Фармацевтический состав таксана, твердая композиция таксана, способ получения твердой композиции таксана, композиция для солюбилизации указанной твердой композиции таксана и комплект элементов (набор) для состава таксана для инъекций


 


Владельцы патента RU 2429837:

ЭРИОЧЕМ СА (AR)

Фармацевтический состав таксана для введения млекопитающим, предпочтительно людям, включает две композиции, объединяемые до введения с образованием прозрачного раствора, не содержащего осадка. Первая из указанных композиций представляет твердую композицию лиофилизированного таксана, не содержащую поверхностно-активных веществ, масел, полимеров, солюбилизирующих агентов, консервантов и наполнителей. Вторая из указанных композиций представляет солюбилизирующую композицию для указанной твердой композиции лиофилизированного таксана, которая включает по меньшей мере одно полимерное неионогенное поверхностно-активное вещество и воду в отсутствии органического растворителя. Указанный состав не содержит полисорбата 80 и полиоксиэтилированного касторового масла. Способ получения твердой композиции осуществляется посредством лиофилизации таксана в лиофилизирующем органическом растворителе. Набор для указанного состава таксана для инъекций включает предварительно заполненный шприц. Также предложен фармацевтический раствор таксана для перфузии, не содержащий органического растворителя. Состав таксана по изобретению обеспечивает сохранение его устойчивости в течение его срока годности без необходимости хранения в условиях охлаждения. Также состав облегчает операции по подготовке к инфузии. 7 н. и 23 з.п. ф-лы, 6 табл.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к области составов плохо растворимых в воде лекарственных средств. В частности, оно относится к составам онкологических препаратов, где указанные препараты относятся к группе таксана. Более конкретно изобретение относится к составам, предназначенным для процессов парентерального введения, типичных для онкологической химиотерапии, с помощью доцетаксела и паклитаксела.

Предшествующий уровень техники

Фармакологические составы лекарственных препаратов, которые являются плохо растворимыми в водных средах, широко изучали в последние десятилетия. Были разработаны многочисленные стратегии инъекций этих препаратов млекопитающим, имеющие целью улучшение их фармакотехнических свойств и уменьшение их побочных эффектов.

В отношении составов, которые пригодны для получения растворов для парентерального введения, длящегося в течение продолжительного периода времени, и, в частности, для химиотерапевтического лечения в онкологии, имеют место технические проблемы, а именно проблемы удержания этих препаратов в водном растворе для парентерального введения в течение по меньшей мере 4 часов для обычных процедур инфузии, и по меньшей мере в течение 72 часов для введения с помощью продолжительного применения инфузионного насоса. Другая описанная проблема заключается в образовании геля in situ, что происходит во время инъекции раствора препарата в присутствии высоких концентраций поверхностно-активных веществ в контейнер для парентерального введения. Это явление описывается как необратимое, поскольку поверхностно-активные вещества образуют гель, который не растворяется в парентеральном растворе.

Особенный интерес для данного изобретения представляют соединения семейства таксанов, продукты, экстрагированные из листьев и коры дерева, широко известного как европейский тис (Taxus Baccata и другие разновидности семейства Taxus), такие как паклитаксел, а также полусинтетические продукты, полученные из баккатина III или из 10-деацетилбаккатина III, которые также экстрагируют из тиса, как и доцетаксел. Эти таксаны, полученные с использованием биотехнологических способов, также представляют интерес для настоящего изобретения.

Применения таксанов в медицине различны; среди прочего можно упомянуть их противоопухолевые эффекты. Некоторые примеры рака, которые можно лечить доцетакселом: местный рак на поздней стадии или метастатический рак, рак молочной железы, обширный рак легкого, невосприимчивый к гормонам рак простаты, а также рак яичника и рак желудка.

Патент US 4814470 авторов Michel Colin и др. из компании Rhône-Poulenc Santé (Courbevoie, Франция) относится к фармацевтической композиции таксанов, из которых получают производные 10-деацетилбаккатина III, в частности доцетаксел. В этом документе описан синтез, который заканчивается кристаллизацией и составлением рецептуры, включающий растворение кристаллов, полученных в смеси равных частей неионогенных поверхностно-активных веществ и спирта. Этот состав образует гель при инъекции в мешок для парентерального введения.

Серия патентов от компании Rhône-Poulenc Santé (Courbevoie, Франция) защищает существующий состав доцетаксела (US 5438072, US 5698582, US 5714512 и US 5750561). По этой технологии проблемы образования осадка и геля in situ решают с помощью состава, содержащего два раствора, один - таксана в полисорбате 80 и спирте (который может присутствовать в очень низких концентрациях), а другой - воды и этанола. Эти документы описывают способ получения, который состоит в смешивании обоих растворов без интенсивного перемешивания с получением раствора Таксотера (Taxotere) с концентрацией 10 мг/мл (устойчив от 2 до 25°С в течение 4 часов), что решает проблему образования геля in situ путем разбавления такого раствора водным 5%-ным раствором декстрозы или изотоническим раствором хлорида натрия с концентрацией 0,9%, с получением раствора для инфузий с концентрацией от 0,3 до 0,74 мг/мл (устойчив в течение 8 часов при температуре от 2 до 25°С).

Этот жидкий состав доцетаксела в полисорбате 80 (в присутствии или отсутствии спирта) порождает проблему стабильности с течением времени; для его сохранения рекомендуется комнатная температура от 2 до 25°С. Кроме того, присутствие полисорбата 80 вызывает известные отрицательные побочные эффекты вследствие попадания указанного поверхностно-активного вещества в высоких концентрациях, которые необходимы для удержания препарата в растворе, в ток крови. То же самое имеет место в случае состава паклитаксела, доступного на рынке, который требует высоких концентраций Кремофора (Cremophor). Отрицательные побочные эффекты, вызываемые этими поверхностно-активными веществами, которые в настоящее время присутствуют в доступных составах таксанов, особенно доцетаксела и паклитаксела, требуют предварительного лечения стероидами или антигистаминными препаратами перед онкологической химиотерапией, как описано в следующей литературе: ′ten Tije AJ, Verweij J, Loos WJ, Sparreboom A. Pharmacological Effects of Formulation Vehicles: Implications for Cancer Chemotherapy. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 665-685'; ′Rowinsky EK, Eisenhauer EA, Chaudhry V et al. Clinical toxicities encountered with paclitaxel (Taxol). Semin Oncol 1993, 20: 1-15′; ′Bernstein B. Docetaxel as an Alternative to Paclitaxel after Acute Hypersensitivity Reactions. Ann Pharmacother 2000; 34:1332-1335′; ′Novel Formulations of Taxanes: A review. Old Wine in a New Bottle? K. L. Hennenfentl & R. Govindan Annals of Oncology 17: 735-749, 2006 doi: 10.1093/annonc/mjd 100 Published on line 19 December, 2005'.

Аналогично состав доцетаксела, в настоящее время доступный на рынке, для своего применения требует способа, который включает несколько стадий и подразумевает определенный риск для докторов и медсестер, участвующих в его введении. Эти стадии, направленные на обеспечение надлежащего введения этого лекарственного средства, предполагают: извлечение растворителя из ампулы и введение его во флакон, содержащий раствор доцетаксела; легкое перемешивание для гомогенизации раствора, который на некоторое время оставляют в покое для исчезновения пены; извлечение этой смеси и введение ее в мешок или склянку для перфузии, заполненные изотоническим раствором хлорида натрия или раствором декстрозы, гомогенизацию и, наконец, его осмотр на предмет возможного образования осадка перед его введением пациенту (если появляется осадок, раствор следует выкинуть, что приводит к отрицательному экономическому эффекту).

