: выраженный эффект от проводимого лечения.

Маммография от 03.10.07 (после 6 цикла термохимиотерапии) - выраженная положительная динамика после проведенного лечения: правая молочная железа уменьшилась в размерах, резко уменьшилась степень утолщения кожи, повысилась прозрачность железистого треугольника и подкожной клетчатки, узловые образования на этом фоне не отмечаются.

В связи с выраженной регрессией опухоли через 3 недели проведена операция (16.10.2007 г.) - радикальная мастэктомия справа с одномоментной реконструкцией молочной железы (TRAM-лоскутом).

Гистологическое исследование послеоперационного материала: в ткани железы очаги аденоза с пролиферацией долькового эпителия и миоэпителия, эктазия отдельных протоков, диффузно-очаговая лимфо-плазмоцитарная инфильтрация. Лечебный патоморфоз IV степени (фиг.5). В 25 выявленных лимфатических узлах гистиоцитоз синусов, аденоматоз, в некоторых лимфоузлах I уровня очаги фиброза - лечебный патоморфоз IV степени (фиг.6).

Послеоперационная лучевая терапия (12.11.2007 - 13.12.2007 г.) проведена на область правой молочной железы, над-, подключичную, парастернальные области справа в РД 2 Гр до СОД 48 Гр.

Больная после курса ТХТ наблюдается в течение 12 месяцев без рецидива и метастазов.

Пример 4. Больная А., 1956 г.р. Диагноз: рак левой молочной железы, T4N3M0 (IIIB ст.). Инфильтративно-отечная гормононезависимая форма, Her2/neu+1.

Объективно. Левая молочная железа увеличена в размерах по сравнению с правой, кожа утолщена, местами по типу «лимонной корки», гиперемирована. В левой подмышечной области пальпируется конгломерат лимфоузлов до 4-5 см.

Маммография от 28.03.06 - определяется утолщение кожи левой молочной железы, снижение прозрачности железистого треугольника, наличие уплотнения в верхне-наружном отделе без четких контуров.

УЗИ от 28.03.06 - кожа левой молочной железы утолщена до 5 мм, эхогенность ткани железы повышена. Лимфопротоки, прилегающие к подкожно-жировому слою, расширены. В верне-наружном квадранте определяется гипоэхогенное объемное образование с нечеткими неровными контурами с тяжистостью размерами 7×4 мм. В левой подмышечной области определяется конгломерат увеличенных лимфоузлов размерами от 24 до 37 мм. В левой надключичной области определяется увеличенный л/у размером 9 мм. В левой подключичной области определяются увеличенные л/у от 10 до 30 мм.

Спиральная компьютерная томография (СКТ) от 30.03.06 - на серии снимков молочных желез отмечается утолщение кожи левой молочной железы до 6 мм. В верхне-наружном квадранте имеется уплотнение тканей с наличием тяжистости, доходящей до передней грудной мышцы, которая неравномерно утолщена. В левой надключичной области определяется увеличенный лимфоузел размером 11 мм, в левой подключичной области лимфоузлы размерами до 15-35 мм, в левой подмышечной области - 35-49 мм.

Лечение: В связи с наличием метастазов в регионарных лимфоузлах больших размеров больной проведен интенсивный короткий курс ПХТ (3 цикла) с локальной ГГ. Интервал между циклами ТХТ составил 16-18 суток. Дозу ХП при каждом цикле редуцировали на 25% (схема FАС: фторурацил - 700 мг, эндоксан - 700 мг, адриабластин - 70 мг). Локальную СВЧ-ГТ проводили на установке «Яхта-4» на область левой молочной железы через 15-20 мин после ПХТ, при температуре на периферии опухоли 41,7-42,0°С, с продолжительностью 60-70 мин.

Результаты ТХТ. Больная 4 цикла ТХТ перенесла удовлетворительно без выраженных изменений кожи нагреваемой области, клинических и биохимических показателей крови. Выраженность гиперемии, утолщение кожи и симптомы «лимонной корки» уменьшились, пальпаторно в подмышечной области лимфоузлы уменьшились в размерах. По результатам контрольного УЗИ (20.06. 06) образование в верхне-наружном квадранте не определяется. Конгломерат подмышечных лимфоузлов, который попадал в зону нагрева, уменьшился с 24-37 мм до 15-21 мм. На серии СКТ (18.07.06) молочных желез отмечается снижение утолщения кожи левой молочной железы с 6 до 4 мм (33%). В верхне-наружном квадранте имеется уменьшение уплотнения тканей и тяжистости, не связанное с передней грудной мышцей. Размеры лимфоузлов в над- и подключичной областях, которые не попадали в зону нагрева, уменьшились с 11 до 9 мм (на 18%), с 15-35 мм до 12-26 мм (на 20-26%) соответственно. Размеры лимфоузлов в подмышечной области, которые попадали в зону нагрева, уменьшились с 35-57 до 22-33 мм (регрессировали на 37-42%).

