Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, препарат, полученный этим способом, и его кристаллическая структура



Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, препарат, полученный этим способом, и его кристаллическая структура
Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, препарат, полученный этим способом, и его кристаллическая структура
Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, препарат, полученный этим способом, и его кристаллическая структура
Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, препарат, полученный этим способом, и его кристаллическая структура
Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, препарат, полученный этим способом, и его кристаллическая структура
Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, препарат, полученный этим способом, и его кристаллическая структура
Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, препарат, полученный этим способом, и его кристаллическая структура
Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, препарат, полученный этим способом, и его кристаллическая структура
Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, препарат, полученный этим способом, и его кристаллическая структура
Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, препарат, полученный этим способом, и его кристаллическая структура
Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, препарат, полученный этим способом, и его кристаллическая структура

 


Владельцы патента RU 2403045:

Дубина Олег Вячеславович (UA)
Приходько Роман Николаевич (UA)

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к изготовлению антидепрессивного лекарственного препарата на основе миансерина гидрохлорида. Препарат выполнен в форме таблеток и содержит миансерина гидрохлорид, кальция дифосфатдигидрат, крахмал картофельный, метилцеллюлозу, аэросил, магния стеарат, с пленочным покрытием на основе гидроксипропилметилцеллюлозы. Согласно способу получения смешивают миансерина гидрохлорид, кальция дифосфатдигидрат, 60% от массы крахмала картофельного и 40% от массы аэросила, затем увлажняют массу метилцеллюлозой, предварительно растворенной в воде и подогретой до температуры 45-55°С, полученную влажную массу высушивают до остаточной влажности 2,5-3,0%, гранулируют сквозь сито с диаметром отверстий 1-1,5 мм и смешивают с оставшимися 40% крахмала и 60% аэросила, добавляют магния стеарат, прессованием получают таблетки-ядра, на которые наносят пленочное покрытие на основе гидроксипропилметилцеллюлозы. Также определена кристаллическая структура препарата. Изобретение обеспечивает получение таблеток с достаточной прочностью и временем растворения в течение 15-20 минут. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 ил., 12 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии, где в качестве антидепрессивного препарата используется миансерина гидрохлорид формулы:

Эмпирическая формула: C18H21ClN2

Молекулярная масса: 300,8

Химическое название: (RS)-2-метил-1,2,3,4,10,14b-

гексагидродибензо[с,f]пиразинол-

[1,2-a]азепина гидрохлорид.

Субстанция растворима в 2-диметиленхлориде, медленно растворима в воде и малорастворима в спирте.

Миансерина гидрохлорид представляет собой кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Микроскопия порошков разных производителей показывает, что кристаллы могут иметь разную форму.

Порошок фирмы «HEUMANN PCS», Германия: состоит из изодиаметрических пластинок (квадратных, прямоугольных). Размер основной фракции 2-3 мкм, причем имеется небольшое количество кристаллов размером до 40×50 мкм. Кристаллы агрегированные, агрегаты и отдельные кристаллы непрозрачны.

Порошок фирмы «EUTICALS SPA», Италия: состоит из основной фракции большего размера - 5-10 мкм.

В патенте US №3,534,041, С07D 241/04, 1970 предложен способ синтеза этой субстанции под названием GB-94.

Детальные исследования фармакологических свойств были проведены в US №4,128,641, А61К 31/495, 1978. Миансерина гидрохлорид - это антидепрессивный препарат, относящийся к группе пиперазино-азепиновых соединений и отличающийся от трициклических антидепрессантов (ТЦА). В химической структуре миансерина гидрохлорида отсутствует боковая цепочка, характерная для ТЦА, которая, как считается, отвечает за их антихолинергическую активность. Миансерина гидрохлорид повышает центральную норадренергическую нейротрансмиссию путем ауторецепторной блокады и угнетения обратного захватывания норадреналина. Было также обнаружено взаимодействие препарата с серотониновыми рецепторами центральной нервной системы (ЦНС). Антидепрессивный эффект подобен эффекту других современных антидепрессантов. Более того, препарат имеет анксиолитическое (противотревожное) действие, что важно при лечении больных депрессией в сочетании с тревожностью. Седативный эффект миансерина гидрохлорида, связанный с влиянием миансерина гидрохлорида на альфа-1-адренорецепторы и Н-1-гистаминовые рецепторы, дает возможность применять его для лечения нарушений сна в рамках депрессии.

Миансерина гидрохлорид хорошо переносится пациентами, в том числе людьми преклонных лет и теми, кто имеет сердечно-сосудистые заболевания. При применении в терапевтических дозах миансерина гидрохлорид практически не имеет антихолинэргической активности и, соответственно, влияния на сердечно-сосудистую систему. При передозировке он вызывает гораздо меньше кардиотоксических эффектов по сравнению с ТЦА. Миансерина гидрохлорид не проявляет взаимодействие с симпатомиметическими и гипотензивными препаратами, действие которых связано с влиянием на бета-адренорецепторы (например, бетанидин) или альфа-адренорецепторы (например, клонидин или метилдопа).

Фармакокинетика

После перорального приема миансерин быстро всасывается. Максимальные концентрации миансерина в плазме достигаются через 3 часа после приема препарата. Его биодоступность составляет 20%. С белками плазмы миансерин связывается приблизительно на 95%. Период полувыведения составляет 21-61 ч, поэтому применять препарат достаточно один раз в сутки. Стабильная концентрация миансерина гидрохлорида в плазме достигается на протяжении 6 суток его приема. Миансерина гидрохлорид метаболизируется и выделяется с мочой и фекалиями в течение 7-9 суток. Основными путями биотрансформации являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией метаболитов.

Известен способ изготовления лекарственного препарата на основе миансерина гидрохлорида, согласно которому 10 кг миансерина гидрохлорида, 7,5 кг крахмала картофельного, 1 кг аэросила, 74,6 кг кальция дифосфатдигидрата смешивают в течение 1-3 мин в скоростном смесителе и увлажняют 15 кг водного раствора, содержащего 1 кг метилцеллюлозы, и добавляют 2,5 мас.% стабилизатора. Увлажненную массу сушат при температуре 40-50°С до содержания влаги 3,2% в аппарате кипящего слоя или в сушилке. Сухую смесь калибрируют сквозь сито с диаметром отверстий 3,5 или 0,7 мм в зависимости от условий сушки, добавляют 2,5 кг крахмала, 1 кг аэросила, смешивают, а затем добавляют 0,2 кг магния стеарата. Прессуют таблетки по 100 мг, содержание миансерина гидрохлорида в таблетке 10 мг [US №5,441,747, А61К 9/16, 1995].

