2,3; 4,5-ди-о-изопропилиден-l-сорбопираноза



2,3; 4,5-ди-о-изопропилиден-l-сорбопираноза
2,3; 4,5-ди-о-изопропилиден-l-сорбопираноза
2,3; 4,5-ди-о-изопропилиден-l-сорбопираноза
2,3; 4,5-ди-о-изопропилиден-l-сорбопираноза
2,3; 4,5-ди-о-изопропилиден-l-сорбопираноза

 


Владельцы патента RU 2404989:

Учреждение Российской академии наук Институт высокомолекулярных соединений РАН (ИВС РАН) (RU)

Изобретение относится к 2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозе, синтезируемой из α,β-L-сорбопиранозы и ацетона в присутствии концентрированной серной кислоты в качестве катализатора, в соответствии со следующей последовательностью технологических операций: перемешивание смеси реагентов при охлаждении, нейтрализация реакционной массы, выделение смеси продуктов реакции, выделение целевого и промежуточного продуктов, очистка целевого продукта.

 

Изобретение относится к области органической химии и предназначено для использования при синтезе ди-O-изопропилиден-производных моносахаридов посредством их конденсации с ацетоном с применением в качестве катализатора реакции серной кислоты. Данные материалы описывают 2,3;4,5-Ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозу и способ ее получения.

В настоящее время в литературе описаны следующие изомеры ди-O-изопропилиден-L-сорбозы: 1,3; 4,6-ди-O-изопропилиден-β-L-сорбофураноза (I), 1,2; 4,6-ди-O-изопропилиден-α-L-сорбофураноза (II), 1,2; 3,4-ди-О-изопропилиден-α-L-сорбофураноза (III), 2,3; 4,6-ди-O-изопропилиден-α-L-сорбофураноза (IV), 1,2; 3,4-ди-O-изопропилиден-α-L-сорбопираноза (V), 1,2; 4,5-ди-O-изопропилиден-α-L-сорбопираноза (VI) [Beilstein. 4 Edition, 5 Supplementary Series. - Vol.19. - Pt. 12. - P. 354-356, 358-359, 362-363], изображенные на рисунке 1:

При этом известно несколько принципиальных методов синтеза указанных изомеров ди-О-изопропилиден-L-сорбозы (ДИПС) из L-сорбозы: обработка 2,2-диметоксипропаном с применением n-толуолсульфокислоты в качестве катализатора [2], конденсация с ацетоном в присутствии минеральных кислот [3-6], конденсация с ацетоном в присутствии водоотнимающих средств [7] и реакция с ацетоном с применением смешанных конденсирующих систем [7-9].

В литературе отсутствуют данные, касающиеся 2,3; 4,5-ди-О-изопропилиден-L-сорбопиранозы и методов синтеза этого изомера. Структурная формула и уравнение синтеза 2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозы (VII) представлены ниже:

Заявляемые структурный изомер (VII) и метод его синтеза открывают путь к синтезу С6 - производных 2,3; 4,5-Ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозы, имеющих шестичленный гетероцикл с одним атомом (О). Например, 2,3; 4,5-ди-О-изопропилиден-L-сорбопираноза используется (ИВС РАН) для создания синтетических высокомолекулярных биологически активных веществ, содержащих остатки L-сорбопиранозы, связанные по положению 6, что определяет адъювантность препаратов и вызывает появление у них сильной иммуностимулирующей активности, более выраженной, чем при наличии в ВМС остатков других моносахаридов или таутомеров L-сорбозы или в случае замещения по другому положению. Кроме того, 2,3; 4,5-Ди-O-изопропилиден-L-сорбопираноза расширяет сырьевой ассортимент при синтезе аскорбиновой кислоты и может применяться для этой цели наряду с 2,3, 4,6-O-диизопропилиден-L-сорбофуранозой или взамен таковой.

