Комплексные соединения железа с углеводами
Изобретение относится к комплексному соединению железа с углеводом. Комплексное соединение содержит, в дополнение к железу(III), железо(II). Доля железа(II) в пересчете на общее количество железа в комплексном соединении составляет, по меньшей мере, 2 мас.%. Углевод выбирают из группы, состоящей из природных углеводов или синтетических производных углеводов, таких как крахмал, гидролизованные крахмалы, дестрины, в частности такие, как мальтодестрин, мальтозный сироп, глюкозный сироп, циклодекстрины, декстраны, сахариды. Доля углевода в пересчете на комплексное соединение железа с углеводом составляет от 10 до 80 мас.%. Способ получения комплексного соединения железа с углеводом включает следующие стадии. Готовят водный раствор или суспензию углевода. Затем добавляют соли железа(III) при постоянной величине рН в диапазоне от 7 до 13. Соль железа(III) выбирают из группы, состоящей из хлорида железа(III) и сульфата железа(III). Водный раствор или суспензию нагревают с последующим охлаждением. Образовавшееся комплексное соединение железа с углеводом выделяют. Осаждение комплексного соединения железа с углеводом проводят добавлением одного или более спиртов, таких как этанол или пропанол. Полученное комплексное соединение применяют для производства лекарственного средства для лечения железодефицитных анемий, которое хорошо всасывается в организме при пероральном приеме. Входящее в состав лекарственного средства железо лучше ресорбируется и лучше переносится организмом, чем препараты чистого железа. 6 н. и 20 з.п. ф-лы, 1 табл.
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к комплексным соединениям железа с углеводами, которые, наряду с трехвалентным железом, т.е. железом(III), содержат двухвалентное железо, т.е. железо(II), к способу их получения, к лекарственным средствам, содержащим такие соединения, а также к их применению для лечения железодефицитных анемий.
Уровень техники
Из уровня техники известно, что лечение и профилактика анемий, вызванных недостатком железа, проводятся, в основном, путем парентерального введения лекарственных средств, содержащих железо(III), и перорального (через рот) приема лекарственных средств, содержащих железо(II) или железо(III). Парентеральное введение железа(II) не проводится.
Наиболее часто применяемым в лечебной практике препаратом является водорастворимый комплекс гидроксида железа(III) с сахарозой [Danielson, Salomonson, Derendorf, Geisser, Drug Res., vol.46: 615-621, 1996], который особенно пригоден для парентерального введения.
WO 2004/037865 А1 раскрывает водорастворимый комплекс гидроксида железа(III) с углеводом, который применяется, главным образом, для парентерального введения, но может приниматься и перорально. В данном случае речь идет о комплексе железа(III) с мальтодекстринами с декстрозным эквивалентом от 5 до 20, причем молекулярная масса комплекса составляет от 80 до 400 кДа.
Другим успешно применяемым перорально препаратом является препарат на основе комплекса гидроксида железа (III) с полимальтозой, имеющего молекулярную массу около 50 кДа, который реализуется в торговле под торговым названием Maltofer®.
Реализуемые на рынке препараты железа(II) для перорального приема представляют собой, в частности, фумарат, сульфат и гликолят железа(II).
Клинические исследования показали, что соединения железа(II) в большинстве случаев всасываются быстрее. Существуют теории, согласно которым всасывание перорально принимаемого железа(III) происходит в его двухвалентном промежуточном состоянии [Hentze, M.W., Muckenthaler, M.U. & Andrews, N.C. (2004) Balancing acts: Molecular Control of Mammalian Iron Metabolism, Cell, 117, 285-297]. Однако парентеральное введение железа(II) невозможно по причине его высокой токсичности. Его пероральный прием может привести к серьезным побочным эффектам, поэтому предпочитается не назначать железо(II) для перорального применения.
Поэтому задача изобретения заключалась в обеспечении улучшенного лекарственного средства, в составе которого железо особенно хорошо всасывалось бы в организме, в частности, при его пероральном приеме. При этом железо должно по возможности быстрее ресорбироваться и лучше переноситься организмом, чем препараты чистого железа(II).
Раскрытие изобретения
Согласно изобретению эта задача решена за счет получения комплексного соединения железа с углеводом, которое содержит высокую долю железа(II) с допустимо незначительной токсичностью.
Таким образом, предметом изобретения является комплексное соединение железа с углеводом, отличающееся тем, что доля железа(II) в нем в пересчете на общее количество железа в комплексном соединении составляет, по меньшей мере, 2 мас.%.
Под комплексными соединениями железа с углеводами согласно изобретению имеются в виду, в частности, олиго- или многоядерные соединения железа, в которых атомы железа связаны между собой, в основном, атомами кислорода и/или гидроксильными группами и в которых углеводы присутствуют частично связанными в комплекс и/или посредством водородных мостиковых связей. Более того, могут присутствовать также окисленные молекулы углеводов, связанных в комплекс карбоксилатными группами, как описано ниже. Помимо этого, комплексные соединения железа с углеводами могут содержать также воду, связанную в комплекс или посредством водородных мостиковых связей.
Комплексные соединения железа с углеводами согласно изобретению отличаются содержанием в них железа(II). Это означает, что в комплексном соединении железа с углеводом согласно изобретению часть железа присутствует в степени окисления 2+. Остальное железо в комплексном соединении железа с углеводом согласно изобретению состоит практически исключительно из железа со степенью окисления 3+, т.е. железа(III). Речь идет о соединениях с так называемой “смешанной валентностью”, в которых металл одновременно присутствует в нескольких степенях окисления.
