Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая пептид


 


Владельцы патента RU 2421236:

НОВО НОРДИСК А/С (DK)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа увеличения срока годности фармацевтической композиции для парентерального введения, содержащей глюкагоноподобный пептид, его аналог или производное аналога. Композицию готовят из нерасфасованного готового пептидного продукта, который был подвергнут обработке при рН в интервале от 8,1 до 11,5, причем нерасфасованный готовый пептидный продукт готовят путем лиофилизации раствора или суспензии указанного пептида при указанном рН. Изобретение обеспечивает повышенную стабильность продукта. 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям. Более конкретно изобретение относится к способам изготовления стабильных фармацевтических композиций, которые готовят из нерасфасованного пептидного продукта, который подвергают обработке при рН выше нейтрального.

Предшествующий уровень техники

Терапевтические пептиды широко применяют в медицинской практике. Как правило, необходимо, чтобы фармацевтические композиции таких терапевтических пептидов имели срок годности несколько лет. Однако пептидные композиции по существу нестабильны, поскольку они подвержены химическому и физическому разрушению. При химическом разрушении, таком как окисление, гидролиз, рацемизация или поперечная сшивка, подвергаются изменению ковалентные связи. При физическом разрушении происходят конформационные изменения нативной структуры пептида, то есть вторичной и третичной структуры, такие как агрегация, осаждение или адсорбция на поверхностях.

Глюкагон десятилетиями применяют в медицинской практике при диабете, а некоторые глюкагоноподобные пептиды разработаны для различных медицинских показаний. Ген препроглюкагона кодирует и глюкагон, и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), и глюкагоноподобный пептид 2 (GLP-2). Аналоги и производные GLP-1, а также гомологичный пептид ящериц, эксендин-4, разрабатываются для лечения гипергликемии при диабете типа 2. GLP-2 является потенциально полезным при лечении желудочно-кишечных заболеваний. Однако все эти пептиды, содержащие 29-39 аминокислот, обладают высокой степенью гомологии и имеют ряд общих свойств, к которым относятся склонность к агрегации и к образованию нерастворимых фибрилл. Вероятно эти свойства обусловлены переходом от преобладающей альфа-спиральной конформации к бета-листкам (Blundell T.L. (1983) The conformation of glucagon. In: Lefébvre P.J. (Ed) Glucagon I. Springer Verlag, pp 37-55, Senderoff R.I. et ai., J. Pharm. Sci. 87 (1998) 183-189, WO 01/55213). Агрегация глюкагоноподобных пептидов главным образом наблюдается при перемешивании или встряхивании растворов этих пептидов, на границе раздела фазы раствора и газовой фазы (воздуха) и при контакте с гидрофобными поверхностями, такими как Teflon®.

Таким образом, в фармацевтические композиции глюкагоноподобных пептидов часто следует добавлять различные эксципиенты с целью улучшения их стабильности. Срок годности жидких парентеральных препаратов этих пептидов должен составлять как минимум год, предпочтительно более. Период, при котором продукт может транспортироваться и ежедневно встряхиваться при температуре окружающей среды, предпочтительно должен составлять несколько недель. Следовательно, существует необходимость в фармацевтических композициях глюкагоноподобных пептидов, которые обладают улучшенной стабильностью.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что при обработке пептидных продуктов при рН выше 8,0 наблюдается повышение стабильности фармацевтических композиций, изготовленных из этих пептидных продуктов.

Определения

Ниже представлено подробное определение терминов, использованных в описании.

Термин "эффективное количество", как его используют здесь, означает дозу, которая достаточна для того, чтобы она была эффективна для лечения пациента по сравнению с отсутствием лечения.

Термин "восстановленный", как его используют здесь в отношении фармацевтической композиции, означает водную композицию, которая составлена путем добавления воды или соответствующего водного раствора к твердому веществу, содержащему активный фармацевтический ингредиент. Восстановленные фармацевтические композиции применяют, если невозможно изготовить жидкую композицию с приемлемым сроком годности. Примером восстановленной фармацевтической композиции является раствор, который получается в результате добавления воды или подходящего водного раствора к лиофилизированной композиции. Этот раствор часто предназначен для парентерального введения, и, следовательно, для восстановления твердого вещества используют воду для инъекций или любой другой подходящий растворитель.

Термин "лечение заболевания", как его используют здесь, означает оказание помощи и уход за пациентом, у которого развилось заболевание, состояние или расстройство. Целью лечения является борьба с заболеванием, состоянием или расстройством. Лечение включает введение активных соединений для устранения заболевания, состояния или расстройства или борьбы с ними, а также для облегчения симптомов или осложнений, связанных с заболеванием, состоянием или расстройством.

Термин "глюкагоноподобный пептид", как его используют здесь, относится к гомологичным пептидам, имеющим происхождение от гена препроглюкагона, эксендинам, их аналогам и производным. Пептидами, имеющими происхождение от гена препроглюкагона, являются глюкагон, глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), глюкагоноподобный пептид 2 (GLP-2) и оксинтомодулин (ОХМ). Эксендины, которые обнаружены у ядозуба, гомологичны GLP-1 и также проявляют инсулинотропный эффект. Примерами эксендинов являются эксендин-4 и эксендин-3.

Глюкагоноподобные пептиды имеют приведенные ниже последовательности:

Термин "аналог", как его используют здесь в отношении пептида, означает модифицированный пептид, где один или более чем один аминокислотный остаток заменен другими аминокислотными остатками, и/или где один или более чем один аминокислотный остаток делетирован из пептида, и/или где один или более чем один аминокислотный остаток добавлен к пептиду. Такие добавление или делеция аминокислотных остатков могут иметь место при N-конце пептида и/или при С-конце пептида. Для описания аналогов часто используют две различные и простые системы: например, Arg34-GLP-1(7-37) или K34R-GLP-1(7-37) обозначает аналог GLP-1, где аминокислотные остатки в положениях 1-6 делетированы, а лизин в положении 34 заменен аргинином (стандартное простое буквенное сокращение для аминокислот, используемое согласно номенклатуре IUPAC-IUB).

Термин "производное", как его используют здесь в отношении исходного пептида, означает химически модифицированный исходный пептид или его аналог, где по меньшей мере один заместитель отсутствует в исходном белке или его аналоге, то есть исходный белок, который был ковалентно модифицирован. Типичными модификаторами являются амиды, углеводы, алкильные группы, ацильные группы, эфиры, пэгилирования и тому подобное. Примерами производного GLP-1(7-37) являются Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37).

Термин "пептид GLP-1", как его используют здесь, означает GLP-1(7-37), аналог GLP-1, производное GLP-1 или производное аналога GLP-1.

