Водные композиции чфсг


 


Владельцы патента RU 2407514:

ЭЛ ДЖИ ЛАЙФ САЙЕНСИЗ, ЛТД. (KR)

Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой водную композицию человеческого фолликулостимулирующего гормона (чФСГ), содержащую терапевтически эффективное количество чФСГ и глицин, метионин, неионное поверхностно-активное вещество и фосфатный буфер в качестве стабилизаторов, причем глицин содержится в количестве от 0,1 до 10% (вес./об.), метионин содержится в количестве от 0,01 до 2,0% (вес./об.), неионное поверхностно-активное вещество содержится в количество от 0,001 до 0,02% (вес./об.) и выбрано из группы, состоящей из неионного поверхностно-активного вещества на основе полисорбата, неионного поверхностно-активного вещества на основе полоксамера или комбинации таковых, и фосфатный буфер имеет концентрацию соли от 1 мМ до 50 мМ и рН от 6,5 до 7,5. Изобретение обеспечивает сохранение стабильности чФСГ в течение длительного периода времени. 4 з.п. ф-лы, 7 табл.

 

Настоящее изобретение относится к водной композиции человеческого фолликулостимулирующего гормона (чФСГ), которая стабилизирована для поддержания активности чФСГ в течение длительного периода времени. Более конкретно, настоящее изобретение относится к водной композиции терапевтически эффективного количества чФСГ, стабилизированной в фосфатном буфере, содержащем глицин, неионное поверхностно-активное вещество и метионин.

Область техники

Человеческий фолликулостимулирующий гормон (чФСГ) является ассоциированным с репродукцией гормоном, который совместно с лютеинизирующим гормоном (ЛГ) и человеческим хорионическим гонадотропином (чГТ) играет существенную роль в репродуктивных функциях. Структурно чФСГ является гетеродимерным гликопротеином, образованным нековалентным комплексом альфа- и бэта-субъединиц. Альфа-субъединица состоит из 92 аминокислотных остатков, в то время как бэта-субъединица состоит из 111 аминокислотных остатков, каждая из которых содержит два аспарагин-ассоциированных сайта гликозилирования (Human Reproduction Update 1998, Vol 4, № 6 p.p. 862-881).

Вплоть до 1980-х основным источником чФСГ было производное из мочи, выделяемое из мочи женщин репродуктивного возраста. Более очищенная форма высокой чистоты производного, полученного из мочи ФСГ, была введена в употребление в 1990-е, и, наконец, рекомбинантный ФСГ был получен и получил широкое применение с 1998 года. ФСГ секретируется гипофизом. ФСГ стимулирует рост и созревание овариальных фолликулов у женщин. Таким образом, ФСГ является важнейшим гормоном, ответственным за овуляцию у женщин, и используется при лечении бесплодия женщин с овуляторной формой бесплодия и при аспирации яйцеклеток/собирании яйцеклеток для искусственного оплодотворения.

Обычно, у белков очень короткое время полужизни, и они подвергаются денатурации, как, например, аггрегации мономеров, диссоциации димеров, и абсорбции на стенках флаконов при воздействии различных факторов, таких как неблагоприятная температура для экспрессии активных белков, на поверхности раздела вода-воздух, при высоком давлении, физическом/механическом стрессе, воздействии органических растворителей и контаминации микробами. Следовательно, денатурированные белки теряют внутренние физико-химические свойства и физиологически активные свойства. Денатурация белков необратима и, следовательно, однажды денатурировав, едва ли они могут восстановить нативные свойства до исходного состояния.