Доля железа(II) в общем содержании железа составляет согласно изобретению, по меньшей мере, 2 мас.%, предпочтительно более 3 мас.%, в пересчете на общее количество железа в комплексном соединении железа с углеводом. Предпочтительно доля железа(II) в общем содержании железа составляет от 3 до 50 мас.%, более предпочтительно от 5 до 40 мас.%, наиболее предпочтительно от 7 до 35 мас.%, в пересчете на общее количество железа в комплексном соединении железа с углеводом. Определение содержания железа(II) можно проводить, в частности, методом титриметрического анализа (см., например, Jander Jahr, Maβanalyse 15. Auflage, Verlag Walter de Gruyter, 1989). При этом сначала определяется общее содержание железа при применении Н2О2, затем содержание железа(III) без применения Н2О2 и по разнице между этими двумя показателями рассчитывается содержание железа(II).
Доля общего железа в пересчете на массу комплексного соединения железа с углеводом предпочтительно составляет от 5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 10 до 30 мас.%.
Доля углевода (или углеводов) в пересчете на массу комплексного соединения составляет в предпочтительном варианте воплощения изобретения от 10 до 80 мас.%, предпочтительно от 20 до 70 мас.%, более предпочтительно от 35 до 65 мас.%.
Количественные показатели, которые в описании настоящего изобретения приводятся в пересчете на массу комплексного соединения железа с углеводом, относятся к общей массе комплексного соединения железа с углеводом согласно изобретению, включающей, например, количество воды, образующееся в каждом отдельном случае в процессе получения указанного соединения, как описано ниже.
Наряду с железом(III), железом(II) и одним или более углеводов, комплексное соединение железа с углеводом согласно изобретению содержит гидроксильные группы (в целом обозначаемые как ОН-), оксогруппы (в целом обозначаемые как О2-), а при необходимости и дополнительные анионы, а также воду. При этом обозначение указанных групп в виде ионов ОН- или О2- не исключает, разумеется, того, что эти группы при связывании с катионами железа могут нести большее или меньшее число ковалентных связей. Это хорошо известно специалисту.
Комплексные соединения железа с углеводами могут содержать, наряду с углеводами, и другие лиганды, например карбоновые кислоты, такие как глюконовая кислота, молочная кислота и др.
Целесообразно, чтобы доля воды в комплексных соединениях железа с углеводами согласно изобретению составляла в зависимости от режимов сушки до 10 мас.%. Предпочтительное содержание воды составляет от 2 до 8 мас.%.
Комплексное соединение железа с углеводом согласно изобретению может иметь, к примеру, следующий состав:
- от 5 до 40 мас.%, железа, из которых предпочтительно от 3 до 50 мас.%, более предпочтительно от 5 до 40 мас.%, в пересчете на общее количество железа присутствуют в форме железа(II), и
- от 10 до 80 мас.%, предпочтительно от 20 до 70 мас.%, более предпочтительно от 35 до 65 мас.%, одного или более углеводов, а
- остальное составляют кислород и водород в связанном виде (помимо содержащихся в углеводах), а также дополнительные элементы, если таковые необходимы.
Как указывалось выше, такие элементы, как кислород и водород, присутствуют в форме гидроксильных групп, оксогрупп и при необходимости воды. Дополнительные элементы, наряду с железом, углеродом, кислородом, водородом и азотом, могут образоваться, например, из применяемой для получения комплексного соединения соли железа(III), а также используемых при необходимости кислот и/или оснований. В данном контексте речь идет, например, об образовании хлора (например, из Cl-), серы (например, из сульфата (SO4 2-)), азота (например, из нитрата (NO3 -)) и щелочных и щелочноземельных металлов (например, из используемых в способе оснований, таких как гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, карбонаты или бикарбонаты щелочных и щелочноземельных металлов и др.). Доля дополнительных элементов в большинстве случаев составляет менее 15%, предпочтительно менее 10 мас.%, в пересчете на массу комплексного соединения железа с углеводом.
Предпочтительным является следующий состав:
- от 10 до 30 мас.%, железа, из которых предпочтительно от 5 до 40 мас.%, в пересчете на общее количество железа, присутствуют в форме железа (II), и
- от 20 до 70 мас.%, одного или более углеводов, а
- остальное составляют кислород и водород в связанном виде (помимо содержащихся в углеводах), а также дополнительные элементы, если таковые необходимы, обсуждавшиеся выше.
В предпочтительном варианте воплощения изобретения средневзвешенная молекулярная масса комплексного соединения железа с углеводом согласно изобретению составляет от 10 до 80 кДа, более предпочтительно от 12 до 65 кДа, наиболее предпочтительно от 15 до 60 кДа. Определение средневзвешенной молекулярной массы проводится методом гель-проникающей хроматографии с использованием пуллулана в качестве стандарта (как описано, например, Geisser et al. в “Arzneim. Forsch./Drug Res”, 42 (II), 12,1439-1452 (1992), абзац 2.2.5).