Термин "пептид GLP-2", как его используют здесь, означает GLP-2(1-33), аналог GLP-2, производное GLP-2 или производное аналога GLP-2.

Термин "пептид эксендин-4", как его используют здесь, означает эксендин-4 (1-39), аналог эксендина-4, производное эксендина-4 или производное аналога эксендина-4.

Термин "стабильное соединение эксендина-4", как его используют здесь, означает химически модифицированный эксендин-4(1-39), то есть аналог или производное, который имеет полураспад в плазме in vivo по меньшей мере 10 часов у человека, как определено приведенным ниже способом. Способ определения полураспада в плазме соединения эксендин-4 у человека: соединение растворяют в изотоническом буфере, рН 7,4, PBS (фосфатно-солевой буфер) или любом другом подходящем буфере. Эту дозу инъецируют на периферии, предпочтительно в живот или в верхнюю часть бедра. Образцы крови для определения активного соединения берут через короткие интервалы на протяжении достаточно продолжительного времени, чтобы захватить момент полного распада (например, перед введением дозы, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24 (сутки 2), 36 (сутки 2), 48 (сутки 3), 60 (сутки 3), 72 (сутки 4) и 84 (сутки 4) часа после введения дозы). Определение концентрации активного соединения проводят, как описано в Wilken et al., Diabetologia 43 (51): А143, 2000. Полученные фармакокинетические параметры вычисляют на основании данных концентрация-время для каждого индивидуального субъекта путем использования некомпартментных методов, используя имеющееся в продаже программное обеспечение WinNonlin Version 2.1 (Pharsight, Cary, NC, USA). Константу скорости элиминации оценивают на основании линейно-логарифмической регрессии на конечном участке линейно-логарифмической кривой концентрация-время и используют для вычисления периода полураспада.

Термин "DPP-IV защищенное соединение эксендина-4", как его используют здесь, означает соединение эксендина-4, которое химически модифицировано, чтобы сделать указанное соединение устойчивым к пептидазе плазмы дипептидиламинопептидазе-4 (DPP-IV).

Термин "иммуномодулированное соединение эксендина-4", как его используют здесь, означает соединение эксендина-4, которое представляет собой аналог или производное эксендина-4(1-39), обладающие сниженным иммунным ответом у людей по сравнению с эксендином-4(1-39). Способ оценки иммунного ответа представляет собой измерение концентрации антител, способных к взаимодействию с соединением эксендина-4 после 4 недель лечения пациента.

Термин "нерасфасованный продукт" или "нерасфасованный пептидный продукт", как его используют здесь, означает очищенный пептидный продукт, который нужно использовать для изготовления фармацевтической композиции. Таким образом, нерасфасованный продукт обычно получают в виде продукта стадии конечной очистки, высушивания или приведения в соответствие с нормами. Нерасфасованный продукт может представлять собой кристаллы, осадок, раствор или суспензию. Понятие «нерасфасованный продукт» также применяют в данной области техники для обозначения субстанции лекарства.

Термин "изоэлектрическая точка", как его используют здесь, означает значение рН, где суммарный заряд макромолекулы, такой как пептид, равен нулю. В пептидах может быть много заряженных групп, и в изоэлектрической точке сумма всех этих зарядов равна нулю, то есть число отрицательных зарядов равно числу положительных зарядов. При рН выше изоэлектрической точки суммарный заряд пептида будет отрицательным, тогда как при значениях рН ниже изоэлектрической точки суммарный заряд пептида будет положительным. Изоэлектрическую точку пептида можно определить с помощью изоэлектрического фокусирования либо ее можно оценить на основании последовательности пептида с помощью компьютерных алгоритмов, известных в данной области техники.

Раскрытие изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения срока годности фармацевтической композиции, которая содержит глюкагоноподобный пептид, фармацевтически приемлемое буферное вещество и фармацевтически приемлемый консервант, при котором указанную фармацевтическую композицию готовят из нерасфасованного пептидного продукта, который был подвергнут обработке при рН в интервале от 8,1 до 9,6.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения срока годности фармацевтической композиции, которая содержит глюкагоноподобный пептид и фармацевтически приемлемый консервант, при котором указанную фармацевтическую композицию готовят из нерасфасованного пептидного продукта, который был подвергнут обработке при рН в интервале от 8,1 до 9,6.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения срока годности фармацевтической композиции, которая содержит пептид, фармацевтически приемлемое буферное вещество и фармацевтически приемлемый консервант, при котором указанную фармацевтическую композицию готовят из нерасфасованного пептидного продукта, который был подвергнут обработке при рН в интервале от 8,1 до 9,6.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения срока годности фармацевтической композиции, которая содержит пептид и фармацевтически приемлемый консервант, при котором указанную фармацевтическую композицию готовят из нерасфасованного пептида, который был подвергнут обработке при рН в интервале от 8,1 до 9,6.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения срока годности фармацевтической композиции, которая содержит глюкагоноподобный пептид, фармацевтически приемлемое буферное вещество и фармацевтически приемлемый консервант, при котором указанную фармацевтическую композицию готовят из нерасфасованного пептидного продукта, который был подвергнут обработке при рН в интервале от 8,5 до 9,6.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения срока годности фармацевтической композиции, которая содержит глюкагоноподобный пептид, фармацевтически приемлемое буферное вещество и фармацевтически приемлемый консервант, при котором указанную фармацевтическую композицию готовят из нерасфасованного пептидного продукта, который был подвергнут обработке при рН в интервале от 9,0 до 9,6.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу увеличения срока годности фармацевтической композиции, которая содержит глюкагоноподобный пептид, фармацевтически приемлемое буферное вещество и фармацевтически приемлемый консервант, при котором указанную фармацевтическую композицию готовят из нерасфасованного пептидного продукта, который был подвергнут обработке при рН в интервале от 8,1 до 11,5.

В одном воплощении нерасфасованный пептидный продукт был подвергнут рН в интервале от 8,1 до 10,0.

В другом воплощении нерасфасованный пептидный продукт был подвергнут обработке при рН в интервале от 8,5 до 11,5.

В другом воплощении нерасфасованный пептидный продукт был подвергнут обработке при рН в интервале от 8,5 до 10,0.

В другом воплощении нерасфасованный пептидный продукт был подвергнут обработке при рН в указанном интервале в течение периода от примерно 1 минуты до примерно 12 часов и при температуре от более высокой, чем температура образования центров кристаллизации (такого как либо гетерогенное, либо гомогенное образование центров кристаллизации) нерасфасованного пептидного продукта, до 25°С.

