Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты



Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

 


Владельцы патента RU 2409557:

ТАИШО ФАРМАСЬЮТИКАЛ Ко., Лтд. (JP)

Изобретение относится к сложноэфирному производному 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты формулы (II) или соответствующей фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами антагониста метаботропных глутаматных рецепторов II группы. В формуле (II) X представляет собой фтор, Y представляет собой 3,4-ди-хлоробензилокси, R2 представляет собой водород и R1 представляет собой алкильную группу, выбранную из n-бутила, n-пентила, n-гексила, n-гептила, n-октила, n-децила, 3-метилбутила, 4-метилпентила, 5-метилгексила и 6-метилгептила. Изобретение относится также к лекарственному средству и к использованию соединений формулы (II) в качестве лекарственного средства для лечения депрессивных симптомов. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к фармацевтически эффективному сложноэфирному производному 2-амино-бицикло [3.1.0] гексан-2, 6-дикарбоновой кислоты, его фармацевтически приемлемой соли, его гидрату или пролекарству, содержащему вышеуказанное в качестве активного компонента. Более конкретно, настоящее изобретение относится к пролекарству производного 2-амино-бицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и, таким образом, конкретно к соединению, которое действует в качестве антагониста mGluR2/mGluR3, принадлежащего ко II подгруппе метаболических (метаботропных) глутаматных рецепторов (mGluR), которое является эффективным для лечения и профилактики психических расстройств, таких как шизофрения, тревожность и связанные с ней заболевания, депрессия, биполярные нарушения и эпилепсия; а также неврологические заболевания, такие как лекарственная зависимость, когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, дискинезия, связанная с ригидностью мышц, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, миелопатия и травмы головы.

Дополнительно, настоящее изобретение относится к тому, что соединение, действующее как антагонист mGluR2/mGluR3, в форме пролекарства демонстрирует высокую активность при пероральном применении и повышает величину экспозиции in vivo исходного соединения.

ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Метаботропные глутаматные рецепторы фармакологически разделяют на три группы. Из них рецепторы II группы (mGluR2/mGluR3) связываются с аденилциклазой и препятствуют стимулированному форсколином накоплению циклического аденозинмонофосфата (сАМР) (смотри Trends Pharmacol. Sci., 14, 13, 1993 (непатентный документ 1, упомянутый ниже)). Таким образом, предполагается, что соединения, которые проявляют антагонистическое действие в отношении метаботропных глутаматных рецепторов II группы, являются эффективными для лечения и профилактики острых и хронических психических расстройств и неврологических заболеваний. Производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты представляет собой соединение, которое обладает сильным антагонистическим действием в отношении метаботропных глутаматных рецепторов II группы.

СПИСОК ЦИТИРУЕМЫХ ДОКУМЕНТОВ

Непатентный документ 1

Trends Pharmacol. Sci., 14, 13, 1993

Объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, эффективное для лечения и профилактики психических расстройств, таких как шизофрения, тревожность и связанные с ней заболевания, депрессия, биполярные нарушения и эпилепсия; а также эффективное для лечения и профилактики неврологических заболеваний, таких как лекарственная зависимость, когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, дискинезия, связанная с ригидностью мышц, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, миелопатия и травмы головы; которое представляет собой лекарственное средство, оказывающее антагонистическое действие в отношении метаботропных глутаматных рецепторов II группы и демонстрирующее высокую активность при пероральном применении.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения провели широкие исследования сложноэфирных производных 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и, проводя испытания на животных с родоначальным соединением в качестве тестируемого лекарственного средства, обнаружили, что пролекарственная форма производного 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, которое действует на метаботропные глутаматные рецепторы II группы, повышает величину экспозиции исходного соединения in vivo, осуществляя, тем самым, настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к сложноэфирному производному 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (здесь и далее может быть названо «соединение по настоящему изобретению»), его фармацевтически приемлемой соли или гидрату, представленному формулой [I]

[где,

R1 и R2 являются одинаковыми или различными, и каждый представляет C1-10алкильную группу, С2-10алкенильную группу, С2-10алкинильную группу, C1-10алкильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, гидроксиС2-10алкильную группу, галогенС1-10алкильную группу, азидоС1-10алкильную группу, аминоС2-10алкильную группу, С1-10алкоксиС1-10алкильную группу, С1-10алкоксикарбонилС1-10алкильную группу, фарнезильную группу, 4-морфолинилС1-10алкильную группу, C1-10алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -C(O)NRaRb (где Ra и Rb идентичны или различны, и каждый представляет атом водорода или C1-10алкильную группу), группу, представленную формулой -CHRcOC(О)ZRd (где Z представляет атом кислорода, атом азота, атом серы или одинарную связь; Rc представляет атом водорода, C1-10алкильную группу, С2-10алкенильную группу или арильную группу; а Rd представляет C1-10алкильную группу, С2-10алкенильную группу или арильную группу), группу, представленную формулой [i]

(где Rd такой же, как описано выше) или группу, представленную формулой [ii];

или, в том случае когда либо R1, либо R2 представляет атом водорода, другой представляет C1-10алкильную группу, С2-10алкенильную группу, С2-10алкинильную группу, C1-10алкильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, гидроксиС2-10алкильную группу, галогенС1-10алкильную группу, азидоС1-10алкильную группу, аминоС2-10алкильную группу, С1-10алкоксиС1-10алкильную группу, С1-10алкоксикарбонилС1-10алкильную группу, фарнезильную группу, 4-морфолинилС1-10алкильную группу, C1-10алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -(C(O)NRaRb (где Ra и Rb такие же, как описано выше), группой, представленной формулой -CHRcOC(О)ZRd (где Z, Rc и Rd такие, как описано выше), группой, представленной формулой [i]

(где Rd такой же, как описано выше) или группой, представленной формулой [ii].

Х представляет атом водорода или атом фтора. Y представляет -ОСНR3R4, -SR3, -S(O)nR5, -SСНR3R4, -S(O)nCHR3R4, -NHCHR3R4, -N(СНR3р4)(CHR3'R4'), -NHCOR3 или -OCOR5 (где R3, R3', R4 и R4' являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, C1-10алкильную группу, C1-10алкенильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, нафтильную группу, замещенную атомами галогена от одного до семи, гетероароматическую группу или фенильную группу, замещенную одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, фенильной группы, C1-10алкильной группы, C1-10алкоксигруппы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы и феноксигруппы; R5 представляет C1-10алкильную группу, C1-10алкенильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, нафтильную группу, замещенную атомами галогена от одного до семи, гетероароматическую группу или фенильную группу, замещенную одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, фенильной группы, C1-10алкильной группы, C1-10алкоксигруппы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы и феноксигруппы; а n представляет целое число 1 или 2)]

В одном аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [1], R1 и R2 являлись одинаковыми или различными, и каждый представлял C1-10алкильную группу, С2-10алкенильную группу, С2-10алкинильную группу, C1-10алкильную группу, замещенную одной или двумя фенильными группами, гидроксиС2-10алкильную группу, галогенС1-10алкильную группу, азидоС1-10алкильную группу, аминоС2-10алкильную группу, С1-10алкоксиС1-10алкильную группу или С1-10алкоксикарбонилС1-10алкильную группу; или, в том случае когда либо R1, либо R2 представляет атом водорода, другой представлял C1-10алкильную группу, С2-10алкенильную группу, С2-10алкинильную группу, C1-10алкильную группу, замещенную одной или двумя фенильными группами, гидроксиС2-10алкильную группу, галогенС1-10алкильную группу, азидоС1-10алкильную группу, аминоС2-10алкильную группу, С1-10алкоксиС1-10алкильную группу или С1-10алкоксикарбонилС1-10алкильную группу.

В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [1], R1 и R2 являлись одинаковыми или различными, и каждый представлял фарнезильную группу, C1-10алкильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, С1-10алкоксикарбонилС1-10алкильную группу, 4-морфолинилС1-10алкильную группу, C1-10алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -C(O)NRaRb (где Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или C1-10алкильную группу), группой, представленной формулой -СHRcОС(О) ZRd (где Z представляет атом кислорода, атом азота, атом серы или одинарную связь; Rc представляет атом водорода, C1-10алкильную группу, С2-10алкенильную группу или арильную группу; a Rd представляет C1-10алкильную группу, С2-10алкенильную группу или арильную группу), группой, представленной формулой [i]

(где Rd такой же, как описано выше) или группой, представленной формулой [ii]; или,

в том случае когда либо R1, либо R2 представляет атом водорода, другой представляет фарнезильную группу, C1-10алкильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, С1-10алкоксикарбонилС3-10алкильную группу, 4-морфолинилС1-10алкильную группу, C1-10алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -C(O)NRaRb (где Ra и Rb являются такими же, как описано выше), группой, представленной формулой -СНRcOC(O)ZRd (где Z, Rc и Rd являются такими же, как описано выше), группой, представленной формулой [i]

(где Rd такой же, как описано выше) или группой, представленной формулой [ii];

В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [1], R2 представлял атом водорода.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [1], X представлял атом фтора.

Кроме того, в другом аспекте данного изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [I] Y представлял -ОСНR3R4, -SR3, -SСНR3R4, -S(О)nСНR3р4, -NHCHR3R4 или -N(CHR3R4)(CHR3'R4') (где R3, R3', R4 и R4' такие же, как описано выше).

В другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [1], Y представлял -SR3, -SСНR3R4, -S(О)nСНR3R4, -NНСНR3R4 или N(СНR3R4)(CHR3'R4') (где R3, R3', R4 и R4' такие же, как описано выше). Предпочтительно, чтобы в формуле [1], R3, R3', R4 и R4', используемые для описания Y, каждый независимо представлял атом водорода, фенильную группу, нафтильную группу или фенильную группу, замещенную одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, фенильной группы, C1-10алкильной группы, C1-10алкоксигруппы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы и феноксигруппы. Из вышеуказанного более предпочтительно, чтобы R3, R3', R4 и R4' каждый независимо представлял атом водорода, фенильную группу, нафтильную группу или фенильную группу, замещенную одним-пятью атомами галогена. Еще в одном аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [I], R1 и R2 каждый независимо представлял атом водорода, C1-10алкильную группу, С2-6алкенильную группу, С2-6алкинильную группу, C1-6алкильную группу замещенную одной или двумя фенильными группами, гидроксиС2-6алкильную группу, галогенС1-6алкильную группу, азидоС1-6алкильную группу, аминоС2-6алкильную группу, С1-6алкоксиС1-6алкильную группу или С1-6алкоксикарбонилС1-6алкильную группу. Из перечисленного выше более предпочтительно, чтобы R2 представлял атом водорода, а R1 представлял C1-10алкильную группу, С2-6алкенильную группу или C1-6алкильную группу, замещенную одной или двумя фенильными группами, с прямой или разветвленной цепью.

Кроме того, в другом аспекте настоящего изобретения предпочтительно, чтобы в формуле [1], R1 и R2 каждый независимо представлял атом водорода, фарнезильную группу, C1-6алкильную группу, замещенную одной или двумя арильными группами, С1-6алкоксикарбонилС1-6алкильную группу, 4-морфолинилС1-6алкильную группу, C1-10алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -C(O)NRaRb (где Ra и Rb такие же, как описано выше), группой, представленной формулой-CHRcOC(О)ZRd (где Z, Rc и Rd такие же, как описано выше), группой, представленной формулой [i]

(где Rd такой же, как описано выше) или группой, представленной формулой [ii].

Из вышеуказанного более предпочтительно, чтобы R2 представлял атом водорода; а R1 представлял фарнезильную группу, C1-6алкильную группу, замещенную одной или двумя незамещенными или замещенными фенильными группами, С1-6алкоксикарбонилС1-6алкильную группу, 4-морфолинилС1-6алкильную группу, C1-10алкильную группу, замещенную группой, представленной формулой -C(O)NRaRb (где Ra и Rb такие же, как описано выше), группой, представленной формулой-СНRcOС(О)ZRd [где Z, Rc и Rd такие же, как описано выше), группой, представленной формулой [i]

(где Rd такой же, как описано выше) или группой, представленной формулой [ii].

Предпочтительно, чтобы в формуле [1], Ra и Rb, используемые для описания R1 и R2, представляли атом водорода или C1-6алкильную группу. Предпочтительно, чтобы Rc представлял атом водорода, C1-6алкильную группу, С2-6алкенильную группу или арильную группу. И предпочтительно, чтобы Rd представлял C1-6алкильную группу, С2-6алкенильную группу или арильную группу. Термины, используемые в настоящем изобретении, определены следующим образом. Cn-m, означает, что группа, следующая за Cn-m, имеет от n до m атомов углерода.

C1-10алкильная группа означает алкильную группу с прямой цепью, имеющую от одного до десяти атомов углерода, алкильную группу с разветвленной цепью, имеющую от трех до десяти атомов углерода, или циклическую алкильную группу, имеющую от трех до десяти атомов углерода. Примеры алкильной группы с прямой цепью включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу, гептильную группу, октильную группу, нонильную группу и децильную группу. Примеры алкильной группы с разветвленной цепью включают в себя изопропильную группу, изобутильную группу, 1-метилпропильную группу, т-бутильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 3-метилбутильную группу, 1-этилпропильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 2,2-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 4-метилпентильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 5-метилгексильную группу, 3-этилпентильную группу, 1-пропилбутильную группу, 1,4-диметилпентильную группу, 3,4-диметилпентильную группу, 1,2,3-триметилбутильную группу, 1-изопропилбутильную группу, 4,4-диметилпентильную группу, 5-метилгептильную группу, 6-метилгептильную группу, 4-этилгексильную группу, 2-пропилпентильную группу, 2,5-диметилгексильную группу, 4,5-диметилгексильную группу, 2-этил-3-метилпентильную группу, 1,2,4-триметилпентильную группу, 2-метил-1-изопропилбутильную группу, 3-метилоктильную группу, 2,5-диметилгептильную группу, 1-(1-метилпропил)-2-метилбутильную группу, 1,4,5-триметилгексильную группу, 1,2,3,4-тетраметилпентильную группу, 7-метилоктильную группу, 6-метилнонильную группу, 8-метилнонильную группу, 5-этил-2-метилгептильную группу, 2,3-диметил-1-(1-метилпропил)бутильную группу, циклопропилметильную группу, 2-(циклопропил)этильную группу, 3,7-диметилоктильную группу, 3-(циклобутил)пентильную группу, циклопентилметильную группу и циклогексилметильную группу. Примеры циклической алкильной группы включают в себя циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.

С2-10алкенильная группа означает алкенильную группу с прямой цепью, имеющую от двух до десяти атомов углерода, по меньшей мере, с одной двойной связью, алкенильную группу с разветвленной цепью, имеющую от трех до десяти атомов углерода, или циклическую алкенильную группу, имеющую от пяти до десяти атомов углерода, примеры которой включают в себя винильную группу, аллильную группу, 3-бутенильную группу, 4-пентенильную группу, 5-гексенильную группу, 6-гептенильную группу, 7-октенильную группу, 8-нонеильную группу, 9-деценильную группу, 1-метил-2-бутенильную группу, 2-метил-2-бутенильную группу, 2-метил-3-бутенильную группу, 2-пентенильную группу, 2-метил-2-гексенильную группу и 2-циклопентенильную группу.

С2-10алкинильная группа означает алкинильную группу с прямой цепью, имеющую от двух до десяти атомов углерода, по меньшей мере с одной тройной связью, или алкинильную группу с разветвленной цепью, имеющую от четырех до десяти атомов углерода, примеры которой включают в себя 2-пропенильную группу, 3-бутинильную группу, 4-пентинильную группу, 5-гексинильную группу, 6-гептинильную группу, 7-октинильную группу, 8-нонинильную группу, 9-децинильную группу, 3-пентинильную группу и 4-метил-2-пентинильную группу.