Технической задачей и технологическим эффектом является разработка метода синтеза 2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозы из α,β-L-сорбопиранозы и ацетона с использованием в качестве катализатора концентрированной серной кислоты, что гарантирует получение продукта, представленного с высшей степенью чистоты одним структурным изомером с эффективным выходом.

Указанная задача и эффективность достигается за счет предлагаемого способа получения 2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозы, включающего: 1) предварительную подготовку реагентов: а) определение физико-химических показателей и выбор реагентов со следующими характеристиками: L-сорбоза - не менее 99.0% чистоты; ацетон - с температурой кипения 56.3°С (760 мм рт.ст.), без органических и минеральных примесей; серная кислота - с плотностью d420≥1.829 г/см3; б) измельчение кристаллов L-сорбозы до состояния тонкого порошка, при этом устраняются агломераты и повышается поверхность моносахарида; 2) смешение реагентов и проведение реакции: а) при интенсивном перемешивании посредством лопастной мешалки или мешалки другой конструкции с электроприводом (имеется возможность изменения числа оборотов вала) и охлаждении до -5-0°С к суспензии α,β-L-сорбозы по каплям из капельной воронки с автовыравниванием давления прибавляют концентрированную серную кислоту в течение 30-35 минут; перемешивание реакционной массы в течение 15 минут при охлаждении до 0-10°С и затем в течение 15 минут при 15-25°С или перемешивание реакционной массы после добавления всего количества катализатора в течение 15 минут при температуре 0-25°С, после чего раствор передают на стадию нейтрализации; б) при интенсивном перемешивании посредством лопастной мешалки или мешалки другой конструкции с электроприводом (имеется возможность изменения числа оборотов вала) и охлаждении до -5-0°С к ацетону добавляют в два приема концентрированную серную кислоту и затем при перемешивании и температуре - 1-10°С к полученному раствору в течение 20-30 минут небольшими порциями добавляют α,β-L-сорбозу; добавление очередной порции производят после растворения предыдущей или растворения большей части предыдущей порции, затем раствор перемешивают в течение 10-15 минут при температуре 10-20°С и передают на стадию нейтрализации; 3) контроль кинетики реакции: степень конверсии L-сорбозы оценивается по ее содержанию в реакционной массе, предварительно - визуально, затем используется отбор и анализ проб; содержание продуктов реакции - с помощью ТСХ, для количественного определения используют денситометр «ДенСкан» с компьютерным интерфейсом и программным обеспечением или аналогичный; 4) нейтрализацию реакционной массы - проводят при перемешивании и охлаждении в том же сосуде, в котором проводилась конденсация, добавляя порциями избыток твердого безводного Na2CO3, не допуская повышения температуры смеси выше 35°С. Также температуру реакционной массы контролируют, варьируя скорость добавления соды; 5) выделение продуктов реакции: большую часть раствора, имеющего щелочную реакцию, декантируют с осадка минеральных солей и фильтруют через пористый стеклянный фильтр типа Шота №3 или №2 над вакуумом водоструйного насоса; оставшуюся часть раствора отделяют фильтрованием минерального осадка через пористый стеклянный фильтр Шота №1, фильтрат объединяют с основным количеством раствора, а всю массу осадка многократно экстрагируют ацетоном при интенсивном перемешивании в сосуде, в котором проводили реакцию; все ацетоновые растворы объединяют, отгоняют ацетон на роторном вакуумном испарителе, из остатка экстрагируют 2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозу эфиром или хлороформом, экстракт промывают дважды 20-30%-ным раствором Na2CO3 порциями по 50-75 мл, отгоняют растворитель на роторном вакуумном испарителе, окончательно удаляют остатки растворителя и воды на установке для перегонки в вакууме при 1-2 мм рт.ст. и 60-65°С, кристаллизуют остаток, определяют чистоту продукта и его выход; из жидкости, оставшейся после экстракции целевого продукта, выделяют 2,3-O-изопропилиден-L-сорбопиранозу, для чего отгоняют все летучие примеси при 20-30°С и 1-2 мм рт.ст.; 6) очистку 2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозы: соединение очищают перегонкой в вакууме при остаточном давлении 0.1-0.3 мм рт.ст. и при 130-135°С соответственно или очищают дробной кристаллизацией из алифатических углеводородов С5-C7 (лучше из гексана) и их смесей; 7) выполняют сопоставление физических констант целевого продукта с таковыми для образца сравнения (ТСХ, ЯМР спектроскопия, пресс-порошковые дифрактограммы при λ=1.54 нм (Cu Кα)), элементный анализ и др.).