Ввиду слабой регрессии первичной опухоли и регионарных лимфоузлов через 3 недели после завершения ТХТ проведен предоперационной курс ЛТ (по 2 Гр 5 раз в неделю до СОД 60 Гр на левую молочную железу и 52 Гр на регионарные лимфоузлы), а затем радикальная мастэктомия (01.10.2006 г.).

При гистологическом исследовании операционного материала зарегистрирован в первичной опухоли лечебный патоморфоз II-III, а в метастазах в лимфоузлы 0 степени.

Больная наблюдается без рецидива опухоли 25 мес.

Пример 5. Больная X., 1957 г.р. Диагноз: рак левой молочной железы, T4N1M0, IIIB ст. Вторичная отечно-инфильтративная форма. Her2-neu+2.

Объективно. У больной в нижне-наружном квадранте левой молочной железы пальпируется уплотнение без четких контуров, размерами 2х3 см. Кожа над опухолью гиперемирована. В подмышечной области слева определяется лимфоузел размерами 2×2,5 см.

При СКТ (26.10.06) в левой молочной железе отчетливо определяется образование размерами 21×18×25 мм с неровными контурами. В левой подмышечной области - группа лимфоузлов диаметром 6-8 мм.

При маммографии (27.09.06) определяется деформация левой железы по нижне-наружному контуру за счет втяжения, сужения подкожно-жировой клетчатки и наличия опухолевидного узла в подлежащих тканях без четких контуров 25×17 мм и лучистостью по периферии. Ткани железы уплотнены за счет инфильтрации.

При УЗИ (27.09.06) - кожа левой молочной железы утолщена до 4 мм. На границе нижних квадрантов определяется гипоэхогенное объемное образование неоднородной эхоструктуры с нечеткими неровными контурами с тяжистостью размерами 18×12 мм. Под ним расположено аналогичное образование 10×4 мм. В верхне-наружном квадранте определяется гипоэхогенное образование размерами от 3 до 5 мм. В подмышечной области слева определяются увеличенные л/узлы размерами от 6 до 14 мм.

Гистологическое заключение по материалам трепанбиопсии - инфильтрирующий протоковый рак II степени злокачественности, реакция с антителами к Her2-neu+2.

Лечение. В связи с медленным восстановлением показателей крови у больной после первого цикла ПХТ интервал между циклами удлинен до 22-26 суток, а количество циклов ТХТ сокращено до 4. ПХТ проведена в стандартной дозе по схеме FAC (5-фторурацил - 950 мг, эндоксан - 950 мг, адриабластин - 95 мг) в комбинации с локальной СВЧ-ГТ на аппарате «Яхта-4» на область левой молочной железы при температуре на периферии опухоли 41,0-41,3°С с продолжительностью воздействия на каждом сеансе от 80-90 мин. Непосредственные результаты ТХТ.

Курс ТХТ больная перенесла удовлетворительно, без выраженных изменений со стороны клинических и биохимических показателей крови. При контрольном осмотре через один месяц после завершения курса ТХТ гиперемия кожи левой молочной железы полностью исчезла. Определяемое ранее опухолевидное уплотнение уменьшилось в размерах до 30%, лимфоузлы не пальпируются.

Контрольная маммография (02.03.07) - в области левой молочной железы определяется опухоль инфильтративного характера, размеры и плотность которой значительно уменьшились. Заключение: частичная регрессия опухоли.

По результатам контрольного УЗИ (02.03.07) отмечается снижение утолщения кожи левой молочной железы с 4 до 3 мм. На границе наружных квадрантов определяется одно гипоэхогенное объемное образование с нечеткими неровными контурами, неоднородной эхоструктуры, размерами 21×18 мм, ранее (до лечения) определялись 3 образования (18×12 мм, 10×4 мм, 3×5 мм). В левой подмышечной области уменьшились размеры лимфоузлов до 9×5 и 12×7 мм.

В связи с частичной регрессией опухоли через 4 недели после ТХТ начат предоперационный курс лучевой терапии на область левой молочной железы и регионарные лимфоколлекторы (подмышечные, надключичные, парастернальные) в РОД 2,0 Гр 5 раз в неделю до СОД 60 и 54 Гр соотвественно.

Через 5 недель после завершения курса ЛТ больной проведена радикальная мастэктомия.

При гистологическом исследовании операционного материала зарегистрирован в первичной опухоли лечебный патоморфоз III-IV, а в метастазах в лимфоузлы 0 степени.

Больная в течение 25 мес. после лечения наблюдается без рецидива опухоли.

Подтверждение технического результата

1. Полученные нами результаты, приведенные в примерах, свидетельствуют о том, что химиотерапия в сочетании с локальной гипертермией действительно усиливает эффективность лечения злокачественных новообразований и значительно расширяет возможности для последующего проведения лучевой терапии и/или операции.