Весь способ следует осуществлять в асептических условиях. Угроза загрязнения высока и для этой операции требуются обученный персонал и значительное время. При работе с цитотоксическим раствором для работников здравоохранения также представляет собой угрозу загрязнение вследствие аэрозолизации препарата.

В настоящее время имеется необходимость в упрощении такого способа введения, сокращении времени получения состава для перфузии и уменьшении предполагаемых рисков.

Известны токсические эффекты поверхностно-активных веществ, применяемых в составах доцетаксела и паклитаксела, например полиоксиэтилированного касторового масла (Emulphor® или Cremophor®) или полисорбата 80 (Tween 80®). Фармакологические и биологические эффекты, вызванные этими поверхностно-активными веществами, описываются как острые реакции гиперчувствительности, периферийной невропатии, синдрома кумулятивной задержки жидкости и т.д. Из-за побочных эффектов таких поверхностно-активных веществ многие пациенты не могут подвергаться лечению, например пациенты, проявляющие гиперчувствительность, пациенты с нарушениями функционирования почек, пожилые пациенты, пациенты, страдающие от заболеваний сердца и т.д. Эти поверхностно-активные вещества также влияют на доступность препаратов, которые растворяют и вводят внутривенно.

Это является причиной, вследствие которой в данной области техники были предприняты значительные усилия для того, чтобы найти составы, которые позволяют избежать или сократить применение указанных поверхностно-активных веществ. Среди стратегий, описанных на предыдущем уровне техники, можно упомянуть разработку наночастиц альбумина, полиглутаматов, аналогов таксана, пролекарств, эмульсий, липосом и т.д.

Чтобы дать детальное описание последних разработок и клинических испытаний, представлены ссылки на литературу: "Novel formulations of taxanes: A Review. Old Wine in a New Bottle?' K. L. Hennenfentl & R.. Govidan 2 1st Louis college Pharmacy. Ortho Biotech Clinical Affairs, LLC, St Louis MO; 2 Alvin J Siteman Cancer Center, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA accepted 7 November, 2005. Другие работы, вносящие вклад в решение этих проблем: ′Castro СА et al. Pharmacol Biochem Behav, 1995 Apr; 50 (4): 521-6; Sanzgiri UY et al., Fundam Appl Toxicol, 1997 Mar; 36 (1): 54-61; ten Tije AJ et al., Clin Pharmacokinet. 2003; 42(7):65-85′: ′ Constantine JW et al., Experientia. 1979 Mar 15; 35 (3):338-9′: ′Van Zuylen L et al., Invest New Drags 2001 may; 19 (2): 125-41′: ′Bergh M et al., Contact Dermatitis. 1997 Jul; 37 (1): 9-18)′.

По оценке Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) максимальная дневная доза полисорбата 80 составляет 25 мг/кг массы тела (FAO WHO. Tech. Rep. Ser. Wld. Hlth. Org. 1974, №539). Поэтому человеку с массой 75 кг можно назначать 1,875 г полисорбата 80 в день; то есть в случае лекарственной формы 75 мг Taxotere® на 1 м2, обычно применяемой при раке легкого или простаты человеку, который имеет рост 1,75 м, массу 75 кг и поверхность тела 1,90 м2, следует назначать 143 мг доцетаксела вместе с приблизительно 3,6 г полисорбата 80 (40 мг доцетаксела на 1 мл Tween 80®), то есть почти 2-кратную максимальную дневную дозу полисорбата 80 относительно рекомендованной ВОЗ.

С другой стороны, лиофилизированные составы определенных лекарственных средств для инъекций имеют некоторое преимущество по сравнению с жидкими составами для инъекций, особенно в тех случаях, когда лиофилизированный раствор имеет более высокую химическую и физическую стабильность, то есть он имеет больший срок годности и является более стойким к повышенным температурам, как, например, в теплом климате областей, относящихся к Зоне 4 согласно Международной Конференции по Гармонизации (ICH - International Conference on Harmonization).

В частности, способ лиофилизации препаратов, которые являются плохо растворимыми в воде, главным образом таксанов, представляет значительные трудности, потому что стандартные способы лиофилизации заключаются в замораживании водных растворов и их вакуумной обработке для достижения сублимации. Кроме воды имеется мало растворителей, которые допускают проведение этого способа в пределах приемлемых фармакотехнических условий. Для того чтобы его можно было лиофилизировать, подходящий состав не должен создавать проблем "пузырения", то есть при заморозке он не должен давать пластичное твердое вещество, которое пузырится при сублимировании. Кроме того, он должен являться хорошим проводником тепла, и растворитель должен давать лиофилизированную массу с подходящими фармакотехническими характеристиками. Кроме того, структура вещества должна соответствовать условию наличия свободного места для диффузии газа, получающегося при сублимации растворителя, через остаток. Помимо этого, эта масса должна быть достаточно твердой, чтобы поддерживать свою собственную структуру, в том числе в случае, если к ней при соответствующей необходимости добавлен эксципиент.

В предшествующем уровне техники предпринималось много попыток решения проблемы токсичности неионогенных поверхностно-активных веществ путем разработки лиофилизированных составов таксана. Например, в патентном документе WO 99/24073 J. Géczy (Thissen Laboratories S.A.) предлагается лиофилизировать доцетаксел и паклитаксел, используя в качестве исходного вещества водно-спиртовой раствор этих препаратов и циклодекстринов. Этот раствор позволяет получать лиофилизат, содержащий таксан в комплексе с лиофилизированным порошком циклодекстрина (в нем применяется 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин для доцетаксела в массовом отношении "активное вещество: циклодрекстрин" приблизительно 1:100). Этот лиофилизат можно разбавить до водного раствора, готового для перфузии, с концентрацией вплоть до 1 мг/мл. Таким образом исключается применение неионогенных поверхностно-активных веществ, однако с данным составом в ток крови попадает комплекс таксана и циклодекстрина, что не только увеличивает стабильность в отношении осаждения пересыщенного водного раствора таксана, но может также изменить существенные фармакодинамические свойства таксана. Поэтому требуются токсикологические и клинические исследования для того, чтобы одобрить применение этого нового комплекса таксана и циклодекстрина. Кроме того, они включают процессы комплексной разработки.

В предшествующем уровне техники представлены другие попытки получения лиофилизатов таксана, например в заявке на патент US 20030099674 Andrew Chen, где предложено получение лиофилизированного таксана из водно-масляной эмульсии с использованием лецитина в качестве поверхностно-активного вещества и сахарозы в качестве антиадгезива. Среди поверхностно-активных веществ в описании упоминаются соли желчных кислот. Таксан растворяют в этаноле и воде, и растворители затем удаляют лиофилизацией с получением при восстановлении водой липосомы таксана.

Кроме того, в заявке на патент US 20030099675 Seo Young Jeong предлагается жидкий состав, содержащий органический растворитель, эмульгатор и моноглицерид. В ней также предлагается получать эмульсию в воде из жидкого состава и лиофилизировать ее. В этом документе упомянуто применение активных препаратов, например паклитаксела.

В этих двух последних заявках получают лиофилизат таксана с хорошей растворимостью в воде. Однако указанный лиофилизат таксана имеет проблемы, подобные упомянутым ранее, в отношении применения эмульсий таксана, которые могут изменить его фармакодинамику. Естественно, эмульсии и микроэмульсии, такие как липосомы, при внутривенном введении вызывают аутоиммунные ответы и подвергаются нападению макрофагов, что делает значительную часть дозы недоступной для желательного действия, не говоря уже об общем требовании предварительного лечения стероидами или антигистаминными препаратами.