В частности, белки с гетеродимерной структурой, состоящие из двух разных субъединиц, вводятся каждый раз в малых количествах менее чем несколько сотен микрограмм, такие как чФСГ, испытывают проблемы, связанные с относительно высокой потерей белков, включая потерю белков в силу диссоциации димеров в водных растворах и абсорбцию белков на внутренней поверхности флаконов. Диссоциированные белки теряют свою физиологическую активность, и диссоциированные мономеры охотно подвергаются аггрегации. При введении их в организм человека денатурировавшие белки могут служить причиной образования антител к естественным образом образующимся белкам организма. Таким образом, интересующие белки следует вводить в удовлетворительно стабильном состоянии. С этой целью было проведено большое количество исследований для разработки способов предотвращения денатурации белков в растворе.

Некоторые белковые композиции преодолели проблемы стабильности посредством лиофилизации (высушивания на холоде). В качестве примера, в патенте США № 5270057 раскрыта лиофилизированная композиция, включающая гонадотропин (например, ЛГ, ТСГ, ФСГ и чХГ), стабилизированный многоосновной карбоновой кислотой или ее солью, предпочтительно лимонной кислотой и невосстанавливающим дисахаридом, сукрозой. Патент США № 5650390 раскрывает лиофилизированную композицию, включающую ФСГ, ЛГ или чХГ, стабилизированную посредством комбинации сукрозы и глицина. Однако лиофилизированные продукты неудобны тем, что они должны быть растворены в воде для инъекций (WFI) для растворения перед их применением. Более того, процесс производства лиофилизированных продуктов включает этап замораживания-высушивания и, таким образом, нуждается в серьезном финансировании, как, например, при использовании крупномасштабных холодильных сушилок.

В качестве альтернативной процедуры для преодоления подобных ограничений стабильность белка можно улучшить посредством добавления к растворенному белку стабилизатора. В качестве примеров используемых стабилизаторов белков известны поверхностно-активные вещества, плазменный альбумин, полисахариды, аминокислоты, полимеры, соли и подобные (John Geigert, J. Parenteral Sci. Tech., 43, No 5, 220-224, 1989; David Wong, Pharm. Tech., October, 34-48, 1997; и Wei Wang, Int. J. Pharm., 185, 129-188, 1999). Однако наиболее пригодный стабилизатор следует выбрать и использовать, принимая во внимание уникальные физико-химические свойства индивидуальных белков, и комбинированное применение различных стабилизаторов белков может привести к неблагоприятным побочным реакциям в противоположность ожидаемым эффектам в силу конкурентного взаимодействия и побочной реакции между конкретными стабилизаторами. Далее, успешная стабилизация белков в растворе требует пристального внимания и многих усилий, поскольку индивидуальные стабилизаторы белков обладают определенным диапазоном концентраций, предпочтительных для стабилизации соответствующих белков (Wei Wang, Int. J. Pharm. 185, 129-188, 1999).

Между тем патент США № 5929028 раскрывает стабильную жидкую композицию гонадотропина, который приготовлен путем растворения гонадотропина (например, ЛГ, ТСГ, ФСГ и чХГ) в растворе, составленном из стабилизирующего количества многоосновной карбоновой кислоты или соли таковой, стабилизирующего количества тиоэфирного соединения, невосстанавливающего сахара и неионного поверхностно-активного вещества. Согласно с тем, что принято в данной области техники, цитрат натрия описывают как наиболее предпочтительную форму многоосновной карбоновой кислоты или соли таковой, и композиция включает 1,47% цитрата натрия. Водный раствор 1% лимонной кислоты проявляет сильную кислотность с рН 2,2 (Handbook of pharmaceutical excipients 2nd edition, p. 124). В данной области техники широко известно, что лимонная кислота или соли таковой являются наполнителем, вызывающим сильную боль в месте введения их путем инъекций. Для удобства пациентов специалисты в данной области техники отказываются от применения лимонной кислоты или соли таковой. Область техники, раскрытая в патенте США № 5929028, не решает проблему неудобства для пациентов, возникающую из-за боли в месте введения лекарства, причиной которой было включение 1,47% цитрата натрия в фармацевтическую композицию.