C1-10алкильная группа, замещенная одной или двумя арильными группами, означает, например, бензильную группу, дифенилметильную группу, 2-фенилэтильную группу, 2-фенилпропильную группу, 1-метил-1-фенилэтильную группу, 1-метил-2-фенилпентильную группу, 2-нитробензильную группу, 3-нитробензильную группу, 4-нитробензильную группу, 2,4-динитробензильную группу, 2,4,6-тринитробензильную группу, 2-фенилбензильную группу, 3-фенилбензильную группу, 4-фенилбензильную группу, 2-гидроксибензильную группу, 3-гидроксибензильную группу, 4-гидроксибензильную группу, 2-хлорбензильную группу, 3-хлорбензильную группу, 4-хлорбензильную группу, 2-фторбензильную группу, 3-фторбензильную группу, 4-фторбензильную группу, 2-бромбензильную группу, 3-бромбензильную группу, 4-бромбензильную группу, 2-йодбензильную группу, 2-йодбензильную группу, 2,3-дихлорбензильную группу, 2,4-дихлорбензильную группу, 2,5-дихлорбензильную группу, 2,6-дихлорбензильную группу, 3,4-дихлорбензильную группу, 3,5-дихлорбензильную группу, 2-метилбензильную группу, 3-метилбензильную группу, 4-метилбензильную группу, 2-этилбензильную группу, 3-этилбензильную группу, 4-этилбензильную группу, 2-изопропилбензильную группу, 3-изопропилбензильную группу, 4-изопропилбензильную группу, 2-метоксибензильную группу, 3-метоксибензильную группу, 4-метоксибензильную группу, 2,3-диметоксибензильную группу, 2,4-диметоксибензильную группу, 2,5-диметоксибензильную группу, 2,6-диметоксибензильную группу, 3,4-диметоксибензильную группу, 3,5-диметоксибензильную группу, 2-этоксибензильную группу, 3-этоксибензильную группу, 4-этоксибензильную группу, 2-изопропоксибензильную группу, 3-изопропоксибензильную группу, 4-изопропоксибензильную группу, 2-метоксиметилбензильную группу, 3-метоксиметилбензильную группу, 4-метоксиметилбензильную группу, 2-изопропилоксиметилбензильную группу, 3-изопропилоксиметилбензильную группу, 4-изопропилоксиметилбензильную группу, 2-трифторметильную группу, 3-трифторметильную группу, 4-трифторметильную группу, 2-гидроксикарбонилбензильную группу, 3-гидроксикарбонилбензильную группу, 4-гидроксикарбонилбензильную группу, 2-аминобензильную группу, 3-аминобензильную группу, 4-аминобензильную группу, 2-аминометилбензильную группу, 3-аминометилбензильную группу, 4-аминометилбензильную группу, 2-цианобензильную группу, 3-цианобензильную группу, 4-цианобензильную группу, 2 -гидроксиметилбензильную группу, 3-гидроксиметилбензильную группу, 4-гидроксиметилбензильную группу, 2-феноксибензильную группу, 3-феноксибензильную группу и 4-феноксибензильную группу.

Арильная группа означает фенильную группу, замещенную фенильную группу или полициклическую ароматическую группу, такую как 1-нафтильная группа или 2-нафтильная группа.

Замещенная фенильная группа означает фенильную группу, замещенную одним-тремя заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, гидроксильную группу, фенильную группу, C1-10алкильную группу, C1-10алкоксигруппу, С1-10алкоксиС3-10алкильную группу, трифторметильную группу, гидроксикарбонильную группу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксиметильную группу, аминометильную группу и феноксигруппу. Примеры замещенной фенильной группы включают в себя 2-нитрофенильную группу, 3-нитрофенильную группу, 4-нитрофенильную группу, 2,4-динитрофенильную группу, 2,4,6-тринитрофенильную группу, 2-фенилфенильную группу, 3-фенилфенильную группу, 4-фенилфенильную группу, 2-гидроксифенильную группу, 3-гидроксифенильную группу, 4-гидроксифенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 2-бромфенильную группу, 3-бромфенильную группу, 4-бромфенильную группу, 2-йодфенильную группу, 2-йодфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 2-этилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 4-этилфенильную группу, 2-изопропилфенильную группу, 3-изопропилфенильную группу, 4-изопропилфенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 2,3-диметоксифенильную группу, 2,4-диметоксифенильную группу, 2,5-диметоксифенильную группу, 2,6-диметоксифенильную группу, 3,4-диметоксифенильную группу, 3,5-диметоксифенильную группу, 2-этоксифенильную группу, 3-этоксифенильную группу, 4-этоксифенильную группу, 2-изопропоксифенильную группу, 3-изопропоксифенильную группу, 4-изопропоксифенильную группу, 2-метоксиметилфенильную группу, 3-метоксиметилфенильную группу, 4-метоксиметилфенильную группу, 2-изопропилоксиметилфенильную группу, 3-изопропилоксиметилфенильную группу, 4-изопропилоксиметилфенильную группу, 2-трифторметильную группу, 3-трифторметильную группу, 4-трифторметильную группу, 2-гидроксикарбонилфенильную группу, 3-гидроксикарбонилфенильную группу, 4-гидроксикарбонилфенильную группу, 2-аминофенильную группу, 3-аминофенильную группу, 4-аминофенильную группу, 2-аминометилфенильную группу, 3-аминометилфенильную группу, 4-аминометилфенильную группу, 2-цианофенильную группу, 3-цианофенильную группу, 4-цианофенильную группу, 2-гидроксиметилфенильную группу, 3-гидроксиметилфенильную группу, 4-гидроксиметилфенильную группу, 2-феноксифенильную группу, 3-феноксифенильную группу и 4-феноксифенильную группу.

Из указанного выше предпочтительными являются C1-10алкильные группы, замещенные одной или двумя арильными группами, C1-10алкильная группа, замещенная одной или двумя фенильными группами.

ГидроксиС2-10алкильная группа означает С2-10алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной гидроксильной группой, примеры которой включают в себя 2-гидроксиэтильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 4-гидроксибутильную группу, 5-гидроксипентильную группу, 6-гидроксигексильную группу, 7-гидроксигеприльную группу, 8-гидроксиоктильную группу, 9-гидроксинонильную группу, 10-гидроксидецильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 2,3-дигидроксипропильную группу и 2-гидрокси-3-метилбутильную группу.

ГалогенС1-10алкильная группа означает C1-10алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одним атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом йода, примеры которой включают в себя 2-хлорэтильную группу, 2-бромэтильную группу, 2-йодэтильную группу, 3-хлорпропильную группу, 3-бромпропильную группу, 3-йодпропильную группу, 4-хлорбутильную группу, 4-бромбутильную группу, 4-йодбутильную группу, 5-хлорпентильную группу, 6-хлоргексильную группу, 7-хлоргептильную группу, 8-хлороктильную группу, 9-хлорнонильную группу, 10-хлордецильную группу, 2-хлорпропильную группу, 2-хлорбутильную группу, 2,4-дихлорбутильную группу и 2-хлор-3-метилбутильную группу.

АзидоС1-10алкильная группа означает C1-10алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной азидной группой, примеры которой включают в себя 2-азидоэтильную группу, 3-азидопропильную группу, 4-азидобутильную группу, 5-азидопентильную группу, 6-азидогексильную группу, 7-азидогептильную группу, 8-азидооктильную группу, 9-азидононильную группу, 10-азидодецильную группу, 2-азидопропильную группу, 2-азидобутильную группу и 2-азидо-3-метилбутильную группу.

АминоС2-10алкильная группа означает С2-10алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной аминогруппой, примеры которой включают в себя 2-аминоэтильную группу, 3-аминопропильную группу, 6-аминогексильную группу, 7-аминогептильную группу, 8-аминооктильную группу, 9-аминононильную группу, 10-аминодецильную группу, 4-аминобутильную группу и 2,4-диаминобутильную группу.

С1-10алкоксиС1-10алкильная группа означает алкильную группу, имеющую от одного до десяти атомов углерода, замещенную алкоксигруппой с прямой цепью, имеющей от одного до десяти атомов углерода, алкоксигруппой с разветвленной цепью, имеющей от трех до десяти атомов углерода, примеры которой включают в себя 2-метоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 2-пропоксиэтильную группу, 2-изопропоксиэтильную группу, 2-бутоксиэтильную группу, 2-изобутоксиэтильную группу, 2-т-бутоксиэтильную группу, 2-пентилоксиэтильную группу, 2-гексенилоксиэтильную группу, 3-этоксипропильную группу, 4-этоксибутил группу, 4-этокси-3-метоксибутильную группу и 4-этокси-3-метилпентильную группу.

С1-10алкоксикарбонилС1-10алкильная группа означает алкильную группу, имеющую от одного до десяти атомов углерода, замещенную алкоксикарбонильной группой с прямой цепью, имеющей от одного до десяти атомов углерода, алкоксикарбонильной группой с разветвленной цепью, имеющей от трех до десяти атомов углерода, или циклической алкоксикарбонильной группой, имеющей от трех до десяти атомов углерода, примеры которой включают в себя метоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилметильную группу, пропилоксикарбонилметильную группу, изопропоксикарбонилметильную группу, бутилоксикарбонилметильную группу, изобутоксикарбонилметильную группу, т-бутоксикарбонилметильную группу, пентилоксикарбонилметильную группу, гексилоксикарбонилметильную группу, 2-(этоксикарбонил)этильную группу, 3-(этоксикарбонил)пропильную группу, 4-(этоксикарбонил)бутильную группу, 4-(этоксикарбонил)пентильную группу и 4-(этоксикарбонил)-3-метилпентильную группу.

Фарнезильная группа означает (2Z,6Z)-3,7,11-триметилдодека-2,6,10-триенильную группу.

4-морфолинилС1-10алкил означает алкильную группу, имеющую от одного до десяти атомов углерода, замещенную 4-морфолинильной группой, примеры которой включают в себя 2-(4-морфолинил)этильную группу, 3-(4-морфолинил)пропильную группу, 4-(4-морфолинил)бутильную группу, 5-(4-морфолинил)пентильную группу, 6-(4-морфолинил)гексильную группу, 7-(4-морфолинил)гептильную группу, 8-(4-морфолинил) октильную группу, 9-(4-морфолинил)нонильную группу, 10-(4-морфолинил)децильную группу, 2-(4-морфолинил)пентильную группу и 1-метил-3-(4-морфолинил)бутильную группу.

C1-10алкильная группа, замещенная формулой С(O)NRaRb (где Ra и Rb являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или C1-10алкильную группу) означает, например, 2-(N,N-диметиламинокарбонил)этильную группу, 2-(N,N-диэтиламинокарбонил)этильную группу, 3-(N,N-диэтиламинокарбонил)пропильную группу, 2-(N-метиламинокарбонил)этильную группу, 2-(N-этиламинокарбонил)этильную группу, 2-(N,N-метилэтиламинокарбонил)этильную группу, 2-(N,N-этилпропиламинокарбонил)этильную группу или 2-(N,N-диэтиламинокарбонил)-1-метилэтильную группу.

Нафтильная группа, замещенная одним-семью атомами галогена, означает нафтильную группу, замещенную, по меньшей мере, одним атомом фтора, атомом хлора, атомом брома или атомом йода, примеры которой включают в себя 1-фтор-2-нафтильную группу, 2-фтор-1-нафтильную группу, 1-хлор-2-нафтильную группу, 2-хлор-1-нафтильную группу, 1-бром-2-нафтильную группу, 2-бром-1-нафтильную группу, 1-йод-2-нафтильную группу, 2-йод-1-нафтильную группу и 1,3-дифтор-2-нафтильную группу.

Гетероароматическая группа означает моноциклическое ароматическое 5-членное или 6-членное кольцо, содержащее, по меньшей мере, один атом, выбранный из атома кислорода, атома азота или атома серы; моноциклическое кольцо, такое, как указано выше, конденсированное с бензольным кольцом; или гетероциклическое ароматическое кольцо, конденсированное с другим кольцом. Примеры гетероароматической группы включают в себя фурил, пирролил, тиофенил, оксазолил, изоксазолил, имидазоил, пиразоил, тиазоил, изотиазоил, оксадиазоил, тиадиазоил, бензофуранил, индолил, бензотиофенил, индазиил, бензоизоксазоил, бензоизотиазоил, бензоимидазоил, бензооксазоил, бензотиазоил, пиризинил, хинолинил, изохинолинил, пиродазинил, пиримизинил, пирадинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил и хиноксалинил.

C1-10алкоксигруппа означает алкоксигруппу с прямой цепью или с разветвленной цепью, имеющую от одного до десяти атомов углерода, примеры которой включают в себя метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, т-бутоксигруппу, пентилоксигруппу и изопентилоксигруппу.

Фенильная группа, замещенная одним-пятью заместителями, выбранными из группы, содержащей атом галогена, фенильную группу, C1-10алкильную группу, C1-10алкоксигруппу, трифторметильную группу, фенильную группу, гидроксикарбонильную группу, аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу и феноксигруппу, означает фенильную группу, замещенную одним-пятью заместителями, выбранными из атома фтора, атома хлора, атома брома, атома йода, C1-10алкильной группы, циклическойС3-10алкильной группы, C1-10алкоксигруппы, циклической С3-10алкоксигруппы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы или феноксигруппы. Примеры фенильной группы, замещенной одним заместителем, включают в себя 2-фторфенильную группу, 3-фторфенильную группу, 4-фторфенильную группу, 2-хлорфенильную группу, 3-хлорфенильную группу, 4-хлорфенильную группу, 2-бромфенильную группу, 3-бромфенильную группу, 4-бромфенильную группу, 2-йодфенильную группу, 3-йодфенильную группу, 4-йодфенильную группу, 2-метилфенильную группу, 3-метилфенильную группу, 4-метилфенильную группу, 2-этилфенильную группу, 3-этилфенильную группу, 4-этилфенильную группу, 2-изопропилфенильную группу, 3-изопропилфенильную группу, 4-изопропилфенильную группу, 2-циклопропилфенильную группу, 3-циклопропилфенильную группу, 4-циклопропилфенильную группу, 2-циклогексилфенильную группу, 3-циклогексилфенильную группу, 4-циклогексилфенильную группу, 2-метоксифенильную группу, 3-метоксифенильную группу, 4-метоксифенильную группу, 2-изопропоксифенильную группу, 3-изопропоксифенильную группу, 4-изопропоксифенильную группу, 2 -циклобутилоксифенильную группу, 3-циклобутилоксифенильную группу, 4-циклобутилоксифенильную группу, 2-циклогексилоксифенильную группу, 3-циклогексилоксифенильную группу, 4-циклогексилоксифенильную группу, 2-трифторметилфенильную группу, 3-фторметилфенильную группу, 4-трифторметилфенильную группу, 2-фенилфенильную группу, 3-фенилфенильную группу, 4-фенилфенильную группу, 2-гидроксикарбонилфенильную группу, 3-гидроксикарбонилфенильную группу, 4-гидроксикарбонилфенильную группу, 2-аминофенильную группу, 3-аминофенильную группу, 4-аминофенильную группу, 2-нитрофенильную группу, 3-нитрофенильную группу, 4-нитрофенильную группу, 2-цианофенильную группу, 3-цианофенильную группу, 4-цианофенильную группу, 2-феноксифенильную группу, 3-феноксифенильную группу и 4-феноксифенильную группу. Примеры фенильной группы, замещенной двумя заместителями, включают в себя 2,3-дифторфенильную группу, 2,4-дифторфенильную группу, 2,5-дифторфенильную группу, 2,6-дифторфенильную группу, 3,4-дифторфенильную группу, 3,5-дифторфенильную группу, 2,3-дихлорфенильную группу, 2,4-дихлорфенильную группу, 2,5-дихлорфенильную группу, 2,6-дихлорфенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 3,5-дихлорфенильную группу, 2,3-дибромфенильную группу, 2,4-дибромфенильную группу, 2,5-дибромфенильную группу, 2,6-дибромфенильную группу, 3,4-дибромфенильную группу, 3,5-дибромфенильную группу, 2,3-дийодфенильную группу, 2,4-дийодфенильную группу, 2,5-дийодфенильную группу, 2,6-дийодфенильную группу, 3,4-дийодфенильную группу, 3,5-дийодфенильную группу, 3-хлор-4-фторфенильную группу, 4-хлор-3-фторфенильную группу, 3-бром-4-фторфенильную группу, 4-бром-3-фторфенильную группу, 4-бром-3-хлорфенильную группу, 3-бром-4-хлорфенильную группу, 3-хлор-4-метилфенильную группу, 4-хлор-3-метилфенильную группу, 3-фтор-4-метилфенильную группу, 4-фтор-3-метилфенильную группу, 3-фтор-4-метоксифенильную группу, 4 -фтор-3-метоксифенильную группу, 3-бром-4-метоксифенильную группу, 4-бром-3-метоксифенильную группу, 3-хлор-4-феноксифенильную группу, 4-хлор-3-феноксифенильную группу, 3-хлор-4-нитрофенильную группу, 4-хлор-3-нитрофенильную группу, 4-бром-3-нитрофенильную группу, 3-бром-4-нитрофенильную группу, 3-амино-4-бромфенильную группу, 4-амино-3-бромфенильную группу, 3-бром-4-гидроксикарбонильную группу, 4-бром-3-гидроксикарбонилфенильную группу, 4-фтор-3-гидроксикарбонильную группу, 3-фтор-4-гидроксикарбонилфенильную группу, 4-фтор-3-гидроксикарбонильную группу, 3-циано-4-фторфенильную группу, 3-циано-4-фторфенильную группу, 4-циано-3-метилфенильную группу, 3-циано-4-метилфенильную группу, 3-циано-4-метоксифенильную группу и 4-циано-3-метоксифенильную группу. Примеры фенильной группы, замещенной тремя заместителями, включают в себя 2,3,4-трифторфенильную группу, 3,4,5-трифторфенильную группу, 3,4,5-трихлорфенильную группу, 3-хлор-2,6-дифторфенильную группу, 3,5-дихлор-4-метоксифенильную группу и 3,5-дибром-4-метоксифенильную группу. Примеры фенильной группы, замещенной четырьмя заместителями, включают в себя 2,5-дибром-3,4-диметоксифенильную группу и 3,4-дибром-2,4-диметоксифенильную группу. Примеры фенильной группы, замещенной пятью заместителями, включают в себя 2,3,4,5,6-пентафторфенильную группу.