Комплексное соединение железа с углеводом согласно изобретению содержит один или более углеводов, которые присутствуют в соединениях изобретения, например, связанными в комплекс и/или посредством водородных мостиков с железом или железосодержащими частичными структурами. Комплексное соединение железа с углеводом содержит, по меньшей мере, один углевод, выбранный, например, из природных углеводов или синтетических производных углеводов, таких как крахмал, гидролизованные крахмалы, такие как декстрины (в частности, мальтодекстрин, мальтозный сироп, глюкозный сироп), циклодекстрины, декстраны, сахариды.
Термин “углеводы” (соответственно “углеводные лиганды”) включает согласно изобретению все природные углеводы, все синтетические или полусинтетические производные углеводов, а также сахариды.
Кроме того, термин “углеводы” включает также согласно изобретению углеводные лиганды, которые в предпочтительном варианте воплощения способа изобретения образуются в ходе реакции обмена между солями железа(III) и углеводами при окислении углевода и восстановлении железа(III) до железа(II) в окислительно-восстановительной реакции. При этой окислительно-восстановительной реакции происходит в большинстве случаев окисление альдегидных и/или кетогрупп (после осаждения в щелочной среде) углеводов в карбоксильные группы, что составляет основу, например, известного метода обнаружения углеводов. Само собой разумеется, что образующиеся при этом in situ окисленные молекулы углеводных лигандов, содержащих карбоксильные группы, также включены в объем притязаний изобретения. Карбоксильные группы могут связываться водородными мостиками или анионными карбоксилатными группами с железом или железосодержащими частичными структурами, большей частью непосредственно с железом.
Таким образом, окисленные углеводные молекулы также содержат карбоксильные группы, которые обеспечивают более прочное связывание углеводных лигандов с железом.
Из вышеописанного следует далее, что согласно изобретению для получения комплексного соединения железа с углеводом должны применяться предпочтительно такие углеводы, которые обладают способностью к восстановлению железа(III) до железа(II).
Предпочтительно используемые в изобретении углеводы или производные углеводов включают декстрины, в частности мальтодекстрин и мальтозный сироп, а также глюкозный сироп.
Углеводы или производные углеводов такого типа описаны, например, в Römpp-Lexikon, Biotechnologie und Gentechnik, Georg Thieme Verlag, 1999, и в Lehrbuch der Lebensmittelchemie, H.-D. Belitz und W. Grosch, 4. Auflage, Springer-Verlag.
Они включают, как известно специалисту, класс природных веществ - полигидроксикарбонильные соединения и их олиго- и поликонденсаты. Неконденсированные представители, такие как моносахариды, содержат углеродные цепи, по меньшей мере, с тремя С-атомами и, по меньшей мере, один центр хиральности. Изобретение включает все без исключения изомеры, такие как структурные изомеры, энантиомеры или диастереомеры, упомянутых в описании изобретения углеводов и их производных. Наиболее широко распространенными являются моносахариды с пятью или шестью С-атомами. Ди- и полисахара состоят из неразрывно связанных гликозидными связями простых сахаров. Моносахариды (простые сахара) включают, например, виноградный сахар (глюкозу) и фруктовый сахар (фруктозу). Дисахариды включают, например, кристаллический сахар (сахарозу), молочный сахар и солодовый сахар. Олигосахариды включают, например, раффинозу. Полисахариды включают, прежде всего, крахмалы и их производные и декстраны (экзополисахариды бактерий). Согласно изобретению особенно предпочтительными являются производные крахмалов, такие как декстрины. Термин “декстрины”, как указано в Römpp-Lexikon, Biotechnologie und Gentechnik (lbd.), является обобщенным названием различных низших и высших полимеров из D-глюкозных остатков общей формулы (C6H10O5)·H2O, которые образуются при неполном гидролизе крахмалов, например, под действием разбавленных кислот, температуры или под действием ферментов. Предпочтительный согласно изобретению углевод представляет собой предпочтительно не полностью гидролизованный крахмал, показывающий значение DE от 0 до 100. Такого рода крахмалы включают согласно изобретению декстрины, например мальтодекстрин и мальтозный сироп, а также глюкозный сироп. Особенно предпочтительные согласно изобретению мальтодекстрины преимущественно получают ферментативным расщеплением кукурузного или картофельного крахмала альфа-амилазой. Степень гидролиза этих продуктов обычно указывается в виде так называемого показателя DE (декстрозный эквивалент). С этой целью определяется прирост восстанавливающей способности крахмального раствора по мере прогрессирования гидролиза. Нативный крахмал имеет значение DE=0, после полного гидролиза его до глюкозы теоретическое значение DE составляет 100, а полное расщепление до мальтозы приводит к значению DE 52,6. Предпочтительные согласно изобретению гидролизованные крахмалы - мальтодекстрин и мальтозный сироп - показывают на практике значение DE примерно от 3 до 50. При этом переход от мальтодекстринов к мальтозным сиропам совершается, как правило, плавно. Вследствие незначительной степени гидролиза мальтодекстрины показывают естественно более низкие значения DE, чем мальтозные сиропы. Глюкозные сиропы в большинстве своем показывают более высокие значения DE (в частности, выше 50), чем мальтозные сиропы, причем и в этом случае отмечается, как правило, плавный переход от мальтозных сиропов к глюкозным сиропам. В рамках настоящего изобретения глюкозные сиропы должны показывать в большинстве случаев значения DE выше 50.
Согласно изобретению предпочтительно используются мальтодекстрины и мальтозные сиропы с DE от 5 до 45, более предпочтительно с DE от 7 до 40.