Патент США № 6706681 раскрывает жидкие фармацевтические композиции, включающие чХГ, стабилизированный фосфатным буфером (рН 7,0), содержащим многоатомный спирт, или невосстанавливающим сахаром, предпочтительно маннитолом в качестве стабилизатора. Пределы применения данной области техники ограничены жидкими композициями, которые применяются в высоких дозировках более чем 10000 МЕ при каждом введении, и не проводилась проверка для жидких композиций ФСГ, которые применяются в малых количествах от 75 до 250 МЕ в качестве суточной дозировки.

Как может быть замечено из предыдущего уровня техники, существует срочная потребность для разработки новой жидкой композиции, которая способна стабильно сохранять активность чФСГ в течение длительного периода времени.

Раскрытие сущности изобретения

Техническая трудность

Таким образом, настоящее изобретение было сделано, принимая во внимание вышеуказанные трудности, и предметом настоящего изобретения является получение водной композиции человеческого фолликулостимулирующего гормона (чФСГ), стабилизированной для сохранения активности чФСГ на протяжении длительного периода времени.

Техническое решение

В дальнейшем настоящее изобретение будет представлено более подробно.

В соответствие с одним аспектом настоящего изобретения вышеуказанные, а также и другие объекты могут быть усовершенствованы при приготовлении водной композиции человеческого фолликулостимулирующего гормона (чФСГ), включающей терапевтически эффективное количество чФСГ и глицина, метионина, неионного поверхностно-активного вещества и фосфатного буфера в качестве стабилизаторов.

Таким образом, в соответствие с композицией настоящего изобретения, чФСГ стабилизирован в фосфатном буфере, содержащем глицин, метионин и неионное поверхностно-активное вещество, такое, что активность чФСГ может сохраняться в течение длительного периода времени.

Лучший вариант осуществления изобретения

В качестве источника чФСГ для водной композиции настоящего изобретения можно применять естественный чФСГ из организма, или рекомбинантный ФСГ (рФСГ), который экспрессируется, выделяется и очищается из клеток животных, используя рекомбинантные технологии. Таким образом, чФСГ, который можно применять для настоящего изобретения, включает все виды чФСГ, включая естественные и синтетические типы.

Водная композиция настоящего изобретения включает глицин в качестве компонента стабилизатора. В виде раствора глицин способствует скоплению большего числа молекул воды вокруг чФСГ, таким образом делая более стабильными наиболее удаленные гидрофобные аминокислоты в числе множества аминокислот, составляющих чФСГ, и, следовательно, стабилизируя чФСГ (Wang, Int. J. Pharm. 185 (1999) 129-188). Содержание глицина находится в промежутке от 0,01 до 50% (вес./об.) предпочтительно от 0,1 до 10% (вес./об.) и более предпочтительно от 1 до 5% (вес./об.).

Композиция настоящего изобретения включает метионин в качестве другого компонента стабилизатора. Метионин служит для стабилизации чФСГ посредством предотвращения окисления чФСГ в водном растворе (Wang, Int. J. Pharm. 185 (1999) 129-188). Содержание метионина находится в промежутке от 0,001 до 2% (вес./об.), предпочтительно от 0,01 до 1% (вес./об.) и более предпочтительно от 0,05 до 0,5% (вес./об.).