Согласно этому патенту прессуют таблетки по 100 мг, содержание миансерина гидрохлорида в таблетке составляет 10 мг. Такой же качественный состав имеют зарегистрированные в Украине таблетки Леривон фирмы ORGANON, содержащзие 30 мг миансерина гидрохлорида и имеющие средний вес таблетки 300 мг.

По данным патента [US №5,441,747, А61К 9/16, 1995] при определении стабильности этих таблеток по сравнению с такими же таблетками, содержащими 2,5% стабилизатора, последние имеют значительно большую стабильность. Кроме того, при прессовании таблетки прототипа с весом 0,3 г и содержанием миансерина гидрохлорида 30 мг они, как показали наши исследования, имеют малую прочность.

При изготовлении таблеток со средним весом 0,2 г и дозой миансерина гидрохлорида 30 мг растворимость in vitro достигается уже за 7-10 минут, что для препарата такого действия является нежелательным.

Указанным способом получают лекарственный препарат на основе миансерина гидрохлорида, содержащий, мас.%:

миансерина гидрохлорид 10
крахмал картофельный 10
метилцеллюлозу 1
аэросил 2
кальция дифосфатдигидрат 74,2
магния стеарат 0,2
стабилизатор 2,5
воду очищенную остальное

[US №5,441,747, А61К 9/16, 1995].

Недостатком этого препарата является недостаточная механическая прочность таблеток, благодаря чему при изготовлении их в цилиндрической форме с двояковыпуклыми поверхностями и черточкой наблюдаются механические повреждения на краях таблетки и черточках и значительная истираемость, недостаточная для покрытия этих таблеток пленочным покрытием.

Для многих лекарственных препаратов считается необходимым определение кристаллической структуры лекарственной субстанции, особенно в тех случаях, когда возможно образование различных полиморфных структур.

Так, в патенте UA №57089, А61Р 25/04, 2003 фирмы MERCK определяют кристаллическую структуру при применении производных морфолина или тиоморфолина как лекарственных веществ при лечении некоторых психических расстройств.

Известно определение кристаллической структуры периндаприла [UA 57187, А61К 45/00, 2003].

Фармакопея США для карбамазепина разрешает использовать лишь одну из 5 известных полиморфных форм [5-е издание, 2005, стр.341].

Наиболее близкой к заявляемому изобретению является определенная кристаллическая структура лекарственного вещества в твердых лекарственных формах, где она применяется вместе с другими кристаллическими вспомогательными веществами [UA 28988, C07D 209/42, 2007].

Указанная кристаллическая структура определена для трет-бутиламинной соли периндоприла.

Миансерина гидрохлорид имеет асимметричный атом углерода, поэтому может образовывать 2 оптических изомера, но в лекарственном препарате применяется их рацемическая смесь. Миансерина гидрохлорид также входит в состав препарата Миансерин-ратиофарм, который используется по тем же медицинским показателям, но имеет другой количественный состав вспомогательных веществ. Кроме этих препаратов, он изготовляется в форме таблеток как генерический препарат еще многими фирмами в разных странах. Субстанция изготовляется в различных странах и является рацемической смесью двух энантиотропных форм, поэтому особенно необходимо при применении в таблетках определять кристаллическую структуру, но современное состояние уровня техники в этом вопросе не имеет таких исследований.

В основу изобретения поставлена задача создания способа изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, обеспечивающего возможность получения прочных таблеток, растворение миансерина гидрохлорида в которых достигалась бы в течение 15-20 мин.

Вторая задача, поставленная в основу изобретения, - это разработка путем изменения количества компонентов лекарственного препарата на основе миансерина гидрохлорида, таблетки которого были бы более прочными, что, в свою очередь, дало бы возможность расширить их покрытие пленкой и фасовку, а также были бы более стабильными.

Третья задача заключается в определении кристаллической структуры для обоснования состава таблеток антидеприссивного лекарственного препарата на основе миансерина гидрохлорида, полученного заявляемьм способом.

Поставленная задача решается тем, что в способе изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, согласно которому смешивают миансерина гидрохлорид, кристаллический наполнитель - кальция дифосфатдигидрат, аморфные вспомогательные вещества - крахмал картофельный, аэросил, добавляют раствор метилцеллюлозы, полученную массу увлажняют, сушат, гранулируют сквозь сито, снова добавляют остатки крахмала картофельного и аэросила, а также магния стеарат, смешивают, калибрируют сквозь сито, прессуют таблетки, отличающемся тем, что смешивают 9,68-11,11 мас.% миансерина гидрохлорида, 75,5-77,55 мас.% кальция дифосфатдигидрата, 60% от 8,18-8,38 мас.% крахмала картофельного и 40% от 1,61-1,85 мас.% аэросила в течение 10-15 минут в скоростном ротационном смесителе со скоростью ротора 60-100 об/мин, добавляя 1,80-1,96 мас.% метилцеллюлозы, предварительно растворенной в воде и подогретой до температуры 45-55°С, и увлажняя массу 15-25 минут при скорости ротора 60-100 об/мин, полученную влажную массу высушивают до остаточной влажности 2,5-3,0%, гранулируют сквозь сито с диаметром отверстий 1-1,5 мм и смешивают в течение 15 минут с оставшимися 40% крахмала и 60% аэросила, после добавления 0,97-1,11 мас.% магния стеарата массу перемешивают еще 2-3 мин, перед прессованием таблеток-ядер полученную массу калибрируют сквозь сито с диаметром отверстий 1 мм, а после прессования наносят на таблетки-ядра пленочное покрытие на основе гидрооксипропилметилцеллюлозы в количестве 2,2-3,5% массы таблетки.

Вторая поставленная задача решается тем, что в антидепрессивном лекарственном препарате в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, содержащем миансерина гидрохлорид, кристаллический наполнитель - кальция дифосфатдигидрат, вспомогательные вещества аморфной структуры - крахмал картофельный, метилцеллюлозу, аэросил, магния стеарат, согласно изобретению компоненты взяты в следующем соотношении, мас.%:

миансерина гидрохлорид 9,68-11,11
кальция дифосфатдигидрат 75,5-77,55
крахмал картофельный 8,18-8,3 8
метилцеллюлоза 1,80-1,96
аэросил 1,61-1,85
магния стеарат 0,97-1,11,

причем пленочное покрытие составляет 2,2-3,5% массы таблетки.