Выделенную 2,3-O-изопропилиден-L-сорбопиранозу используют для превращения в 2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозу или для синтеза других соединений.

Способ синтеза 2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозы раскрывается далее на примерах.

Пример 1. В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой с электроприводом, обратным холодильником и капельной воронкой, помещают 50.5 г (0.2775 моль) тонкоизмельченной 99.0%-ной α,β-L-(-)-сорбопиранозы и 1 л ацетона, затем к суспензии при интенсивном перемешивании и охлаждении реакционной массы (- 5-0°С) смесью льда и NaCl, по каплям в течение 30 мин прибавляют 40 мл серной кислоты (d420=1.831 г/см3). При этом почти все количество L-сорбозы растворяется. Смесь перемешивают при охлаждении в течение 15 мин, после чего бесцветный раствор перемешивают при 22°С еще в течение 15 мин. Реакционную массу нейтрализуют при перемешивании избытком Na2CO3, не допуская повышения температуры смеси выше 35°С. Раствор, имеющий щелочную реакцию, декантируют с осадка минеральных солей и затем удаляют остатки последних фильтрованием. Оставшийся в колбе осадок, содержащий еще некоторое количество раствора продуктов реакции в ацетоне, отфильтровывают над вакуумом и затем многократно экстрагируют ацетоном при интенсивном перемешивании, тщательно отфильтровывая смесь после каждой экстракции. Экстракты объединяют с основным количеством раствора, отгоняют ацетон в вакууме на роторном испарителе и получают смесь моно- и ди-O-изопропилиден-производных в виде слабо окрашенной сиропообразной жидкости, из которой экстрагируют ДИПС хлороформом. Нерастворимую часть промывают небольшим количеством хлороформа, экстракты объединяют, промывают два раза по 75 мл 20%-ного раствора Na2CO3 и удаляют основное количество хлороформа в вакууме на роторном испарителе, затем остатки при 65°С и 1-2 мм рт.ст. Получают 35 г (48%, считая на массу взятой для реакции α,β-L-(-)-сорбозы) 2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозы (II) в виде очень вязкой массы, которая после внесения затравки закристаллизовывается в виде длинных игл. Спектр 13С-ЯМР в D2O: 18.81 м. д., 26.41 м. д., 27.11 м. д., 28.66 м. д. (4 Me); 60.60 м. д. (С6); 62.58 м. д. (С1); 73.13 м. д. (С5); 73.68 м. д. (С4); 84.43 м. д. (С3); 99.37 м. д. (>С4,5<); 113.94 м. д. (С2); 115.01 м. д. (>С2,3<).

Для очистки ДИПС перекристаллизовывают из гексана, при этом получаются различные кристаллические модификации, поликристаллы и монокристаллы различной геометрии и массы и имеющие различные т.пл.: 71.5-72°С (пластинки); 76.0°С, 76.0-76.5°С (иглы, призмы); 81°С (призмы); или получаются только плоские иглы и мелкокристаллический порошок, имеющие одинаковую темп. пл. 77-78°С. Все образцы ДИПС имеют общую структурную формулу 2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозы, что доказано посредством 1H-, 13С-ЯМР и методов: COSY, HSQC, HMBC, ROESY и др. двумерной ЯМР - спектроскопии в D2O, DMSO - 6 D, DMFA - 7 D с применением спектрометров AVANCE 400 и AVANCE 500.