Композиция настоящего изобретения также включает неионное поверхностно-активное вещество для предотвращения абсорбции чФСГ на поверхности флакона во время стабилизации такового. При этом неионное поверхностно-активное вещество снижает поверхностное натяжение белкового раствора, таким образом предотвращая абсорбцию или аггрегацию белков на гидрофобной поверхности. Предпочтительные примеры неионного поверхностно-активного вещества, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, могут включать неионное поверхностно-активное вещество на основе полисорбата и неионное поверхностно-активное вещество на основе полоксамера. Неионные поверхностно-активные вещества могут применяться по отдельности или в любой комбинации таковых. Особенно более предпочтительно неионное поверхностно-активное вещество на основе полисорбата. Конкретные примеры неионного поверхностно-активного вещества на основе полисорбата могут включать полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60 и полисорбат 80. Особенно более предпочтителен полисорбат 20. Полисорбат 20 имеет относительно низкую критическую концентрацию мицелл. Следовательно, полисорбат 20 не только снижает или предотвращает поверхностную абсорбцию белков даже при маленьких концентрациях, но также и ингибирует химическую деградацию белков. Применение неионного поверхностно-активного вещества в высокой концентрации приводит к эффектам интерференции, таким образом затрудняя точную оценку стабильности белков, если определение концентрации или оценка стабильности белков выполняется посредством аналитического метода, такого как, например, УФ-спектроскопия или изоэлектрическое фокусирование. Таким образом, водная композиция настоящего изобретения содержит неионное поверхностно-активное вещество в низкой концентрации менее чем от 0,1% (вес./об.), более предпочтительно от 0,001 до 0,02% (вес./об.).

Водная композиция настоящего изобретения содержит фосфатный буфер. Концентрация фосфатов, находящихся в растворе буфера, находится в промежутке предпочтительно от 1мМ до 50мМ и, более предпочтительно, от 5мМ до 10мМ. рН раствора буфера находится в интервале предпочтительно от 6,0 до 8,0 и, более предпочтительно, от 6,5 до 7,5.

В добавление к вышеуказанному примеру глицина, метионина, неионного поверхностно-активного вещества и фосфатного буфера, композиция настоящего изобретения может по выбору включать другие компоненты или материалы, известные в данной области техники, если они не приносят ущерб желаемым эффектам данного изобретения. Например, композиция может также включать по выбору бензиловый спирт, крезол, алкилпарабен и подобные им, которые традиционно применяются в качестве стабилизаторов белковых композиций. Где надлежит, композиция может далее включать изотонический агент. Частные примеры изотонического агента могут включать растворимые в воде неорганические соли, такие как хлорид натрия и хлорид кальция, и сахарные спирты, такие как маннитол, сорбитол, лактоза, манноза, мальтоза, трегалоза, глюкоза, глицерол, рафиноза и сукроза. Данные вещества могут быть применены по отдельности или в любой комбинации таковых.

Способ осуществления изобретения

Примеры

Теперь настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылками на следующие примеры. Данные примеры представлены только для иллюстрации настоящего изобретения и не должны быть истолкованы как ограничения объема и сущности настоящего изобретения.

Примеры с 1 по 3: Создание водных композиций чФСГ

Глицин, метионин и полисорбат 20 были добавлены в 10мМ фосфатный раствор, к которому позже добавили чФСГ в концентрации 150 МЕ/мл, таким образом приготавливая водную композицию чФСГ. 1 мл пробирка приготовленного таким образом раствора был разделена на порции в 3 мл стеклянные пробирки, которые потом были запечатаны и хранились при 4°С и 25°С, соответственно. Композиционный состав водных композиций, изготовленных в соответствующих примерах, приведен далее а таблице 1 ниже.

Сравнительный пример 1: Создание водных композиций чФСГ без добавок

чФСГ добавляли в концентрации 150 МЕ/л в 10мМ фосфатный раствор. 1 мл пробирка приготовленного таким образом раствора была разделена на порции в 3 мл стеклянные пробирки, которые потом были запечатаны и хранились при 4°С и 25°С, соответственно.

Таблица 1
чФСГ (МЕ/мл) Глицин Метионин Полисорбат 20 Фосфатный буфер рН
Пример 1 150 20 0,5 0,1 10мМ 7,0
Пример 2 150 20 1 0,1 10мМ 7,0
Пример 3 150 20 1 0,2 10мМ 7,0
Сравнительный пример 1 150 - - - 10мМ 7,0

Экспериментальный пример 1: Тест на стабильность водных композиций чФСГ

После хранения водных композиций в примерах с 1 по 3 и сравнительного примера 1 при 4°С в течение 0, 3 и шести месяцев и при 25°С в течение 0, 2, 4 и 6 месяцев на гель-фильтрационной ВЭЖХ определяли % сохранности чФСГ, % диссоциации чФСГ на мономеры и чистоту чФСГ, а % окисления альфа-субъединиц определяли по ВЭЖХ с обратной фазой, в соответствующие временные точки, соответственно. Полученные таким способом результаты соответственно приведены ниже в таблицах со 2 по 5.