Третья поставленная задача решается, согласно изобретению, определением кристаллической структуры антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида.

2 Ө Ө d, Å I I относит., %
7,50 3,75 11,78691 120 1,38
11,60 5,80 7,62843 8680 100,00
15,10 7,55 5,86721 120 1,38
19,00 8,50 4,67000 40 0,98
20,90 10,45 4,25000 2880 33,18
23,40 11,70 3,80152 760 8,76
24,50 12,25 3,63328 80 0,92
26,60 13,30 3,35102 80 0,92
28,20 14,10 3,16442 80 0,92
29,30 14,65 3,04808 3640 41,94
30,60 15,30 2,92148 1120 12,90
31,40 15,70 2,84885 160 1,84
33,80 16,90 2,65186 200 2,30
34,30 17,15 2,61434 1240 14,29
35,60 17,80 2,52179 160 1,84
37,00 18,50 2,42953 560 6,45
39,80 19,90 2,26483 200 24,90
41,70 20,85 2,16592 680 7,83
42,10 21,05 2,14626 600 6,91
43,20 21,60 2,09413 240 2,76
44,80 22,40 2,02299 120 1,38
45,20 22,60 2,00601 200 2,30
46,00 23,00 1,97297 160 1,84
48,00 24,00 1,89533 240 2,76
48,60 24,30 1,87333 480 5,53
49,00 24,50 1,85897 240 2,76
50,20 25,10 1,81731 720 8,29
50,80 25,40 1,80000 360 4,15
51,40 25,70 1,77767 160 22,90
53,60 26,80 1,70978 200 2,30

Миансерина гидрохлорид имеет следующую кристаллическую структуру.

Ө d, Å
7,5 3,75 11,78691
9,5 4,75 9,30464
11,90 5,95 7,43678
15,10 7,55 5,86721
16,00 8,00 5,53915
18,90 9,45 4,69526
19,40 9,70 4,57299
20,70 10,35 4,28864
21,40 10,70 4,14991
22,80 11,40 3,89816
23,50 11,75 3,78361
24,40 12,20 3,64605
25,10 12,55 3,54593
26,10 13,05 3,41230
28,10 14,05 3,17381
29,00 14,50 3,07892
31,10 15,55 2,87565
32,00 16,00 2,79679
32,70 16,35 2,73851
38,80 19,40 2,32086
40,00 20,00 2,25396
45,70 22,85 1,98522
47,80 23,90 1,90279
48,80 24,40 1,86612
50,10 25,05 1,82070

Миансерина гидрохлорид в таблетках с кальцием дифосфатдигидратом имеет на 40-80% в зависимости от бреговского угла меньшую интенсивность, чем в субстанции. Кальция дифосфатдигидрат имеет следующую кристаллическую структуру.

Ө d, Å I I=I/Imax·100
11,60 5,80 7,62843 4200 100,00
13,10 6,55 6,75812 200 4,76
20,90 10,45 4,25026 3120 74,29
23,40 11,70 3,80152 320 7,62
25,60 12,80 3,47960 80 1,90
26,40 13,20 3,37595 1600 38,10
28,50 14,25 3,13179 120 2,86
29,30 14,65 3,04808 3200 76,19
30,50 15,25 2,93083 1360 32,38
31,30 15,65 2,85773 200 4,76
32,50 16,25 2,75490 400 9,52
32,80 16,40 2,73038 360 8,57
34,30 17,15 2,61434 1080 25,71
35,80 17,90 2,50816 120 2,86
37,10 18,55 2,42321 480 11,43
39,10 19,55 2,30374 40 0,95
39,60 19,80 2,27580 120 2,86
40,10 20,05 2,24857 360 8,57
41,20 20,60 2,19104 120 2,86
42,00 21,00 2,15114 520 12,38
43,30 21,65 2,08953 560 13,33
44,60 22,30 2,03159 200 4,76
45,40 22,70 1,99764 80 1,90
47,80 23,90 1,90279 240 5,71
48,50 24,25 1,87695 80 1,90
49,20 24,60 1,85188 360 8,57
50,20 25,10 1,81731 280 6,67
50,80 25,40 1,79724 520 12,38

Создание более прочной стабильной таблетки с тем же профилем растворения и такой же кристаллической структурой, как Леривон, требует использования в качестве вспомогательного вещества кальция дифосфатдигидрата как наполнителя. Упрочнение таблетки достигнуто без изменения профиля растворимости и влияния на кристаллическую структуру, то есть без изменения качественного состава, лишь за счет изменения соотношений компонентов. Экспериментальный поиск таких соотношений показал, что уменьшение общего количества крахмала и, по сравнению с прототипом, значительное уменьшение его количества в интрагранулярной фазе дает возможность, используя значительно большее количество полимера - метилцеллюлозы, достичь образования более прочного гранулята, чему способствует большее по сравнению с прототипом количество аэросила в этой фазе. Достичь этого, кроме изменений в составе интрагранулярной фазы, помог процесс „увлажнения-сушки", сочетаемый с пониженным давлением в рабочей зоне. Чтобы увеличенное содержание крахмала в межгранулярной фазе не могло ускорить высвобождение миансерина гидрохлорида, в эту фазу добавляют большее количество магния стеарата, что уменьшает проникновение влаги в таблетку. При этом для обеспечения нужной кинетики растворения необходимо лишь незначительно уменьшить количество крахмала в качестве разрыхлителя не более чем на 1,8%. В этом техническом решении изменяется механизм создания гранулята, при котором миансерину гидрохлориду разных производителей в таблетках гарантированно необходим профиль растворимости. Уменьшение количества крахмала в смеси с действующим веществом и увеличение количества полимера - метилцеллюлозы - дает возможность получения большего слоя полимера на кристаллах растворимого миансерина гидрохлорида равномерного высвобождения при рН=6,8. При этом, как показала экспериментальная проверка, повышается стабильность миансерина гидрохлорида и отпадает потребность в использовании стабилизаторов. Современный уровень техники не имеет возможности прогнозировать количество полимера на кристаллах разных компонентов смеси, отличающихся растворимостью, размером и формой, а также сорбционной емкостью.

Таблетки, полученные заявляемым способом, обладают стабильностью без использования в них стабилизатора.