В другом воплощении нерасфасованный пептидный продукт был подвергнут обработке при рН в указанном интервале в течение периода от примерно 1 минуты до 30 минут и при температуре от примерно 5°С до примерно 25°С.

Должно быть понятно, что изобретение можно осуществить посредством различных комбинаций значений рН, температуры и времени. Эти три переменные можно комбинировать в пределах вышеупомянутых интервалов. Однако если значения одной или двух из этих переменных близки к верхнему пределу диапазона, значения одной или двух из остальных переменных обычно являются более низкими. Например, если используют высокое значение рН, такое как рН 10, его предпочтительно сочетают с более низкой температурой, такой как 5-10°С, и/или коротким промежутком времени, таким как время от менее примерно 1 минуты до примерно 6 часов. Полезными комбинациями переменных являются: рН 10,0 при 5°С в течение примерно 3 часов, рН 10,0 при 15°С в течение примерно 1 часа или рН 11,0 при 5°С в течение примерно 1 часа.

Рост ледяных кристаллов, либо в виде монокристалла, либо в виде поликристалла, представляет собой начальную стадию образования центров кристаллизации, только лед образуется при замораживании воды или водного раствора при низких давлениях, как при медленном, так и при быстром замораживании. Образование центров кристаллизации растворов может происходить двумя способами в зависимости от концентрации растворенного вещества и от температуры. Если насыщенный раствор охлаждают, тогда он может стать не только переохлажденным в отношении ледяной фазы, но также перенасыщенным в отношении растворенного вещества. В отсутствие подходящих центров замерзания раствор может быть переохлажденным. Таким образом, температуру, используемую в процессе обработки пептида при более высоком рН, следует поддерживать выше температуры образования центров кристаллизации пептида в основных условиях. Температура образования центров кристаллизации известна специалистам в данной области техники, и ее можно определить рутинным путем для соответствующего пептида с помощью экспериментов при различных температурах.

В одном воплощении фармацевтическая композиция представляет собой раствор.

В другом воплощении фармацевтическая композиция представляет собой суспензию.

В другом воплощении фармацевтическая композиция представляет собой твердое вещество, например лиофилизированный препарат, к которому врач или пациент добавляет растворитель перед применением. Растворитель, используемый для восстановления, может представлять собой воду для инъекций или другой подходящий растворитель.

В другом воплощении нерасфасованный пептидный продукт готовят путем лиофилизации раствора или суспензии указанного глюкагоноподобного пептида при указанном рН.

В другом воплощении нерасфасованный пептидный продукт обрабатывают при указанном рН в процессе изготовления указанной фармацевтической композиции.

В другом воплощении нерасфасованный пептидный продукт обрабатывают при указанном рН после конечной стадии очистки в процессе изготовления.

В другом воплощении нерасфасованный пептидный продукт обрабатывают при указанном рН перед смешиванием с указанным фармацевтически приемлемым буферным веществом.

В другом воплощении рН фармацевтической композиции ниже, чем рН, при котором обрабатывают раствор или суспензию нерасфасованного пептида.

В другом воплощении рН фармацевтической композиции по меньшей мере на 0,8 единицы рН ниже, чем рН, при котором обрабатывают раствор или суспензию нерасфасованного пептида.

В другом воплощении рН фармацевтической композиции по меньшей мере на 1,5 единицы рН ниже, чем рН, при котором обрабатывают раствор или суспензию нерасфасованного пептида.

Фармацевтические композиции, содержащие глюкагоноподобный пептид согласно настоящему изобретению, можно вводить парентерально пациентам, нуждающимся в таком лечении. Парентеральное введение можно осуществлять путем подкожной инъекции, внутримышечной инъекции или внутривенной инъекции с помощью шприца, возможно шприца карандашного типа. Альтернативно введение можно осуществлять путем инфузии, например, путем использования инфузионной помпы.

В одном воплощении рН указанной фармацевтической композиции или восстановленного раствора указанной фармацевтической композиции составляет от рН 7,0 до рН 8,0, предпочтительно от рН 7,2 до рН 7,8. В другом воплощении рН указанной фармацевтической композиции или восстановленного раствора указанной фармацевтической композиции составляет от рН 7,2 до рН 7,6. В другом воплощении рН указанной фармацевтической композиции или восстановленного раствора указанной фармацевтической композиции составляет от рН 7,4 до рН 7,8.

В другом воплощении изоэлектрическая точка указанного глюкагоноподобного пептида находится в интервале от 3,0 до 7,0, предпочтительно от 4,0 до 6,0.

В одном воплощении указанный глюкагоноподобный пептид представляет собой глюкагон, аналог глюкагона или его производное.

В другом воплощении указанный глюкагоноподобный пептид представляет собой оксинтомодулин.

В одном воплощении указанный глюкагоноподобный пептид представляет собой GLP-1, аналог GLP-1, производное GLP-1 или производное аналога GLP-1.

В другом воплощении указанный аналог GLP-1 выбран из группы, состоящей из Gly8-GLP-1(7-36)-амида, Gly8-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1(1-36)-амида, Val8-GLP-1(7-37), Val8Asp22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Asp22-GLP-1(7-37), Val8Glu22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Glu22-GLP-1(7-37), Val8Lys22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Lys22-GLP-1(7-37), Val8Arg22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Arg22-GLP-1(7-37), Val8His22-GLP-1(7-36)-амида, Val8His22-GLP-1(7-37), Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37), Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22His37-GLP-1(7-37), Val8Glu22lle33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25lle33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22lle33-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25lle33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37) и их аналогов.

В другом воплощении указанное производное аналога GLP-1 представляет собой Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37).

Способы получения GLP-1, его аналогов, а также производных GLP-1 можно найти, например, в WO 99/43706, WO 00/55119, WO 00/34331 и WO 03/18516.

В другом воплощении указанный раствор или суспензию нерасфасованного пептидного продукта подвергают обработке при рН 9,5, и рН указанной фармацевтической композиции составляет 7,4.

В другом воплощении глюкагоноподобный пептид представляет собой пептид GLP-1, и концентрация глюкагоноподобного пептида в фармацевтической композиции или в восстановленной композиции составляет от 0,1 мг/мл до 50 мг/мл, от 0,1 мг/мл до 25 мг/мл, от 1 мг/мл до 25 мг/мл, от 1 мг/мл до 10 мг/мл или от 3 мг/мл до 8 мг/мл.

В одном воплощении указанный глюкагоноподобный пептид представляет собой GLP-2, аналог GLP-2, производное GLP-2 или производное аналога GLP-2.