Таблица 2
Выход (%)*
4°С 25°С
3м**
Пример 1 97 105 97 100 103
Пример 2 98 105 97 100 103
Пример 3 106 106 96 104 104
Сравнительный пример 1 52 61 56 68 60
*: по отношению к нулевому времени
**м: месяц
Таблица 3
Диссоциация (мономер, %)
4°С 25°С
3м*
Пример 1 2,6 2,2 2,7 3,5 3,5
Пример 2 2,6 2,2 2,7 3,1 3,6
Пример 3 5,5 2,1 2,9 4,4 4,4
Сравнительный пример 1 11 12,6 7,4 9,1 11,8
*м: месяц
Таблица 4
Чистота (%)
4°С 25°С
3м*
Пример 1 97,4 98,2 96,7 96,2 96,5
Пример 2 97,4 97,9 97,3 96,9 96,4
Пример 3 94,5 97,9 97,1 95,6 95,6
Сравнительный пример 1 89 87,4 92,6 90,9 88,2
*м: месяц

Как может быть определено из таблицы 2, композиции в примерах с 1 по 3 продемонстрировали более чем 95% выход чФСГ при хранении композиций при 4°С и 25°С в течение 6 месяцев, в то время как композиции сравнительного примера 1 продемонстрировали более низкий % выхода (примерно 60%) чФСГ при таких же условиях. В дополнение, как может быть отмечено из таблицы 3, композиции из примеров с 1 по 3 продемонстрировали менее чем 5% диссоциацию чФСГ на мономеры при хранении композиций при 4°С и 25°С в течение 6 месяцев, в то время как в сравнительном примере 1 продемонстрирован существенно повышенный % диссоциации (более 10%) чФСГ на мономеры при таких же условиях. Далее, как может быть отмечено из таблицы 4, композиции в примерах с 1 по 3 продемонстрировали более чем 95% чистоту чФСГ при хранении композиций при 4°С и 25°С в течение 6 месяцев, в то время как состав в сравнительном примере 1 продемонстрировал пониженную чистоту (опускающуюся до 80% уровня) чФСГ при таких же условиях. Из данных результатов можно проследить, что водная композиция чФСГ, содержащая глицин, метионин и полисорбат 20, согласно настоящему изобретению, предотвращает потерю белка и денатурацию по причине абсорбции белка на внутренней поверхности резервуара и предотвращает диссоциацию на составляющие его мономеры, и стабилизирует чФСГ в течение длительного промежутка времени.

Таблица 5
Окисленная форма альфа-субъединицы (%)
4°С 25°С
3м*
Пример 1 7,6 8,4 7,5 9,3 8,4
Пример 2 8,2 7,6 7,5 8,6 7,7
Пример 3 7,0 7,7 7,1 7,4 8,0
Сравнительный пример 1 10,1 12,6 11,5 15,3 14,9
*м: месяц

Как может быть определено из таблицы 5, композиции из примеров с 1 по 3 продемонстрировали примерно 8% уровень окисления альфа-субъединицы после 6 месяцев хранения композиций при 4°С и 25°С, в то время как в сравнительном примере 1, то есть в композиции без добавок, продемонстрирован высокий % окисления альфа-субъединиц (примерно 15%) при хранении композиции при 25°С в течение 6 месяцев. Из данных результатов можно отметить, что водные композиции, к которым в соответствии с настоящим изобретением добавлялись глицин, метионин и полисорбат 20, являются стабильными водными композициями, предотвращающими окисление чФСГ, которое может происходить при длительном хранении такового.