В соответствии с изобретением декстрозные эквиваленты определяются преимущественно гравиметрическим методом. Для этого углевод переводится в водный раствор с применением жидкости Фелинга в условиях кипения. Это превращение происходит количественно, т.е. до полного отсутствия обесцвечивания жидкости Фелинга. Выпавший в осадок оксид меди(I) подвергается сушке при 105°С до постоянной массы и определяется гравиметрическим методом. На основе полученных показателей рассчитывается содержание глюкозы (декстрозный эквивалент) как % (мас./мас.), сухого вещества декстринов. Можно, например, работать со следующими растворами: 25 мл жидкости Фелинга I, смешанных с 25 мл жидкости Фелинга II; 10 мл водного раствора углевода (10% мол./об.) (жидкость Фелинга I: 34,6 г сульфата меди(II) растворены в 500 мл воды; жидкость Фелинга II: 173 г калийнатрийтартрата и 50 г гидроксида натрия растворены в 400 мл воды).
Значения DE можно также определять титриметрически по методу Lane & Eynon [ISO 5377 - 1981 (Е)], что в первом приближении приводит к сравнимым результатам.
Молекулярная масса предпочтительно используемых в изобретении углеводов составляет в среднем около 50000.
Предметом изобретения является также предпочтительный способ получения комплексного соединения железа с углеводом, который включают следующие стадии:
а) приготовление водного раствора или суспензии углевода,
б) добавление соли железа(III) предпочтительно при постоянной величине pH в диапазоне от 7 до 13,
в) нагревание водного раствора или суспензии,
г) охлаждение водного раствора или суспензии и
д) выделение образовавшегося комплексного соединения железа с углеводом.
Согласно изобретению на стадии (б) могут вводиться также соли железа(II) или смеси солей железа(II) и железа(III). При этом можно отказаться от добавления восстанавливающих углеводов. Кроме того, в соответствии с изобретением при получении комплексных соединений железа с углеводами можно добавлять также дополнительные восстановители, такие как, например, витамин С, дигидрофлавоны или гипероксиды, способные восстанавливать железо(III) до железа(II).
В предпочтительном варианте воплощения способа изобретения после охлаждения водного раствора или суспензии на стадии (г) предусмотрена дополнительная стадия (г') для установления величины pH водного раствора или суспензии на уровне физиологически совместимого pH, составляющего предпочтительно от ~ 5 до 9.
Образующиеся в ходе реакции обмена твердые вещества могут при необходимости отделяться преимущественно после стадии (г'), после чего комплекс железа может осаждаться из раствора и выделяться.
Введение соли железа(III) (или соли железа(II), или смеси солей железа(III) и железа(II)) на стадии (б) осуществляется, например, путем добавления ее по каплям в раствор или суспензию в условиях перемешивания. В качестве солей железа(III) (или солей железа(II)) можно предпочтительно использовать водорастворимые соли неорганических или органических кислот или их смеси, такие как галогениды, например хлориды, или сульфаты. Могут вводиться также при соответствующих условиях гидроксиды железа. Предпочтительно используются соли, физиологически не вызывающие сомнений. Особенно предпочтительным является применение водного раствора хлорида железа(III), предпочтительно вкупе с углеводом, обладающим восстанавливающими свойствами. Пригодны для применения и растворы сульфата железа(III) и смеси растворов солей железа(III).
Добавление соли железа(III) (или соли железа(II), или смеси солей железа(III) и железа(II)) целесообразно проводить согласно изобретению при значениях pH от 7 до 13, предпочтительно при значениях pH от 9 до 12. Для установления указанных значений pH и для поддержания постоянного pH в ходе реакции целесообразно использовать основания, в частности, такие как гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например гидроксиды натрия, калия, кальция и магния; особенно предпочтительными являются гидроксид натрия или даже карбонаты либо бикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов. Например, способ может осуществляться таким образом, что водный раствор углевода нагревается до требуемой температуры порядка, например, от 50°С до 70°С, а основание и раствор соли железа(III) добавляются по каплям для поддержания постоянного pH (например, чтобы максимальное отклонение величины pH составляло одну единицу pH, предпочтительно 0,5 единицы pH), а также для поддержания выбранной температуры, в основном, постоянной. При указанном pH соль железа(III) (или соль железа(II), или смесь солей железа(III) и железа(II)) реагирует, в основном, с образованием железо(III)-(или железо(II))-гидроксидных связей. Одновременно с этим происходит также образование комплекса с углеводом.
По окончании добавления раствора соли железа(III) (или раствора соли железа(II), или смеси растворов солей железа(III) и железа(II)), а также раствора основания полученный общий раствор или суспензия подвергается нагреву. При этом происходит последующая реакция, в ходе которой предпочтительно часть железа(III) восстанавливается содержащимися в используемом углеводе альдегидными группами до железа(II). Раствор предпочтительно нагревается до температуры выше 80°С, более предпочтительно до температуры выше 90°С, наиболее предпочтительно до температуры кипения воды (100°С при нормальном давлении). Целесообразно проводить тепловую обработку на стадии (в) в течение, по меньшей мере, 30 мин. В целом продолжительность тепловой обработки не должна превышать 5 ч. В заключение раствор охлаждается предпочтительно до 0°С-30°С, преимущественно до 25°С (до комнатной температуры).