В других технологических разработках, как, например, описанной в заявке US 20030187062 авторов Zenoni Mauricio и др. от компании ACS DOBFAR S.A., предлагается получать микро- или наночастицы путем лиофилизации паклитаксела и альбумина.

Имеется обширная литература, описывающая липосомы таксана, как, например патент ЕР 1332755, в котором лиофилизат паклитаксела получают с использованием соединения, такого как лецитин или холестерин, в виде раствора в изопропиловом спирте или этаноле с последующим получением липосом, которые всегда лиофилизируются из водных растворов. Одним из недостатков этих разработок является то, что они изменяют фармакодинамику таксана, поскольку они имеют короткий срок годности и требуют холодильной цепи при хранении, не говоря уже о том, что они вызывают иммунный ответ и спровоцированную им атаку макрофагов, что значительно уменьшает эффект препарата.

В литературе имеется много патентов, в которых заявлены полимерные мицеллы, например патенты US 5543158 и US 6322805. В частности, патент US 6322805 относится к получению биоразлагаемых полимерных мицелл, способных к солюбилизации гидрофобных препаратов, включающих амфифильные блок-сополимеры, которые имеют в своем составе гидрофильный полиалкилоксид и биоразлагаемый гидрофобный полимер, выбранный из группы, состоящей из полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, сополимера молочной и гликолевой кислот, производных поли(эпсилон-капролактон)а и их смесей. В нем описано как гидрофобный препарат удерживается в мицелле при отсутствии ковалентного связывания. Эти мицеллы образуют раствор в воде, действуя как солюбилизирующий агент. Этот раствор можно лиофилизировать, хранить и восстанавливать с помощью воды или изотонического раствора. Этот патент не решает проблему увеличения растворимости таксана как таковую, но он предлагает сложный способ синтеза специфического сополимера для получения мицелл таксана. Несмотря на то, что уже проведены многообещающие испытания относительно характеристик стабильности, к этому лекарственному средству добавляют другие компоненты, что радикально изменяет не только биодоступность, но также и кинетику исходного таксана. В этом патенте не описан способ получения стерильного раствора для восстановления.

В патенте US 6780324 описан способ, при котором образуется раствор биологически активного гидрофобного агента в комбинации с диспергирующим агентом и органическим растворителем, или даже смесь, которая может содержать воду. Эту смесь можно лиофилизировать и повторно растворять с получением нанодисперсии или раствора мицелл. При этом способе не происходит потери лекарственного средства; его можно стерилизовать фильтрованием. Прозрачный раствор получают восстановлением, но лиофилизат содержит другие компоненты помимо лекарственного средства, что создает риски не только в отношении его химической стабильности, но также и его биодоступности. С другой стороны, предложенный способ требует операций, например обработки ультразвуком, интенсивного перемешивания и нагревания с получением раствора для лиофилизации, что может разрушать мицеллы или вызывать разложение таксана.

В патенте US 6610317 В2 Julie Straub и др. описана пористая матрица паклитаксела, получаемая смешением таксана, растворенного в органическом растворителе, в частности в этаноле, с полисорбатом 80, другими поверхностно-активными веществами и наполнителями, такими как манит, с последующим испарением растворителя путем распылительной сушки. Этот состав предоставляет растворимое твердое вещество, имеющее в своем составе компоненты, которые могут вызывать побочные эффекты, такие как те, которые вызываются полисорбатом 80. Кроме того, для сушки препарата предлагается его нагревание, стадия, которая приводит к продуктам разложения, известным из уровня техники. С другой стороны, раствор паклитаксела, который может быть получен согласно указанному патенту, содержит 80% этанола, который бы сделал невозможным применение способа лиофилизации с получением предложенного твердого состава.

В заявке на патент US 2004/0247624 A1 Evan Charles Unger и др. описан другой способ составления рецептуры лекарственного средства, плохо растворимого в воде. В ней предлагается получать твердую композицию путем лиофилизации фильтрованного раствора органического растворителя, плохо растворимого лекарственного средства и по меньшей мере стабилизирующего агента, который не имеет ковалентной связи с лекарственным средством. В единственном примере с паклитакселом (Пример №3) описан сложный способ обработки ультразвуком и нагревания смеси двух полимеров с высокой концентрацией, трет-бутанола и лекарственного средства до тех пор, пока не будет достигнута солюбилизация. Для получения порошка предложена последующая лиофилизация. Наконец, в заявке описано повторное растворение такого порошка с помощью другого раствора поверхностно-активного вещества, который не может окончательно растворить все твердое вещество, поскольку в заявке утверждается, что присутствуют видимые частицы. Кроме того, нагревание раствора препарата до 60°С вызывает разложение паклитаксела. В заявке US 2005/0152979 Marc Besman и др. заявлена лиофилизированная композиция лекарственного средства, плохо растворимого в воде, которая содержит указанное лекарственное средство, полимер и агент для улучшения восстановления. Несмотря на то, что паклитаксел и доцетаксел заявлены как лекарственные средства, подходящие для применения в соответствии с изобретением, в заявке указанно, что испытания выполнены с конъюгатом паклитаксела, называемым СТ 2103, который представляет собой эфирный конъюгат альфа-поли-(L)глутаминовой кислоты и паклитаксела с намного более высокой растворимостью в водных растворах, чем сам паклитаксел. Ни паклитаксел, ни доцетаксел не растворяются в водных растворах фосфата натрия с наполнителями и поверхностно-активными веществами, описанными в этом документе.

В заявке на патент US 2003/0099674 A1 Andrew Chen описана композиция таксана, солюбилизирующаяся в воде, усовершенствованная путем лиофилизации эмульсии препарата в масле, также содержащей агент, предупреждающий адгезию. В этом патенте описывается значительная степень разложения таксанов в масле при воздействии на них температуры 60°С в течение месяца. Эта технология вызывает проблемы, описанные выше, в отношении стабильности и реакций макрофагов на присутствие эмульсий, которые инъецируют в тело млекопитающих.

Другие технологии, такие как те, которые применяются в конъюгатах таксана, описаны в таких документах, как заявка на патент US 2003/0147807 Chun Li и др., в которой охарактеризована композиция таксана, растворимая в воде. Однако она относится к конъюгатам паклитаксела и доцетаксела, связанным с растворимыми полимерами, например полиглутаминовой кислотой, полиаспарагиновой кислотой и т.д.

Другими патентными документами, относящимися к предшествующему уровню техники настоящего изобретения, являются публикации: US 2005/0191323, W0 9814174, US 6630121, US 6607784, WO 2005/044225, US 2006/0127420, US 2006/0078619, US 2004/0091541, US 2003/0215496, US 2001/0018072, US 5922754 и WO 2005025499.

Текущее состояние уровня техники предлагает большое количество растворов для получения составов лекарственных средств с низкой растворимостью в воде. Однако не было возможности получить в указанных растворах твердую композицию лиофилизированного таксана, не содержащую других соединений, главным образом тех, которые изменяют его фармакодинамику и химическую стабильность при хранении.

Для достижения солюбилизации этих лекарственных средств с плохой растворимостью в водных средах в предшествующем уровне техники было предложено большое количество методов, например интенсивное перемешивание, нагревание, обработка ультразвуком, испарение растворителя, диализ, распылительная сушка, эмульгирование/испарение, микронизация и т.д. Предложения, включающие лиофилизацию как часть процесса, которые уже были описаны в общих чертах, как правило, рассматривают в качестве исходного вещества смесь, наряду с другими компонентами содержащую органические растворители, воду, полимеры, наполнители, поверхностно-активные вещества, липиды и липопротеины. Эти смеси обычно требуют сложных способов эмульгирования или разбавления, которые, помимо прочих процедур, часто требуют нагревания, обработки ультразвуком, интенсивного перемешивания и применения специально разработанных полимеров.