Примеры 4 и 5: Создание водных композиций с высокой концентрацией чФСГ

В 10мМ фосфатный раствор (рН 7,0) добавляли глицин, метионин, полисорбат 20, бензиловый спирт, хлорид натрия и лактозу, в который далее добавляли чФСГ в концентрации 833 МЕ/мл, получая таким образом водную композицию чФСГ. 0,5 мл приготовленного таким способом раствора вносили в 1 мл предварительно набранные шприцы (Becton-Dickinson), которые потом хранились при 25°С. Композиционный состав водных композиций, приготовленных таким способом, представлен ниже в таблице 6.

Сравнительные примеры со 2 по 4: Создание водных композиций с высокой концентрацией чФСГ

Глицин, полисорбат 20 и бензиловый спирт добавляли в 10мМ фосфатный раствор (рН 7,0), в который потом по выбору добавляли хлорид натрия и лакутозу без добавления метионина, таким способом приготовляя водную композицию чФСГ. 0,5 мл приготовленного таким способом раствора вносили в 1 мл предварительно набранные шприцы (Becton-Dickinson), которые потом хранились при 25°С. Композиционный состав водных композиций, приготовленных таким способом, представлен ниже в таблице 6.

Таблица 6
чФСГ (МЕ/мл) Глицин Метионин Полисорбат 20 Бензиловый спирт NaCl Лактоза
Пример 4 833 14 0,5 0,1 10 - -
Пример 5 833 10 0,5 0,1 10 - 20
Сравнительный пример 2 833 12 - 0,1 10 1 -
Сравнительный пример 3 833 14 - 0,1 10 - -
Сравнительный пример 4 833 10 - 0,1 10 - 20
* Единицы: мг/мл

Экспериментальный пример 2: Тест на стабильность водных композиций чФСГ в высокой концентрации

После хранения водных композиций в примерах 4 и 5 и сравнительного примера 2 при 4°С и 25°С в течение 0, 2, 4 и 6 месяцев на гель-фильтрационной ВЭЖХ определяли % чистоты чФСГ, а % окисления альфа-субъединиц определяли по ВЭЖХ с обратной фазой, в соответствующие временные точки, соответственно. Полученные таким способом результаты соответственно приведены ниже в таблице 7.

Таблица 7
Чистота (%) Окисленная форма альфа-субъединицы (%)
2м*
Пример 4 96,3 94,0 94,5 4,7 6,2 5,2
Пример 5 94,8 92,8 92,9 5,3 7,3 7,6
Сравнительный пример 2 96,6 92,6 94,4 12,3 16,4 17,6
Сравнительный пример 3 96,5 94,2 94,3 12,8 18,1 19,0
Сравнительный пример 4 95 93,4 92,9 22,5 35,2 45,9
*м: месяц

Как может быть определено из таблицы 7, композиции в примерах 4 и 5, которые содержат глицин, метионин и полисорбат 20 в качестве стабилизирующих компонентов, продемонстрировали более чем 90% чистоту чФСГ вплоть до 6 месяцев хранения при комнатной температуре (25°С) при измерении на гель-фильтрационной ВЭЖХ и менее 10% окисления альфа-субъединиц при измерении на ВЭЖХ с обратной фазой, таким образом представляя, что данные композиции являются чФСГ-стабилизированными композициями. Более того, добавление бензилового спирта в качестве стабилизатора имело существенные эффекты на стабильность чФСГ. Вместе с тем, композиции в сравнительных примерах со 2 по 4 продемонстрировали наивысшую чистоту более чем 90%, но % окисления альфа-субъединицы был велик, существенно превышая 10%, таким образом показывая, что данные композиции не стабильны.

Промышленная применимость

Как становится очевидно из вышеуказанного описания, водная композиция настоящего изобретения может стабильно сохранять активность человеческого фолликулостимулирующего гормона (чФСГ) на протяжении длительного периода времени.