По окончании превращения полученный раствор или суспензия охлаждается и при необходимости разбавляется. После охлаждения pH предпочтительно доводится до физиологически совместимого значения, составляющего от 5 до 9, более предпочтительно от 5,5 до 8,5. В качестве кислот могут применяться неорганические или органические кислоты либо их смеси. В частности, могут использоваться галогенводородные кислоты, такие как хлористый водород или водный раствор соляной либо серной кислот. В заключение могут отделяться, по возможности, присутствующие твердые вещества и примеси, например, путем фильтрации или центрифугирования.
При вышеупомянутых условиях можно получить комплексное соединение железа с углеводом согласно изобретению, содержащее, по меньшей мере, 2 мас.% железа (II) в пересчете на общее количество железа.
В большинстве случаев комплексные соединения железа с углеводами согласно изобретению хорошо растворяются в воде. Это означает согласно изобретению, что в 100 г воды при 25°С предпочтительно растворяются свыше 30 г, более предпочтительно свыше 35 г, наиболее предпочтительно свыше 40 г, комплексного соединения железа с углеводом согласно изобретению. Максимальная растворимость составляет, например, около 100-120 г на 100 г воды при 25°С.
Согласно изобретению полученные растворы комплексных соединений железа с углеводами могут предпочтительно использоваться непосредственно для производства лекарственных средств. С этой целью проводится очистка указанных растворов с применением обратного осмоса или диализа. Очистка может служить, в основном, для удаления солей. Но можно также предварительно выделить комплексные соединения железа(III)/железа(II) с углеводами из раствора, например, путем осаждения их спиртом, таким как алканол, к примеру этанол или пропанол. Полученный таким путем комплекс железа согласно изобретению можно подвергнуть дополнительной очистке, например, путем смешивания его с этанолом, фильтрации и вакуумной сушки. Выделение комплексного соединения железа с углеводом из содержащего его раствора может проводиться также путем распылительной сушки этого раствора после его обработки с применением обратного осмоса или диализа.
Предметом изобретения является также лекарственное средство, содержащее комплексное соединение железа с углеводом согласно изобретению. Из комплексного соединения железа с углеводом согласно изобретению можно приготовлять, в частности, стерильные водные растворы.
Растворы согласно изобретению особенно пригодны для перорального приема, однако они могут использоваться также для парентерального введения в виде инъекций или вливаний, например, внутривенно или внутримышечно.
Приготовление пригодных для парентерального введения растворов может осуществляться общепринятым образом с внесением обычных для парентеральных растворов добавок. Состав раствора может быть подобран таким образом, чтобы его можно было применять как таковой для инъекций или как инфузат, например, в растворе поваренной соли.
Для перорального приема комплексы изобретения вместе с обычными эксципиентами могут тр адиционным образом прессоваться в таблетки или фасоваться в капсулы.
Пригодными являются также препараты, остающиеся стабильными в течение длительного периода времени, такие как таблетки (жевательные таблетки, таблетки в оболочке, шипучие таблетки), шипучие гранулированные порошки, порошкообразные смеси, порошки в пакетиках, в которых содержится комплекс железа(III)/(II).
Твердые дозировочные формы для перорального приема содержат, например, от 40 мг до 120 мг, предпочтительно от 60 мг до 100 мг железа.
Однако более предпочтительными для перорального приема являются водные растворы в виде пригодной для питья композиции, такой как сироп, эликсир, раствор, суспензия или сок.
Лекарственные средства изобретения могут при необходимости содержать дополнительные компоненты, включая традиционные фармацевтические носители или вспомогательные вещества, такие как связующие или смазывающие средства, разбавители, шипучие средства, наполнители и др. На таблетки может наноситься покрытие из традиционных пленкообразующих веществ. Кроме того, могут добавляться при необходимости ароматизаторы, усилители вкуса и красители.
Лекарственное средство изобретения может при необходимости содержать также дополнительные фармакологически активные компоненты, выбранные из группы, состоящей из витаминов, таких как аскорбиновая кислота, микроэлементов, минеральных веществ, питательных веществ и кофакторов. Дополнительный(ые) фармакологически активные компоненты предпочтительно включают витамины: β-каротин, тиамин (витамин B1), рибофлавин (витамин В2), пиридоксин (витамин B6), цианокобаламин (витамин В12), холекальциферол (витамин D3), α-токоферол (витамин Е), биотин (витамин Н); кофакторы: пантотеновую кислоту, никотинамид, фолиевую кислоту; микроэлементы/минералы: медь, марганец, цинк, кальций, фосфор и/или магний; питательные вещества: аминокислоты, олигопептиды, углеводы и жиры, в частности, в форме физиологически совместимых солей. Под физиологически совместимыми солями подразумеваются все общеизвестные физиологически совместимые соли, предпочтительно соли неорганических кислот или основания, такие как гидрохлориды, сульфаты, хлориды, фосфаты, гидрофосфаты, дигидрофосфаты, гидроксиды, либо соли органических кислот, такие как, например, ацетаты, фумараты, малеаты, цитраты и др. Дополнительные фармакологически совместимые компоненты могут также представлять собой гидраты или сольваты. Фосфор предпочтительно добавляется в виде фосфатов или гидрофосфатов.