В настоящем изобретении предложен фармацевтический состав из двух компонентов, один из которых представляет собой твердую композицию таксана, в частности лиофилизированный доцетаксел и паклитаксел, а другой компонент представляет собой жидкую солюбилизирующую композицию.

Кроме того, в настоящем изобретении предложена указанная твердая композиция таксана, в частности доцетаксела и паклитаксела, обладающая исключительными свойствами растворения по сравнению с фармацевтически активными веществами, безводными или полигидратированными, доступными на рынке. Указанная твердая композиция не содержит наполнителей, полимеров или поверхностно-активных веществ и не содержит каких-либо других компонентов. Эта твердая композиция не содержит полиоксиэтилированного касторового масла или полисорбата 80. Кроме того ее можно получать простым способом, который не требует нагревания, обработки ультразвуком или интенсивного перемешивания, ее легко воспроизвести, и она включает только два компонента: фармацевтически активное вещество и органический растворитель для лиофилизации. Твердая композиция по настоящему изобретению полностью растворяется в водном растворе поверхностно-активного вещества меньше, чем через минуту, и не содержит добавок органического растворителя.

Настоящее изобретение предлагает новаторский способ, который позволяет осуществлять лиофилизацию из раствора таксана в органическом растворителе, где указанный раствор получают без необходимости внешних, механических или тепловых воздействий для достижения быстрого и полного растворения. Указанный раствор подвергают лиофилизации, в результате которой получают лиофилизационный остаток, содержащий только указанный таксан и следы растворителя для лиофилизации. Таким образом, путем очень простой процедуры получают фармацевтически активное вещество с большой удельной площадью и очень сильно улучшенной растворимостью.

В предшествующем уровне техники имеется много способов солюбилизации таксанов, но во всех случаях фармацевтически активный ингредиент (ФАИ) растворяют в органическом растворителе, обычно этаноле, и последовательно добавляют другие компоненты, а именно поверхностно-активные вещества, воду, наполнители и т.д. Не было найдено никаких литературных источников, которые позволили бы сделать вывод о том, что паклитаксел и доцетаксел солюбилизируются в водном растворе без добавления органического растворителя.

Кроме того, было доказано, что добавление органических растворителей, например этанола, увеличивает растворимость таксанов, но влияет на их устойчивость, благоприятствуя ожидаемому выпадению лекарственного средства в осадок при составлении рецептуры в водном растворе для перфузии.

В настоящем изобретении также предложен набор, который позволяет безопасно применять состав, поскольку он уменьшает риски загрязнения препарата и его контакта с медицинским персоналом, который обращается с ним, причем он также облегчает введение препарата. Указанный набор включает две вышеупомянутые композиции, содержащиеся в стерильных отделениях, изолированных друг от друга. Указанный набор также включает шприц.

В предпочтительном варианте изобретения указанный шприц является предварительно заполненным и включает указанные стерильные отделения. Это упрощает подготовку состава для перфузии, поскольку оба отделения приводят в соприкосновение друг с другом и с помощью легких движений добиваются растворения лиофилизированной твердой композиции таксана в указанной солюбилизирующей композиции, которую, в итоге, вводят в мешок или склянку для перфузии, содержащие изотонический раствор хлорида натрия или раствор декстрозы.

Этот предварительно заполненный шприц делает операцию приготовления раствора для перфузии чрезвычайно легкой, значительно уменьшает время выполнения и в значительной степени исключает риски загрязнения, которые имеют место при использовании доступных в настоящее время продуктов, как для продуктов, так и для операторов и пациентов.

Состав по изобретению позволяет исключить обычное предварительное лечение антигистаминными препаратами. Это является следствием того, что данный состав не содержит полисорбат 80 и полиоксиэтилированное касторовое масло. Кроме того, этот состав позволяет вводить его за более короткое время, чем обычные составы, показанные для практического применения, поскольку долгие периоды перфузии необходимы вследствие присутствия полисорбата 80. Таким образом, при применении состава по настоящему изобретению для введения таксанов будут необходимы периоды меньше чем 30 минут.

Как уменьшение рабочего времени для подготовки раствора для перфузии, так и уменьшение времени перфузии при введения состава по изобретению обеспечивают следующие преимущества: увеличение числа пациентов, получающих лечение в амбулаторных медицинских учреждениях в рамках онкологической медицинской службы имеющейся системы здравоохранения (как общественной, так и частной), уменьшение действующих затрат в области фармакоэкономики вследствие лучшего использования ресурсов санитаров и установления приоритетов безопасности медицинского персонала, задействованного в указанном обращении (опасность того, что основной раствор придет в контакт с кожей или слизистой оболочкой медицинского персонала, уменьшается почти до 0).

Поскольку полисорбату 80 приписывается большое число отрицательных побочных эффектов, этот новый состав можно назначать пациентам, которые не могут получать его сейчас, а именно пациентам с болезнями почек, заболеваниями сердца, пожилым людям, и пациентам с гиперчувствительностью к полисорбату 80 и т.д. Его также можно назначать пациентам, страдающим от рака почки, поскольку он не содержит полисорбата 80, который вызывает синдром задержки жидкости.

Сущность изобретения

Первая цель настоящего изобретения заключается в решении проблем, описанных в предшествующем уровне техники, и создании фармацевтического состава таксана, имеющего улучшенную устойчивость, допускающую хранение при температуре окружающей среды в тропическом и субтропическом климате, который облегчает операции по подготовке к инфузии, не содержит поверхностно-активных веществ и токсичных наполнителей, в частности не содержит полиоксиэтилированного касторового масла и полисорбата 80. Указанный состав предназначен для лечения пациентов с гиперчувствительностью к указанным поверхностно-активным веществам, пациентов, страдающих от болезней почек, например синдрома удержания соли, пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца и т.д. Этот состав включает твердую композицию указанного лиофилизированного таксана и солюбилизирующую композицию для указанной твердой композиции. В частности, изобретение направлено на получение состава таксана, например паклитаксела или доцетаксела, для инъекций, который пригоден для применения в парентеральных растворах для инфузий для млекопитающих, предпочтительно людей.

Второй целью настоящего изобретения является создание указанной твердой композиции таксана, пригодной для получения фармацевтических составов, обладающих высокой стабильностью даже при высоких температурах (60°С), поскольку она находится в твердом состоянии, по существу, не содержащей других компонентов, с увеличенной растворимостью вследствие ее высокой удельной площади и ее низкой кажущейся плотности, которая может быть солюбилизирована с помощью водного раствора поверхностно-активного вещества при отсутствии органического растворителя. Эта твердая композиция включает лиофилизат из раствора по меньшей мере указанного таксана в органическом растворителе.

Третья цель настоящего изобретения заключается в создании указанной солюбилизирующей композиции для указанной лиофилизированной твердой композиции таксана, пригодной для инъекций в парентеральные растворы для инфузий, включающей по меньшей мере полимерное поверхностно-активное вещество низкой токсичности.

Четвертой целью настоящего изобретения является способ изготовления указанной лиофилизированной твердой композиции таксана, включающий следующие стадии:

а) растворение указанного таксана в органическом растворителе для лиофилизации,

б) лиофилизацию,

в) возможно, сушку.