В другом воплощении производное GLP-2 или производное аналога GLP-2 имеет лизиновый остаток, такой как один лизин, где липофильный заместитель, возможно через спейсер, присоединен к эпсилон-аминогруппе указанного лизина.

Способы получения аналогов GLP-2, а также производных GLP-2 можно найти, например, в WO 99/43361 и WO 00/55119.

В другом воплощении глюкагоноподобный пептид представляет собой пептид GLP-2, и концентрация глюкагоноподобного пептида в его фармацевтической композиции или в восстановленной композиции составляет от 0,1 мг/мл до 100 мг/мл, от 0,1 мг/мл до 25 мг/мл или от 1 мг/мл до 25 мг/мл.

В одном воплощении глюкагоноподобный пептид представляет собой эксендин-4, аналог эксендина-4, производное эксендина-4 или производное аналога эксендина-4.

В другом воплощении глюкагоноподобный пептид представляет собой эксендин-4. В другом воплощении глюкагоноподобный пептид представляет собой стабильный эксендин-4. В другом воплощении глюкагоноподобный пептид представляет собой DPP-IV-защищенный эксендин-4. В другом воплощении глюкагоноподобный пептид представляет собой иммуномодулированный эксендин-4. В другом воплощении глюкагоноподобный пептид представляет собой ZP-10 ([Ser38Lys39]эксендин-4(1-39)LysLysLysLysLys-амид).

Способы получения эксендина-4, его аналогов, а также производных эксендина-4 можно найти, например, в WO 99/43708, WO 00/41546 и WO 00/55119.

В другом воплощении глюкагоноподобный пептид представляет собой пептид эксендин-4, и концентрация глюкагоноподобного пептида в фармацевтической композиции или в восстановленной композиции составляет от 5 мкг/мл до 10 мг/мл, от 5 мкг/мл до 5 мг/мл, от 5 мкг/мл до 5 мг/мл, от 0,1 мг/мл до 3 мг/мл или от 0,2 мг/мл до 1 мг/мл.

Буферные вещества, пригодные для использования в фармацевтических композициях, известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничены ими, ортофосфат, ТРИС, глицин, N-глицилглицин, ацетоцитрат натрия, карбонат натрия, глицилглицин, гистидин, лизин, аргинин, фосфат натрия и цитрат натрия или их смеси. В одном воплощении фармацевтическая композиция содержит буферное вещество, которое представляет собой Трис. В одном воплощении фармацевтическая композиция содержит буферное вещество, которое представляет собой глицин.

Консерванты для использования в фармацевтических композициях известны специалистам в данной области техники и включают, но не ограничены ими, фенол, мета-крезол, метил-пара-гидроксибензоат, пропил-пара-гидроксибензоат, 2-феноксиэтанол, бутил-пара-гидроксибензоат, 2-фенилэтанол, бензиловый спирт, хлорбутанол и тиомеросал или их смеси.

В одном воплощении фармацевтическая композиция содержит изотонический агент.

В другом воплощении фармацевтическая композиция содержит изотонический агент, который представляет собой хлорид натрия, ксилит, маннит, сорбит, глицерин, глюкозу, мальтозу, сахарозу, L-глицин, L-гистидин, аргинин, лизин, изолейцин, аспарагиновую кислоту, триптофан, треонин, диметилсульфон, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или их смеси.

В другом воплощении настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит стабилизатор.

В следующем воплощении изобретения препарат дополнительно содержит стабилизатор, выбранный из группы высокомолекулярных полимеров или низкомолекулярных соединений.

В следующем воплощении изобретения стабилизатор выбран из полиэтиленгликоля (например, ПЭГ3350), поливинилового спирта (ПВС), поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы, различных солей (например, хлорида натрия), L-глицина, L-гистидина, имидазола, аргинина, лизина, изолейцина, аспарагиновой кислоты, триптофана, треонина и их смесей. Каждый из этих конкретных стабилизаторов составляет альтернативное воплощение изобретения. В предпочтительном воплощении изобретения стабилизатор выбран из группы, состоящей из L-гистидина, имидазола и аргинина.

В другом воплощении настоящего изобретения стабилизатор выбран из группы, состоящей из ПЭГ3350, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, карбоксиметилцеллюлозы, хлорида натрия, L-глицина, L-гистидина, имидазола, L-аргинина, L-лизина, L-изолейцина, L-аспарагиновой кислоты, L-триптофана, L-треонина и их смесей.

В следующем воплощении изобретения препарат дополнительно содержит хелатирующий агент. В следующем воплощении изобретения хелатирующий агент выбран из солей этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), лимонной кислоты и аспарагиновой кислоты и их смесей. Каждый из этих конкретных хелатирующих агентов составляет альтернативное воплощение изобретения.

В другом воплощении настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит сурфактант. В следующем воплощении изобретения сурфактант выбран из детергента, этоксилированного касторового масла, полигликозилированных глицеридов, ацетилированных моноглицеридов, сорбитановых эфиров жирных кислот, полоксамеров, таких как 188 и 407, полиоксиэтиленсорбитановых эфиров жирных кислот, производных полиоксиэтилена, таких как алкилированные и алкоксилированные производные (твины, например Твин-20 или Твин-80), моноглицеридов или их этоксилированных производных, дигдицеридов или их полиоксиэтиленовых производных, глицерина, холевой кислоты или ее производных, лецитинов, спиртов и фосфолипидов, глицерофосфолипидов (лецитинов, кефалинов, фосфатидилсерина), глицерогликолипидов (галактопиранозида), сфингофосфолипидов (сфингомиелина) и сфингогликолипидов (церамидов, ганглиозидов), ДКН (докузата натрия, CAS регистрационный № [577-11-7]), докузата кальция (регистрационный № CAS [128-49-4]), докузата калия (регистрационный № CAS [7491-09-0]), ДСН (додецилсульфата натрия или лаурилсульфата натрия), дипальмитоилфосфатидной кислоты, каприлата натрия, желчных кислот и их солей и глициновых или тауриновых конъюгатов, урсодезоксихолевой кислоты, холата натрия, дезоксихолата натрия, таурохолата натрия, гликохолата натрия, N-гексадецил-N,N-диметил-3-аммонио-1-пропансульфоната, одновалентных сурфактантов анионных (алкиларилсульфонатов), пальмитоил-лизофосфатидил-L-серина, лизофосфолипидов (например, 1-ацил-sn-глицеро-3-фосфатных эфиров этаноламина, холина, серина или треонина), алкил-, алкоксил(алкилэфир)-, алкокси(алкилэфир)-производных лизофосфатидила и фосфатидилхолинов, например лауроил- и миристоилпроизводных лизофосфатидилхолина, дипальмитоилфосфатидилхолина и модификаций полярной головной группы, таких как холины, этаноламины, фосфатидная кислота, серины, треонины, глицерин, инозит и положительно заряженные DODAC (диоктадецилдиметиламмоний), DOTMA (1,2-диолеил-3-N,N,N-триметиламинопропан), DCP (дицетилфосфат), BISHOP, лизофосфатидилсерина и лизофосфатидилтреонина, цвиттерионных сурфактантов (например, N-алкил-N,N-диметиламмонио-1-пропансульфонатов, 3-холамидо-1-пропилдиметиламмонио-1-пропансульфоната, додецилфосфохолина, миристоиллизофосфатидилхолина, лизолецитина куриного яйца), катионных сурфактантов (оснований четвертичного аммония) (например, бромида цетил-триметиламмония, хлорида цетилпиридиния), неионных сурфактантов, блок-сополимеров полиэтиленоксида/полипропиленоксида (Pluronics/Tetronics, тритона Х-100, додецил-β-D-глюкопиранозида) или полимерных сурфактантов (твин-40, твин-80, Brij-35), производных фузидиновой кислоты (например, тауродигидрофузидата натрия и т.д.), длинноцепочечных жирных кислот C6-C12 и их солей (например, олеиновой кислоты и каприловой кислоты), ацилкарнитинов и производных, Nα-ацилированных производных лизина, аргинина или гистидина или ацилированных по боковой цепи производных лизина или аргинина, Nα-ацилированных производных дипептидов, содержащих любое сочетание лизина, аргинина или гистидина и нейтральной или кислой аминокислоты, Nα-ацилированного производного трипептида, содержащего содержащих любое сочетание нейтральной аминокислоты и двух заряженных аминокислот, либо сурфактант может быть выбран из группы производных имидазолина или их смесей. Каждый из этих конкретных сурфактантов составляет альтернативное воплощение изобретения.