Определение в структуре показателей, воспроизводящихся в лекарственной форме неизменными, дало возможность установить, из какой кристаллической субстанции изготовлены таблетки, а также возможное изменение структуры во время проведения технологических операций. Решение этой задачи позволило обеспечить воспроизводимость примененной лекарственной субстанции по показателям, остающимся за пределами аналитических сертификатов, но влияющим на воспроизводимость технологии. Дополнительно это позволяет предотвратить возможности фальсификации.

На Фиг.1 - Фиг.3 приведены сравнительные характеристики растворимости таблеток Леривона и таблеток, изготовленных по предлагаемому способу. Растворения проведены в трех средах из рН 1, рН 4,5, рН 6,8.

Изобретение иллюстрируется примером способа изготовления лекарственного препарата.

Пример

Метилцеллюлозу в количестве 1,8 масс.% растворили в 32,6 л воды и подогрели до температуры 50°С.

11 мас.% миансерина гидрохлорида, 76,2 мас.% кальция дифосфатдигидрата, 4,9 мас.% крахмала картофельного и 0,72 мас.% аэросила смешивали в течение 5 минут в скоростном ротационном смесителе со скоростью ротора 100 об/мин, добавляли 1,8 мас.% раствора метилцеллюлозы и увлажняли 25 минут при скорости ротора 100 об/мин. Температура стенок смесителя составляла 50°С, температура раствора 35°С. Вакуум в рабочей камере 900 мбар. Массу высушивали при скорости ротора 35 об/мин и вакууме 50 мбар до остаточной влажности 3,0%. Сушку осуществляли в течение 15 мин. Сухую массу калибрировали сквозь сито с диаметром отверстий 1,5 мм и смешивали с 3,3 мас.% крахмала и 1,08 мас.% аэросила в течение 15 минут, после чего добавляли 1,0 мас.% магния стеарата и смешивали дополнительно еще 3 минуты. Полученную массу калибрировали сквозь сито с диаметром отверстий 1 мм и прессовали таблетки-ядра. На таблетки-ядра известным способом наносили пленочное покрытие на основе гидрооксипропилметилцеллюлозы.

Изобретение также иллюстрируется примерами лекарственного препарата, изготовленного по заявляемому способу.

Таблица 1
Компоненты Пример 1 Пример 2 Пример 3
Миансерина гидрохлорид 210 г 225 г 210 г
Кальция дифосфатдигидрат 1558,2 г 1530 г 1689 г
Крахмал картофельный 168 г (69,9 г в массу, в опудривание 98,1 г) 171 г (в массу 69,9 г, в опудривание 101,1 г) 175 г (в массу 70,0 г, в опудривание 105 г)
Метилцеллюлоза 37,8 г 40,5 г 38,5 г
Аэроеил 35,0 г (в массу 21,0 г, в опудривание 14г) 36 г (в массу 21,6 г, в опудривание 14,4 г) 35,7 г (в массу 21,42 г, в опудривание 14,3 г)
Магния стеарат 21 г 22,5 г 21 г
Масса таблеток-ядер 0,29 г (7000 таблеток) 0,27 г (7500 таблеток) 0,31 г (7000 таблеток)
Пленочное покрытие 0,01 г 0,01 г 0,01 г

Физико-механические свойства полученных таблеток и таблеток прототипа приведены в таблице.

Таблица 2
Показатели Леривон Пример 1 Пример 2 Пример 3
Прочность 40 Н 120 Н 105 Н 130 Н
Истираемость ядер 0,1% 0,13% 0,12%
Распадаемость ядер 90 с 60 с 90 с
Распадаемость таблеток 140 с 160 с 140 с 150 с

Было проведено рентгеноструктурное исследование субстанций миансерина гидрохлорида, изготовляемых фирмами “EUTICALS SPA", Италия и “HEUMANN PCS", Германия, в следующих условиях:

дифрактометр ДРОН 3, дистилляционный детектор, медный антикатод λ=1,5405Å, напряжение 40 кВ, сила тока 40 мА, размещения θ-θ, диапазон измерений 5-40° при непрерывной регистрации на бумаге с уточнением положения путем точечной регистрации со временем измерения на этапе 10 с, с приростом перед каждым измерением 0,02° и графитовым монохроматором на отраженном луче.

В таблицах 3 и 4 приведены дифрактограммы порошков этих субстанций, запрессованные без вспомогательных веществ при давлении 20 кПа.

Таблица 3
Миансерина гидрохлорид “Euticals", Италия
7,50 3,75 11,79 3280,00 100,00
9,50 4,75 9,30 1240,00 37,80
11,90 5,95 7,44 2920,00 89,02
14,10 7,05 6,28 320,00 9,76
15,10 7,55 5,87 2240,00 68,29
15,90 7,95 5,57 1640,00 50,00
18,90 9,45 4,70 2680,00 81,71
19,40 9,70 4,58 2560,00 78,05
20,70 10,35 4,29 2560,00 78,05
21,40 10,70 4,15 2760,00 84,15
22,80 11,40 3,90 720,00 21,95
23,50 11,75 3,79 2680,00 81,71
24,40 12,20 3,65 2200,00 67,07
25,10 12,55 3,55 2720,00 82,93
26,10 13,05 3,41 960,00 29,27
28,00 14,00 3,19 1360,00 41,46
29,00 14,50 3,08 600,00 18,29
29,70 14,85 3,01 520,00 15,85
30,40 15,20 2,94 1240,00 37,80
31,10 15,55 2,88 960,00 29,27
32,00 16,00 2,80 600,00 18,29
32,70 16,35 2,74 360,00 10,98
33,80 16,90 2,65 120,00 3,66
34,80 17,40 2,58 280,00 8,54
36,20 18,10 2,48 240,00 7,32
37,50 18,75 2,40 240,00 7,32
38,30 19,15 2,35 240,00 7,32
39,30 19,65 2,29 280,00 8,54
40,00 20,00 2,25 400,00 12,20
41,70 20,85. 2,17 80,00 2,44
42,60 21,30 2,12 160,00 4,88
43,70 21,85 2,07 280,00 8,54
45,50 22,75 1,99 240,00 7,32
47,50 23,75 1,91 320,00 9,76
48,80 24,40 1,87 160,00 4,88
50,10 25,05 1,82 280,00 8,54
Таблица 4
Миансерина гидрохлорид „Heumann PCS", Германия
Миансерина гидрохлорид Heumann
Ө d, Å I Io=I/Imax*100
7,5 3,75 11,78691 16800 100,00
9,50 4,75 9,30464 2480 14,76
11,90 5,95 7,43678 1600 9,52
14,10 7,05 6,28099 360 2,14
15,10 7,55 5,86721 12240 72,86
16,00 8,00 5,53915 1000 5,95
18,90 9,45 4,69526 1840 10,95
19,40 9,70 4,57299 1840 10,95
20,70 10,35 4,28864 1360 8,10
21,40 10,70 4,14991 1480 8,81
22,80 11,40 3,89816 4560 27,14
23,50 11,75 3,78361 5000 29,76
24,40 12,20 3,64605 1280 7,62
25,10 12,55 3,54593 1720 10,24
26,10 13,05 3,41230 640 3,81
28,10 14,05 3,17381 920 5,48
28,60 14,30 3,11945 480 2,86
29,00 14,50 3,07892 1040 6,19
29,70 14,85 3,00637 360 2,14
30,40 15,20 2,94025 5280 31,43
31,10 15,55 2,87565 1800 10,71
32,00 16,00 2,79679 360 2,14
32,70 16,35 2,73851 280 1,67
34,80 17,40 2,57791 200 1,19
35,50 17,75 2,52867 160 0,95
36,20 18,10 2,48136 280 1,67
37,50 13,15 3,38856 450 2,68
38,30 19,15 2,35000 1200 7,14
38,80 19,40 2,32086 630 3,75
39,30 19,65 2,29248 360 2,14
40,00 20,00 2,25396 560 3,33
41,70 20,85 2,16592 80 0,48
42,60 21,30 2,12222 200 1,19
43,70 21,85 2,07132 280 1,67
45,70 22,85 1,98522 360 2,14
46,50 23,25 1,95291 160 0,95
47,80 23,90 1,90279 360 2,14
48,80 24,40 1,86612 120 0,71
50,10 25,05 1,82070 760 4,52