Фармацевтически приемлемая соль в настоящем изобретении означает, например, соль с неорганической кислотой, такой как серная кислота, соляная кислота или фосфорная кислота; соль с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота; соль с амином, таким как триметиламин или метиламин; или соль с ионом металла, таким как ион натрия, ион калия или ион кальция.

Гидрат в настоящем изобретении означает фармацевтически приемлемый гидрат соединения по настоящему изобретению или его соли. Соединение по настоящему изобретению или его соль может впитывать влагу и собирать капли воды или превращаться в гидрат под действием атмосферы или путем перекристаллизации. Гидрат в настоящем изобретении включает в себя такой гидрат.

В соединениях, представленных формулой [I], пять асимметричных атомов углерода находятся в бицикло[3.1.0]гексановом кольце.

Предпочтительная стереоструктура соединений по настоящему изобретению представляет собой оптически активные основания, имеющие полную структуру, представленную формулой [II], а соединения по настоящему изобретению могут находиться в виде энантиомеров или энантиомерных смесей, таких как рацемические основания. Таким образом, соединения по настоящему изобретению включают в себя все оптически активные основания, энантиомерные смеси, такие как рацемические основания, и диастереоизомерные смеси соединений, представленных формулой [II], приведенной ниже.

Соединения по настоящему изобретению, представленные формулой [I] и формулой [II], не оказывают влияния на метаботропные глутаматные рецепторы II группы. Однако они могут быть гидролизованы под действием кислорода или химических веществ in vivo, тем самым образуя соединения, представленные формулой [III] и формулой [V] соответственно, которые обладают сильным антагонистическим действием в отношении метаботропных рецепторов II группы. Таким образом, соединения по настоящему изобретению являются эффективными в качестве лекарственных средств, которые оказывают влияние на действие метаботропных глутаматных рецепторов II группы. Данные соединения относятся к сложноэфирному производному 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, его фармацевтически приемлемой соли или гидрату,

[где Х представляет атом водорода или атом фтора. Y представляет -ОСНR3R4, -SR3, -S(O)nR5, -SCHR3R4, -S(O)nCHR3R4, -NHCHR3R4, -N(СНR3R4)(CHR3'R4'), -NHCOR3 или -OCOR5 (где R3, R3', R4 и R4' являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, C1-10алкильную группу, C1-10алкенильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, нафтильную группу, замещенную одним-семью атомами галогена, гетероароматическую группу или фенильную группу, замещенную одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, фенильной группы, C1-10алкильной группы, C1-10алкоксигруппы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы и феноксигруппы; R5 представляет C1-10алкильную группу, С1-10алкенильную группу, фенильную группу, нафтильную группу, нафтильную группу, замещенную одним-семью атомами галогена, гетероароматическую группу или фенильную группу, замещенную одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, фенильной группы, C1-10алкильной группы, C1-10алкоксигруппы, трифторметильной группы, фенильной группы, гидроксикарбонильной группы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы и феноксигруппы; а n представляет целое число 1 или 2)].

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению, представленному формулой [I] или формулой [II], его фармацевтически приемлемой соли или его гидрату. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием общеизвестных способов органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены, например, в соответствии со следующими способами.

Сначала соединения (9), (16), (24), (27), (30) и (33), которые являются синтетическими промежуточными соединениями, необходимыми для синтеза соединений по настоящему изобретению, представленных формулой [I], могут быть получены следующим образом. (В формулах, приведенных ниже, X, Y, Z, n, R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими же, как описано выше. R6 представляет арил- или алкил-сульфонильную группу, такую как метильная группа, фенилсульфонильная группа, толилсульфонильная группа или трифторметилсульфонильная группа, бензоильная группа или 4-нитробензоильная группа. R7 представляет защитную группу для аминогруппы, примеры которой включают в себя алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, т-бутоксикарбонильная группа или бензиоксикарбонильная группа; ацильную группу, такую как бензоильная группа, п-фенилбензоильная группа или (пиридин2-ил)карбонильная группа; алкильную группу, такую как арильная группа, бензильная группа, п-метоксибензильная группа или ди(п-метоксифенил)метильная группа; алкенильная группа, такая как 5,5-диметил-3-оксо-1-циклогексенильная группа; сульфенильную группу, такую как бензолсульфенильная группа или 2,4-динитросульфенильная группа; бензилсульфонильную группу; дифенилфосфинильную группу; и диалкилфосфорильную группу. А1 представляет формулу R3 или формулу CHR3R4. А2 представляет формулу R5 или формулу CHR3R4. И Q представляет формулу SR3, формулу S(O)nR5, формулу SCHR3R4 или формулу S(O)nCHR3R4).

Стадия 1: Соединение (2) может быть получено, например, реакцией соединения (1) с агентом трифторметансульфонилирования, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты или N-фенил-бис(трифторметансульфонимид), в инертном растворителе в присутствии основания. Примеры инертного растворителя включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; ацетонитрил; или смесь этих растворителей. Примеры оснований включают в себя амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и пиридин; неорганические основания, такие как гидрид калия и гидрид натрия; амиды металлов, такие как диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид калия и гексаметилдисилазан лития; и алкоголяты металлов, такие как метоксид натрия и т-бутоксид калия. Предпочтительно соединение (2) может быть получено реакцией соединения (1) с N-фенил-бис(трифторметансульфонимидом) в течение от 2 до 4 часов при температуре от -78°С до комнатной температуры, в тетрагидрофуране в присутствии гексаметилдисилазана лития.

Стадия 2: Соединение (3) может быть получено, например, реакцией соединения (2) с монооксидом углерода и R2OН в присутствии органических оснований, таких как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и пиридин или неорганических оснований, таких как карбонат калия и двууглекислый натрий, в инертном растворителе в присутствии переходного металла в качестве катализатора (смотри Tetrahedron Letters 26, 1109(1985)). Примеры переходных металлов, используемых в качестве катализатора, включают в себя реактив палладия с нулевой валентностью, который может быть получен в реакционной системе, например, из двухвалентного палладия, такого как ацетат палладия (II) и лиганда, такого как трифенилфосфин или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил (BINAP). Также возможно непосредственно использовать реактив палладия с нулевой валентностью, такой как тетракис (трифенилфосфин) палладий (0). Примеры инертного растворителя включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители типа простого эфира, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; ацетонитрил; N,N-диметилформамид; или смеси этих растворителей. Предпочтительно соединение (3) получают реакцией соединения (2) с монооксидом углерода и R2OH в течение от 2 до 7 часов при комнатной температуре в N,N-диметилформамиде в присутствии диизопропилэтиламина, ацетата палладия(II) и трифенилфосфина.

Стадия 3: Соединение (4) может быть получено, например, путем окисления соединения (3) посредством общей реакции образования диола с тетраоксидом осмия (смотри M.Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry" или реакцией асимметричного цис-дигидроксилирования по Шарплессу (Sharpless AD) с AD-mix в качестве реагента (смотри Tetrahedron Asymmetry 4, 133(1993), J. Org. Chem. 57, 2768(1992), J. Org. Chem. 61, 2582(1996)), в инертном растворителе. Примеры инертного растворителя включают в себя растворители типа спиртов, такие как т-бутиловый спирт; растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; ацетонитрил; ацетон; N,N-диметилформамид; вода; или смесь этих растворителей. Предпочтительно соединение (4) может быть получено путем окисления соединения (3) в диол тетраоксидом осмия в течение от 30 минут до 3 часов при комнатной температуре в смеси ацетонитрила и воды.

Стадия 4: Соединение (5) может быть получено, например, реакцией соединения (4) с тионилхлоридом в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; ацетонитрил; или в смеси этих растворителей в присутствии или в отсутствие органических оснований, таких как триэтиламин, N-метилморфолин, диизопропилэтиламин и пиридин, или неорганических оснований, таких как карбонат калия и бикарбонат натрия, с последующим окислением обычным окисляющим реагентом, таким как перекись водорода, OXONE® или метапериодат рутений-трихлорид-натрия (смотри M.Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry"), в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; ацетонитрил; ацетон; воду; или смесь этих растворителей. Предпочтительно соединение (5) может быть получено реакцией соединения (4) с тионилхлоридом в течение от 30 минут до 2 часов при охлаждении льдом в дихлорметане в присутствии триэтиламина с последующим окислением в течение от 30 минут до 2 часов при температуре от 0°С до комнатной температуры в смеси четыреххлористого углерода, ацетонитрила и воды.

Стадия 5: Соединение (6) может быть получено, например, реакцией соединения (5) с азидом натрия в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон; N,N-диметилформамид; воду; или смесь этих растворителей, с последующим гидролизом (смотри J. Am. Chem. Soc. 110, 7538 (1988)). Предпочтительно соединение (6) может быть получено реакцией соединения (5) с азидом натрия в течение от 1 до 20 часов при комнатной температуре в смеси N,N-диметилформамида и воды, с последующим гидролизом под действием 20%-ной серной кислоты в течение 1-2 дней при комнатной температуре в смеси диэтилового эфира и воды.

Соединение (9), являющееся синтезированным промежуточным веществом соединения по настоящему изобретению, может быть получено из синтезированного соединения (6) в соответствии со Стадиями 7, 8 и 9, приведенными ниже, для того случая, когда в формуле [III] Y представляет формулу OCHR3R4.

Стадия 7: Соединение (7) может быть получено из соединения (6) где R1 и R2 представляют нечто иное, чем атом водорода, например, реакцией гидроксильной группы соединения (6) с соединением формулы R3R4CHL1, где L1 представляет 2,2,2-трихлорацетимидоилксигруппу, в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол, гексанициклогексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; или смесь этих растворителей в присутствии кислоты Брэнстеда в качестве катализатора, такой как трифторметансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или хлористый водород, или кислоты Льюиса в качестве катализатора, такой как комплекс трехфтористый бор-диэтиловый эфир, хлорид цинка, хлорид олова или триметилсилил-трифторметансульфонат (смотри J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2247(1985), Synthesis, 568 (1987)). В этих случаях L1 представляет уходящую группу, например атом галогена, этоксикарбонилоксигруппу или феноксикарбонилоксигруппу.

Также возможно получить соединение (7) из соединения (6) где R1 и R2 представляют нечто иное, чем атом водорода, например, реакцией гидроксильной группы соединения (6) с соединением формулы R3R4CHL2, где L2 представляет нечто иное, чем 2,2,2-трихлорацетимидоилоксигруппа, в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N-метил-2-пирролидинон; диметилсульфоксид; или смесь этих растворителей в присутствии неорганических оснований, таких как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия; амиды металлов, такие как бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития и амид натрия; органических оснований, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и 2,6-ди-т-бутилпиридин; или оснований, таких как т-бутоксид калия. В этом случае L2 представляет уходящую группу, например атом галогена, тозилсульфонат, трифторметансульфонат или толилсульфонат. Предпочтительно соединение (7) может быть получено реакцией соединения (6) с гидроксильной группой соединения формулы R3R4CHL1 в течение 1-3 часов при комнатной температуре в смеси хлороформа и циклогексана в присутствии трифторметансульфоновой кислоты.

Стадия 8: Соединение (8) может быть получено из соединения (7), например, посредством обычной реакции восстановления азидной группы, типичные примеры которой включают в себя: (а) реакцию Штаудингера (Staudinger) с триэтилфосфитом, триметилфосфином, трибутилфосфином, трифенилфосфином или подобным (смотри Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)), в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; ацетонитрил; ацетон; воду; или смесь этих растворителей; (b) гидрогенизацию в инертном растворителе, примеры которого включают в себя спирты, такие как этанол и метанол, сложные эфиры, такие как этилацетат; N,N-диметилформамид; воду; или смесь этих растворителей в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле или палладиевая чернь; и (с) восстановление гидрида под действием аминоборгидрида лития или подобного (смотри A.F.Abdel-Magid, "Reductions inorganic Synthesis"). Предпочтительно соединение (8) может быть получено реакцией соединения (7) посредством реакции Штаудингера с триметилфосфином в течение 2-12 часов при комнатной температуре в смеси тетрагидрофурана и воды.

Стадия 9: Соединение (9), являющееся синтезированным промежуточным веществом соединения по настоящему изобретению, может быть получено из соединения (8), где R1 и R2 представляют нечто иное, чем атом водорода, путем превращения частей молекулы, представленных формулой COOR1 и формулой COOR2 соединения (8), в карбоновую кислоту посредством обычной реакции гидролиза (смотри Т.W.Greene, P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"). Предпочтительно соединение (9), являющееся синтезированным промежуточным веществом соединения по настоящему изобретению, может быть получено гидролизом соединения (8) под действием гидроксида лития в течение 1-7 дней при температуре от комнатной до 50°С, в смеси тетрагидрофурана и воды.

Соединение (16), являющееся синтезированным промежуточным веществом соединения по настоящему изобретению, может быть получено из соединения (6) в соответствии со Стадиями 10, 11, 12, 13, 14 и 15, приведенными ниже, в тех случаях когда в формуле [III] Y представляет формулу SR3, формулу S(O)nR5, формулу SCHR3R4 и формулу S(O)nCHR3R4, Х=Н, F, Y=SR3, S(O)nR5, SCHR3R4, S(O)nСНR3R4.

X=H, F, Y=SR3, S(O)nR5, SCHR3R4, S(O)nCHR3R4

Стадия 10: Соединение (10) может быть получено из соединения (6) где R1 и R2 представляют нечто иное, чем атом водорода, например, реакцией гидроксильной группы соединения (6) с реагентом трифторметансульфонилирования, таким как ангидрид трифторметансульфоновой кислоты или N-фенил-бис(трифторметансульфонимид); или с реагентом алкил-арил-сульфонилирования, таким как метанхлоридсульфоновая кислота, бензолхлоридсульфоновая кислота или толуолхлоридсульфоновая кислота, в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол, гексанициклогексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан, амиды, такие как N,N-диметилформамид и N-метил-2-пирролидинон; диметилсульфоксид; или смесь этих растворителей в присутствии неорганических оснований, таких как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия; амиды металлов, такие как бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития и амид натрия; органических оснований, таких как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 4-(N,N-диметиламино) пиридин и ди-т-бутилпиридин; или оснований, таких как т-бутоксид калия. Предпочтительно, соединение (10) может быть получено реакцией гидроксильной группы соединения (6) с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в течение от 30 минут до 3 часов при температуре от -78°С до ледяного охлаждения в дихлорметане в присутствии пиридина.

Стадия 11: Соединение (11) может быть получено, например, реакцией соединения (10) с соединением формулы A1SNa, формулы А1SК или подобным, которое получено из алкоголятов металла, таких как этоксид натрия и т-бутоксид калия; натрия; калия; гидрида натрия; гидрида калия; и меркаптанов и тиофенолов, представленных формулой А1SН, в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; диметилсульфоксид; N,N-диметилформамид; или смеси этих растворителей. Предпочтительно соединение (11) получают реакцией соединения (10) с соединением формулы A1SHNa, полученного из натрия и соединения формулы А1SН, в течение от 10 минут до 1 часа при комнатной температуре в диметилсульфоксиде.

Стадия 12: Соединение (12) может быть получено из соединения (11) где А1 представляет нечто иное, чем атом водорода, например, посредством обычной реакции окисления, которая превращает сульфиды в сульфоксиды с использованием периодата натрия, перуксусной кислоты или подобного (смотри M.Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry"), в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; ацетонитрил; ацетон; диметилсульфоксид; N,N-диметилформамид; метанол; этанол; уксусную кислоту; воду; или смеси этих растворителей.