Использование эксципиентов, таких как консерванты, изотонические агенты и сурфактанты, в фармацевтических композициях хорошо известно специалистам в данной области техники. Можно сослаться на Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит глюкагоноподобный пептид, фармацевтически приемлемое буферное вещество и фармацевтически приемлемый консервант, отличающейся тем, что она изготовлена способом согласно настоящему изобретению.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей глюкагоноподобный пептид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, рН которой составляет между примерно 7,2 и примерно 7,8, причем эта композиция стабильна при хранении, как измерено на основании менее чем двукратного повышения флуоресценции окрашенного тиофлавином Т глюкагоноподобного пептида, содержащегося в указанной композиции, после хранения этой композиции в течение одного месяца при 37°С.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, которая содержит пептид, фармацевтически приемлемое буферное вещество и фармацевтически приемлемый консервант, отличающейся тем, что указанную фармацевтическую композицию готовят способом согласно настоящему изобретению.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения гипергликемии, при котором парентерально вводят эффективное количество фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Исходный глюкагоноподобный пептид может быть получен путем пептидного синтеза, например твердофазного пептидного синтеза, с использованием методов t-Вос или F-Moc или других хорошо разработанных методик. Исходный глюкагоноподобный пептид также может быть получен способом, при котором культивируют клетку-хозяина, содержащую последовательность ДНК, кодирующую этот полипептид, и способную к экспрессии этого полипептида в подходящей питательной среде в условиях, дающих возможность экспрессии этого пептида, после чего полученный в результате пептид выделяют из культуры.

Среда, используемая для культивирования клеток, может представлять собой любую общепринятую среду, пригодную для выращивания клеток-хозяев, такую как минимальная или комплексная среда, содержащая подходящие добавки. Подходящая среда имеется в продаже или может быть приготовлена в соответствии с опубликованными рецептами (например, в каталогах Американской коллекции типовых клеточных культур). Пептид, продуцируемый клетками, можно затем выделить из культуральной среды с помощью общепринятых методик, включающих отделение клеток-хозяев от среды путем центрифугирования или фильтрования, осаждение белковых компонентов супернатанта или фильтрата солью, например сульфатом аммония, очистку с помощью ряда хроматографических методик, например ионообменной хроматографии, гель-фильтрационной хроматографии, аффинной хроматографии или тому подобного, в зависимости от типа интересующего пептида.

Последовательность ДНК, кодирующая исходный пептид, может иметь геномное или кДНК происхождение, например, может быть получена путем создания геномной или кДНК библиотеки и скрининга ее на последовательности ДНК, кодирующие полноразмерный пептид или его участок, путем гибридизации с использованием синтетических олигонуклеотидных зондов в соответствии со стандартными методиками (см., например, Sambrook, J, Fritsch, EF and Maniatis, Т, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989). Последовательность ДНК, кодирующая пептид, может быть также получена синтетически с помощью разработанных стандартных способов, например фосфоамидитового способа, описанного Beaucage and Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869, или способа, описанного Matthes et al., EMBO Journal 3 (1984), 801-805. Последовательность ДНК может быть также получена с помощью полимеразной цепной реакции с использованием соответствующих праймеров, например, как описано в US 4683202 или Saiki et al., Science 239 (1988), 487-491.

Последовательность ДНК может быть встроена в любой вектор, который можно подвергать методикам рекомбинантных ДНК, и выбор вектора будет часто зависеть от клетки-хозяина, в которую его нужно вводить. Таким образом, этот вектор может представлять собой автономно реплицирующийся вектор, то есть вектор, который существует в виде внехромосомной частицы, репликация которой независима от хромосомной репликации, например, плазмиды. Альтернативно вектор может быть таким, который при введении в клетку-хозяина интегрирует в геном этой клетки-хозяина и реплицируется вместе с хромосомой(ами), в которую(ые) он интегрирован.

Вектор предпочтительно представляет собой экспрессионный вектор, в котором последовательность ДНК, кодирующая пептид, функционально связана с дополнительными сегментами, необходимыми для транскрипции ДНК, такими как промотор. Промотор может представлять собой любую последовательность ДНК, которая проявляет транскрипционную активность в выбранной клетке-хозяине, и может быть получен из генов, кодирующих белки, либо гомологичные, либо гетерологичные для клетки-хозяина. Примеры подходящих промоторов для направления транскрипции ДНК, кодирующей пептид по изобретению, в ряде клеток-хозяев хорошо известны в данной области техники, см., например, Sambrook et al., выше.

Последовательность ДНК, кодирующая пептид, может быть также, если необходимо, функционально связана с подходящим терминатором, сигналами полиаденилирования, транскрипционными энхенсерными последовательностями и трансляционными энхенсерными последовательностями. Рекомбинантный вектор по изобретению может дополнительно содержать последовательность ДНК, обеспечивающую репликацию вектора в интересующей клетке-хозяине.