Этот способ в своем предпочтительном воплощении также включает стадию стерилизации. Указанную стадию стерилизации предпочтительно выполняют путем стерилизации раствора, полученного на стадии а), с помощью фильтрования.

Пятая цель настоящего изобретения - фармацевтический раствор для перфузии, содержит менее чем 1 мг/мл таксана в изотоническом растворе хлорида натрия или растворе декстрозы, помимо этого содержит только Solutol®, и, по существу, не содержит органического растворителя, других поверхностно-активных веществ, масел, других полимеров, солюбилизирующих агентов, консервантов и наполнителей.

Шестой целью настоящего изобретения является создание набора, включающего: первый контейнер, содержащий указанную твердую композицию таксана, второй контейнер, содержащий указанную солюбилизирующую композицию для указанной твердой композиции таксана, и шприц.

Седьмая цель настоящего изобретения представляет собой предварительно заполненный шприц, включающий указанные контейнеры.

Краткое описание изобретения

Основная цель этого настоящего изобретения - фармацевтический состав таксана для введения млекопитающим, главным образом людям, предпочтительно не содержащий полисорбата 80 и полиэтоксилированных соединений, включает две композиции, которые объединяют до введения состава с образованием прозрачного раствора, не содержащего осадков, где указанные композиции включают: твердую композицию лиофилизированного таксана, предпочтительно не содержащую поверхностно-активных веществ, масел, полимеров, солюбилизирующих агентов, консервантов и наполнителей; и солюбилизирующую композицию для указанной твердой композиции лиофилизированного таксана, включающую по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Указанная твердая композиция имеет кажущуюся плотность менее чем 0,1 г/мл, предпочтительно от 0,004 г/мл до 0,05 г/мл, наиболее предпочтительно от 0,006 г/мл до 0,02 г/мл. Указанная твердая композиция растворяется в водном растворе Solutol® HS 15, давая концентрацию 20% меньше, чем через минуту, без добавления органического растворителя. Кроме того, указанная твердая композиция химически устойчива при 60°С в течение по меньшей мере 28 дней, причем разложение составляет менее 1%. Кроме того, указанную твердую композицию согласно изобретению можно получать путем лиофилизации раствора, включающего органический растворитель для лиофилизации, выбранный из группы, включающей диоксан, уксусную кислоту, диметилсульфоксид или их смесь, предпочтительно диоксан или уксусную кислоту, и таксан с концентрацией от 0,1 до 50%, предпочтительно от 0,1 до 6%, предпочтительно при отсутствии поверхностно-активных веществ, масел, полимеров, солюбилизирующих агентов, консервантов и наполнителей. Указанная твердая композиция также имеет остаточную концентрацию органического растворителя для лиофилизации менее 8%, предпочтительно менее 3%. Указанный таксан выбран из группы, состоящей из производных баккатина III, 10-деацетилбаккатина III и конъюгатов, их солей, гидратов и сольватов, предпочтительно доцетаксела и паклитаксела. Указанная солюбилизирующая композиция включает полимерное поверхностно-активное вещество в концентрации от 1% до 100%, предпочтительно от 5% до 40%, и воду при отсутствии органических растворителей. Указанное поверхностно-активное вещество является полимерным и выбрано из группы, состоящей из гидроксистеарата макрогола, например Solutol®, полоксамера, например Lutrol® и поливинилпирролидона или их смеси. Предпочтительная солюбилизирующая композиция по изобретению включает от 10% до 50% Solutol®HS 15 и от 50% до 90% воды (масс.%). Указанная солюбилизирующая композиция растворяет указанную твердую композицию до концентрации по меньшей мере 4 мг/мл при отсутствии осадков в течение по меньшей мере 2 часов.

Способ получения указанной твердой композиции таксана, пригодной для получения фармацевтических составов для млекопитающих, в частности людей, - другая цель изобретения - включает следующие стадии:

а) растворение указанного таксана в органическом растворителе при отсутствии полимеров, поверхностно-активных веществ, масел или наполнителей,

б) стерилизацию,

в) лиофилизацию,

г) возможно, сушку.

Фармацевтический раствор для перфузии - другая цель настоящего изобретения -содержит, по меньшей мере, 1 мг/мл таксана в изотоническом растворе хлорида натрия или растворе декстрозы, помимо этого он содержит только Solutol®, и, по существу, не содержит органических растворителей, других поверхностно-активных веществ, масел, других полимеров, солюбилизирующих агентов, консервантов и наполнителей.

Набор элементов - следующая цель настоящего изобретения - включает первый контейнер, содержащий указанную лиофилизированную твердую композицию таксана, второй контейнер, содержащий указанную солюбилизирующую композицию для указанной твердой композиции таксана, и шприц. Предпочтительно указанный шприц является предварительно заполненным и включает указанный первый контейнер и указанный второй контейнер.

Набор для получения состава таксана для инъекций, пригодный для изготовления растворов для парентерального введения млекопитающим, предпочтительно людям, -другая цель настоящего изобретения - включает указанную лиофилизированную твердую композицию таксана; солюбилизирующую композицию для указанной твердой композиции указанного таксана; шприц, который позволяет смешивать указанную солюбилизирующую композицию с указанной твердой композицией указанного таксана и получать прозрачный и устойчивый раствор таксана, не образующий осадка в течение по меньшей мере 2 часов, с концентрацией по меньшей мере 4 мг/мл для инъекции в мешок для парентерального введения.

Подробное описание изобретения

В результате тщательного исследования и большого числа лабораторных испытаний был разработан новый состав, содержащий лекарственные средства с плохой растворимостью в воде, в частности таксаны. Согласно данному изобретению достигается сохранение активных веществ в течение длительных периодов времени, сохранение его устойчивости в течение его срока годности без необходимости хранения в условиях холодильной цепи для лучшей сохранности, даже в тропических или субтропических странах. В этом новом составе устранены общие проблемы, характерные в настоящее время для некоторых составов из предшествующего уровня техники, относящиеся к осаждению и образованию геля in situ, которые происходят при инъекции в склянки или мешки для перфузии, содержащие растворы хлорида натрия или декстрозы. При химиотерапевтическом лечении путем перфузии крови этот новый состав позволяет вводить указанный таксан в тело млекопитающих, в частности людей, при отсутствии компонентов, которые изменяют его растворимость или биодоступность, или же образуют комплекс или соединяются с препаратом ковалентно. Кроме того, состав по изобретению является стерильным вследствие процедуры стерилизации фильтрованием. Этот новый фармацевтический состав таксанов, который является основной целью настоящего изобретения, включает как твердую композицию указанного таксана, лиофилизированную из раствора в органических растворителях для лиофилизации, так и солюбилизирующую композицию для указанной твердой композиции. Существенный признак данного изобретения заключается в том, что указанную твердую композицию таксана получают лиофилизацией раствора указанного таксана в органическом растворителе для лиофилизации. Указанные органические растворители для лиофилизации имеют относительно высокую температуру плавления (выше -10°С), что делает возможным затвердевание и дальнейшую лиофилизацию, но ниже 25°С, что позволяет им вести себя как жидкости при температуре окружающей среды. В качестве органических растворителей, пригодных для лиофилизации, среди прочих можно упомянуть уксусную кислоту, диоксан и диметилсульфоксид, которые обеспечивают легкое и быстрое растворение таксана без необходимости нагревания, обработки ультразвуком или энергичного перемешивания. Таксаны растворяются в этих органических растворителях для лиофилизации в широком диапазоне концентраций до 50 масс.% без выпадения осадка в течение длительных промежутков времени, поскольку образуют химически и физически устойчивый раствор. Для осуществления настоящего изобретения может применяться смесь этих растворителей.