Стадия 13: Соединение (13) может быть получено из соединения (12) или из соединения (11), где А1 представляет нечто иное, чем атом водорода, например, посредством обычной реакции окисления, которая превращает сульфиды или сульфоксиды в сульфины с использованием 3-хлорпербензойной кислоты, перекиси водорода или подобного (смотри M.Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry"), в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; ацетонитрил; ацетон; диметилсульфоксид; N,N-диметилформамид; воду; или в смеси этих растворителей. Также возможно получить смесь соединения (12) и соединения (13) из соединения (11) где А1 представляет нечто иное, чем атом водорода, например используя обычный окисляющий реагент, такой как 3-хлорпербензойная кислота или перекись водорода (смотри М. Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry") и контролируя условия реакции, такие как количество, время реакции, температура реакции и растворимость окисляющего реагента, в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; ацетонитрил; ацетон; диметилсульфоксид; N,N-диметилформамид; воду; или в смеси этих растворителей. Предпочтительно соединение (12) и соединение (13) может быть получено реакцией соединения (11) с 3-хлорпербензойной кислотой в течение 1-24 часов при температуре от -78°С до комнатной температуры в дихлорметане.

Стадия 14: Соединение (15) может быть получено из соединения (14), например, посредством обычной реакции восстановления азидной группы, типичные примеры которой включают в себя: (а) реакцию Штаудингера с триэтилфосфитом, триметилфосфином, трибутилфосфином или трифенилфосфином (смотри Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)) в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; ацетонитрил; ацетон; воду; или в смеси этих растворителей; (b) гидрогенизацию в инертном растворителе, примеры которого включают в себя спирты, такие как этанол и метанол, сложные эфиры, такие как этилацетат; N,N-диметилформамид; воду; или в смеси этих растворителей в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле или палладиевая чернь; и (с) восстановление гидрида под действием аминоборгидрида лития или подобного (смотри A.F.Abdel-Magid, "Reductions in Organic Synthesis"). Предпочтительно соединение (15) может быть получено реакцией соединения (14) посредством реакции Штаудингера с триметилфосфином в течение 1-2 часов при комнатной температуре, в смеси тетрагидрофурана и воды.

Стадия 15: Соединение (16), являющееся синтезированным промежуточным веществом соединения по настоящему изобретению, может быть получено из соединения (15) где, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет нечто иное, чем атом водорода, путем гидролиза частей молекулы, представленных формулой COOR1 и формулой COOR2 соединения (15), тем же способом, как на Стадии 9. Предпочтительно соединение (16), являющееся синтезированным промежуточным веществом соединения по настоящему изобретению, может быть получено гидролизом соединения (15) под действием гидроксида лития в течение 5-7 дней при температуре от комнатной до 40°С в смеси тетрагидрофурана и воды. Или предпочтительно соединение (16) может быть получено гидролизом соединения (15) 60%-ной серной кислотой в течение 1-5 дней при 100-150°С.

Соединения (24) и (27), являющиеся промежуточными веществами соединения по настоящему изобретению, могут быть получены из синтезированного промежуточного соединения (6) в соответствии со Стадиями 16, 17, 18, 19, 20, 21 и 22, приведенных ниже, в том случае когда в формуле [III] Y представляет формулу NHCHR3R4 или формулу N(CHR3R4) (CHR3'R4').

X=H, F, Y=NHCHR3R4

Стадия 16: Соединения (17) и (21) могут быть получены из соединений (6) и (20) соответственно восстановлением азидной группы тем же способом, как на Стадии 14. Предпочтительно соединение (17) и соединение (21) может быть получено из соединения (6) и соединения (20) соответственно посредством реакции Штаудингера с триметилфосфином в течение 1-12 часов при комнатной температуре в смеси тетрагидрофурана и воды.

Стадия 17: Соединение (18) может быть получено из соединения (17) путем защиты аминогруппы соединения (17) с помощью обычной реакции защиты аминогруппы (смотри Т.W.Greene, P.G.M.Wuts, "Protective Groups inorganic Synthesis"). Предпочтительно соединение (18) может быть получено реакцией соединения (17) с ди-т-бутилдикарбонатом в течение 2-6 часов при комнатной температуре в тетрагидрофуране в присутствии насыщенного водного раствора двууглекислого натрия.

Стадия 18: Соединение (19) может быть получено из соединения (18), где R1 и R2 представляют нечто иное, чем атом водорода, путем алкил- или арил-сульфонилирования гидроксильной группы соединения (18) тем же способом, как на Стадии 10. Предпочтительно соединение (19) может быть получено взаимодействием гидроксильной группы соединения (18) с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты в течение от 30 минут до 2 часов при температуре от -78°С до ледяного охлаждения в дихлорметане в присутствии пиридина.

Стадия19: Соединение (20) может быть получено, например, реакцией соединения (19) с азидом натрия в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; этилацетат; ацетонитрил; ацетон; диметилсульфоксид; N,N-диметилформамид; воду; или в смеси этих растворителей. Предпочтительно соединение (20) может быть получено реакцией соединения (19) с азидом натрия в течение 1-2 дней при температуре от комнатной до 35°С в N,N-диметилформамиде.

Стадия 20: Соединения (22) и (25) могут быть получены из соединений (21) и (22) соответственно, например, взаимодействием аминогрупп, представленных формулой -NН2 и формулой -R3R4CHNH соединений (21) и (22) с соединением формулы R3R4HL2 или формулы R3'R4'CHL2, в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол, гексан и циклогексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1, 2-диметоксиэтан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N-метил-2-пирролидинон; диметилсульфоксид; или в смеси этих растворителей в присутствии или в отсутствие неорганических оснований, таких как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, двууглекислый натрий, гидроксид натрия и гидроксид калия; амидов металлов, таких как бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития и амид натрия; органических оснований, таких как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и 2,6-ди-т-бутилпиридин; или оснований, таких как т-бутоксид калия. В этом случае L2 представляет уходящую группу, например атом галогена, тозилсульфонат, трифторметансульфонат или толилсульфонат. Также возможно получить соединения (22) и (25) соответственно, например, восстановительным аминированием соединений (21) и (22) посредством реакции, описанной Borch, в которой соединения (21) и (22) взаимодействуют с соединениями формулы R3COR4 или формулы R3'COR4' (смотри A.F.Abdel-Magid et al., Tetrahedron Lett., 31, 5595 (1990)) в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол, гексан и циклогексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N-метил-2-пирролидинон; диметилсульфоксид; этанол; метанол; воду; или в смеси этих растворителей в присутствии восстанавливающего реагента, такого как триацетоксиборгидрид натрия или циантригидроборат натрия. Предпочтительно соединение (22) может быть получено реакцией соединения (21) с соединением формулы R3R4CHBr в течение 1-4 дней при комнатной температуре в хлороформе в присутствии пиридина. И предпочтительно соединение (25) может быть получено реакцией соединения (22) с соединением формулы R3'R4'CHI в течение 1-4 дней при комнатной температуре в N,N-диметилформамиде в присутствии карбоната калия.

Стадия 21: Соединения (23) и (26) могут быть получены из соединения (22) и соединения (25) соответственно путем снятия защиты R7, который представляет собой защитную группу для аминогруппы соединений (22) и (25), посредством обычной реакции снятия защиты (смотри T.W.Greene, P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"), которая превращает R7 в аминогруппу. Предпочтительно соединение (23) и соединение (26) может быть получено путем снятия защиты с соединения (22) и соединения (25) с помощью 4н. хлористого водорода/этилацетата в течение 12-36 часов при температуре от температуры ледяного охлаждения до комнатной температуры.

Стадия 22; Соединения (24) и (27), являющиеся синтезированными промежуточными веществами соединения по настоящему изобретению, могут быть получены из соединений (23) и (26) где, по меньшей мере, R1 и R2 представляют нечто иное, чем атом водорода, путем гидролиза частей молекулы, представленных формулой COOR1 и COOR2 соединений (23) и (26), тем же способом, как на Стадии 9. Предпочтительно соединение (24) и соединение (27), являющиеся синтезированными промежуточными веществами соединения по настоящему изобретению, могут быть получены гидролизом соединения (23) и соединения (26) соответственно с гидроксидом лития в течение 1-7 дней, в смеси тетрагидрофурана и воды.

Соединение (30), являющееся синтезированным промежуточным веществом соединения по настоящему изобретению, может быть получено из соединения (21) в соответствии со Стадиями 23, 24 и 25, приведенными ниже, в том случае когда в формуле [III] Y представляет формулу -NHCOR3.

Стадия 23: Соединение (28) может быть получено из соединения (21), например, взаимодействием аминогруппы в положении 3 соединения (21) с соединением формулы L1COR3 или формулы R3COOCOR3 в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N-метил-2-пирролидинон; диметилсульфоксид; или в смеси этих растворителей в присутствии или в отсутствие органических оснований, таких как триэтиламин, пиридин, морфолин, диизопропилэтиламин, 4-(N,N-диметиламино) пиридин и 2,6-ди-т-бутилпиридин.

В этом случае L1 представляет уходящую группу, например атом галогена, этоксикарбонилоксигруппу или феноксикарбонилоксигруппу. Также возможно получить соединение (28) с помощью обычной реакции формилирования (смотри T.W.Greene, P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis") в том случае, когда R3 представляет атом водорода, Предпочтительно соединение (28) может быть получено реакцией соединения (21) с соединением формулы R3COCl в течение 1-4 часов при комнатной температуре в хлороформе в присутствии пиридина.

Стадия 24: Соединение (29) может быть получено из соединения (28) с помощью той же реакции снятия защиты формулы -NHR7, как на Стадии 21. Предпочтительно соединение (29) может быть получено снятием защиты с соединения (28) с использованием 4н. хлористого водорода/этилацетата в течение от 30 минут до 2 часов при охлаждении льдом.

Стадия 25: Соединение (30), являющееся промежуточным веществом соединения по настоящему изобретению, может быть получено из соединения (29) где, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет нечто иное, чем атом водорода, с помощью той же реакции гидролиза формулы -COOR1 и формулы -COOR2, как на Стадии 9. Предпочтительно соединение (30), являющееся синтезированным промежуточным веществом соединения по настоящему изобретению, может быть получено гидролизом соединения (29) под действием гидроксида лития в течение 1-7 часов при комнатной температуре в смеси тетрагидрофурана и воды. Соединение (33), являющееся синтезированным промежуточным веществом соединения по настоящему изобретению, может быть получено из синтезированного промежуточного вещества (6), где R2 представляет бензильную группу, в соответствии со Стадиями 26, 27 и 28, приведенными ниже, в том случае когда в формуле [III], Y представляет формулу -OCOR5.

Стадия 26: Соединение (31) может быть получено из соединения (6) где R1 представляет нечто иное, чем атом водорода, a R 2 представляет бензильную группу, например, взаимодействием гидроксильной группы соединения (6) с соединением формулы L1COR5 или формулы R5COOCOR5 либо в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N-метил-2-пирролидинон; диметилсульфоксид; или в смеси этих растворителей, либо в отсутствие какого-либо растворителя в присутствии или в отсутствие органических оснований, таких как триэтиламин, пиридин, морфолин, диизопропилэтиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и 2,6-ди-т-бутилпиридин. В этом случае L1 представляет уходящую группу, например атом галогена, этоксикарбонилоксигруппу или феноксикарбонилоксигруппу. Предпочтительно соединение (31) может быть получено реакцией соединения (6) с соединением формулы R5COCl в течение 12-36 часов при комнатной температуре в пиридине.

Стадия 27: соединение (32) может быть получено из соединения (31), например, образованием аминоструктуры с помощью реакции Штаудингера с триэтилфосфитом, триметилфосфином, трибутилфосфином или трифенилфосфином в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; ацетонитрил; ацетон; воду; или в смеси этих растворителей (смотри Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)), а затем, например, восстановительным снятием защиты с бензильной группы полученной аминоструктуры посредством реакции гидрогенизации в инертном растворителе, примеры которого включают в себя спирты, такие как этанол и метанол; сложные эфиры, такие как этилацетат; N,N-диметилформамид; воду; или в смеси этих растворителей в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле или палладиевая чернь. Также возможно непосредственное получение соединения (32) из соединения (31), например, посредством реакции гидрогенизации, в инертном растворителе, примеры которого включают в себя спирты, такие как этанол и метанол; сложные эфиры, такие как этилацетат; N,N-диметилформамид; воду; или в смеси этих растворителей в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле или палладиевая чернь. Предпочтительно аминоструктура может быть получена реакцией соединения (31) посредством реакции Штаудингера с триметилфосфином в течение от 30 минут до 2 часов при комнатной температуре в смеси тетрагидрофурана и воды. Соединение (32) затем может быть получено реакцией аминоструктуры в течение от 30 минут до 2 часов при комнатной температуре в этаноле в присутствии 5% палладия на угле в атмосфере водорода.

Стадия 28: Соединение (33), являющееся синтезированным промежуточным веществом соединения по настоящему изобретению, может быть получено из соединения (32) где R1 представляет нечто иное, чем атом водорода, тем же способом, как на Стадии 9. Предпочтительно соединение (33), являющееся синтезированным промежуточным веществом соединения по настоящему изобретению, может быть получено гидролизом соединения (32) с гидроксидом лития в течение от 30 минут до 2 часов при комнатной температуре в смеси тетрагидрофурана и воды.

Соединение [1] по настоящему изобретению может быть получено посредством моноэтерификации или диэтерификации двух карбоксильных частей молекулы полученного синтезированного промежуточного соединения [III].

Соединение [1], представляющее собой соединение по настоящему изобретению, может быть получено посредством диэтерификации или моноэтерификации карбоксильных частей молекулы соединения [III] в соответствии со Стадией 29, приведенной ниже.

Стадия 29: Соединение [1], являющееся соединением по настоящему изобретению, может быть получено посредством обычной реакции этерификации карбоксильной части молекулы соединения [III] (смотри Т.W.Greene, P.G.M.Wuts, "Protective Groups inOrganic Synthesis"). Предпочтительно соединение [1] по настоящему изобретению может быть получено путем превращения карбоксильной части молекулы соединения [III] в соль лития с использованием гидроксида лития при комнатной температуре в тетрагидрофуране, а затем реакцией соединения [III] с соединениями формулы R1Br и формулы R2Br в течение 4-12 часов при температуре от комнатной до 90°С в N,N-диметилформамиде. Также возможно селективное получение соединения [1], представляющего собой соединение по настоящему изобретению, где R2 представляет атом водорода, реакцией карбоксильной части молекулы в 6 положении атома углерода соединения [III] со спиртом, представленным формулой R1OH, в течение короткого периода времени или регулированием температуры реакции либо в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; диметилсульфоксид; N,N-диметилформамид; или в смеси этих растворителей, либо без какого-либо растворителя в присутствии или в отсутствие неорганических кислот, таких как серная кислота, фосфорная кислота и соляная кислота; органических кислот, таких как уксусная кислота, щавелевая кислота и метансульфоновая кислота; или хлоридов кислот, таких как тионилхлорид и фосфорилхлорид. Предпочтительно соединение [1] по настоящему изобретению, где R2 представляет атом водорода, может быть получено путем взаимодействия карбоксильной части молекулы в 6 положении атома углерода соединения [III] в течение от 1 часа до 3 дней при температуре от ледяного охлаждения до 80°С в присутствии спирта, представленного формулой R1OH, с тионилхлоридом.

Также возможно селективное получение соединения [1], где R2 представляет атом водорода, путем защиты аминокислотной части молекулы во 2 положении атома углерода способом защиты α-аминокислоты с использованием триэтилборана, комплексного соединения меди (II) или подобного (смотри Internatiomal Journal of Peptide & Protein Research, 37, 210 (1991); Synthesis, 119 (1990); Helv. Chem. Acta, 44, 159 (1961)), а затем этерификацией карбоксильной части в 6 положении атома углерода посредством обычной реакции этерификации (смотри Т.W.Greene, P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis"), с последующим снятием защиты с α-аминокислотной части молекулы (смотри Internatiomal Journal of Peptide & Protein Research, 37, 210 (1991); Synthesis, 119 (1990); Helv. Chem. Acta, 44, 159 (1961)).