Порошки имеют почти одинаковые межплоскостные расстояния в кристаллических структурах, то есть имеют одну кристаллическую форму, но для некоторых межплоскостных расстояний (то есть для некоторых бреговских углов) имеют очень значительную разницу в показателе интенсивности и относительной интенсивности, никак не обусловленную условиями эксперимента. Этот специфический для миансерина гидрохлорида эффект является следствием того, что миансерина гидрохлорид является смесью двух энантиотропов.

Таким образом, кристаллическая структура миансерина гидрохлорида имеет следующие наиболее существенные показатели.

Таблица 5
Ө d, Å
7,5 3,75 11,78691
9,5 4,75 9,30464
11,90 5,95 7,43678
15,10 7,55 5,86721
16,00 8,00 5,53915
18,90 9,45 4,69526
19,40 9,70 4,57299
20,70 10,35 4,28864
21,40 10,70 4,14991
22,80 11,40 3,89816
23,50 11,75 3,78361
24,40 12,20 3,64605
25,10 12,55 3,54593
26,10 13,05 3,41230
28,10 14,05 3,17381
29,00 14,50 3,07892
31,10 15,55 2,87565
32,00 16,00 2,79679
32,70 16,35 2,73851
38,80 19,40 2,32086
40,00 20,00 2,25396
45,70 22,85 1,98522
47,80 23,90 1,90279
48,80 24,40 1,86612
50,10 25,05 1,82070

Определение структуры таблеток может быть решено сравнительным анализом дифрактограмм всех кристаллических компонентов, входящих в состав таблеток с миансерина гидрохлоридом, с дифрактограммами этих таблеток. Результаты анализа не могут быть предсказуемы ни специалистами по фармацевтической технологии, ни специалистами по рентгеноструктурному анализу, так как состав таблетки образует единственный эмпирически составленный комплекс кристаллической лекарственной субстанции с кристаллическими и аморфными вспомогательными веществами, который в совокупности, при условиях технологической переработки, обеспечивает вышеуказанное фармакологическое действие. В этой многокомпонентной системе могут возникать новые фазовые трансформации, так как даже в чистых субстанциях разных производителей, как видно из таблиц 3 и 4, при одинаковой кристаллической форме имеется различие в интенсивности воспроизведения рентгеновского излучения на разных бреговских углах. До этого времени такие опыты в фармацевтической технологии почти не проводились, за исключением патента UA 28988 (прототип), в котором исследовались дифрактограммы трет-бутиламинной соли периндоприла.

Определение кристаллической структуры таблеток, находящихся в рыночном обращении, позволяет обосновать состав таблеток, который бы позволил не только технологически устранить те недостатки, которые имеют современные таблетированные препараты миансерина гидрохлорида, но и установить изменения кристаллической структуры действующего и вспомогательных веществ и воспроизводимость структур при изготовлении таблеток. Структурные исследования особенно важны для миансерина гидрохлорида, так как он является смесью или может быть одним из энантиомеров, и возможны трансформации энантиотропных форм. Эти результаты не могут быть прогнозируемы априори.

В состав таблеток Леривон, Миансерин-ратиофарм и других генерических препаратов входят: миансерина гидрохлорид - 10-20%, кальций - 60-75% и аморфные вспомогательные вещества: крахмал, метилцеллюлоза, аэросил, магния стеарат в совокупности до 100%. В патенте USA 5441747 Р de Haas et al. 15 aug. 1995 424/465, A61K 09/16, A61K 09/20, A61K 009/20 доказано, что использование кальция дифосфатдигидрата стабилизирует хлористоводородную соль миансерина, которая во время изготовления и хранения таблетки под действием влаги может изменять цвет.

При решении этих задач необходимо установить, какой из многих сортов кальция дифосфатдигидрата используется в таблетках. В таблицах 6 и 7 показаны дифрактограммы двух сортов этого вспомогательного вещества, которые чаще всего используются в промышленном производстве таблеток.