Для выделения моноизопропилиденпроизводного из жидкости, оставшейся после экстракции ДИПС, удаляют основное количество растворителя на роторном вакуумном испарителе при 8 мм рт.ст., затем остатки при 20-30°С и 2 мм рт.ст. Получают 25 г 2,3-O-изопропилиден-L-сорбопиранозы (I) в виде желтоватого сиропа, вполне пригодной для дальнейшего превращения в ДИПС.

Выходы целевого продукта составляют 48-50%.

Пример 2. В условиях примера 1 после добавления всего количества катализатора за время, равное 30 минут, полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре 0-10°С и передают далее на стадию нейтрализации. Это позволяет дополнительно сократить время всего процесса и прибавить нейтрализующий агент за меньшее время.

Пример 3. При интенсивном перемешивании и охлаждении до -5-0°С к ацетону добавляют в два приема концентрированную серную кислоту и затем при перемешивании и температуре - 1-10°С к полученному раствору в течение 20-30 минут небольшими порциями добавляют α,β-L-сорбозу; добавление очередной порции производят после растворения предыдущей или растворения большей части предыдущей порции, затем раствор перемешивают в течение 10-15 минут при температуре 10-20°С и передают на стадию нейтрализации;

Пример 4. В условиях примеров 1-3 хлороформный экстракт для удаления примесей, в основном 2,3-O-изопропилиден-L-сорбопиранозы, интенсивно встряхивают два раза с порциями по 50 мл 30%-ного раствора Na2CO3, всего 100 мл раствора соды. Это уменьшает потери 2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопиранозы в водную фазу и повышает ее выход.

Таким образом, предложен новый продукт процесса конденсации L-сорбопиранозы с ацетоном, а именно - 2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопираноза и разработан способ его синтеза, гарантирующий получение целевого продукта, представленного на 100% указанным структурным изомером, с эффективным выходом.

Выделенная в чистом виде 2,3-O-изопропилиден-L-сорбопираноза может быть использована для дальнейшего повышения выхода 2,3; 4,5-ди-О-изопропилиден-L-сорбопиранозы или для синтеза других соединений.

Список источников информации

1. Beilstein. 4 Edition, 5 Supplementary Series. - Vol.19. - Pt. 12. - P. 354-356, 358-359, 362-363.

2. Maeda T. Acetonation of L-Sorbose by Ketal Interchange // Bull. Chem. Soc. Jpn. - 1967. - Vol.40. - N. 9. - P. 2122-2128.

3. Reichstein Т., Grüssner A. Eine ergiebige Synthese der 1-Ascorbinsäure (С -Vitamin) // Helv. Chim. Acta. - 1934. - Vol.7. - Fas. 2. - S. 311-328.

4. Ohle H. Über die Aceton-Verbindungen der Zucker und ihre Derivate, XX. Mitteil.: Eine neue Mono-aceton-1-sorbose // Ber. - 1938. - Jg. 71. - S. 562-568.

5. Jose M., Romero Romero. Synthesis of ascorbic acid. // An. Farm. Hosp.- 1967. - Vol.10. - N. 21. - P. 127-131. // С.А. - 1968. - Vol.68. - P.1287. - § 13298g.

6. RU 2 121 479.

7. Levi S., Pencheva E. Study of the process of acid-catalyzed acetonation of L-sorbose to 2,3, 4,6-diacetone-L-sorbose // Chem. Pharm. J. - 1978. - Vol.12. -Iss. 9. - P. 1183-1186. //Хим.-фарм. ж. - 1978. - №9. - С.78-81.

8. О синтезе 1-аскорбиновой кислоты (витамина С) / В.И.Максимов, В.В.Никонова, А.Ф.Лазарев, Л.А.Зверева // ЖОХ. - 1939. - Т. 9. - Вып.10. - С.936-943.

9. Grünenberg, Bredt С., Freidenberg W. The Preparation of Diaceton Sugars // J. Am. Chem. Soc. - 1938. - V. 60. - N. 6. - P. 1507.