“Соединения со смешанной валентностью” согласно изобретению являются стабильными и способны целенаправленно создавать физиологическое окружение железа(II) или железа(III). Не желая останавливаться на теории, авторы изобретения выдвинули предположение, что в соединениях изобретения многоядерный гидроксид железа, с которым углеводы связаны в комплекс и/или посредством водородных мостиковых связей, служит своего рода химической матрицей. В комплексных соединениях железа с углеводами согласно изобретению, наряду с железом(III), присутствует железо(II), которое, однако, в составе таких соединений показывает исключительно незначительную токсичность, что явилось полной неожиданностью.
Большинство комплексных соединений гидроксида железа с углеводами согласно изобретению показывает значение LD50 (летальная доза, 50%) примерно от 200 мг Fe/кг массы тела до 600 мг Fe/кг массы тела. Эти значения LD50 определены в экспериментах на мышах при внутривенном введении последним указанных соединений. По сравнению с ними, LD50, например, сульфата Fe(II) составляет только 11 мг Fe/кг массы тела, что также установлено в экспериментах на мышах, проводившихся в тех же условиях (Berenbaum et al., 1960, цитируется P.Geisser, M.Baer, E.Schraub в Arzneimittelforschung Drug Research 42 (II), 12, 1439-1452(1992)).
Предметом изобретения является также применение комплексов железа(III)/железа(II) с углеводами для лечения и профилактики железодефицитных анемий и соответственно для производства лекарственных средств для лечения железодефицитных анемий. Лекарственные средства предназначены для применения в медицине и ветеринарии.
Таким образом, комплексные соединения железа с углеводами согласно изобретению пригодны также для производства медикаментозного средства для лечения пациентов, страдающих симптомами железодефицитной анемии, такими как, например, быстрая утомляемость, сонливость (апатия), снижение способности к сосредоточению внимания, спад когнитивной функции, трудности с подбором правильных слов, ослабление памяти, неестественная бледность, раздражительность, ускорение частоты сердечных сокращений (тахикардия), болезненность или отечность языка, увеличенная селезенка, вкусовые “капризы” у беременных (извращенный аппетит), головные боли, ухудшение аппетита, повышенная восприимчивость к инфекциям, депрессивные настроения.
Кроме того, комплексные соединения железа с углеводами согласно изобретению пригодны для производства медикаментозного средства для лечения железодефицитной анемии у беременных; скрытой формы железодефицитной анемии у детей и подростков; железодефицитной анемии вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта; железодефицитной анемии, вызванной кровопотерями вследствие желудочных кровотечений (например, вследствие язв, карцином, геморроя, воспалительных расстройств, приема ацетилсалициловой кислоты), менструальных кровотечений, травм; железодефицитной анемии вследствие нарушения всасывания из кишечника (спру); железодефицитной анемии вследствие снижения приема железа с пищей, особенно у разборчивых в пище детей и подростков; для лечения ослабленного иммунитета, вызванного железодефицитной анемией; ухудшения функциональной деятельности головного мозга, вызванного железодефицитной анемией; синдрома усталых ног.
Комплексные соединения железа с углеводами согласно изобретению предназначены, в основном, для перорального приема или парентерального введения. Их суточная доза составляет, например, от 10 до 500 мг железа(III)/(II) в каждый день применения. Пациенты, страдающие недостатком железа или железодефицитной анемией, принимают, например, 2-3 раза в день по 100 мг железа(III)/(II), а беременные женщины - 1-2 раза в день по 60 мг железа(III)/(II) (в пересчете на чистое железо(III)/(II), а не на комплекс).
Прием препаратов может продолжаться без всяких опасений в течение нескольких месяцев до полной нормализации баланса железа в организме, о чем можно судить, например, по таким показателям крови пациентов, как содержание гемоглобина, трансферрина (плазмы крови) и ферритина, или до требуемого улучшения функциональной деятельности головного мозга, нарушения которой были вызваны железодефицитной анемией, иммунных реакций либо такого синдрома, как симптом усталых ног.
Препарат изобретения может приниматься детьми, подростками и взрослыми.
Применение согласно изобретению выражается, в частности, в улучшении показателей содержания железа, гемоглобина, ферритина и трансферрина, особенно у подростков и детей, а также у взрослых, наряду с улучшением результатов тестов на кратковременную память (STM) и долговременную память (LTM), теста прогрессивных матриц по Равену (Raven), результатов оценки интеллектуальности взрослых по шкале Уэлша (Welsh) (WAIS) и/или коэффициентов эмоционального интеллекта (Baron EQ-i, YV-тест; версия для юношества), либо в улучшении уровня нейтрофилов, уровня антител и/или функции лимфоцитов.
Осуществление изобретения
Примеры на получение
Результаты примеров 1-4 сведены в таблицу. Количества в % указаны в мас.%.
Пример 1
300 г декстрина (DE 33) растворяются в 750 мл воды при 60°С. В раствор в течение 30 мин дозируются 341 г 12% FeCl3 и 444 г 30% NaOH при 60°С и постоянной величине pH 11±0,5. Реакционный раствор нагревается до 100°С и выдерживается при этой температуре 30 мин. Реакционный раствор охлаждается до 25°С и величина pH раствора доводится до 7,9-8,0 дозированием 20% HCl. Раствор центрифугируется 30 мин при 7000 об/мин и в заключение фильтруется через фильтр AF-50. Продукт осаждается из раствора добавлением в него 92% этанола в объемном отношении 1:2,4 (реакционный раствор : этанол) и выделяется из раствора спустя время отстаивания 1 час. Маслянистый сырой продукт смешивается с 92% этанолом до образования твердого вещества (2×200 мл), фильтруется и в заключение подвергается сушке в течение 16 часов при 50°С и давлении 125 мбар. Получают 126 г аморфного порошка черного цвета.