После того как было селективно получено соединение [1], где R2 представляет атом водорода, соединение [1] по настоящему изобретению, где R1 и R2 оба представляют нечто иное, чем атом водорода, может быть получено либо защитой аминогруппы во 2 положении атома углерода обычной защитной группой для аминогруппы, такой как аллилоксикарбонильная группа или трет-бутоксикарбонильная группа, либо без такой защиты (смотри Т.W.Greene, P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"), а затем этерификацией карбоксильной части молекулы во 2 положении атома углерода обычной реакцией этерификации (смотри Т.W.Greene, Р.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis") и в случае защиты аминогруппы - с последующим снятием защиты с аминогрупп (смотри Т.W.Greene, P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"). Предпочтительно Соединение [1] по настоящему изобретению, где R1 и R2 оба представляют нечто иное, чем атом водорода, может быть получено путем защиты аминогруппы во 2 положении атома углерода аллилоксикарбонильной группой реакцией аминогруппы в течение 8 часов при комнатной температуре в присутствии аллилхлороформата и насыщенного раствора двууглекислого натрия; а затем реакцией аминогруппы с R2X' (где R2 представляет атом водорода, а X' предпочтительно представляет атом брома или атом йода) в течение 1-24 часов в присутствии карбоната калия; с последующим снятием защиты с аминогруппы, при этом аминогруппа взаимодействует с тетракис(трифенилфосфин)палладием в течение 1-24 часов при температуре от комнатной до 80°С в присутствии 1,3-диметилбарбитуровой кислоты.

Также возможно селективное получение соединения [I], являющегося соединением по настоящему изобретению, где R1 представляет атом водорода, из соединения [I] где R1 и R2 представляют нечто иное, чем атом водорода, путем превращения части молекулы, представленной формулой COOR1 соединения [I], в карбоновую кислоту посредством обычной реакции гидролиза (смотри Т.W.Greene, P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis") в течение короткого периода времени или при низкой температуре. Предпочтительно соединение [I] по настоящему изобретению, где R1 представляет атом водорода, может быть получено из соединения [I], где R1 и R2 представляют нечто иное, чем атом водорода, путем гидролиза той части молекулы, которая представлена формулой COOR1 соединения [I], под действием гидроксида лития в течение от 30 минут до 3 часов при температуре от 0°С до комнатной температуры в смеси тетрагидрофурана и воды.

Также возможно получить соединение [I], где, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет азидоС1-10алкильную группу, из соответствующего соединения [I], где, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляют галоген С1-10алкил, например, реакцией соединения [I] с азидом натрия в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; этилацетат; ацетонитрил; ацетон; диметилсульфоксид; N,N-диметилформамид; воду; или в смеси этих растворителей. Предпочтительно соединение [I], где, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет азидоС1-10алкильную группу, может быть получено реакцией соединения [I], где, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет галогенС1-10алкильную группу, с азидом натрия в течение 6-18 часов при температуре от комнатной до 60°С в смеси N,N-диметилформамида и воды.

Также возможно получить соединение [I], где, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет аминоС2-10алкильную группу, из соответствующего соединения [I], где, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет азидоС1-10алкильную группу, путем гидролиза азидной части молекулы соединения [I] посредством обычной реакции восстановления азидной группы, типичные примеры которой включают в себя: (а) реакцию Штаудингера с триэтилфосфитом, триметилфосфином, трибутилфосфином или трифенилфосфином (смотри Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)) в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; ацетонитрил; ацетон; воду; или в смеси этих растворителей; (b) гидрогенизирование в инертном растворителе, примеры которого включают в себя спирты, такие как этанол и метанол, сложные эфиры, такие как этилацетат; N,N-диметилформамид; воду; или в смеси этих растворителей в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле или палладиевая чернь; и (с) восстановление гидрида аминоборгидридом лития или подобным (смотри A.F.Abdel-Magid., "Reductions in Organic Synthesis"). Предпочтительно соединение [I], где, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет аминоС1-10алкильную группу, может быть получено реакцией соединения [I], где, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет азидоС1-10алкильную группу, посредством реакции Штаудингера с триметилфосфином в течение 6-18 часов при комнатной температуре, в смеси тетрагидрофурана и воды.

Кроме того, возможно получить соединение [I] по настоящему изобретению, где R1 представляет нечто иное, чем атом водорода, а R2 представляет атом водорода, из полученного соединения [III] в соответствии со Стадиями 30, 31, 32 и 33, приведенными ниже.

Стадия 30: соединение (34) может быть получено, например, реакцией аминогруппы соединения [III] с аллилхлороформатом в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и 1,4-диоксан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N-метил-2-пирролидинон; диметилсульфоксид; воду; или в смеси этих растворителей в присутствии или в отсутствие органических оснований, таких как триэтиламин, пиридин, морфолин, диизопропилэтиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и 2,6-ди-т-бутилпиридин или неорганических оснований, таких как карбонат калия, карбонат натрия и двууглекислый натрий. Предпочтительно соединение (34) может быть получено реакцией соединения [III] с аллилхлороформатом в течение 6-18 часов при комнатной температуре в 1,4-диоксане в присутствии насыщенного водного раствора двууглекислого натрия.

Стадия 31: Соединение (35) может быть получено, например, реакцией соединения (34) с соответствующим катализатором, таким как п-толуолсульфоновая кислота или щавелевая кислота, и либо с использованием аппарата дегидрирования, такого как дистилляционная насадка Дина-Старка, либо без него, в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; или в смеси этих растворителей в присутствии альдегида, такого как параформальдегид. Предпочтительно соединение (35) может быть получено нагреванием с обратным холодильником соединения (34) с параформальдегидом с использованием дистилляционной насадки Дина-Старка в течение 1-5 часов в бензоле в присутствии паратолуолсульфоновой кислоты.

Стадия 32: Соединение (36) может быть получено из соединения (35) посредством обычной реакции этерификации (смотри Т.W.Greene, Р.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"). Также возможно получить соединение (36) реакцией сложноэфирных частей молекулы соединения формулы L2СHRcОС(О)ZRd (где L2 представляет уходящую группу, например атом галогена, тозилсульфонат, трифторметансульфонат или толилсульфонат) с соединением (35), в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол, гексан и циклогексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; амиды, такие как N,N-диметилформамид и N-метил-2-пирролидинон; диметилсульфоксид; или в смеси этих растворителей в присутствии неорганических оснований, таких как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, двууглекислый натрий, гидроксид натрия и гидроксид калия; амидов металлов, таких как бис(триметилсилил)амид лития, диизопропиламид лития и амид натрия; органических оснований, таких как триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и 2,6-ди-т-бутилпиридин; или оснований, таких как т-бутоксид калия, в присутствии или в отсутствие соответствующего активирующего агента, такого как йодид натрия. Предпочтительно соединение (36) может быть получено реакцией соединения (35) с R1Cl в течение 2-24 часов при температуре от комнатной до 75°С в N,N-диметилформамиде в присутствии йодида натрия.

Стадия 33: Соединение (37), представляющее собой соединение по настоящему изобретению, может быть получено из соединения (36) путем снятия защиты с α-аминокислотной части молекулы в инертном растворителе, примеры которого включают в себя растворители углеводородного типа, такие как бензол, толуол и гексан; растворители галогенового типа, такие как дихлорметан, хлороформ и четыреххлористый углерод; растворители типа простых эфиров, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан; или в смеси этих растворителей в присутствии палладиевых катализаторов с нулевой валентностью, таких как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), и восстанавливающего реагента металлического катализатора, такого как 1,3-диметилбарбитуровая кислота. Предпочтительно соединение (37) по настоящему изобретению может быть получено снятием защиты с соединения (36) в течение от 30 минут до 3 часов при температуре от комнатной до 50°С в хлороформе в присутствии тетракис (трифенилфосфин) палладия и 1,3-диметилбарбитуровой кислоты.

Соединения по настоящему изобретению могут быть изготовлены в виде фармацевтических составов или фармацевтических композиций при комбинировании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Примеры носителей, эксципиентов и разбавителей включают в себя воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, камедь, желатин, аргинат, силикат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, патоку, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкилпарагидроксибезоат, тальк, стеарат магния, стеариновую кислоту, глицерин и масла, такие как кунжутное масло, оливковое масло и соевое масло.

Соединения по настоящему изобретению в виде композиций могут быть получены посредством обычных технологий получения лекарственных средств для перорального или парентерального введения, в частности в качестве антагонистов метаборических глутаматных рецепторов II группы, в виде таблеток, пилей, капсул, гранул, порошков, жидкостей, эмульсий, суспензий, мазей, инъекций и кожных пластырей, после смешивания с указанными носителями, эксципиентами или разбавителями и, если необходимо, с добавками, такими как обычно используемые наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, регуляторы pH и растворители.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально взрослому пациенту в количестве от 0,01 до 500 мг в день в единичной дозе или несколькими дозами. Пероральное введение является предпочтительным с точки зрения эффективности и благоприятных лечебных воздействий. Доза может быть увеличена или снижена в зависимости от ситуации в соответствии с типом заболевания, на которое направлено лечение, и возрастом, весом и симптомами пациента.

Следующие Примеры сравнения. Примеры и Тестовый пример подробно иллюстрируют настоящее изобретение. Должно быть понятно, что данные примеры не ограничивают настоящее изобретение.

ПРИМЕР СРАВНЕНИЯ 1

Синтез

(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

(1) 245 мл 2,66 М раствора н-бутил литий гексана добавляли по каплям к 700 мл раствора тетрагидрофурана, содержащему 137 мл гексаметилдисилазана, и смесь перемешивали в течение 1 часа, поддерживая температуру от -63°С до -54°С. 340 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 101 г этилового эфира (1R,5R,6R)-6-фтор-2-оксо-бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата, добавляли к нему по каплям, поддерживая температуру от -63°С до -52°С. Через час добавляли 700 мл раствора тетрагидрофурана, содержащего 213 г N-фенил-бис (трифторметансульфонимида), при температуре от -63°С до -45°С. Реакционный раствор нагревали естественным образом до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2, 5 часов. Реакционный раствор разбавляли диэтиловым эфиром, промывали три раза насыщенным водным раствором двууглекислого натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, После отфильтровывания осушителя фильтрат концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200 (изготовленный фирмой Wako Pure Chemical Industries Ltd.), элюент: гексан-этилацетат=30:1 к 20:1 к 5:1). Полученные 175 г этилового эфира (1R,5R,6R)-6-фтор-2-трифторметансульфонилокси-бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата растворяли в 875 мл N,N-диметилформамида и 875 мл этанола, а затем добавляли 95,1 мл диизопропилэтиламина, 8,65 г трифенилфосфина и 3, 70 г ацетата палладия, смесь перемешивали в течение 5,5 часов при комнатной температуре в атмосфере монооксида углерода. Добавляли 1н. соляную кислоту и реакционный раствор экстрагировали шесть раз диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали четрые раза насыщенным водным раствором двууглекислого натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. После отфильтровывания осушителя фильтрат концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; Wako гель С200 (изготовленный фирмой Wako Pure Chemical Industries Ltd.), элюент: гексан-этилацетат = 30:1 к 20:1 к 10:1), получая на выходе 92,6 г диэтилового эфира (1R,5R,6R)-6-фторбицикло[3.1.0]гекс-2-ен-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, СDСl3, TMS); 1.31(t, J=7.03 Hz, 3H), 1.33(t, J=7.03 Hz, 3H), 2.37-2.51(m, 1Н), 2.65-2.81(m, 1Н), 2.88-3.04(m, 1Н), 3.10 (dd, J=7.47, 2.64 Hz, 1Н), 4.12-4.40(m, 4H), 6.77-6.79(m, 1Н). MS (ESI) (Pos)m/z; 265 (M+Na)+

[α]D21=+158.0° (СНСl3, с=1.5)

(2) 160 мл 50% раствора N-метилморфолин N-оксида и 121 мл 5% раствора оксида осмия (VIII) добавляли к 92,4 г диэтилового эфира (1R,5R,6R)-6-фторбицикло[3.1.0]гекса-2-ен-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенному в 1,76 л ацетонитрила и 680 мл воды и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Туда добавляли сульфит натрия при охлаждении льдом и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, а затем фильтровали через целит. Туда добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и фильтрат экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат=4:1 к 1:1), получая на выходе 95,6 г диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-6-фтор-2,3-дигидрооксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.31(t, J=7.25 Hz, 6H), 2.03-2.34(m, 3Н), 2. 40-2. 55 (m, 1Н), 2.70(d, J-9.23Hz, 1H), 4.09(s, 1H), 4.18-4. 47 (m, 5H).

MS (ESI) (Nega) m/z; 275 (M-H)-

[α]D27=-69.1° (СНСl3, с=1.4)

(3) 106 мл триэтиламина добавляли к 1,24 л раствора дихлорметана, содержащего 95,4 г диэтиловго эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-6-фтор-2,3-дигидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты при охлаждении льдом, туда добавляли по каплям 37,6 мл тионилхлорида и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакционный раствор промывали дважды водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в 640 мл четыреххлористого углерода, 640 мл ацетонитрила и 760 мл воды. Туда добавляли 96,0 г метапериодата натрия и 655 мг гидрата хлорида рутения (III) и раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали через целит, отделяли фильтрат и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат = 4;1), получая на выходе 109 г диэтилового эфира (1R,1aR,1bS,4aR,5aR)-1-фтор-3,3-диоксотетрагидро-2,4-диoкca-3λ6-тиациклопропа[а]пентален-1,1b-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, СDСl3, TMS); 1.33(t, J=7.03 Hz, 3H), 1.34(t, J=7.03 Hz, 3H), 2.52-2.94(m, 4H), 4.23-4.47(m, 4H), 5.40-5.53(m, 1H). MS (ESI) (Pos)m/z; 361 (M+Na)+

[α]D28=+18.3° (СНСl3, с=1.0)

(4) 37,7 г азида натрия добавляли к 109 г диэтилового эфира (1R,1aR,1bS,4aR,5aR)-1-фтор-3,3-диоксотетрагидро-2,4-диoкca-3λ6-тиaциклoпpoпa [a] пентален-1,1b-дикарбоновой кислоты, растворенного в 1,10 л N,N-диметилформамида и 110 мл воды, и смесь перемешивали в течение 14 часов при 50°С. Растворитель перегоняли под пониженным давлением, а затем остаток растворяли в 6,48 л диэтилового эфира и добавляли 177 мл воды, 516 мл 20% (об./об.) серной кислоты и смесь перемешивали в течение 34 часов при комнатной температуре. Затем реакционный раствор отделяли, органические слои промывали дважды насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат = 4:1), получая на выходе 88,5 г диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-азид-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3H), 2.18-2.61 (m, 5H), 4.21-4.48 (m, 5H). MS (ESI) (Pos)m/z; 324 (M+Na)+

[α]D22=-48.7° (СНСl3, с=1.0)

(5) 1,36 г 60% гидрида натрия (масляного) промывали дважды гексаном суспендировали в 46 мл тетрагидрофурана, а затем добавляли по каплям 60,1 г 3,4-дихлорбензилового спирта, растворенного в 68 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и 34 мл трихлорацетонитрила добавляли по каплям при охлаждении льдосоляной смесью. Раствор перемешивали в течение 30 минут при этой температуре, 30 минут при охлаждении льдом, 30 минут на водяной бане, а затем 2 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали под пониженным давлением, а затем туда добавляли 45 мл пентана и 1,1 мл метанола, остаток интенсивно перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. После отфильтровывания неорганической соли фильтрат концентрировали под пониженным давлением, получая на выходе 106,8 г сырого 3,4-дихлорбензил-2,2,2-трихлорацетимидата.

2,03 г сырого 3,4-дихлорбензил-2,2,2-трихлорацетимидата и 1,27 г диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-азид-3-гидрокси-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты растворяли в 5,4 мл хлороформа и 10,8 мл циклогексана. После охлаждения на ледяной бане добавляли 187 мкл трифторметансульфоновой кислоты. Затем смесь перемешивали в течение 1,5 часов при 30°С, затем добавляли 93 мкл трифторметансульфоновой кислоты и смесь перемешивали в течение 1 часа. Неорганическую соль отфильтровывали и добавляли насыщенный водный раствор двууглекислого натрия при охлаждении льдом. Затем этот раствор дважды экстрагировали хлороформом, органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат = 15:1), получая на выходе 771 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-азид-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.26-1.39 (m, 6H), 2.24-2.51 (m, 4H), 3.91-4.05 (m, 1H), 4.18-4.35 (m, 4H), 4.42 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J=11.9 Hz, 4H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 2H). MS (ESI) (Pos)m/z; 482 (M+Na)+

[α]D24=-14.5° (СНСl3, с=0.94)

(6) 65,7 мл раствора 1М триметилфосфин/тетрагидрофурана добавляли к 27,5 г диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-азид-3- (3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 825 мл тетрагидрофурана и 82,5 мл воды, и смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли 825 мл диэтилового эфира, промывали насыщенным водным раствором двууглекислого натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат = 4:1 к 3:2), получая на выходе 23,1 г диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.24-1.40 (6H, m), 2.02-2.28 (2H, m), 2.51-2.80 (2H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.18-4.34 (4H, m), 4.43 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.53 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.10-7.19 (1H, m), 7.36-7.45 (2H, m).