Вектор может также содержать селективный маркер, например ген, продукт которого восполняет дефект клетки-хозяина либо придает ей устойчивость к лекарству, например к ампициллину, канамицину, тетрациклину, хлорамфениколу, неомицину, гигромицину или метотрексату.

Для направления исходного пептида по настоящему изобретению в секреторный путь клеток-хозяев рекомбинантный вектор может содержать сигнальную последовательность (также известную как лидерная последовательность, препропоследовательность или препоследовательность). Секреторную сигнальную последовательность присоединяют к последовательности ДНК, кодирующей пептид, в правильной рамке считывания. Секреторные сигнальные последовательности обычно располагают в 5' направлении к последовательности ДНК, кодирующей пептид. Секреторная сигнальная последовательность может быть такой, которая в норме связана с этим пептидом, либо из гена, кодирующего другой секретируемый белок.

Методики, используемые для лигирования последовательностей ДНК, кодирующих настоящий пептид, промотор и, возможно, терминатор и/или секреторную сигнальную последовательность, соответственно, и для их вставки в подходящие векторы, содержащие информацию, необходимую для репликации, хорошо известны специалистам в данной области техники (см., например, Sambrook etat.., выше).

Клетка-хозяин, в которую вводят последовательность ДНК или рекомбинантный вектор, может представлять собой любую клетку, которая способна продуцировать настоящий пептид, и включает бактерии, дрожжи, грибы и высшие эукариотические клетки. Примерами подходящих клеток-хозяев, хорошо известных и используемых в данной области техники, являются без ограничения E.coli, Saccharomyces cerevisiae или клеточные линии млекопитающих ВНK или СНО.

Далее настоящее изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами, которые, однако, не следует рассматривать как ограничивающие объем защиты. Признаки, раскрытые в приведенном выше описании и в последующих примерах, как отдельно, так и в любом их сочетании могут представлять собой материал для реализации изобретения в различных его формах.

Осуществление изобретения

ПРИМЕРЫ

Далее "Соединение 1" означает: Arg34, Lys26 (Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37).

Перед лиофилизацией раствора или суспензии пептида их рН был доведен до желаемого значения. После лиофилизации фармацевтические препараты готовили в соответствии с общими методиками 1 и 2.

Общая методика 1

Консервант, изотонический агент и буферное вещество растворяли в воде и доводили рН до 7,4. После этого растворяли лиофилизированный пептид при медленном перемешивании. Доводили рН до 7,4, используя гидроксид натрия и/или соляную кислоту. Наконец, препарат фильтровали через фильтр 0,22 мкм.

Общая методика 2

Консервант, изотонический агент и буферное вещество растворяли в воде и доводили рН до 7,4. Пептид растворяли в воде при медленном перемешивании. Эти два раствора смешивали и доводили рН до 7,4, используя гидроксид натрия и/или соляную кислоту. Наконец, препарат фильтровали через фильтр 0,22 мкм.

Другим путем получения стабильного фармацевтического препарата является повышение рН выше нейтрального рН (>8) в растворе, содержащем лекарственное вещество. Этот фармацевтический препарат готовят, как описано в общей методике 3.

Общая методика 3

Консервант, изотонический агент и буферное вещество растворяли в воде и доводили рН до 7,4 или ниже. Соединение 1 растворяли в воде при медленном перемешивании и доводили рН до 11,5 добавлением гидроксида натрия. Примерно через 5 мин эти два раствора смешивали и доводили рН до 7,4, используя гидроксид натрия и/или соляную кислоту. Наконец, препарат фильтровали через фильтр 0,22 мкм.

Физическую стабильность препаратов оценивают с помощью теста с окрашиванием тиофлавином Т. Физическую стабильность различных препаратов характеризуют на основании их склонности к образованию фибрилл. Способом определения присутствия фибрилл является тест с окрашиванием тиофлавином Т. Гистологический тиазоловый краситель Тиофлавин Т (ТhТ) используют в качестве индикатора образования амилоидных фибрилл. Этот способ основан на флуоресцентных характеристиках ТhТ. В присутствии амилоидных фибрилл флуоресценция ТhТ проявляет максимум возбуждения при 450 нм и усиленную эмиссию при 482 нм. Интенсивность флуоресценции ТhТ, как показано, является линейной с увеличением концентрации амилоидных фибрилл. Физическую стабильность препаратов оценивают с помощью ТhТ-теста после хранения препарата в заполненных доверху стеклянных картриджах в течение различных периодов времени.

Результаты для фармацевтического препарата, содержащего лекарственное вещество, имеющего рН выше нейтрального (>8) перед лиофильной сушкой

Результаты ThT-теста в начале (t=0) и после 1 месяца хранения при 37°С можно видеть в таблице 1.

Таблица 1
Результаты ThT-теста (единицы флуоресценции) после 1 недели или 1 месяца ускоренного тестирования на стабильность
рН соединения 1 перед лиофильной сушкой Концентрация соединения 1 в фармацевтическом препарате pН фармацевтического препарата Единицы флуоресценции после хранения при 37°С
Т=0
недель
Т=1
неделя
Т=1
месяц
8,0 3 мг/мл 7,4 6 Не определяли 28
9,5 3 мг/мл 7,4 6 Не определяли 7
11,5 3 мг/мл 7,4 6 Не определяли 7
8,0 6,25 мг/мл 7,4 13 20 37
9,5 6,25 мг/мл 7,4 14 13 13
11,5 6,25 мг/мл 7,4 14 13 14

Из таблицы видно, что фармацевтические препараты, содержащие соединение 1, с рН, доведенным до 9,5 и 11,5 перед лиофильной сушкой, более физически стабильны после 1 недели и 1 месяца хранения при 37°С (поскольку не наблюдается увеличение ThT) по сравнению с фармацевтическим препаратом, содержащим соединение 1, с рН, доведенным до 8,0 перед лиофильной сушкой (где наблюдается увеличение ThT).

Результаты для фармацевтического препарата, изготовленного с повышением рН выше нейтрального (>8) в растворе, содержащем лекарственное вещество.

Таблица 2
Результаты ThT-теста (единицы флуоресценции) после 1 месяца ускоренного тестирования на стабильность
рН раствора, содержащего лекарствен
ное вещество
Концентрация соединения 1 в фармацевтическом препарате рН фармацевтического препарата Единицы флуоресценции после хранения при 37°С
Т=0 недель Т=1 неделя Т=1 месяц
8,0 6,25 мг/мл 7,4 14 20 41
11,5 6,25 мг/мл 7,4 13 12 13

Из таблицы видно, что фармацевтический препарат, изготовленный с повышением рН выше нейтрального (>8) в растворе, содержащем лекарственное вещество, физически стабилен после 1 месяца хранения при 37°С (поскольку видно отсутствие увеличения ThT) по сравнению с фармацевтическим препаратом, изготовленным без увеличения рН до значения выше нейтрального (>8).