Пример 2
194 г декстрина (DE 33) растворяются в 387 мл воды при 60°С. В раствор в течение 30 мин дозируются 176 г 12% FeCl3 и 229 г 30% NaOH при 60°С и постоянной величине pH 11±0,5. Реакционный раствор нагревается до 100°С и выдерживается при этой температуре 30 мин. Реакционный раствор охлаждается до 25°С и величина pH раствора доводится до 7,2-8,0 дозированием 30% NaOH. Раствор фильтруется через фильтр AF-50. Продукт осаждается из раствора добавлением в него 92% этанола в объемном отношении 1:2,4 (реакционный раствор : этанол) и выделяется из раствора спустя время отстаивания 1 час. Маслянистый сырой продукт смешивается с 92% этанолом до образования твердого вещества (4x200 мл), фильтруется и в заключение подвергается сушке в течение 16 часов при 50°С и давлении 125 мбар. Получают 75 г аморфного порошка черного цвета.
Пример 3
300 г декстрина (DE 11) растворяются в 1200 мл воды при 60°С. В раствор в течение 30 мин дозируются 660 г 6,2% FeCl3 и 440 г 30% NaOH при 60°С и постоянной величине pH 11±0,5. Реакционный раствор нагревается до 100°С и выдерживается при этой температуре 30 мин. Реакционный раствор охлаждается до 25°С и величина рН раствора доводится с 9,4 до 8,0 дозированием 20% HCl. Раствор центрифугируется 30 мин при 7000 об/мин и в заключение фильтруется через фильтр AF-50. 1400 мл реакционного раствора осаждаются добавлением в него 92% этанола в объемном отношении 1: 2,4 (реакционный раствор : этанол), осадок выделяется из раствора спустя время отстаивания 1 час. Маслянистый сырой продукт смешивается с 92% этанолом до образования твердого вещества (300 мл), фильтруется и в заключение подвергается сушке в течение 16 часов при 50°С и давлении 125 мбар. Получают 50 г аморфного порошка черного цвета.
Пример 4
251 г мальтозного сиропа (в виде 80% водного раствора с DE 39) растворяется в 1200 мл воды при 60°С. Величина рН раствора устанавливается на уровне 11,0 дозированием 16 мл 30% NaOH. В раствор в течение 60 мин дозируются 600 г 6,2% FeCl3 и 372 г 30% NaOH при 60°С и постоянной величине pH 11±0,2. Реакционный раствор нагревается до 100°С и выдерживается при этой температуре 30 мин. Реакционный раствор охлаждается до 25°С и величина pH раствора доводится с 7,9 до 6,0 дозированием 20% HCl. Раствор фильтруется через фильтр AF-50. Половина реакционного раствора осаждается добавлением в него 92% этанола в объемном отношении 1:2,4 (реакционный раствор : этанол) и сырой продукт выделяется из раствора спустя время отстаивания 1 час. Маслянистый сырой продукт смешивается с 92% этанолом до образования твердого вещества (300 мл), фильтруется и в заключение подвергается сушке в течение 16 часов при 50°С и давлении 125 мбар. Получают 37 г аморфного порошка черного цвета.
| Параметр | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 |
| Содержание Fe (%) | 20,7 | 16,9 | 18,1 | 25,9 |
| Содержание Fe(III) (%) | 15,5 | 11,7 | 16,7 | 22,1 |
| Содержание Fe(II) (%) | 5,2 | 5,2 | 1,4 | 3,8 |
| Отношение Fe(III)/Fe(II) | 75/25 | 69/31 | 92/8 | 85/15 |
| Содержание NaCl (%) | 2,5 | 2,4 | 3,2 | 1,6 |
| Содержание углевода1) (%) | 57 | 63 | 63 | 53 |
| рН | 8,3 | 8,7 | 8,4 | 6,3 |
| Mw 2) | 16000 | 18000 | 43000 | 16000 |
| Mn 2) | 10000 | 12000 | 18000 | 11000 |
| P3) | 1,6 | 1,5 | 2,5 | 1,4 |
| Выход Fe (%) | 64 | 60 | 33 | 52 |
1) Содержание углевода определялось по ASTM D5291 и пересчитывалось на содержание безводной глюкозы.
2) Определялось методом гель-проникающей хроматографии (GPC) с использованием пуллулана в качестве стандарта.
3) Р=Mw/Mn (полидисперсность).
1. Комплексное соединение железа с углеводом, которое содержит в дополнение к железу (III) железо (II), характеризующееся тем, что доля железа (II) в пересчете на общее количество железа в комплексном соединении составляет, по меньшей мере, 2 мас.%, и углевод выбран из группы, состоящей из природных углеводов или синтетических производных углеводов, таких как крахмал, гидролизованные крахмалы, дестрины (в частности мальтодестрин, мальтозный сироп, глюкозный сироп), циклодекстрины, декстраны, сахариды.
2. Комплексное соединение железа с углеводом по п.1, характеризующееся тем, что доля железа (II) в пересчете на общее количество железа в комплексном соединении составляет от 3 до 50 мас.%.
3. Комплексное соединение железа с углеводом по п.1, характеризующееся тем, что доля углевода в пересчете на комплексное соединение железа с углеводом составляет от 10 до 80 мас.%.