2,3; 4,5-ди-O-изопропилиден-L-сорбопираноза

синтезируемая из α,β-L-сорбопиранозы и ацетона в присутствии концентрированной серной кислоты в качестве катализатора, в соответствии со следующей последовательностью технологических операций: перемешивание смеси реагентов при охлаждении, нейтрализация реакционной массы, выделение смеси продуктов реакции, выделение целевого и промежуточного продуктов, очистка целевого продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным антрациклинов общей структурной формулы, приведенной ниже, где R1 , R2 и R3 представляют собой Н или ОН; R4 означает Н, ОН, С1-С5алкил, или O-(С1-С5)алкил; R5 соответствует О или NH; и R6 выбран из группы, включающей Н, ОН и остаток сахара, представляющий собой Изобретение относится также к способу получения данных производных, включающему взаимодействие 13-кетоантрациклина или его кислой соли с бензенидсульфонилгидразидом в спиртовом растворителе при температуре приблизительно от 35 до 50°С в течение приблизительно 10-24 часов.

Изобретение относится к производным антрациклинов общей структурной формулы, приведенной ниже, где R1 , R2 и R3 представляют собой Н или ОН; R4 означает Н, ОН, С1-С5алкил, или O-(С1-С5)алкил; R5 соответствует О или NH; и R6 выбран из группы, включающей Н, ОН и остаток сахара, представляющий собой Изобретение относится также к способу получения данных производных, включающему взаимодействие 13-кетоантрациклина или его кислой соли с бензенидсульфонилгидразидом в спиртовом растворителе при температуре приблизительно от 35 до 50°С в течение приблизительно 10-24 часов.

Изобретение относится к антитромботическому соединению формулы (I) (олигосахарид-спейсер-А (I)), где олигосахарид является отрицательно заряженным пентасахаридным остатком формулы, приведенной ниже, где R5 - ОСН3 или OSO3 -, заряд компенсируется положительно заряженными противоионами, и где пентасахаридный остаток получен из пентасахарида, который имеет АТ-III опосредованную анти-Ха активность per se; спейсер - по существу фармакологически неактивный подвижно связанный остаток, имеющий цепь длиной от 10 до 50 атомов; А - остаток -CH[NH-SO2-R1][CO-NR2-CH(4-бензамидин)-CO-NR 3R4], где R1 - 4- метокси-2,3,6-триметилфенил; R2 - Н; NR3R4 является пиперидинильной группой или его фармацевтически приемлемая соль или производное, где аминогруппа амидинового остатка защищена гидроксилом или (1-6С)алкоксикарбонильной группой; где спейсер соединения формулы I содержит одну ковалентную связь с остатком биотина формулы -(CH2)4-NR-ВТ, где R - Н или (1-4С)алкил и ВТ - остаток Изобретение относится также к фармацевтической композиции на основе соединений формулы I для лечения или предупреждения тромбоза или других, связанных с тромбином заболеваний.

Изобретение относится к пиримидиновому нуклеозидному соединению общей формулы (1), в которой один из Х и Y является цианогруппой, а другой - водородом; R1 представляет собой водород, (R3)(R4)(R5)Si- или карбонильную группу, включающую алкил, монозамещенный аминогруппой; R2 представляет собой водород или (R6)(R 7)(R8)Si- при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 не является водородом; или R 1 и R2 вместе образуют 6-членную циклическую группу -Si(R9)(R10)-, где каждый R 9 и R10 представляет собой линейный или разветвленный алкил; R3, R4 и R5 представляют собой линейный или разветвленный алкил, необязательно замещенный алкокси, или циклоалкил; R6, R7 и R 8 представляют собой линейный или разветвленный алкил, необязательно замещенный алкокси, циклоалкил или фенил, или к его фармакологически приемлемой соли.

Изобретение относится к способу получения сапонинов плюща путем экстракции из содержащего их растительного сырья в герметических условиях в водной среде или в среде водного 0,5-5% раствора аммиака при температуре 110-200°С.