Несмотря на раскрытие предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения в иллюстративных целях, квалифицированные специалисты в данной области техники оценят, что возможны различные модификации, добавки и замены, не отклоняясь от объема и сущности данного изобретения, как раскрыто в прилагающейся формуле изобретения.

1. Водная композиция человеческого фолликулостимулирующего гормона (чФСГ), содержащая терапевтически эффективное количество чФСГ и глицин, метионин, неионное поверхностно-активное вещество и фосфатный буфер в качестве стабилизаторов, причем глицин содержится в количестве от 0,1 до 10% (вес./об.), метионин содержится в количестве от 0,01 до 2,0% (вес./об.), неионное поверхностно-активное вещество содержится в количество от 0,001 до 0,02% (вес./об.) и выбрано из группы, состоящей из неионного поверхностно-активного вещества на основе полисорбата, неионного поверхностно-активного вещества на основе полоксамера или комбинации таковых, и фосфатный буфер имеет концентрацию соли от 1 до 50 мМ и рН от 6,5 до 7,5.

2. Композиция по п.1, где чФСГ является природным чФСГ или рекомбинантным ФСГ (рФСГ).

3. Композиция по п.1, где неионным поверхностно-активным веществом является полисорбат 20.

4. Композиция по п.1, где композиция дополнительно включает стабилизатор и/или изотонический агент.

5. Композиция по п.4, где стабилизатором является бензиловый спирт, крезол, алкилпарабен или смесь таковых, а изотоническим агентом является растворимая в воде неорганическая соль и/или сахарный спирт.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции холин альфосцерата в форме раствора для инъекций, обладающей ноотропной активностью и холиномиметическим действием.
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, а именно к химико-фармацевтической промышленности, в частности к психотропным средствам. .

Изобретение относится к медицине, к области офтальмологии. .

Изобретение относится к области медицины и фармакологии. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к созданию лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики заболеваний глаз.

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологическому продукту, содержащему ребамипид, который имеет достаточную прозрачность для приемлемых ощущений при его применении, и имеет нейтральный до слабокислого рН.

Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно к фармакологии. .

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственным композициям, используемым в онкологии, дерматологии и косметологии для лечения доброкачественных новообразований на коже, содержащей альфа-хлорпропионовую кислоту, диметилсульфоксид, воду дистиллированную, композиция дополнительно содержит солянокислый хинин.

Изобретение относится к воде для получения диализирующего раствора, диализирующему раствору с использованием такой воды, способу получения диализирующего раствора и устройству для диализа.
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается экстракорпорального оплодотворения. .

Изобретение относится к биотехнологии, конкретно к области клеточной биологии и экспериментальной онкологии, и может использоваться для разработки новых методов подавления опухолевого процесса.
Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и может быть использовано при лечении женского бесплодия. .

Изобретение относится к фармакологии, в частности к фармацевтическим композициям, обеспечивающим фолликулогенез и созревание фолликулов без гиперстимуляции яичников, содержащим FSH и hCG, отличающихся разным количеством FSH и hCG.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к онкологии и иммунологии, и может быть использовано для коррекции онкозависимого иммунодефицита при лимфосаркоме Плисса, а именно, для нормализации содержания CD4 + Т-лимфоцитов в периферической крови крыс с помощью хорионического гонадотропина.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, хирургии, нейрохирургии, и может быть использовано при коррекции стресс-индуцированных изменений системы гемостаза, связанных с оперативным вмешательством у пациентов с метаболическим синдромом с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом второго типа, сопровождающимся субклиническими формами гипотиреоза.
Изобретение относится к ветеринарии. .
Изобретение относится к биологии, медицине, а именно к экспериментальной онкологии, и может использоваться в медико-биологических экспериментах в целях поиска новых способов лечения онкозаболеваний.
Изобретение относится к медицине, а именно к бальнеотерапии. .
Наверх