1. Способ увеличения срока годности фармацевтической композиции, содержащей GLP-1, аналог GLP-1, производное GLP-1 или производное аналога GLP-1, фармацевтически приемлемый буфер и фармацевтически приемлемый консервант, при котором указанную фармацевтическую композицию готовят из нерасфасованного готового пептидного продукта, который был подвергнут обработке при рН в интервале от 8,1 до 11,5, причем нерасфасованный готовый пептидный продукт готовят путем лиофилизации раствора или суспензии указанного GLP-1, аналога GLP-1, производного GLP-1 или производного аналога GLP-1 при указанном рН.

2. Способ по п.1, где интервал рН составляет от 8,5 до 9,6.

3. Способ по п.1, где интервал рН составляет от 9,0 до 9,6.

4. Способ по п.1, при котором нерасфасованный готовый пептидный продукт был подвергнут обработке при рН в указанном интервале в течение периода от 10 мин до 12 ч и при температуре от примерно 5°С до примерно 25°С.

5. Способ по п.1, при котором нерасфасованный готовый пептидный продукт был подвергнут обработке при рН в указанном интервале в течение периода от 1 до 30 мин и при температуре от примерно 5°С до примерно 25°С.

6. Способ по п.1, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой раствор.

7. Способ по п.1, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой суспензию.

8. Способ по п.1, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой твердое вещество.

9. Способ по п.8, где указанная фармацевтическая композиция должна быть восстановлена водой для инъекций или другим пригодным растворителем.

10. Способ по п.1, где рН фармацевтической композиции ниже, чем рН, при котором обрабатывают раствор или суспензию нерасфасованного готового пептидного продукта.

11. Способ по п.1, где рН фармацевтической композиции по меньшей мере на 0,8 единиц рН ниже, чем рН, при котором обрабатывают раствор или суспензию нерасфасованного готового пептидного продукта.

12. Способ по п.1, где рН фармацевтической композиции по меньшей мере на 1,5 единицы рН ниже, чем рН, при котором обрабатывают раствор или суспензию нерасфасованного готового пептидного продукта.

13. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция пригодна для парентерального введения, например, путем инъекции или инфузии.

14. Способ по п.1, где рН фармацевтической композиции или восстановленного раствора фармацевтической композиции составляет от 7,0 до 8,0, предпочтительно от 7,2 до 7,8.

15. Способ по п.1, где изоэлектрическая точка GLP-1, аналога GLP-1, производного GLP-1 или производного аналога GLP-1 находится от 3,0 до 7,0, предпочтительно от 4,0 до 6,0.

16. Способ по п.1, где аналог GLP-1 выбран из группы, состоящей из Gly8-GLP-1(7-36)-амида, Gly8-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1(7-36)-амида, Val8-GLP-1(7-37), Val8Asp22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Asp22-GLP-1(7-37), Val8Clu22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Glu22-GLP-1(7-37), Val8Lys-GLP-1(7-36)-амида, Val8Lys22-GLP-1(7-37), Val8Arg22-GLP-1(7-36)-амида, Val8Arg22-GLP-1(7-37), Val8His22-GLP-1(7-36)-амида, Val8His22-GLP-1(7-37), Val8Trp19Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37), Val8Tyr16Glu22GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37), Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37), Val8Glu22His37-GLP-1(7-37), Val8Glu22lle33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25lle33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22lle33-GLP-1(7-37), Val8Glu22Val25lle33-GLP-1(7-37), Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37) и их аналогов.

17. Способ по п.1, где производное аналога GLP-1 представляет собой Arg34, Lys26(Nε-(γ-Glu(Nα-гексадеканоил)))-GLP-1(7-37).

18. Способ по п.1, где раствор или суспензию нерасфасованного готового пептидного продукта подвергают обработке при рН 9,5, и рН фармацевтической композиции составляет 7,4.

19. Способ по п.1, где концентрация GLP-1, аналога GLP-1, производного GLP-1 или производного аналога GLP-1 в фармацевтической композиции составляет от 0,1 до 50 мг/мл, от 0,1 до 25 мг/мл, от 1 до 25 мг/мл, от 1 до 10 мг/мл или от 3 до 8 мг/мл.

20. Способ по п.1, где указанный буфер выбран из ортофосфата, ТРИС, глицина, N-глицилглицина, ацетоцитрата натрия, карбоната натрия, глицилглицина, гистидина, лизина, аргинина, фосфата натрия и цитрата натрия или их смесей.

21. Способ по п.1, где указанный консервант выбран из фенола, мета-крезола, метил-пара-гидроксибензоата, пропил-пара-гидроксибензоата, 2-феноксиэтанола, бутил-пара-гидроксибензоата, 2-фенилэтанола, бензилового спирта, хлорбутанола и тиомеросала или их смесей.

22. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция содержит изотонический агент.

23. Способ по п.22, где изотонический агент представляет собой хлорид натрия, ксилит, маннит, сорбит, глицерин, глюкозу, мальтозу, сахарозу, L-глицин, L-гистидин, аргинин, лизин, изолейцин, аспарагиновую кислоту, триптофан, треонин, диметилсульфон, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или их смеси.

24. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция содержит сурфактант.

25. Фармацевтическая композиция, содержащая GLP-1, аналог GLP-1, производное GLP-1 или производное аналога GLP-1, отличающаяся тем, что она получена способом по любому из пп.1-24.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, имеющая рН между примерно 7,2 и примерно 7,8, содержащая GLP-1, аналог GLP-1, производное GLP-1 или производное аналога GLP-1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, являющаяся стабильной при хранении, как измерено с помощью теста с окрашиванием тиофлавином Т на основании менее чем двукратного повышения флуоресценции GLP-1, аналога GLP-1, производного GLP-1 или производного аналога GLP-1, содержащегося в указанной композиции, после хранения этой композиции в течение одного месяца при 37°С.

27. Способ лечения гипергликемии, при котором парентерально вводят эффективное количество фармацевтической композиции по любому из пп.25 и 26.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фармацевтических препаратов и касается способа получения стабильного раствора соединения GLP-1, при котором нагревают раствор указанного пептида, причем температура находится между 50 и 95°С, рН находится между примерно 8,0 и 10,5 и нагревание осуществляют в течение периода времени, составляющего между 3 мин и 180 мин.