MS (ESI) (Pos) m/z; 456 (M+Na)+

[α]D22=+11.6° (СНСl3, с=0.50%)

(7) 5,53 г гидрата гидроксида лития добавляли к 22,9 г диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 480 мл тетрагидрофурана и 240 мл воды, и смесь перемешивали в течение трех суток при комнатной температуре. Затем добавляли 443 мг гидрата гидроксида лития и смесь перемешивали в течение 1 суток при комнатной температуре. 169 мл 1н. соляной кислоты добавляли по каплям при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 14 часов при комнатной температуре. Твердый осадок отфильтровывали, а затем промывали 200 мл тетрагидрофурана и 100 мл воды, получая на выходе 12,3 г (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.28-2.45 (3H, m), 2.50 (1Н, dd, J=7.6, 13.4 Hz), 4.05-4.11 (1Н, m), 4.52 (1Н, d, J=12.1 Hz), 4.60 (1Н, d, J=12.1 Hz), 7.26-7.58 (3H, m).

MS (ESI) (Nega) m/z; 376 (M-H)-

[α]D27=-10.0° (1N NaOH, c=1.02)

ПРИМЕР СРАВНЕНИЯ 2

Синтез

(1R,2S,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилсульфанил)-6-фторбицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

(1) 48 мкл пиридина и 78 мкл ангидрида трифторметансульфоновой кислоты, растворенной в 0,4 мл дихлорметана, добавляли по каплям к 120 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-азид-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 20 мл дихлорметана при -75°С в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при охлаждении льдом. Добавляли по каплям 39 мкл ангидрида трифторметансульфоновой кислоты, растворенного в 24 мкл пиридина, и 0,2 мл дихлорметана при -75°С и смесь перемешивали в течение 25 минут при охлаждении льдом. Добавляли 10 мл простого эфира, а затем твердые примеси отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат = 5:1), получая на выходе 166 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-азид-6-фтор-3-трифторметансульфонилокси-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H), 2.62-2.86 (m, 2H), 4.31 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.27-4.55 (m, 2H), 4.94-5.10 (m, 1H).

MS (FAB) (Pos) m/z; 434 (M+H)+

[α]D26=-31.2° (СНСl3, с=0.4)

(2) 688 мг нитрита калия и 428 мг 18-краун-6 простого эфира добавляли к 701 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-азид-6-фтор-3-трифторметансульфонилокси-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 6,9 мл N,N-димeтилфopмaмидa, и смесь перемешивали в течение 1,5 суток при комнатной температуре в атмосфере азот и дополнительно перемешивали в течение 3,5 суток при 45°С. Добавляли воду и смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат=5:1), получаяна выходе 388 мг 2,6-диэтилового эфира (1R,2R,3S,5R,6R)-2-азид-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2, 6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.16 (dd, J=2.9Hz, 14.9 Hz, 1 H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.44 (dd, J=3.1 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=12.3 Hz, 16.0 Hz, 1H), 2.80-2.99 (m, 1H), 4.29 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.34 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.48-4.64 (m, 1H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 324 (M+Na)+

[α]D25=+6.4° (СНСl3, с=1.0)

(3) В атмосфере азота 0,36 мл ангидрида трифторметансульфоновой кислоты, растворенного в 1,2 мл дихлорметана, добавляли по каплям к 364 мг диэтилового эфира (1R,2R,3S,5R,6R)-2-азид-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 6,1 мл дихлорметана, и 0,21 мл пиридина при температуре от -77°С до -69°С. Раствор перемешивали в течение 30 минут при -77°С и дополнительно перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом. Добавляли 30 мл диэтилового эфира, а затем отфильтровывали твердые примеси, фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат=5:1), получая на выходе 487 мг диэтилового эфира (1R,2R,3S,5R,6R)-2-азид-6-фтор-3-трифторметансульфонилокси-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.47 Hz, 3H), 2.26-2.63 (m, 3H), 2.91-3.10 (m, 1H), 4.25-4.45 (m, 4H), 5.57 (dd, J=9.01, 2.86 Hz, 1H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 456 (M+Na)+

[α]D26=-41.4° (СНСl3, с=1.1)

(4) 2,59 г 3,4-дихлорбензилмеркаптана добавляли к 308 мг натрия, растворенного в 18 мл этанола при комнатной температуре в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 5 минут, а затем концентрировали под пониженным давлением. 64 мл диметилсульфоксида добавляли к фильтрату, а затем добавляли 3,23 г диэтилового эфира (1R,2R,3S,5R,6R)-2-азид-6-фтор-3-трифторметансульфонилокси-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 6,4 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре, смесь перемешивали в течение десяти минут. Добавляли 250 мл диэтилового эфира, а затем отделяли верхний и нижний слои. Нижний слой дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои объединяли, промывали охлажденной 1н. соляной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очишали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат = 10:1 к 5:1), получая на выходе 3,35 г диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-2-азид-3-(3,4-дихлорбензилсульфанил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, СDСl3, TMS); 1.34 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3H), 2.20-2.49 (m, 4H) 2.99-3.13 (m, 1Н), 3.68 (d, J=13.62 Hz, 1Н), 3.84 (d, J=13.62 Hz, 1Н), 4.22-4.51 (m, 4H), 7.16 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1Н), 7.34-7.46 (m, 2H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 498 (M+Na)+

[α]n24=+129.9° (СНСl3, с=0.5)

(5) 7,7 мл раствора 1М триметилфосфин/тетрагидрофурана добавляли к 3,35 г диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-2-азид-3-(3,4-дихлорбензилсульфанил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 100 мл тетрагидрофурана и 10 мл воды, и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем этот раствор разбавляли 200 мл диэтилового эфира, добавляли 50 мл насыщенного водного раствора двууглекислого натрия и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. После разделения органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли хлороформом и добавляли силикагель [Wako гель С200]. После концентрирования под пониженным давлением оставляли стоять в течение 18 часов при комнатной температуре, остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат = 2:1), получая на выходе 2,78 г диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилсульфанил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

1H-NMR (300 MHz, СDСl3, TMS); 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3Н), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3Н), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.24-2.40 (m, 3Н), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.73 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.21-4.37 (m, 4H), 7.15 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2,2 Hz, 1H).

MS (ESI) (POS) m/z; 472 (M+Na)+

[α]D26=+94.4° (СНСl3, с=0.25)

(6) 12 мг гидрата гидроксида лития добавляли к 41 мг диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилсульфанил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 0,8 мл тетрагидрофурана и 0,4 мл воды, и смесь перемешивали в течение 5,5 суток при комнатной температуре. pH смеси доводили до рН 3 1н. соляной кислотой на ледяной бане. Добавляли 30 мл воды, а затем смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем очищали с помощью ионообменной смолы (AG 50W-X8 Смола (Н форма), элюент: вода, 40% водный раствор тетрагидрофурана и 10% водный раствор пиридина), полученные твердые вещества дополнительно промывали тетрагидрофураном, получая на выходе 26 мг (1R,2S,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилсульфанил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.17-2.48 (m, 4H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.80 (d, J=14.9 Hz, 1H), 3.85 (d, J=14.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H).

MS (ESI) (Nega) m/z; 392 (M-H)-

[α]D30=+47.5° (1N NaOH, c=0.41)

ПРИМЕР СРАВНЕНИЯ З

Синтез

(1R,2S,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилсульфинил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

(1) 32 мг 3-хлорпербензойной кислоты добавляли к 73 мг диэтилового эфира

(1R,2S,3R,5R,6R)-2-азид-3-(3,4-дихлорбензилсульфанил)-6-фторбицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 1,46 мл дихлорметана на бане сухой лед-ацетон, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь дополнительно перемешивали в течение 3, 5 часов на ледяной бане, а затем в течение 11 часов при комнатной температуре. Затем дополнительно добавляли 15 мг 3-хлорпербензойной кислоты на бане сухой лед-ацетон, смесь перемешивали в течение 1 часа и дополнительно перемешивали в течение 4 часов на ледяной бане. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором двууглекислого натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат = 4:1 к 2:1), получая на выходе 63 мг диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-2-азид-3-(3,4-дихлорбензилсульфинил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и 12 мг диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-2-азид-3-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-6-фторбицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты. Диэтиловый эфир (1R,2S,3R,5R,6R)-2-азид-3-(3,4-дихлорбензилсульфинил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты:

1H-NMR (200 MHz, СDСl3, TMS); 1.36 (t, J=7.03Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.03 Hz, 3H), 2.33 (dd, J=14.06, 8.35 Hz, 1H), 2.43-2.61 (m, 2H), 2.80-2.97 (m, 1H), 3.11-3.24 (m, 1H), 3.79 (d, J=13.19 Hz, 1H), 4.09 (d, J=13.19 Hz, 1H), 4.25-4.43 (m, 4H), 7.17 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 514 (M+Na)+

[α]D28=+36.0° (СНСl3, с=0.5)

Диэтиловый эфир

(1R,2S,3R,5R,6R)-2-азид-3-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты:

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.39 (t, J=7.03 Hz, 3H), 2.33-2.58 (m, 3H), 2.86-3.05 (m, 1H), 3.53 (dd, J=11.21, 8.13 Hz, 1H), 4.24-4.46 (m, 6H), 7.28 (dd, J=8.35, 2.20 Hz, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 530 (M+Na)+

[α]D29=+7.9° (СНСl3, с=0.7)

(2) С помощью того же способа, что и в Примере сравнения 2(5), 41 мг диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилсульфинил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты получали из 61 мг диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-2-азид-3-(3,4-дихлорбензилсульфинил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.30-2.43 (m, 3H), 2.78-3.12 (m, 2H), 3.80 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.19-4.36 (m, 5H), 7.17 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 488 (M+Na)+

[α]D29=+59.1° (СНСl3, c=0.32)

(3) С помощью того же способа, что и в Примере сравнения 2(6), 17 мг

(1R,2S,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилсульфинил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты получали из 38 мг диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилсульфинил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.16-2.29 (m, 2H}, 2.44-2.49 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 1H), 4.05 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J=13.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H).

MS (ESI) (Nega) m/z; 408 (M-H)-

[α]D25=+79.7° (1N NaOH, c=0.30)

ПРИМЕР СРАВНЕНИЯ 4

Синтез

(1R,2S,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

(1) С помощью того же способа, что и в Примере сравнения 2(5), 169 мг диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты получали из 190 мг диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-2-азид-3-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.28-2.42 (m, 3H), 2.83-3.01 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 1H), 4.23-4.37 (m, 6H), 7.28 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1Н), 7.55 (d, J=1.8 Hz, 1H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 482 (M+H)+

[α]D29=+24.0° (СНСl3, с=0.86)

(2) 108 мг диэтилового эфира (1R,2S,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-6-фторбицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты перемешивали в 1,08 мл 60%-ной серной кислоты (мас./об.%) в течение 3 суток при 130°С. Реакционный раствор охлаждали льдом и нейтрализовали водным раствором 5н. гидроксида натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем очищали с помощью ионообменной смолы (AG 50W-X8 Смола (Н форма), элюент: вода, 30% водный раствор тетрагидрофурана и 10% водный раствор пиридина), получая на выходе 76 мг (1R,2S,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилсульфонил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.33-2.45 (m, 3H), 2.82-2.94 (m, 1H), 3.98 (dd, J=10.1, 9.48 Hz, 1H), 4.55 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H).

MS (ESI) (Nega) m/z; 424 (M-H)-

[α]D28=-5.1° (1N NaOH, c=0.72)

ПРИМЕР СРАВНЕНИЯ 5

Синтез

(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензиламино)-6-фторбицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

(1) 0,89 мл 1М раствора триметилфосфин/тетрагидрофурана добавляли к 245 мг диэтилового эфира (1R,2R,3S,5R,6R)-2-азид-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2, 6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 7,0 мл тетрагидрофурана и 0,7 мл воды, и смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Смесь разбавляли 14 мл диэтилового эфира, а затем добавляли насыщенный водный раствор двууглекислого натрия, смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После разделения водный слой экстрагировали дважды хлороформом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель:Wako гель С200, элюент: хлороформ-этанол = 50:1), получая на выходе 163 мг диэтилового эфира (1R,2R,3S,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, СDСl3, TMS); 1.32 (t, J=7.25 Hz, 6H), 2.07-2.23 (m, 2H), 2.41 (dd, J=8.13, 3.30 Hz, 1H), 2.71-2.91 (m, 1H), 4.10-4.41 (m, 5H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 276 (M+H)+

[α]D25=+2.8° (СНСl3, с=1.5)

(2) 0,8 мл насыщенного водного раствора двууглекислого натрия и 152 мг ди-т-бутилдикарбоната добавляли к 160 мг диэтилового эфира (1R,2R,3S,5R,6R)-2-амино-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 0,8 мл тетрагидрофурана, и смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат = 2:1), получая на выходе 214 мг диэтилового эфира

(1R,2R,3S,5R,6R)-2-т-бутоксикарбониламино-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, СDСl3, TMS); 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.20-2.48 (m, 3H), 2.77-2.98 (m, 2H), 4.07-4.48 (m, 4H), 5.57 (s, 1H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 398 (M+Na)+

[α]D22=-14.0° (СНСl3, с=0.9)

(3) С помощью того же способа, что и в Примере сравнения 2(1), 1,65 г диэтилового эфира (1R,2R,3S,5R,6R)-2-т-бутоксикарбониламино-6-фтор-3-трифторметансульфонилокси-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты получали из 1,47 г диэтилового эфира (1R,2R,3S,5R,6R)-2-т-бутоксикарбониламино-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.25-1.41 (m, 6H), 1.44 (s, 9H) 2.13-2.26 (m, 1H), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.97-3.20 (m, 1H), 4.14-4.47 (m, 4H), 5.32 (s, 1H), 5.99 (d, J=8.35 Hz, 1H).

MS (ESI) (Nega) m/z; 506 (M-H)-

[α]D28=+79.8° (СНСl3, с=0.5)

(4) 313 мг азида натрия добавляли к 1,63 г диэтилового эфира (1R,2R,3S,5R,6R)-2-т-бутоксикарбониламино-6-фтор-3-трифторметансульфонилокси-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 16,3 мл N,N-диметилформамида, и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем в течение 20 часов при 35°С. Дополнительно добавляли 104 мг азида натрия и смесь перемешивали в течение 18 часов при 35°С. После разбавления с использованием 50 мл диэтилового эфира смесь дважды промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат = 5:1), получая на выходе 775 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-3-азидо-2-т-бутоксикарбониламино-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.21-2.56 (m, 3H), 2.92 (dd, J=7.69, 2.42 Hz, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 4.17-4.41 (m, 4H), 5.01 (s, 1H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 423(M+Na)

[α]D26=+0.79° (СНСl3, с=1.4)

(5) С помощью того же способа, что и в Примере сравнения 5(1), 553 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-3-амино-2-т-бутоксикарбониламино-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты получали из 725 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-3-азидо-2-т-бутоксикарбониламино-6-фторбицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.30 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.32 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.06-2.27 (m, 2H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 3.28-3.47 (m, 1H), 4.17-4.41 (m, 4H), 5.05 (s, 1H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 397 (M+Na)+

[α]D27=-14.2° (СНСl3, c=1.4)

(6) 42 мкл пиридина и 123 мг 3,4-дихлорбензилбромида добавляли к 175 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-3-амино-2-т-бутоксикарбониламино-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 0,88 мл хлороформа при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и смесь пять раз экстрагировали хлороформом. Органические слои объединяли, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: хлороформ-этанол = 100:1 к 50:1, затем гексан-этилацетат = 5:1), получая на выходе 98 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-т-бутоксикарбониламино3-(3,4-дихлорбензиламино)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, СDСl3, TMS); 1.23-1.34 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 2.03-2.26 (m, 2H), 2.43 (dd, J=12.97, 7.25 Hz, 1H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.71 (d, J=13.19 Hz, 1H), 3.80 (d, J=13.19 Hz, 1H), 4.12-4.39 (m, 4H), 4.82 (s, 1H), 7.11 (dd, J=8.13, 1.98 Hz, 1H), 7.33-7.45 (m, 2H).