Растворы таксанов в таких органических растворителях для лиофилизации при их дальнейшей обработке позволяют проводить стерилизацию фильтрованием с помощью 0,2 мкм фильтра. Указанное фильтрование выполняют до лиофилизации с получением стерильного порошка, представляющего собой твердую композицию по изобретению. Солюбилизирующую композицию также стерилизуют фильтрованием. Таким образом избегают стерилизации в твердом состоянии, которая включает сложные и дорогостоящие процедуры и подвергает лекарственное средство риску.

Кроме того, эти растворы таксанов в органических растворителях для лиофилизации можно помещать в жидком виде в контейнер для лиофилизации, что позволяет получать в контейнере от 5 до 200 мг раствора, готового для восстановления перед инъекцией. Лиофилизированная твердая композиция, получающаяся из этих растворов таксана в органическом растворителе для лиофилизации, представляет собой порошок с большой удельной площадью поверхности, что позволяет осуществляться полному и очень быстрому растворению в солюбилизирующей композиции. Таким образом, твердую композицию получают в виде лиофилизированной массы или твердого остатка с хорошей устойчивостью во времени при высоких температурах, выше 25°С, причем она остается в надлежащем состоянии без необходимости холодильной цепи. Проведенные испытания устойчивости, как показано в Примере 6, доказали, что твердая композиция по изобретению выдерживает высокие температуры порядка 60°С в течение по меньшей мере месяца, причем разложение составляет менее 1%.

Кроме того, было доказано, что можно применять наполнители для лиофилизации, обычно используемые в данной области техники, например маннит, лактозу, желчные кислоты, желатин и т.д. Наполнитель для лиофилизации можно добавлять к раствору таксана в органическом растворителе для лиофилизации в виде порошка или водного раствора. Эти растворы таксана в органическом растворителе для лиофилизации устойчивы к добавлению воды вплоть до концентрации 30%.

Хотя можно добавлять воду, наполнители для лиофилизации или кислоту (например, лимонную, молочную, винную, аскорбиновую, уксусную, соляную кислоту или их смесь), никакие добавки не являются необходимыми для достижения цели настоящего изобретения. Поэтому в предпочтительном воплощении настоящего изобретения лиофилизируют только раствор таксана в органическом растворителе для лиофилизации, без добавок какого-либо типа. Это позволяет получать твердую композицию таксана с большой удельной площадью поверхности, низкой кажущейся плотностью и таксан, который является свободным от любых взаимодействий с другими компонентами.

Лиофилизация во флаконах позволяет получать отвечающий требованиям лиофилизат в органическом растворителе для лиофилизации в концентрации от 6 мг/мл до 200 мг/мл.

Кажущуюся плотность лиофилизата определяют как частное массы лиофилизированного остатка в граммах и его объема в миллилитрах. Эту переменную тщательно оценивали и после многочисленных экспериментов получали значения кажущейся плотности, при которых возможны технические эффекты изобретения, например легкое восстановление указанной лиофилизированной композиции твердого таксана в водном растворе, не содержащем органического растворителя. Было доказано, что растворимость твердой композиции по изобретению улучшается при уменьшении ее кажущейся плотности. Поэтому, чем ниже кажущаяся плотность лиофилизированного остатка, тем быстрее он растворяется. Этот эффект можно наблюдать на результатах Примера 4. Также если кажущаяся плотность является слишком низкой, размер требуемого контейнера несовместим с санитарными манипуляциями.

Эти значения кажущейся плотности ниже, чем 0,1 г/мл, предпочтительно от 0,004 до 0,05 г/мл, более предпочтительно от 0,006 до 0,02 г/мл.

Содержание остаточного растворителя в лиофилизате обычно ниже, чем 8%, предпочтительно ниже 3%.

При лиофилизации с дополнительными стадиями сушки в течение 24 часов количество остаточного растворителя составляет не больше 8% для уксусной кислоты и 3% для диоксана. Эти значения могут быть уменьшены до 3 и 1% путем увеличения температуры сушки до 50°С и увеличения времени сушки еще на 24/48 часов, без существенных проблем, связанных с активным разложением лекарственного средства.

Лабораторные испытания показали, что фармацевтически активные ингредиенты, доступные на рынке, в частности тригидрат или безводный доцетаксел, не могут растворяться непосредственно ни в водном растворе поверхностно-активных веществ, ни в чистом полисорбате 80, тогда как твердая композиция по изобретению легко растворяется в водном растворе Solutol® SH15, а также в чистом полисорбате 80. Кроме того, было доказано, что указанная твердая композиция по изобретению быстро растворяется в растворе полисорбат 80 (PS80): ЕtOH: вода (25:9,75:65,25), в отличие от безводного доцетаксела (ФАИ), доступного на рынке.

Преимущество твердой композиции по изобретению заключается в существенном улучшении легкости растворения в растворителях группы поверхностно-активных веществ и полимеров. Таким образом, указанная лиофилизированная твердая композиция может легко растворяться в смесях Lutrol® F68, Lutrol® Е400, Solutol® HS15, без использования полисорбата 80.

Среди целей настоящего изобретения можно указать исключение полисорбата 80, полиоксиэтилированного касторового масла и органических растворителей, например этанола, присутствующих в имеющихся на рынке составах доцетаксела и паклитаксела.

Твердая композиция по изобретению, которую получают лиофилизацией таксанов в растворе органических растворителей для лиофилизации, позволяет быстро осуществлять солюбилизацию указанных таксанов не только в водных растворах поверхностно-активных веществ, но также и в чистых поверхностно-активных веществах, например в полисорбате 80, без добавления органических растворителей. Она также позволяет осуществлять солюбилизацию в водных растворах полимеров, например Solutol® HS15, Lutrol® F68, повидон, Lutrol® Е400 и их смеси. Эти составы могут быть абсолютно не содержать этанола и также, главным образом, полисорбатов и полиоксиэтилированного касторового масла.

Согласно предшествующему уровню техники, обычный способ ускорения процесса солюбилизации таксанов заключается в применении органических растворителей, например этанола. В обширной литературе, относящейся к этой области технологии, главным образом, применяется данная альтернатива. На первой стадии таксан растворяют в растворителе, а на второй стадии добавляют амфифильные полимеры, сурфактант или поверхностно-активное вещество и их смесь. Недостаток этой альтернативы заключается в остаточном присутствии применяемого растворителя и в меньшей стабильности растворов таксанов, особенно доцетаксела, в присутствии этанола. Кроме того, необходимы длительные периоды солюбилизации, обработки ультразвуком, интенсивного перемешивания, увеличения температуры и другие операции, чтобы добиться получения стабильного раствора или дисперсии. Однако в качестве компонента указанной солюбилизирующей композиции может применяться органический растворитель, который не является необходимым для настоящего изобретения.

Поверхностно-активные вещества, пригодные для применения в настоящем изобретении для получения указанной солюбилизирующей композиции, среди прочего, могут представлять собой: полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, полоксамер, гидроксипропилцеллюлозу, полиметакрилаты, полизин, поливиниловый спирт, полиакриловую кислоту, этиленполиоксид, гиалуроновую кислоту, декстран сульфат и его производные, стеарат кальция, глицерин моностеарат, цетостеариловый спирт, эмульгирующий воск цетомакрогола, сложные эфиры сорбитана, алкильный эфир этиленполиоксида, сложные эфиры макрогола, такие как цетомакрогол 1000, полиоксиэтилированные производные рицинового масла, полисорбаты, полисорбат 80, сложные эфиры жирной кислоты и полиоксиэтиленсорбитана (TWEEN), эфираты полиоксиотилена, додецилсульфат натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическую целлюлозу, Тритон.