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к новым производным глюкагон-подобного пептида (GLP-1), которые имеют пролонгированный профиль действия, их фармацевтическим композициям и применению соединений для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения гипергликемии, диабета 2 типа или ожирения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R 1 и R2, каждый независимо, обозначают атом водорода, атом галогена, низший алкил, гидроксильную группу, цианогруппу или низший алкокси; R3 независимо обозначает атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкокси, гидроксиалкил, трифторметил, низший алкенил или цианогруппу; R4 независимо обозначает атом водорода, низший алкил, низший алкокси, атом галогена, трифторметил, гидроксиалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, аминоалкил, необязательно замещенный низшим алкилом, алканоил, карбоксильную группу, низший алкоксикарбонил или цианогруппу; Q обозначает атом азота; R5 и R6, каждый независимо, обозначают атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, алканоил, формил, арил, моно- или ди-(низший) алкилкарбамоил или моно- или ди-(низший) алкилсульфамоил; и далее, как указано в формуле изобретения.
Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения диабета 2 типа. .

Изобретение относится к слитым белкам альбумина. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения оксинтомодулина или его аналога, в котором остаток гистидина в положении 1 сохранен или замещен другой ароматической аминокислотой, несущей положительный заряд, или его фармацевтически приемлемой соли или конъюгата с полимером или полисахаридом или химически модифицированнного варианта, в частности с помощью модификации боковых цепей, С-конца, ацилирования и амидирования, для профилактики или лечения избыточной массы тела у млекопитающего.

Изобретение относится к области биофармакологии, медицины и лекарственным средствам. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новых композиций, содержащих: (а) соединение GLP-1, выбранное из группы, состоящей из соединений GLP-1, представленных в SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13 и SEQ ID NO: 14; и (б) средство для доставки, выбранное из группы, состоящей из средства для доставки 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55 и 56.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для назального всасывания, включающей биологически активный кислый полипептид с изоэлектрической точкой 7 или ниже; носитель, который является нерастворимым или слаборастворимым в воде и имеет средний размер частицы 100 мкм или меньше; и добавку для диспергирования и закрепления полипептида на поверхности носителя, который является нерастворимым или слаборастворимым в воде, где средний размер частицы указанной добавки меньше среднего размера носителя и находится в области от 1 мкм до 20 мкм.

Изобретение относится к медицине и касается способа снижения массы тела, лечения диабета, снижения уровня HbA1C или снижения уровня глюкозы в плазме натощак посредством использования эксендина или аналога агониста эксендина

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтическим композициям, содержащим пептид и пропиленгликоль, к способам приготовления таких композиций, а также относится к способам снижения засорения инъекционных устройств пептидной композицией и снижения образования отложений в производственном оборудовании в процессе изготовления пептидной композиции

Изобретение относится к фармакологии и касается способа получения микросфер из биоразлагающегося полимера, включающего: добавление органического растворителя к полимеру с получением раствора полимера (стадия 1); диспергирование регулирующего уровень глюкозы пептида в растворе полимера стадии 1 с получением дисперсии лекарственного средства и смешивание спирта или смеси спирта и органической кислоты с дисперсией лекарственного средства с получением раствора с диспергированным в нем лекарственным средством (стадия 2); и получение микросферы из раствора с диспергированным в нем лекарственным средством стадии 2 (стадия 3), где регулирующий уровень глюкозы пептид представляет собой эксендин-4 и где биоразлагающийся полимер выбран из группы, состоящей из поли-L-молочной кислоты, сополимера D-молочной кислоты и гликолевой кислоты, сополимера L-молочной кислоты и гликолевой кислоты и сополимера D,L-молочной кислоты и гликолевой кислоты

Изобретение относится к новым аналогам эксенатида общей формулы Н-HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnNleGluGluGluAlaValArgLeuPhe-IleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyXProProProSer-ol, где Х выбирают из L-Ala или D-Ala, которые могут быть использованы для лечения сахарного диабета, а также для лечения и профилактики диабетической нефропатии и сердечной недостаточности

Изобретение относится к новым соединения GLP-1 пролонгированного действия и их терапевтическому применению

Изобретение относится к получению инсулинотропных пептидов, которые синтезируют с использованием подхода, основанного на применении твердофазного и жидкофазного («гибридного») синтеза

Изобретение относится к области медицины и химической технологии

Изобретение относится к способу очистки циклического или нециклического пептида, выбранного из группы пептидов, включающей эптифибатид, эксенатид, атозибан и незиритид или их комбинацию, из смеси, содержащей по меньшей мере одну примесь, включающему контактирование указанной смеси с матрицей для ОФ-ВЭЖХ и матрицей для ионообменной хроматографии и получение очищенного пептидного продукта с чистотой по меньшей мере 96% и, предпочтительно, составляет, по меньшей мере, около 99%

Изобретение относится к области фармации и представляет собой микросферу с контролируемым высвобождением, имеющую покровный слой и содержащую ядро, содержащее экзендин в качестве активного ингредиента и биоразлагающийся полимер, и покровный слой, который покрывает ядро покрывающим материалом, при этом экзендин является экзендином-4 (SEQ ID NO:2), биоразлагающийся полимер представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полилактида (PLA), полигликолида (PGA), сополимера лактида и гликолида (PLGA), сложного полиортоэфира, полиангидрида, полигидроксимасляной кислоты, поликапролактона и полиалкилкарбоната; сополимера или простой смеси двух или более полимеров, выбранных из указанной группы полимеров; сополимер указанного полимера и полиэтиленгликоля (PEG); или полимерно-сахарный комплекс, в котором сахар связан с указанным полимером или указанным сополимером, покрывающий материал выбран из группы, состоящей из основных аминокислот, полипептидов и органических азотистых соединений, причем основная аминокислота является одной или более, выбранной из группы, состоящей из аргинина, лизина и гистидина; полипептид представляет собой L-Lys-L-Thr-L-Thr-L-Lys-L-Ser; a органическое азотистое соединение выбрано из группы, состоящей из креатина, креатинина и мочевины, причем содержание покровного слоя составляет от 0,01 до 5 мас

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ доставки активного вещества пациенту, нуждающемуся в этом, включающий выбор активного вещества, где это активное вещество подвергается деградации в организме указанного пациента при пероральном, подкожном или внутривенном введении и где эффективность указанного активного вещества уменьшается в результате указанной деградации; причем указанное активное вещество не является GLP-1; объединение указанного активного вещества с дикетопиперазином для получения фармацевтической композиции, подходящей для пульмональной ингаляции; и введение указанной фармацевтической композиции указанному пациенту
Наверх