Таблица 6
Кальция дифосфатдигидрат DI-CAFOS PF С 92-02
Ө d, Å I I=I/I max* 100
11,60 5,80 7,62843 4200 100,00
13,10 6,55 6,75812 200 4,76
20,90 10,45 4,25026 3120 74,29
23,40 11,70 3,80152 320 7,62
25,60 12,80 3,47960 80 1,90
26,40 13,20 3,37595 1600 38,10
28,50 14,25 3,13179 120 2,86
29,30 14,65 3,04808 3200 76,19
30,50 15,25 2,93083 1360 32,38
31,30 15,65 2,85773 200 4,76
32,50 16,25 2,75490 400 9,52
32,80 16,40 2,73038 360 8,57
34,30 17,15 2,61434 1080 25,71
35,80 17,90 2,50816 120 2,86
37,10 18,55 2,42321 480 11,43
39,10 19,55 2,30374 40 0,95
39,60 19,80 2,27580 120 2,86
40,10 20,05 2,24857 360 8,57
41,20 20,60 2,19104 120 2,86
42,00 21,00 2,15114 520 12,38
43,30 21,65 2,08953 560 13,33
44,60 22,30 2,03159 200 4,76
45,40 22,70 1,99764 80 1,90
47,80 23,90 1,90279 240 5,71
48,50 24,25 1,87695 80 1,90
49,20 24,60 1,85188 360 8,57
50,20 25,10 1,81731 280 6,67
50,80 25,40 1,79724 520 12,38
Таблица 7
Кальция дифосфатдигидрат DI-CAFOS С 92-14
Ө d, Å I=n*400 I=I/Imax*100
13,20 6,60 6,70715 280 7,61
17,90 8,95 4,95525 80 2,17
20,30 10,15 4,37450 20 0,54
20,90 10,45 4,25026 40 1,09
22,20 11,10 4,00422 60 1,63
24,30 12,15 3,66273 80 2,17
25,70 12,85 3,46629 240 6,52
26,60 13,30 3,35102 3680 100,00
27,10 13,55 3,29032 280 7,61
28,70 14,35 3,11042 440 11,96
30,30 15,15 2,94972 2840 77,17
31,20 15,60 2,86666 240 6,52
32,60 16,30 2,74668 1000 27,17
32,90 16,45 2,72231 1080 29,35
34,90 17,45 2,57075 40 1,09
35,50 17,75 2,52867 80 2,17
36,10 18,05 2,48801 600 16,30
38,30 19,15 2,35000 60 1,63
39,20 19,60 2,29810 240 6,52
40,20 20,10 2,24321 680 18,48
41,10 20,55 2,19614 440 11,96
41,90 20,95 2,15605 320 8,70
42,80 21,40 2,11277 200 5,43
43,20 21,60 2,09413 160 4,35
43,80 21,90 2,06683 120 3,26
44,70 22,35 2,02728 140 3,80
45,70 22,85 1,98522 200 5,43
46,50 23,25 1,95291 40 1,09
47,50 23,75 1,91411 440 11,96
48,80 24,40 1,86612 160 4,35
49,30 24,65 1,84835 680 18,48

В таблицах 8 и 9 приведены дифрактограммы Леривона и Миансерина-ратиофарма.

Из сравнения результатов в таблицах 6-9 можно сделать вывод, что в этих лекарственных препаратах применяется кальция дифосфатдигидрат DI-CAFOS PF С 92-02.

Сравнение данных таблиц 3, 4 с таблицами 8 и 9 показывает, что интенсивность линий миансерина гидрохлорида в таблетках значительно меньше, чем в самой субстанции в перерасчете на количественное содержание его в таблетках. По данным таблиц 8 и 9 в таблетках самостоятельно проявляются следующие межплоскостные расстояния миансерина гидрохлорида.

Таблица 10
d, Å
7,50 11,7869
9,50 9,30464
15,10 5,8671
16,20 5,53915
18,80 4,72001
19,40 4,5753
24,40 3,6479
25,10 3,5478

Для тех межплоскостных расстояний миансерина гидрохлорида, которые накладываются на структуры кальция дифосфатдигидрата, также наблюдается значительное уменьшение интенсивности, чем это можно ожидать теоретически, исходя из правила аддитивности.

Для того чтобы определить влияние кристаллических наполнителей другой химической структуры, исследованы в тех же условиях таблетки миансерина гидрохлорида, изготовленные по патенту US №4,128,641, А61К 31/495, 1978, в котором предлагался состав таблеток с использованием в качестве вспомогательного вещества молочного сахара-лактозы. Эти данные приведены в таблице 11.

Лактоза в этом препарате имеет следующую структуру.

Таблица 12
Угол 2Ө° Угол Ө° Межплоскостное расстояние,d, Å Относительная интенсивность, %
8,0 4,0 11,05 0,3
11,8 5,90 7,50 1,0
12,50 6,25 7,08 14,2
16,30 8,15 5,43 10,8
17,0 8,50 5,21 2,4
19,0 9,5 4,67 42,2
19,5 9,75 4,55 51,4
19,9 9,95 4,46 100
20,7 10,35 4,29 13,9
21,1 10,55 4,21 24,3
22,8 11,4 3,90 6,8
23,8 11,90 3,74 9,1
25,0 12,50 3,56 3,4
25,50 12,75 3,49 7,8
26,1 13,05 3,41 4,0
27,3 13,65 3,27 5,4
28,2 14,10 3,16 4,0
28,9 14,45 3,09 1,0
30,2 15,1 2,96 1,0
31,0 15,5 2,88 3,7
31,6 15,80 2,83 3,0
33,1 16,55 2,71 2,7
34,5 17,25 2,60 5,7
34,8 17,40 2,58 5,4
35,5 17,75 2,53 3,0
36,1 18,05 2,49 4,7
36,8 18,40 2,44 7,8
37,5 18,75 2,40 14,2
38,1 19,05 2,36 9,1
38,5 19,25 2,34 5,4
39,3 19,65 2,29 3,0
39,9 19,95 2,26 5,1
40,6 20,3 2,22 3,4
41,8 20,9 2,16 1,7
42,3 21,15 2,14 2,7
43,0 21,5 2,10 3,4
44,1 22,05 2,05 2,7
45,7 22,85 1,98 2,0
47,2 23,60 1,93 2,0
47,9 23,95 1,90 3,0
48,8 24,40 1,87 1,0
49,5 24,75 1,84 1,7
50,2 25,10 1,82 3,0
51,8 25,90 1,76 1,7

Сравнение результатов интенсивности воспроизведения рентгеновского излучения миансерина гидрохлорида на различных межплоскостных расстояниях в таблицах 8, 9 и 11 показывает, что в таблетках с кальцием дифосфатдигидратом наблюдается значительное снижение интенсивности, чего нет в таблетках с лактозой. Лишь при записи дифрактограмм таблеток миансерина гидрохлорида в режиме чувствительности 2·103 возможно определение присутствия миансерина гидрохлорида в таблетках и их количественный состав. Если этот состав рассчитывать по значениям аддитивности интенсивности, то он составляет не более 50% истинного содержания.