Предпочтительное воплощение настоящего изобретения включает в качестве поверхностно-активных веществ для указанной солюбилизирующей композиции Solutol® HS 15 (полиэтиленгликоль 15-гидроксистеарат), макрогол гидроксистеарат, Lutrol® F68, полоксамер, поставляемый компанией BASF, поливинилпирролидон или их смеси. В частности, предпочтительными являются Solutol® HS 15, Lutrol® F68 или их смеси.

Solutol® HS 15 представляет собой гидроксистеарат макрогола. Он также известен под следующими названиями: полиэтиленгликоль-15-гидроксистеарат, полиэтиленгликоль 660-12-гидростеарат, макрогол-15-гидроксистеарат, CAS No. 70142-34-6 и представляет собой полимерное поверхностно-активное вещество, применяемое для инъекций для солюбилизации гидрофобных активных компонентов и чтобы избежать выпадения осадка и рекристаллизации. Его низкая токсичность и чрезвычайная солюбилизирующая способность позволяют применять его в высоких концентрациях. После его назначения млекопитающим выброс гистаминов оказался очень незначительным по сравнению с полисорбатами (применение Solutol® HS 15 см. в публикации A Potent Solubiliser with a Low Toxicity′ F. Ruchatz). Некоторые исследования дают возможность предположить, что этот солюбилизирующий агент может проявлять такой желательный побочный эффект, как реверсия множественной устойчивости некоторых канцерогенных клеток, что относится к противораковым препаратам. (К.Н.Frömming et. al., Acta Pharm. Technol. 36(4). 1990, 214-220; J.S.Coon et. al., Cancer Res. 51 (3). 1991, 897-902; J.S.Coon, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 33, 1992, 484; D.Hoover et. al., Fundam. Appl. Toxicol. 14 (1990), 589 pp.

Способ получения твердой композиции таксана по настоящему изобретению включает следующие стадии:

а) растворение указанного таксана в органическом растворителе для лиофилизации при отсутствии полимеров, поверхностно-активных веществ, масел или наполнителей,

б) лиофилизацию,

в) возможно, сушку.

Этот способ в своем предпочтительном воплощении включает стерилизацию, которую предпочтительно выполняют путем стерилизации фильтрованием раствора, полученного на стадии а). Указанную стерилизацию фильтрованием осуществляют с помощью фильтрующих мембран из материалов, которые являются инертными к органическим растворителям для лиофилизации, применяемым в настоящем изобретении. Среди фильтрующих мембран, пригодных для применения, - мембраны из тефлона или нейлона, причем предпочтительный размер пор составляет 0,22 мкм. Могут применяться и другие методы стерилизации, например гамма-облучение, ультрафиолетовое облучение и т.д.

Стадия а) способа по настоящему изобретению является очень простой, так как она не требует энергичного перемешивания, обработки ультразвуком, нагревания, добавления других растворителей или иных приемов, применяемых в уровне техники для достижения солюбилизации таксанов. После получения раствора таксана в органическом растворителе для лиофилизации его помещают во флаконы для лиофилизации. Эта стадия также является более простой и быстрой, чем стадии, уже известные из уровня техники, поскольку раствор в органическом растворителе для лиофилизации является гораздо менее вязким (1,2 сП), чем обычные растворы полисорбата (вязкость приблизительно 400 сП). Поэтому при применении способа по настоящему изобретению не только упрощается производство, но также сокращается и время производства.

Параметры лиофилизации, например время, температура, давление и т.д., могут принимать широкий диапазон значений.

Различные способы выполнения этой операции известны из уровня техники. Далее, только в описательных целях приведен пример возможного конкретного способа выполнения этой операции так, как это было сделано на практике изобретателями.

После растворения порошка таксана в органическом растворителе для лиофилизации раствор замораживают в контейнере, в котором должна быть осуществлена лиофилизация; замороженный продукт выдерживают, чтобы улучшить его свойства; лиофилизацию осуществляют при температуре поддона, близкой к температуре плавления замороженного продукта, которое обычно происходит при температуре от -20 до 20°С, температуре конденсации, которая позволяет происходить сублимации пара в твердое вещество, обычно при температуре от -40°С до -100°С, и давлении в холодильнике, которое ниже, чем давление пара растворителя в камере лиофилизации.

Вторичную сушку проводят при температуре поддона от 20 до 50°С, более конкретно от 25 до 35°С и общем давлении ниже, чем 1 мм рт.ст., в течение не менее 8 часов.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения указанный состав получают, используя в качестве исходных веществ твердую композицию лиофилизированного таксана в стерилизованном контейнере и солюбилизирующую композицию Solutol® HS 15 в воде, которые после смешивания друг с другом инъецируют в раствор для перфузии, например в изотонический раствор хлорида натрия или раствор декстрозы с получением раствора таксана, стабильного в течение более чем 2 часов, который вводят путем инфузии пациентам, подвергающимся онкологическому лечению.

Настоящее изобретение также включает фармацевтический раствор для перфузии, содержащий меньше чем 1 мг/мл таксана в изотоническом растворе хлорида натрия или растворе декстрозы, а также содержит только Solutol®, по существу не содержащий органических растворителей, других поверхностно-активных веществ, масел, других полимеров, солюбилизирующих агентов, консервантов и наполнителей. Этот раствор для перфузии представляет собой раствор, полученный из фармацевтического состава, содержащего таксан, по настоящему изобретению. "По существу не содержащий органических растворителей" означает, что он не содержит добавок органических растворителей, например этанола, для увеличения растворимости, и он может содержать всего лишь незначительные концентрации органических растворителей для лиофилизации, которые могут оставаться после осуществления способа получения твердой композиции по настоящему изобретению. Кроме того, указанный фармацевтический раствор для перфузии для введения таксана млекопитающим, в частности людям, для лечения рака имеет низкую токсичность, требует меньше времени для осуществления перфузии (менее 30 минут) и не требует предварительного лечения стероидами или антигистаминными препаратами, поскольку он не содержит полисорбата 80, полиоксиэтилированного касторового масла, эмульсий или любых других компонентов.

Другое предпочтительное воплощение настоящего изобретения включает набор, состоящий из первого контейнера, содержащего твердую композицию лиофилизированного таксана по изобретению; второго контейнера, содержащего солюбилизирующую композицию по изобретению, и шприца.

В другом предпочтительном воплощении настоящего изобретения указанный шприц является предварительно заполненным и содержит указанные контейнеры, которые являются независимыми от друг друга, вместе со средствами для объединения указанных контейнеров перед введением и, возможно, с фильтром.