2. Более того, уменьшение объема опухоли позволяет в последующем:

- оптимизировать пространственное распределение дозы облучения при предоперационной лучевой терапии и соответственно снизить интенсивность и частоту развития лучевых реакций в окружающих опухоль нормальных тканях;

- провести радикальную или органосохраняющую операцию;

- больным, у которых достигнута частичная или полная регрессия опухоли (30-100% по RECIST), представляется возможным провести непосредственно после ТХТ оперативное вмешательство с последующим проведением послеоперационной лучевой терапии;

- больным, у которых регрессия опухоли была менее 30% (по RECIST), провести вначале лучевую терапию, а затем оперативное вмешательство;

- сократить количество циклов химиотерапии от 5-6 до 3-4.

3. Созданный способ лечения позволяет:

- достичь более глубокого лечебного патоморфоза в первичной опухоли II-IV степени, что снижает вероятность развития местных рецидивов;

- уменьшить частоту развития местного рецидива и увеличение продолжительности безрецидивного периода жизни больных.

Предложенный способ применен при лечении 13 больных местно-распространенными формами рака молочной железы. Степень лечебного патоморфоза непосредственно после ТХТ или при последующем проведении предоперационной лучевой терапии приведены в табл.1 и 2 соответственно.

Таблица 1
Характеристика больных и уровень лечебного патоморфоза первичной опухоли и регионарных лимфоузлов через 3-4 недели после ТХТ
№ №	Больные (возраст)	Клиническая стадия и форма опухоли	Лечебный патоморфоз
Первичная опухоль	Лимфоузлы
1	Л.Н.Г. (54)	T4N2M0 (IIIB ст.) Язвенная форма	II-III	0
2	М.Т.Н. (48)	T3N2M0 (IIIA ст.) Вторичная инфильтративная форма	II-III	0
3	У.Н.И. (58)	T4N3M0(IIIC ст.) Вторичная инфильтративная форма	II-III	0-I
4	Ш.Г.Г. (54)	T4N3M0(IIIC ст.) Вторичная инфильтративная форма	II-III	I-II
5	Г.Е.В. (37)	T4N3M0(IIIC ст.) Вторичная инфильтративная форма	III-IV	III-IV
6	Г.Л.В. (55)	T4N3M0(IIIC ст.) Вторичная инфильтративная форма	II-III	0-I
7	М.Э.Н.	T4N3M0(IIIC ст.) Вторичная инфильтративная форма	II-III	0-I

Из представленных в табл.1 данных следует, что при операции, проведенной сразу после ТХТ, в операционном материале из 7 больных у 6 (85,7%) зарегистрирован лечебный патоморфоз II-III степени и у одной больной (14,3%) III-IV степень патоморфоза. Эти данные свидетельствуют о том, что ТХТ в самостоятельном виде у ряда больных может вызвать наряду со значительной регрессией опухоли и глубокие патоморфологические изменения, что позволяет проводить оперативное вмешательство без предоперационной лучевой терапии.

В операционном материале, взятом у больных после ТХТ и предоперационной лучевой терапии (табл.2), лечебный патоморфоз был более выражен по сравнению с больными, получившими только ТХТ: из 6 больных II-III степень зарегистрирована только у двоих (33,3%), а у остальных 4-х пациенток - III-IV степень (66,7%).

Таблица 2
Клиническая характеристика больных и уровень лечебного патоморфоза первичной опухоли и регионарных лимфоузлов после предоперационной лучевой терапии, проведенной через 3-4 недели после ТХТ
№ №	Больные (возраст)	Клиническая стадия и форма опухоли	Лечебный патоморфоз
Первичная опухоль	Лимфоузлы
1	К.Г.П. (53)	T4N3M0 (IIIC ст.). Вторичная инфильтративная форма	III-IV	0-I
2	С.Е.Ш. (44)	T4N3M0 (IIIC ст.) Вторичная инфильтративная форма	III-IV	II-III
3	Х.Н.В. (49)	T4N3M0 (IIIC ст.) Вторичная инфильтративная форма	III-IV	0
4	S.A.C. (56)	T4N2M0 (IV ст.) Вторичная инфильтративная форма	III-IV	0-I
5	Sh.L.A. (60)	T4N3M0 (IIIC ст.) Вторичная инфильтративная форма	II-III	0-I
6	A.G.V. (50)	T4N3M0 (IV ст.) Вторичная инфильтративная форма	II-III	0

Предлагаемый способ может быть применен для лечения первичных и рецидивных опухолей других локализаций: рак органов головы и шеи, саркома мягких тканей, остеогенная саркома, опухоли желудочно-кишечного тракта, женских и мужских половых органов.

1. Способ лечения местно-распространенного рака молочной железы, включающий химиотерапию, гипертермию и лучевую терапию, отличающийся тем, что вначале проводят химиотерапию, затем через 15-30 мин гипертермию при температуре на периферии опухоли 41,0-42,0°С с продолжительностью воздействия 90-60 мин соответственно, при регрессии опухоли более чем на 30% по RECIST осуществляют радикальную мастэктомию с последующей лучевой терапией, при менее выраженной регрессии вначале проводят предоперационную лучевую терапию, а затем радикальную мастэктомию.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что термохимиотерапию проводят в количестве 3-6 циклов с интервалом между циклами 16-26 дней.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в обоих случаях лучевую терапию проводят по 2 Гр ежедневно до СОД 50-60 Гр.