1. Способ изготовления антидепрессивного лекарственного препарата в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, согласно которому смешивают миансерина гидрохлорид, кристаллический наполнитель - кальция дифосфатдигидрат, аморфные вспомогательные вещества - крахмал картофельный, аэросил, добавляют раствор метилцеллюлозы, полученную массу увлажняют, сушат, гранулируют сквозь сито, снова добавляют остатки крахмала картофельного и аэросила, а также магния стеарат, смешивают, калибрируют сквозь сито, прессуют таблетки, отличающийся тем, что смешивают 9,68-11,11 мас.% миансерина гидрохлорида, 75,5-77,55 мас.% кальция дифосфатдигидрата, 60% от 8,18-8,38 мас.% крахмала картофельного и 40% от 1,61-1,85 мас.% аэросила в течение 10-15 мин в скоростном ротационном смесителе со скоростью ротора 60-100 об./мин, добавляя 1,80-1,96 мас.% метилцеллюлозы, предварительно растворенной в воде и подогретой до температуры 45-55°С, и увлажняя массу 15-25 мин при скорости ротора 60-100 об./мин, полученную влажную массу высушивают до остаточной влажности 2,5-3,0%, гранулируют сквозь сито с диаметром отверстий 1-1,5 мм и смешивают в течение 15 мин с оставшимися 40% крахмала и 60% аэросила, после добавления 0,97-1,11 мас.% магния стеарата массу перемешивают еще 2-3 мин, перед прессованием таблеток-ядер полученную массу калибрируют сквозь сито с диаметром отверстий 1 мм, а после прессования наносят на таблетки-ядра пленочное покрытие на основе гидрооксипропилметилцеллюлозы в количестве 2,2-3,5% массы таблетки.

2. Антидепрессивный лекарственный препарат в форме таблеток на основе миансерина гидрохлорида, полученный способом по п.1, содержащий миансерина гидрохлорид, кристаллический наполнитель - кальция дифосфатдигидрат, вспомогательные вещества аморфной структуры: крахмал картофельный, метилцеллюлозу, аэросил, магния стеарат, отличающийся тем, что компоненты взяты в таком соотношении, мас.%:

миансерина гидрохлорид 9,68-11,11
кальция дифосфатдигидрат 75,5-77,55
крахмал картофельный 8,18-8,38
метилцеллюлоза 1,80-1,96
аэросил 1,61-1,85
магния стеарат 0,97-1,11

причем пленочное покрытие составляет 2,2-3,5% массы таблетки.

3. Антидепрессивный лекарственный препарат, охарактеризованный в п.2, имеющий следующую кристаллическую структуру:

2 Ө Ө d, Å I I относит., %
7,50 3,75 11,78691 120 1,38
11,60 5,80 7,62843 8680 100,00
15,10 7,55 5,86721 120 1,38
19,00 8,50 4,67000 40 0,98
20,90 10,45 4,25000 2880 33,18
23,40 11,70 3,80152 760 8,76
24,50 12,25 3,63328 80 0,92
26,60 13,30 3,35102 80 0,92
28,20 14,10 3,16442 80 0,92
29,30 14,65 3,04808 3640 41,94
30,60 15,30 2,92148 1120 12,90
31,40 15,70 2,84885 160 1,84
33,80 16,90 2,65186 200 2,30
34,30 17,15 2,61434 1240 14,29
35,60 17,80 2,52179 160 1,84
37,00 18,50 2,42953 560 6,45
39,80 19,90 2,26483 200 24,90
41,70 20,85 2,16592 680 7,83
42,10 21,05 2,14626 600 6,91
43,20 21,60 2,09413 240 2,76
44,80 22,40 2,02299 120 1,38
45,20 22,60 2,00601 200 2,30
46,00 23,00 1,97297 160 1,84
48,00 24,00 1,89533 240 2,76
48,60 24,30 1,87333 480 5,53
49,00 24,50 1,85897 240 2,76
50,20 25,10 1,81731 720 8,29
50,80 25,40 1,80000 360 4,15
51,40 25,70 1,77767 160 22,90
53,60 26,80 1,70978 200 2,30

4. Антидепрессивный лекарственный препарат по п.3, отличающийся тем, что миансерина гидрохлорид имеет следующую кристаллическую структуру:

2 Ө Ө d, Å
7,5 3,75 11,78691
9,5 4,75. 9,30464
11,90 5,95 7,43678
15,10 7,55 5,86721
16,00 8,00 5,53915
18,90 9,45 4,69526
19,40 9,70 4,57299
20,70 10,35 4,28864
21,40 1070 4,14991
22,80 11,40 3,89816
23,50 11,75 3,78361
24,40 12,20 3,64605
25,10 12,55 3,54593
26,10 13,05 3,41230
28,10 14,05 3,17381
29,00 14,50 3,07892
31,10 15,55 2,87565
32,00 16,00 2,79679
32,70 16,35 2,73851
38,80 19,40 2,32086
40,00 20,00 2,25396
45,70 22,85 1,98522
47,80 23,90 1,90279
48,80 24,40 1,86612
50,10 25,05 1,82070

5. Антидепрессивный лекарственный препарат по п.3, отличающийся тем, что миансерина гидрохлорид в таблетках с кальцием дифосфатдигидратом имеет в зависимости от бреговского угла интенсивность, на 40-80% меньшую, чем в исходной субстанции.

6. Антидепрессивный лекарственный препарат по п.3, отличающийся тем, что кальция дифосфатдигидрат имеет следующую кристаллическую структуру:

Ө d, Å I I=I/Imax*100
11,60 5,80 7,62843 4200 100,00
13,10 6,55 6,75812 200 4,76
20,90 10,45 4,25026 3120 74,29
23,40 11,70 3,80152 320 7,62
25,60 12,80 3,47960 80 1,90
26,40 13,20 3,37595 1600 38,10
28,50 14,25 3,13179 120 2,86
29,30 14,65 3,04808 3200 76,19
30,50 15,25 2,93083 1360 32,38
31,30 15,65 2,85773 200 4,76
32,50 16,25 2,75490 400 9,52
32,80 16,40 2,73038 360 8,57
34,30 17,15 2,61434 1080 25,71
35,80 17,90 2,50816 120 2,86
37,10 18,55 2,42321 480 11,43
39,10 19,55 2,30374 40 0,95
39,60 19,80 2,27580 120 2,86
40,10 20,05 2,24857 360 8,57
41,20 20,60 2,19104 120 2,86
42,00 21,00 2,15114 520 12,38
43,30 21,65 2,08953 560 13,33
44,60 22,30 2,03159 200 4,76
45,40 22,70 1,99764 80 1,90
47,80 23,90 1,90279 240 5,71
48,50 24,25 1,87695 80 1,90
49,20 24,60 1,85188 360 8,57
50,20 25,10 1,81731 280 6,67
50,80 25,40 1,79724 520 12,38