MS (ESI) (Nega) m/z; 531 (M-H)-

[α]D27=-15.1° (СНСl3, с=0.5)

(7) 2,8 мл 4н. раствора хлористый водород/этилацетат добавляли к 28 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-т-бутоксикарбониламино-3-(3,4-дихлорбензиламино)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и смесь перемешивали в течение 6 часов при охлаждении льдом и дополнительно перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор охлаждали льдом, а затем нейтрализовали насыщенным водным раствором двууглекислого натрия с последующим разделением. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением, получая на выходе 21 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензиламино)-6-фторбицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, СDСl3, TMS); 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 (t, J=6.2 Hz, 3H), 2.03-2.28 (m, 3H), 2.35-2.51 (m, 1H), 2.94-3.08 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 4.16-4.40 (m, 4H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H).

MS (ESI) (Pos )m/z, 433 (M+H)+

[α]D24=-8.4° (СНСl3, с=0.56)

(8) С помощью того же способа, что и в Примере сравнения 2(6), 17 мг (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензиламино)-6-фторбицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты получали из 28 мг диэтилового эфира

(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензиламино)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.31-2.77 (m, 4H), 3.59-3.74 (m, 1H), 4.06 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.15 (m, J=13.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.77 Hz, 1H), 7.58-7.64 (m, 2H).

MS (ESI) (Nega) 375 (M-H)-

[α]D27=-14.6° (1N NaOH, c=0.29)

ПРИМЕР СРАВНЕНИЯ 6

Синтез (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[N,N-(3,4-дихлорбензил)метиламино]-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

(1) 71 мг карбоната калия и 64 мкл метилйодата добавляли к 136 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-т-бутоксикарбониламино-3-(3,4-дихлорбензиламино)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,б-дикарбоновой кислоты, растворенного в 1,36 мл N,N-диметилформамида, и смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200 (изготовленный фирмой Wako Pure Chemical Industries Ltd.), элюент: гексан-этилацетат = 5:1), получая на выходе 126 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-т-бутоксикарбониламино-3-[N,N-(3,4-дихлорбензил)метиламино]-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.28 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.16-2.58 (m, 3H), 2.80-3.07 (m, 2H), 3.29 (d, J=13.62 Hz, 1H), 3.78 (d, J=13.62 Hz, 1H), 4.05-4.43 (m, 4H), 4.86 (s, 1H), 7.08 (dd, J=8.35, 1.76 Hz, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 547 (M+H)+

[α]D25=-51.9° (СНСl3, с=0.5)

(2) С помощью того же способа, что и в Примере сравнения 5(7), 96 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[N,N-(3,4-дихлорбензил)метиламино]-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты получали из 124 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-т-бутоксикарбониламино-3-[N,N-(3,4-дихлорбензил)метиламино]-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (300 MHz, CDCl3, TMS); 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03-2.21 (m, 1H), 2.23-2.60 (m, 3H), 2.68-2.84 (m, 1H), 3.22 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.18-4.32 (m, 4H), 7.07 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 447 (M+H)+

[α]D23=-24.9° (СНСl3, с=0.84)

(3) С помощью того же способа, что и в Примере сравнения 2(6), 62 мг (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[N,N-(3,4-дихлорбензил)метиламино]-6-фторбицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты получали из 94 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-[(3,4-дихлорбензил)метиламино]-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.31-2.41 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 2H), 3.72-3.82(m, 1H), 4.01 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 2H).

MS (ESI) (Nega) m/z; 389 (M-H)-

[α]D24=-35.2° (1N NaOH, c=0.51)

ПРИМЕР СРАВНЕНИЯ 7

Синтез (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензоиламино)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

(1) 7,3 мкл пиридина и 14 мг 3,4-дихлорбензоилхлорида добавляли к 17 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R) -3-амино-2-т-бутоксикарбониламино-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 0,17 мл хлороформа, и смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wakorenb C200, элюент: хлороформ-этанол = 100:1), получая на выходе 21 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-т-бутоксикарбониламино-3-(3,4-дихлорбензоиламино)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.19 (t, J=7.03 Hz, 3H), 1.31 (t, J=7.25 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H), 2.21-2.64 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 4.07-4.37 (m, 4H), 4.58-4.75 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.39-6.50 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.80-7.85 (m, 1H).

MS (ESI) (Nega) m/z; 545 (M-H)-

[α]D23=+12.1° (СНСl3, с=0.9)

(2) С помощью того же способа, что и в Примере сравнения 5(7), 85 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензоиламино)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты получали из 107 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-т-бутоксикарбониламино-3-(3,4-дихлорбензоиламино)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.30 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H), 2.09-2.43 (m, 3H), 2.53-2.38 (m, 1H), 4.19-4.38 (m, 4H), 4.52-4.71 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.75-7.84 (m, 1H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 469 (M+Na)+

[α]D27=+8.3° (СНСl3, с=0.93)

(3) С помощью того же способа, что и в Примере сравнения 2(6), 24 мг (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензоиламино)-6-фторбицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты получали из 48 мг диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензоиламино)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (300 MHz, D2O, TMSP); 2.33-2.42 (m, 2 H), 2.57-2.67 (m, 2 H), 4.46-4.55 (m, 1H), 7.58-7.68 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 1H).

MS (ESI) (Nega) m/z; 389 (M-H)-

[α]D28=+6.0° (СНСl3, с=0.34)

ПРИМЕР СРАВНЕНИЯ 8

Синтез (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензоилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

(1) 234 мг 3,4-дихлорбензоилхлорида добавляли к 202 мг 2-бензил 6-этилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-азид-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 3,7 мл пиридина, и смесь перемешивали в течение 28 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. К реакционному раствору добавляли 100 мл этилацетата и раствор этилацетата промывали насыщенным водным раствором сульфата меди и водой, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Wako гель С200, элюент: гексан-этилацетат = 10:1), получая на выходе 298 мг 2-бензил 6-этилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-азид-3-(3,4-дихлорбензоилокси)-6-фторбицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3); 1.35 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.35-2.55 (m, 3H), 2.77-2.87 (m, 1H), 4.31 (q, J=7.3 Hz, 2H), 5.24-5.46 (m, 3H), 7.28-7.60 (m, 6H), 7.90-8.20 (m, 2H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 558 (M+Na)+

(2) С помощью того же способа, что и в Примере сравнения 2(5), 218 мг 2-бензил 6-этилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензоилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты получали из 298 мг 2-бензил 6-этилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-азид-3-(3,4-дихлорбензоилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3, TMS); 1.33 (t, J=7.3 Hz, 3H), 2.25-2.80 (m, 4H), 4.28 (q, J=7.3 Hz, 2H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.16 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J=12.3 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.4, 2.20 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.2 Hz, 1H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 532 (M+Na)+

[α]D22=+31.8° (СНСl3, с=0.55)

(3) 15 мг 5% палладия на угле добавляли к 218 мг 2-бензил 6-диэтилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензоилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 10 мл этанола, и смесь перемешивали в течение 50 минут при комнатной температуре в атмосфере водорода. После отфильтровывания палладия на угле через целит фильтрат концентрировали под пониженным давлением, полученные твердые вещества растворяли в смеси 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды. Добавляли 10 мг моногидрата гидроксида лития при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем добавляли 0,5 мл 1н. соляной кислоты и после разведения до 50 мл водой, смесь очищали с помощью ионообменной смолы (AG 50W-X8 Смола (Н форма), элюент: вода, 40% водный раствор тетрагидрофурана и 10% водный раствор пиридина), получая на выходе 25 мг (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензоилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (300 MHz, D20, TMSP); 2.40-2.45 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 2H), 5.28-5.36 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).

MS (ESI) (Nega) m/z; 390 (M-H)-

[α]D28=+9.2° (МеОН, с=0.23)

ПРИМЕР 1

Синтез гидрохлорида 6-метилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

0,65 мл тионилхлорида добавляли к 800 мг (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, суспендированной в 8 мл метанола при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 4 часов при 50°С. Смесь дополнительно перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и метанол перегоняли под пониженным давлением. Затем к остатку добавляли 20 мл гексана, смесь перемешивали в течение 2 часов, а затем отфильтровывали твердые вещества. Твердые вещества промывали диизопропиловым эфиром и гексаном, получая на выходе 820 мг гидрохлорида 6-метилового эфира

(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

ПРИМЕР 2

Синтез 6-пентилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

225 мкл тионилхлорида добавляли к 300 мг (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, суспендированной в 4 мл пентанола при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 3 часов при 50°С. После охлаждения реакционный раствор концентрировали примерно до 1 мл под пониженным давлением, добавляли 200 мл гексана и смесь перемешивали в течение 12 часов. После отфильтровывания преципитировавших твердых примесей остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (Wako гель 50С18 (изготовленный фирмой Wako Pure Chemical Industries Ltd.), элюент: вода к 50% водному раствору ацетонитрила), получая на выходе 188 мг 6-пентилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

ПРИМЕР 3

Синтез диэтоксикарбонилметилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

4,4 мг гидрата гидроксида лития добавляли к 36 мг (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, суспендированной в смеси 0,8 мл тетрагидрофурана и 0,4 мл воды при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем смесь концентрировали под пониженным давлением, к остатку добавляли 0,36 мл N,N-диметилформамида и 21 мкл этилбромацетата, а затем смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, 2 часов при 50°С и 4 часов при 90°С. Затем добавляли воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель отфильтровывали, фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (силикагель: 60F254 (изготовленный фирмой Merck & Co., Inc), элюент: гексан-этилацетат = 1:1), получая на выходе 12 мг диэтоксикарбонилметилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

ПРИМЕР 4

Синтез 6-(2-азидоэтил) сложного эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

6 мг азида натрия добавляли к 18 мг 6-(2-йодэтил) сложного эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в смеси 02 мл N,N-диметилформамида и 0,02 мл воды при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 12 часов при 60°С. После охлаждения растворитель перегоняли под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (Wako гель 50С18, элюент: вода к 70% водному раствору ацетонитрила), получая на выходе 7 мг 6-(2-азидоэтил) сложного эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

ПРИМЕР 5

Синтез 6-(2-аминоэтил) сложного эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

20 мкл 1М раствора триметилфосфин/тетрагидрофуран добавляли к 6 мг 6-(2-азидоэтил) сложного эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворяли в смеси 0,15 мл тетрагидрофурана и 0,02 мл воды при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 13 часов. После перегонки растворителя под пониженным давлением остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (Wako гель 50С18 (изготовленный фирмой Wako Pure Chemical Industries Ltd.), элюент: вода к 50% водному раствору ацетонитрила) и полученные твердые вещества дополнительно промывали тетрагидрофураном, получая на выходе 2 мг 6-(2-аминоэтил) сложного эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

Структура и физические данные соединений, описанных в Примерах 1, 2, 3, 4 и 5, а также тех соединений, полученных теми же способами, представлены в таблице 1, приведенной ниже.

ПРИМЕР 6

Синтез

(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-карбоксилат 6-диэтилкарбамоилметилового эфира

(1)

6,7 мл насыщенного раствора двууглекислого натрия добавляли к 740 мг (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензил)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, суспендированной в 2,6 мл диоксана, и смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Добавляли по каплям 0,41 мл аллилхлороформата и раствор перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Затем к реакционному раствору добавляли 2,6 мл воды, водный слой промывали этилацетатом, подкисляли 1н. соляной кислтой на ледяной бане, а затем дважды экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали под пониженным давлением, получая на выходе 930 мг (1R,2R,3R,5R,6R)-2-аллилоксикарбониламино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-H-NMR (300 MHz, СD3ОD, TMS); 2.15-2.53 (m, 3 H) 2.89-3.01 (m, 1H) 4.06-4.19 (m, 1 H) 4.46 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=11.7 Hz, 1H) 5.16-5.20 (m, 1 H) 5.29-5.36 (m, 1 H) 5.89-5.99 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H)

MS (ESI) (Nega) m/z; 460 (M-H)-

(2)

Смесь 380 мг (1R,2R,3R,5R,6R)-2-аллилоксикарбониламино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, 109 мг параформальдегида и 8 мг моногидрата паратолуолсульфоновой кислоты растворяли в 10 мл бензола, нагревали до рефлюкса в течение 3,5 часов, используя дистилляционную насадку Дина-Старка. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и этилацетатный раствор промывали водой. Этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия, а затем концентрировали под пониженным давлением, получая на выходе 370 мг (1'R,2'R,3'R,5'R,6'R)-3'-(3,4-дихлорбензилокси)-6'-фтор-3-аллилоксикарбонил-5-оксо-оксазолидинон-4-спиро-2'-бицикло[3.1.0]гексан-6'-карбоксилата.

1H-NMR (300 MHz, СDСl3, TMS); 2.07-2.54 (m, 4 H) 4.17-4.24 (m, 1 H) 4.39 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 5.23 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 5.28-5.54 (m, 2 H) 5.53 (d, J=4.5 Hz, 1 H) 5.85-5.98 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.2 Hz, 1 H).

MS (ESI) (Nega) m/z; 472 (M-H)-

(3)

37 мг карбоната калия и 37 мкл N.N-диэтилхлорацетамида добавляли к 58 мг (1'R,2'R,3'R,5'R,6'R)-3'-(3,4-дихлорбензилокси)-6'-фтор-3-аллило ксикарбонил-5-оксо-оксазолидинон-4-спиро-2'-бицикло[3.1.0]гексан-6'-карбоксилата, растворенного в 2 мл N,N-диметилформамида, и смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли этилацетатом, этилацетатный слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. После отфильтровывания осушителя фильтрат концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: силикагель 60N (Kanto Chemical Co., Inc), элюент: гексан-этилацетат = 1:2), получая на выходе 60 мг 6-(N,N-диэтиламинокарбонилметил) сложного эфира (1'R,2'R,3'R,5'R,6'R)-3'-(3,4-дихлорбензилокси)-6'-фтор-3-аллилоксикарбонил-5-оксо-оксазолидинон-4-спиро-2'-бицикло[3.1.0]гексан-6'-карбоксилата.

1H-NMR (300 MHz, СDСl3, TMS); 1.12 (t, J=7.23 Hz, 3 H) 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.21-2.60 (m, 4 H) 3.23 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 3.38 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.19-4.27 (m, 1 H) 4.38 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.52 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.63-4.65 (m, 2 H) 4.74 (d, J=14.1 Hz, 1 H) 4.85 (m, J=14.1 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 5.24-5.33 (m, 2 H) 5.51 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 5.87-6.00 (m, 1 H) 7.07 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.2 Hz, 1 H).

MS (ESI) (Pos) m/z; 609 (M+Na)+

(4)

46 мг 1, 3-диметилбарбитуровой кислоты и 4 мг тетракис (трифенилфосфин) палладия добавляли к 58 мг 6- (N,N-диэтиламинокарбонилметил) сложного эфира (1'R,2'R,3'R,5'R,6'R) -3'-(3,4-дихлорбензилокси) -6'-фтор-3-аллилоксикарбонил-5-оксо-оксазолидинон-4-спиро-2'-бицикло[3.1.0]гексан-6'-карбоксилата, растворенного в хлороформе, в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при 40°С. Затем реакционный раствор концентрировали под пониженным давлением, к остатку добавляли этилацетат и смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После отфильтровывания преципитировавших твердых примесей фильтрат концентрировали под пониженным давлением и полученный остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (Wako гель 50С18 (изготовленный фирмой Wako Pure Chemical Industries Ltd.) элюент: вода к 50% водному раствору ацетонитрила), а затем полученные твердые вещества дополнительно промывали этилацетатом, получая на выходе 5 мг 6-(N,N-диэтиламинокарбонилметил) сложного эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло [3.1.0] гексан-2,6-карбоновой кислоты.

ПРИМЕР 7

Синтез 6-(4-фторбензил)сложного эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

23 мкл тионилхлорида добавляли к 30 мг (1R,2R.3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, суспендированной в 0,3 мл 4-фторбензилового спирта при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 суток при 60°С. После охлаждения реакционный раствор очищали хроматографией с обращенной фазой (Wako гель 50С18 (изготовленный фирмой Wako Pure Chemical Industries Ltd.) элюент: вода, 70% водный раствор ацетонитрила), получая на выходе 5 мг 6-(4-фторбензил)сложного эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

Структура и физические данные соединений, описанных в Примерах 6 и 7, а также соединений, полученных теми же способами, представлены в таблице 2, приведенной ниже.