Изобретение относится к способу получения сапонинов плюща путем экстракции из содержащего их растительного сырья в герметических условиях в водной среде или в среде водного 0,5-5% раствора аммиака при температуре 110-200°С.

Изобретение относится к способу получения аралозидов аралии путем экстракции из содержащего их растительного сырья в герметических условиях в водной среде или в среде водного 0,5-5% раствора аммиака при температуре 110-200°С.

Изобретение относится к способу получения аралозидов аралии путем экстракции из содержащего их растительного сырья в герметических условиях в водной среде или в среде водного 0,5-5% раствора аммиака при температуре 110-200°С.

Изобретение относится к соединению формулы, приведенной ниже, где R3 и R5 могут независимо обозначать Н, бензоил, пивалоил или метоксиметил

Изобретение относится к 4,5-бис-(1',2':3',4'-ди-O-изопропилиден- -D-галактопиранозо-6'-ил)фталонитрилу, который может быть использован в процессе синтеза октакис-[2,3,9,10,16,17,24,25-( / -D-галактопиранозо-6'-ил)]фталоцианина цинка, способного окрашивать целлюлозные волокна в зеленый цвет; при этом указанная окраска отличается прочностью к влажно-тепловым воздействиям

Изобретение относится к 5,6-бис-(1',2':3',4'-ди-O-изопропилиден-альфа-D-галактопиранозо-6'-ил)-1,3-дииминоизоиндолину, который может быть использован в процессе синтеза октакис-[2,3,9,10,16,17,24,25-( / -D-галактопиранозо-6'-ил)]фталоцианина цинка, способного окрашивать целлюлозные волокна в зеленый цвет; при этом указанная окраска отличается прочностью к влажно-тепловым воздействиям

Изобретение относится к новым производным 5-тиоксилозы формулы I где значения радикалов раскрыты в формуле изобретения, а также к способу их получения и к применению их в качестве активных веществ в лекарственных средствах, особенно предназначенных для лечения или профилактики тромбозов или сердечной недостаточности

Изобретение относится к олигосахариду, пригодному для вакцины против менингита А, включающему первую маннозную единицу, имеющую спейсер в альфа-конфигурации в С-1, где указанный спейсер способен к конъюгации с белком, и соединенную со второй маннозной единицей посредством 1,6-связи, которая соединяет С-6 первой единицы с С-1 второй единицы, при этом 1,6-связь включает фосфонат

Изобретение относится к олигосахариду, пригодному для вакцины против менингита А, включающему первую маннозную единицу, имеющую спейсер в альфа-конфигурации в С-1, где указанный спейсер способен к конъюгации с белком, и соединенную со второй маннозной единицей посредством 1,6-связи, которая соединяет С-6 первой единицы с С-1 второй единицы, при этом 1,6-связь включает фосфонат

Изобретение относится к олигосахариду, пригодному для вакцины против менингита А, включающему первую маннозную единицу, имеющую спейсер в альфа-конфигурации в С-1, где указанный спейсер способен к конъюгации с белком, и соединенную со второй маннозной единицей посредством 1,6-связи, которая соединяет С-6 первой единицы с С-1 второй единицы, при этом 1,6-связь включает фосфонат

Изобретение относится к группе соединений общей формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо друг от друга означают C1-4 алкил, -SO3H, полисульфатированную -гликозильную или полисульфатированную дигликозильную группу, при условии, что, по меньшей мере, один из R1-R 6 представляет собой полисульфатированную -гликозильную или полисульфатированную дигликозильную группу, или их фармацевтически приемлемым солям, где гликозильная группа содержит молекулу пентопиранозы или гексопиранозы с конфигурацией по выбору, а дигликозильная группа содержит молекулу пентопиранозы или гексопиранозы с конфигурацией по выбору, одна гидроксильная группа которой гликозилирована другой молекулой пентопиранозы или гексопиранозы с конфигурацией по выбору
Наверх