 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где: А представляет собой арил или 5-членный гетероарил, включающий гетероатом S, возможно замещенные одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, C 1-6-алкила или C1-6-алкокси; n имеет значение 1 или 2; р имеет значение 1,2,3 или 4; q имеет значение 1; r имеет значение 0 или 1; R1 представляет собой С 2-6-алкинил, замещенный арилом, или представляет собой C1-6-алкил, возможно замещенный одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, гидрокси, C 1-6-алкила, C1-6-галогеноалкила, -ОС(O)-С 1-6-алкила, С3-10-циклоалкила, C1-6 -алкокси, возможно замещенного одним, двумя или тремя галогено или замещенного арилом, арила, возможно замещенного галогено или C1-6-алкокси, 5-9-членного гетероарила, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенного C1-6-алкилом, и феноксила, или представляет собой C1-6-алкокси, или представляет собой С3-10-циклоалкил, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, выбранные из атома азота, кислорода или серы, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой арил, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой 5-10-членный гетероарил, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенный одним или более чем одним R a, или представляет собой -NRbRc, где Rb представляет собой Н или C1-6-алкил и где Rc представляет собой Н, C1-6-алкил или арил, возможно замещенный одним или более чем одним R a, где Ra выбран из: галогено, циано, оксо, гидрокси, галогенобензолсульфонила, C1-6-алкила, возможно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из 5-10-членного гетероциклоалкила и арила, который возможно замещен галогено или C1-6-алкокси, C1-6-галогеноалкила, C1-6-галогеноалкокси, C1-6-алкокси, возможно замещенного арилом или 5-10-членным гетероарилом, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, который возможно замещен C1-6 -алкилом, арилокси, -NH(СО)-С1-6-алкила, -O(CO)-C 1-6-алкила, C1-6-алкилсульфонила, арила, 4-6-членного гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, выбранные из атома азота, кислорода или серы, возможно замещенного гидрокси, C1-6-алкилом или оксо, 5-10-членного гетероарила, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенного C1-6-алкилом или оксо, и ди(С1-6)алкиламино; R2 представляет собой Н, ОН, C1-6-алкил или галогено; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для лечения депрессии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии. .

Изобретение относится к 3-(2-метокси-4-пиразол-1-илфенил)-2,5-диметил-7-(3-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидину или его фармацевтически приемлемым солям, сольвату, стереоизомеру, имеющему приведенную ниже структурную формулу, которые являются антагонистами CRF-рецепторов и могут быть применены в лечении разнообразных расстройств, вызывающих гиперсекрецию CRF у теплокровных животных, такую как при внезапном приступе.

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, конкретно к производным 4,6-диметил-2-(n-R-фенил)-2/3-дигидро-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-онов (соединения 1а-б): а также к эфирам 2,6-диметил-4(n-R-фенилгидразино) никотиновой кислоты (соединения II), служащим промежуточными соединениями в синтезе соединений I При изучении фармакологической активности обеих групп соединений было установлено, что они обладают антидепрессантным и анксиолитическим действием.

Изобретение относится к новым замещенным 2-алкилсульфанил-3-арилсульфонил-пиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 1, их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающим свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов, которые могут найти применение для лечения заболеваний ЦНС при профилактике и лечении когнитивных расстройств, нейродегенеративных заболеваний, психических расстройств, обладают анксиолитическим и ноотропным действием и могут быть использованы для профилактики и лечения тревожных расстройств, для улучшения умственных способностей.
Изобретение относится к медицине и касается применения мадопара в качестве лекарственного препарата для коррекции мотивационных, когнитивных и эмоциональных нарушений при аутистических расстройствах у детей.

Изобретение относится к области фармакологии и касается применения (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида при лечении синдрома усталых ног и вызывающих привыкание расстройств.

Изобретение относится к области фармакологии и касается применения (S)-(+)-2-[4-(3-фторбензилокси)бензиламино]пропанамида при лечении синдрома усталых ног и вызывающих привыкание расстройств.

Изобретение относится к медицине, конкретно к способу изготовления препарата для трансдермального введения никотина, который включает стадию образования на подложке адгезивного слоя, содержащего адгезив и жидкий ингредиент, совместимый с адгезивом, и стадию пропитки адгезивного слоя никотином путем непрерывного нанесения никотина на адгезивный слой.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано при профилактике и/или лечении зависимости от психоактивных веществ. .

Изобретение относится к пептидному сополимеру, содержащему остатки лизина, аланина, тирозина и глутаминовой кислоты в соотношении 0,4-0,45:0,3-0,36:0,09-0,11:0,14-0,18, включая его кислотно-аддитивную соль - ацетат, и имеющему среднюю молекулярную массу, лежащую в интервале примерно 8,7-14,5 кДа, который может быть использован в составе фармацевтической композиции для получения лекарственного средства против рассеянного склероза, в частности лекарственного препарата «Глатирамера ацетат».

Изобретение относится к новым производным пиразоло-пиримидина, обладающим свойствами антагониста метатропного глутаматного рецептора (mGluR2) формулы (I): где А выбран из группы, состоящей из: Ra представляет собой Н, галоген или C1-6-алкил; R1 представляет собой Н, галоген, C1-6-алкокси, C1-6-алкил, C 1-6-галоалкил, C1-6-галоалкокси; R2 представляет собой галоген, C1-6-галоалкил; R 3 представляет собой NRbRc, где R b и Rc независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила, который возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и -NRb'Rc' , где Rb' и Rc' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6-алкила; или Rb и Rc вместе с атомом азота, с которым они соединены, образуют возможно замещенную гетероциклическую группу, включающую от 5 до 6 кольцевых атомов, возможно содержащую дополнительный гетероатом N, где заместители выбраны из группы, состоящей из гидрокси и C1-6-алкила; R4 представляет собой C1-6-галоалкил или С3-4 -циклоалкил; а также его фармацевтически приемлемым солям.
Наверх