ПРИМЕР 8

Синтез 6-(3-метил)бутилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты 1,0 мл тионилхлорида добавляли к 1,50 г (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, суспендированной в 20 мл 3-метилбутанола при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 3 часов при 70°С. После охлаждения 3-метилбутанол отгоняли под пониженным давлением. К остатку добавляли 15 мл этанола и 15 мл пропиленоксида и смесь нагревали до рефлюкса в течение в течение 1 часа. После охлаждения смесь разбавляли диэтиловым эфиром, фильтровали осадившиеся твердые вещества. Твердые вещества промывали водой, диизопропиловым эфиром и гексаном, получая на выходе 1,01 г 6-(3-метил)-н-бутилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

ПРИМЕР 9

Синтез 6-(6-метил)гептилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R) -2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

0,4 мл тионилхлорида добавляли к 1,00 г (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, суспендированной в 10 мл 6-метил-1-гептанола при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 6 часов при 80°С. После охлаждения нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали колоночной хроматографией с обращенной фазой (Wako гель 50С18 (изготовленный Wako Pure Chemical Industries Ltd.) элюент: вода к 70% водному раствору ацетонитрила). Полученные твердые вещества перекристаллизовывали из раствора этанол : вода, получая на выходе 557 мг 6-(6-метил) гептилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

Структура и физические данные соединений, описанных в Примерах 8 и 9, а также соединений, полученных теми же способами, представлены в таблице 3, приведенной ниже.

ПРИМЕР 10

Синтез 2-бутил 6-этилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты и 2-бутилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

(1) Тем же способом, что и в Примере 1, 2,96 г гидрохлорида 6-этилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты получали из 4,00 г (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

(2) 400 мг гидрохлорида 6-этилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0] гексан-2, 6-дикарбоновой кислоты добавляли к смеси 5 мл этанола и 5 мл пропиленоксида и смесь нагревали до рефлюкса в течение 2,5 часов. После охлаждения преципитировавшие твердые вещества фильтровали, эти твердые вещества промывали диэтиловым эфиром, а затем перекристаллизовывали из раствора вода: этанол, получая на выходе 230 г 6-этилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

(3) 2 мл насыщенного раствора двууглекислого натрия добавляли к 200 мг 6-этилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,б-дикарбоновой кислоты, суспендированной в 1 мл диоксана, и смесь перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. Дабавляли 0,18 мл аллилхлороформата и этот раствор перемешивали в течение 8 часов при комнатной температуре. Затем реакционный раствор подкисляли 1 мл 1н. соляной кислоты, добавляли 10 мл воды и смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под пониженным давлением и полученный остаток растворяли в 20 мл N,N-диметилформамида. К этому раствору добавляли 141 мг 1-йодбутана и 106 мг карбоната калия и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и реакционный раствор дважды экстрагировали этилацетатом. Затем этилацетатные слои объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняли под пониженным давлением и очищали колоночной хроматографией (силикагель: Kanto Chemical силикагель 60 (сферический), элюент: гексан-этилацетат=5:1), получая на выходе 159 мг 2-бутил 6-этилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-аллилоксикарбониламино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

1H-NMR (300 MHz, СDСl3, TMS) 0.89 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.24-1.43 (5 H, m), 1.56-1.66 (2 H, m), 2.22-2.51 (3 H, m), 2.93-3.00 (1H, m), 3.81-3.89 (1 H, m), 4.08-4.65 (8 H, m), 5.16-5.37 (3 H, m), 5.84-5.98 (1H, m), 7.09 (1 H, dd, J=8.2, 2.0 Hz), 7.37 (1 H, d, J=2.0 Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.2 Hz)

(4) 81 мг 1,3-диметилбарбитуровой кислоты и 12 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляли к 190 мг 2-бутил 6-этиловому эфиру (1R,2R,3R,5R,6R)-2-аллилоксикарбониламино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в хлороформе в атмосфере азота, и смесь перемешивали в течение 1 часа при 50°С. Реакционный раствор концентрировали под пониженным давлением и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: Kanto Chemical силикагель 60 (сферический), элюент: гексан-этилацетат=5:1), получая на выходе 180 мг 2-бутил 6-этилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

(5) 15 мг моногидрата гидроксида лития добавляли к 131 мг 2-бутил 6-этилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, растворенного в 2 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды, и смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Затем добавляли 2 мл 1н. соляной кислоты, реакционный раствор концентрировали под пониженным давлением и полученный остаток очищали хроматографией с обращенной фазой (Wako гель 50С18 (изготовленный Wako Pure Chemical Industries Ltd.) элюент: вода к 40% раствору ацетонитрила), получая на выходе 37 мг 2-бутилового эфира (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.

Структура и физические данные соединений, описанных в Примере 10, а также соединений, полученных тем же способом, представлены в таблице 4, приведенной ниже.

Таблица 4
Структура и физические данные соединения, описанного в Примере 10
X Y R1 R2 NMR(300 MHz, TMS, CD3O) MS ESI (Nega) Пример
0.88 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.37-1.47 (2 H, m), 1.64-1.71 (2 H, m), 2.22-2.62 (4 H, m), 4.06-4.15 (1 H, m), 4.20-4.41 (2 H, m), 4.53 (2 H, s), 7.21-7.25 (1 H, m), 7.48-7.51 (2 H, m)
5 432 (М-1)- 10
F H Bu
8
(300 MHz, TMS, CDCl3) 0.90 (3 H, t, J=7.4 Hz), 1.24-1.45 (5 H, m), 1.60-1.69 (2 H, m), 2.13-2.27 (2 H, m), 2.38-2.49 (2 H, m), 3.74-3.86 (1 H, m), 4.07-4.29 (4 H, m), 4.46 (1 H, d, J=12.1 Hz), 4.63 (1 H, d, J=12.1 Hz) 7.09 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.67 (1 H, s), 7.38 (1 H, d, J=8.39 Hz)
484 (M+Na)+
5
F Et Bu 10
9

ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ 1

Измерение величины экспозиции in vivo исходя из концентрации в плазме у крыс

Величину экспозиции in vivo измеряли, например, в соответствии со следующими способами. Соединения 1, 4 и 10 по настоящему изобретению и соединения, родоначальные соединениям 1, 4 и 10 по настоящему изобретению, где в формуле [IV], Х представляет атом фтора, a Y представляет 3, 4-дихлорбензилоксигруппу, вводили крысам перорально, а затем измеряли в плазме концентрацию соединения, родоначального соединению по настоящему изобретению, сравнивали и анализировали, как показано ниже. Также тем же способом крысам перорально вводили соединение 44 по настоящему изобретению, а затем измеряли концентрацию в плазме соединения, родоначального соединению 44 по настоящему изобретению, сравнивали и оценивали.

В качестве объекта исследования использовали крысу в возрасте 7 недель (240-280 г, самец, порода CD(SD)IGS), полученную от Charles River Japan, Inc. приучаемую более 2 дней. Соединение по настоящему изобретению растворяли в 0,03н. соляной кислоте, содержащей 10% HP-β-CD, доводили до концентрации 2 мг/мл, а затем 10 мг/кг смеси вводили крысе перорально. Спустя 1 час и 2 часа кровь собирали из хвостовой вены в пробирку для сбора крови (с EDTA) и сразу же центрифугировали (10000×g, 4°С, 10 минут), таким образом получая плазму для образца. Образец плазмы замораживали и хранили при -80°С и ниже. При охлаждении на льду образец плазмы оттаивали, добавляли раствор метанола в качестве вещества внутреннего стандарта, а образец освобождали от белков, а затем центрифугировали (10000×g, 4°С, 10 минут), концентрацию в супернатанте соединения, родоначального соединению по настоящему изобретению, измеряли с помощью LC/MS/MS.

Как показано в таблице, приведенной ниже, введение соединения по настоящему изобретению в результате приводит к значительно более высокой концентрации в плазме соединения, родоначального соединению по настоящему изобретению, и повышению величины экспозиции vivo.

Сравнение концентрации в плазме соединения по настоящему изобретению и соединения, родоначального соединению по настоящему изобретению

Соединение (10 мг/кг перорально) Концентрация в плазме соединения, родоначального соединению по настоящему изобретению (нг/мл)
Спустя 1 час Спустя 2 часа
Соединение А*1 123 178
Соединение по настоящему изобретению 1*2 11332 8162
Соединение по настоящему изобретению 4*3 6863 7057
Соединение по настоящему изобретению 10*4 5956 5754
Соединение В*5 73 125
Соединение по настоящему изобретению 44*6 235 610
*1Соединение А (соединение, родоначальное соединениям 1, 4 и 10 по настоящему изобретению): (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
*2Соединение 1 по настоящему изобретению: 6-метиловый эфир (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
*3Соединение 4 по настоящему изобретению: 6-н-бутиловый эфир
(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
*4Соединение 10 по настоящему изобретению: 6-бензиловый эфир(1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
*5 Соединение В (соединение, родоначальное соединению 44 по настоящему изобретению): (1S,2R,3R,5R,6S)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
*6Соединение 44 по настоящему изобретению: 6-(1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил)сложный эфир (1R,2R,3R,5R,6R)-2-амино-3-(3,4-дихлорбензилокси)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемая соль или гидрат могут быть использованы в качестве пролекарства для антагониста метаботропного глутаматного рецептора, и, таким образом, могут существенно повышать величину экспозиции родоначального соединения in vivo.

Следовательно, настоящее изобретение делает возможным предоставление лекарственного средства, эффективного для лечения и профилактики психических заболеваний, таких как шизофрения, тревожность и связанные с ней нарушения, биполярных нарушений и эпилепсии; для лечения и профилактики неврологических заболеваний, таких как лекарственная зависимость, когнитивные нарушения, болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, болезнь Паркинсона, дискинезия, ассоциированная с мышечной регидностью, ишемия головного мозга, церебральная недостаточность, миелопатия и травма головы; и для облегчения судорог, боли и тошноты. Данное лекарственное средство проявляет высокую активность при пероральном введении, что является предпочтительным с точки зрения использования и лечебной эффективности.

1. Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты со следующей формулой (II):
,
где X представляет собой фтор, Y представляет собой 3,4-ди-хлоробензилокси, R2 представляет собой водород и R1 представляет собой алкильную группу, выбранную из n-бутила, n-пентила, n-гексила, n-гептила, n-октила, n-децила, 3-метилбутила, 4-метилпентила, 5-метилгексила и 6-метилгептила, или соответствующая фармацевтически приемлемая соль.

2. Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, соответствующая фармацевтически приемлемая соль, согласно п.1 формулы, где R1 представляет собой n-бутил:

3. Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, соответствующая фармацевтически приемлемая соль, согласно п.1 формулы, где R1 представляет собой n-пентил:

4. Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, соответствующая фармацевтически приемлемая соль, согласно п.1 формулы, где R1 представляет собой n-гексил:

5. Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, соответствующая фармацевтически приемлемая соль, согласно п.1 формулы, где R1 представляет собой n-гептил:

6. Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, соответствующая фармацевтически приемлемая соль, согласно п.1 формулы, где R1 представляет собой n-октил:

7. Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, соответствующая фармацевтически приемлемая соль, согласно п.1 формулы, где R1 представляет собой n-децил:

8. Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, соответствующая фармацевтически приемлемая соль, согласно п.1 формулы, где R1 представляет собой 3-метилбутил:

9. Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, соответствующая фармацевтически приемлемая соль, согласно п.1 формулы, где R1 представляет собой 4-метилпентил:

10. Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, соответствующая фармацевтически приемлемая соль, согласно п.1 формулы, где R1 представляет собой 5-метилгексил:

11. Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, соответствующая фармацевтически приемлемая соль, согласно п.1 формулы, где R1 представляет собой 6-метилгептил:

12. Лекарственное средство, обладающее свойствами антагониста метаботропных глутаматных рецепторов II группы, содержащее в эффективном количестве сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты или соответствующую фармацевтически приемлемую соль согласно любому из пп.1-11, в качестве активного компонента.

13. Сложноэфирное производное 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты или соответствующая фармацевтически приемлемая соль, согласно любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства, обладающего свойствами антагониста метаботропных глутаматных рецепторов II группы.

14. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве лекарственного средства для лечения депрессивных симптомов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым сложноэфирным производным 2-амино-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты формулы [I] или [II] и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста метаботропных глутаматных рецепторов II группы.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается производных 2-амино-3-алкокси-6-фторбицикло[3.1.0]-гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, фармацевтической композиции на их основе, обладающей антагонистическим действием на группу II метаботропных глутаматных рецепторов, лекарственного средства, обладающего антагонистическим действием на группу II метаботропных глутаматных рецепторов, и применения производных 2-амино-3-алкокси-6-фторбицикло[3.1.0]-гексан-2,6-дикарбоновой кислоты для лечения депрессивных синдромов.

Изобретение относится к новому способу получения замещенных арилконденсированных азаполициклических соединений формул (II) и (VIII), новым промежуточным продуктам и способам их получения.
Изобретение относится к области медицины, а именно к функциональной диагностике. .

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, нейрохирургии и реаниматологии, и касается лечения гипертензионно-гидроцефального синдрома. .

Изобретение относится к стабильным фармацевтическим составам наночастиц. .
Изобретение относится к ветеринарии, в частности к стресс-корректорам и адаптогенам для животных. .

Изобретение относится к области генной инженерии, конкретно к носителям для доставки лекарственного средства, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к новым производным пиперидина формулы I: в которой: R1 и R2 выбраны из группы, включающей алкил, галогеналкил, алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, -CN, алкинил, -N(R 6)2, -N(R6)-S(O2)-алкил, -N(R6)-C(O)-N(R9)2, -алкилен-CN, -циклоалкилен-CN, -алкилен-O-алкил, -С(O)-алкил, -C(=N-OR 5)-aлкил, -С(O)-O-алкил, -алкилен-С(O)-алкил, -алкилен-С(O)-O-алкил, -алкилен-С(O)-N(R9)2 и группы , , , ,при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 означает -CN или группу , , , ,W означает: =C(R8)- или =N-; X означает -С(O)- или -S(O2)-; Y выбран из группы, включающей -СН2-, -О- и -N(R6)-C(O)-, при условии, что: (а) атом азота группы -N(R6)-С(O)- связан с X, и(b) если R1 и/или R2 означает и Y означает -O-, то Х не означает -S(O2)-; Z означает -C(R7)2-, -N(R6)-, или -O-; R3 выбран из группы, включающей Н и незамещенный алкил; R4 означает Н; R5 означает Н или алкил; R6 выбран из группы, включающей Н, алкил, циклоалкил и арил; каждый R7 независимо означает Н или алкил; или каждый R7 совместно с кольцевым атомом углерода, к которым, как показано, они присоединены, образует циклоалкиленовое кольцо; R8 выбран из группы, включающей Н, алкил, алкил, замещенный одной или большим количеством гидроксигрупп, -N(R6)2, -N(R6)-S(O2 )-алкил, -N(R6)-S(O2)-apил, -N(R6 )-C(O)-aлкил, -N(R6)-C(O)-apил, алкилен-O-алкил и -CN; R9 выбран из группы, включающей Н, алкил и арил, или каждый R9 совместно с атомом азота, к которому, как показано, они присоединены, образует гетероциклоалкильное кольцо; Аr1 означает незамещенный фенил; Аr2 означает фенил, замещенный 0-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галогеналкил; n равно 0, 1 или 2; и m равно 1, 2 или 3, и к их фармацевтически приемлемым солям и гидратам.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора CRF. .

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia) или их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам, или N-оксидам, для применения в профилактике или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредуемых циклин-зависимой киназой и гликоген синтаз киназой-3, таких, как раковые заболевания.

Изобретение относится к новым замещенным циклоалкеновым производным формулы (I) в которой X и Y представляют собой группу, в которой Х и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, Х и Y вместе представляют заместитель кольца В или Х и Y каждый представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к области фармацевтики. .

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается средства для профилактики или лечения инсулиннезависимого сахарного диабета, представляющего собой соединение формулы (I).
Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано в лечении плоскоклеточного рака кожи без метастазов в региональные лимфатические узлы. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения этилового эфира (1S,2S,3R,5S)-2-амино-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3- карбоновой кислоты формулы 1 в качестве противосудорожного средства.

Изобретение относится к пролекарствам левадопа, их стереоизомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям и фармацевтической композиции на их основе для обеспечения замедленного высвобождения леводопа, а также к их вариантам их применения и способам их получения, соединения могут найти применение для лечения или профилактики заболеваний, при которых показано использование леводопа.
Наверх