4. Комплексное соединение железа с углеводом по п.1, характеризующееся тем, что доля железа в пересчете на комплексное соединение железа с углеводом составляет от 5 до 40 мас.%.
5. Комплексное соединение железа с углеводом по п.1, характеризующееся тем, что оно содержит
- от 5 до 40 мас.% железа, из которых от 3 до 50 мас.% в пересчете на общее количество железа присутствуют в форме железа (II), и
- от 10 до 80 мас.% одного или более углеводов, а
- остальное составляют кислород и водород в связанном виде (помимо содержащихся в углеводах), а также дополнительные элементы, если таковые необходимы.
6. Комплексное соединение железа с углеводом по п.1, характеризующееся тем, что оно содержит
- от 10 до 30 мас.% железа, из которых от 5 до 40 мас.% в пересчете на общее количество железа присутствуют в форме железа (II), и
- от 20 до 70 мас.% одного или более углеводов, а
- остальное составляют кислород и водород в связанном виде (помимо содержащихся в углеводах), а также дополнительные элементы, если таковые необходимы.
7. Комплексное соединение железа с углеводом по п.1, характеризующееся тем, что его средневзвешенная молекулярная масса составляет от 10 до 80 кДа.
8. Комплексное соединение железа с углеводом по п.1, характеризующееся тем, что углевод представляет собой гидролизованный крахмал.
9. Способ получения комплексного соединения железа с углеводом по любому из предшествующих пунктов, который включает стадии:
а) приготовления водного раствора или суспензии углевода,
б) добавления соли железа (III) предпочтительно при постоянной величине рН в диапазоне от 7 до 13,
в) нагревания водного раствора или суспензии,
г) охлаждения водного раствора или суспензии и
д) выделения образовавшегося комплексного соединения железа с углеводом.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что он после охлаждения водного раствора или суспензии на стадии (г) включает дополнительную стадию (г') доведения величины рН водного раствора или суспензии до значения от 5 до 9.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что соль железа (III) выбирают из группы, состоящей из хлорида железа (III) и сульфата железа (III).
12. Способ по п.9, отличающийся тем, что на стадии (в) водный раствор или суспензию нагревают до температуры выше 80°С в течение, по меньшей мере, 30 мин.
13. Способ по п.9, отличающийся тем, что в процессе добавления соли железа (III) на стадии (б) и/или в процессе нагревания на стадии (в) поддерживают постоянную величину рН.
14. Способ по п.10, отличающийся тем, что после стадии (г') проводят при необходимости удаление присутствующих твердых веществ, после чего комплексное соединение железа с углеводом осаждают из полученного раствора и выделяют.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что удаление твердых веществ осуществляют фильтрацией или центрифугированием.
16. Способ по п.14, отличающийся тем, что осаждение комплексного соединения железа с углеводом проводят добавлением одного или более спиртов, таких как этанол или пропанол.
17. Способ по п.14, отличающийся тем, что выделенное комплексное соединение железа с углеводом смешивают затем с этанолом, фильтруют и подвергают вакуумной сушке.
18. Комплексное соединение железа с углеводом, полученное способом по любому из предшествующих пп.9-17.
19. Лекарственное средство для лечения железодефицитных анемий, содержащее комплексное соединение железа с углеводом по п.1.
20. Применение комплексного соединения железа с углеводом по любому из предшествующих пп.1-8 или 18 для лечения железодефицитных анемий.
21. Применение комплексного соединения железа с углеводом по любому из предшествующих пп.1-8 или 18 для производства лекарственного средства для лечения железодефицитных анемий.
22. Применение комплексного соединения железа с углеводом по п.20 для перорального приема или парентерального введения.
23. Применение комплексного соединения железа с углеводом по п.20, в котором применяемая дозировочная форма представляет собой жидкую композицию, включая пригодную для питья композицию, такую как сироп, эликсир, раствор, суспензия, сок.
24. Применение комплексного соединения железа с углеводом по п.20 для производства медикаментозного средства для лечения пациентов, страдающих симптомами железодефицитной анемии.
25. Применение комплексного соединения железа с углеводом по п.24, в котором симптомы включают быструю утомляемость, сонливость (апатия), снижение способности к сосредоточению внимания, спад когнитивной функции, трудности с подбором правильных слов, ухудшение памяти, неестественную бледность, раздражительность, ускорение частоты сердечных сокращений (тахикардию), болезненность или отечность языка, увеличенную селезенку, вкусовые "капризы" у беременных (извращенный аппетит), головные боли, потерю аппетита, повышенную восприимчивость к инфекциям, депрессивные настроения.
26. Применение по п.20 для производства медикаментозного средства для лечения железодефицитной анемии у беременных; скрытой формы железодефицитной анемии у детей и подростков; железодефицитной анемии вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта; железодефицитной анемии, вызванной кровопотерями вследствие желудочных кровотечений (например вследствие язв, карцином, геморроя, воспалительных расстройств, приема ацетилсалициловой кислоты), менструальных кровотечений, травм; железодефицитной анемии вследствие нарушения всасывания из кишечника (спру); железодефицитной анемии вследствие снижения приема железа с пищей, особенно у разборчивых в пище детей и подростков; для лечения ослабленного иммунитета, вызванного железодефицитной анемией; ухудшения функциональной деятельности головного мозга, вызванного железодефицитной анемией; синдрома усталых ног.