Стоит отметить другие лекарственные средства, применение которых в качестве активного вещества может допускаться в составе по настоящему изобретению: альбутерол, адапален, доксазозин мезилат, мометазон фуроат, урсодиол, амфотерицин, эналаприл малеат, фелодипин, нефазодон гидрохлорид, валрубицин, альбендазол, конъюгированные эстрогены, медроксипрогестерон ацетат, никардипин гидрохлорид, золпидем тартрат, амлодипин безилат, этинил эстрадиол, омепразол, рубитекан, амлодипин безилат/беназеприл гидрохлорид, этодолак, пароксетин гидрохлорид, атовакуон, фелодипин, подофилокс, парикальцитол, бетаметазон дипропионат, фентанил, прамипексол дигидрохлорид, витамин D3 и родственные аналоги, финастерид, кветиапин фумарат, альпростадил, кандесартан цилексетил, флуконазол, ритонавир, бусульфан, карбамазепин, флумазенил, рисперидон, карбемазепин, карбидопа/леводопа, ганцикловир, сакинавир, ампренавир, карбоплатин, глибурид, сертралин гидрохлорид, рофекоксиб, карведилол, галобетазол пропионат, силденафил цитрат, целекоксиб, хлорталидон, имихимод, симвастатин, циталопрам, ципрофлоксацин, иринотекан гидрохлорид, спарфлоксацин, эфавиренз, цисаприд моногидрат, лансопразол, тамсулозин гидрохлорид, модафинил, азитромицин, кларитромицин, летрозол, тербинафин гидрохлорид, росиглитазон малеат, диклофенак натрий, ломефлоксацин гидрохлорид, тирофибан гидрохлорид, телмисартан, диазепам, лоратадин, торемифен цитрат, талидомид, динопростон, мефлохин гидрохлорид, трандолаприл, доцетаксел, митоксантрон гидрохлорид, третиноин, этодолак, триамцинолон ацетат, эстрадиол, урсодиол, нелфинавир мезилат, индинавир, беклометазон дипропионат, оксапрозин, флутамид, фамотидин, нифедипин, преднизон, цефуроксим, лоразепам, дигоксин, ловастатин, гризеофульвин, напроксен, ибупрофен, изотретиноин, тамоксифен цитрат, нимодипин, амиодарон, и алпразолам, амфотерицин В, циклоспорин, этопозид, топотекан, мелфалан, идарубицин, доксорубицин, винорелбин, винбластин, винкристин.

Если не сделана никакая явная ссылка на какой-либо другой тип величин, то здесь приводится массовая концентрация (мас./мас.).

Для лучшего понимания технических и функциональных аспектов настоящего изобретения и не подразумевая ограничение возможности этой заявки на патент, далее следует ряд примеров заявки, включающий некоторые из альтернатив, содержащихся в настоящем изобретении, и ряд сравнительных примеров, чтобы оценить указанные различия в свете предшествующего уровня техники.

ПРИМЕРЫ

Материалы: в экспериментах применяли стеклянные флаконы типа I, с горловиной 20 мм, диаметром корпуса 22 мм, высотой 27 мм и номинальной емкостью 7 мл компании Nuova Ompi.

Апирогенные крышки для лиофилизации диаметром 20 мм стерилизовали с помощью бутилбромида от фирмы Helvoet Pharma.

Применяемые растворители были следующего качества: уксусная кислота, Merck, номер по каталогу 1.000632511; диоксан, TEDIA, номер DR-0480; этанол, Merck, номер 1.009832511. Дистиллированная вода представляла собой воду для инъекций (WFI - water for injections) согласно спецификациям Фармакопеи США и Европейской Фармакопеи. Solutol® HS 15, торговая марка BASF, номер 51633963; Lutrol® F68 (Poloxamer 188), BASF, номер 51633115; Lutrol® Е400, BASF, номер 51632267.

Исследования по лиофилизации проводили в лиофилизаторе VIRTIS ADVANTAGE, управляемом блоком MENTOR. Анализы с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) проводили на приборе HPLC BECKMAN System Gold с модулем для растворителя модели 118, диодным детектором модели 116 и автоинжектором Wilson модели 234, или на приборе HPLC Waters модель 1525 с двойными насосами и детектором с диодной матрицей, модель 2996, термостатом с принудительной циркуляцией Alltech (термостат колонок Jetstream 2 Plus) и автоматическим дозатором Waters 717 Plus. Содержание растворителя анализировали с помощью газохроматографической системы AGILENT TECHNOLOGIES 6890N GC с инжектором серии AGILENT TECHNOLOGIES 7683 В с дозатором PERKIN ELMER Head Space Turbo Matrix 40 и масс-селективным детектором AGILENT TECHNOLOGIES 5973 Network Mass Selective Detector.

Пример 1

Доцетаксел в количестве 389 мг растворяли в ледяной уксусной кислоте (с предварительным добавлением 1% воды и выдержкой при 100°С в течение 1 часа, чтобы гидролизовать весь присутствующий уксусный ангидрид), с получением 7,78 мл раствора (5% масс./об.). По 0,20 мл помещали во флаконы, получая по 10 мг доцетаксела на флакон емкостью 7 мл; содержимое выдерживали при -18°С в течение 10 часов и подвергали лиофилизации. Была получена твердая композиция доцетаксела, образованная лиофилизированным порошком в виде лиофилизационного остатка.

Пример 2

Получение лиофилизатов доцетаксела в уксусной кислоте: растворы безводного доцетаксела получали прямым растворением в уксусной кислоте с получением раствора с концентрацией 50 мг/мл, 40 мг/мл, 20 мг/мл, 13,3 мг/мл и 10 мг/мл. Эти растворы помещали во флаконы с получением индивидуальных доз по 20 мг доцетаксела в каждом случае. Таким образом, во флакон помещали 0,4 мл, 0,5 мл, 1 мл, 1,5 мл и 2 мл соответственно раствора каждой концентрации и подвергали лиофилизации с получением 20 мг на флакон доцетаксела с содержанием уксусной кислоты менее 3% и кажущейся плотностью 0,05, 0,04, 0,02, 0,013 и 0,01 соответственно.

Пример 3

Получение лиофилизатов доцетаксела в диоксане: таким же образом получали растворы доцетаксела с концентрациями 13,3 мг/мл и 10 мг/мл, и во флакон помещали 1,5 мл и 2 мл, получая по 20 мг доцетаксела в каждом флаконе, с содержанием диоксана менее 3% и кажущейся плотностью 0,013 и 0,01 соответственно.

Пример 4

Восстановление или испытание солюбилизации выполняли с лиофилизированными твердыми композициями, полученными в Примерах 2 и 3. К флаконам, содержащим по 20 мг доцетаксела каждый, полученным в указанных примерах, добавляли солюбилизирующую композицию, образованную смесью полисорбат 80:этанол:вода (25:9,75:65,25), и в каждом испытании наблюдали за временем, которое требуется для полной солюбилизации твердой композиции и получения прозрачной жидкости без осадка. Результаты представлены в следующей таблице I:

ТАБЛИЦА I
Лиофилизирующий органический растворитель Насыпная плотность массы Объем солюбилизирующей композиции Время растворения при восстановлении
Уксусная кислота 0,050 2 мл 12 мин
Уксусная кислота 0,020 2 мл 2 мин
Уксусная кислота 0,013 2 мл 1 мин
Диоксан 0,013 2 мл 1 мин
Диоксан 0,010 2 мл <1 мин

Такой же анализ был выполнен с 20 мг коммерческого (безводного) доцетаксела и его было невозможно растворить даже при интенсивном перемешивании, таким образом он оставался в твердом состоянии.

Пример 5

Безводный доцетаксел (1,02 г) с чистотой 98,2% помещали в контейнер на 250 мл и растворяли в диоксане с получением конечного объема 100 мл. После растворения по 2 мл этого раствора помещали во флаконы емкостью 7 мл, которые были предварительно закрыты, и подвергали циклу лиофилизации со стадиями замораживания при -60°С в течение 240 минут, и лиофилизации при -3°С в течение 1500 минут, при 100°С в течение 1500 мин и заключительной сушки при 30°С в течение 2420 мин. Получали 48 образцов по 20 мг доцетаксела. Каждый образец выглядел как лиофилизат гомогенного вида без налипания на стенки, имел кажущуюся плотность 0,01 г/мл и легко растворялся в следующих смесях растворителей (см. табл.II):

ТАБЛИЦА II
Солюбилизирующая композиция Объем солюбилизирующей композиции Время растворения
1-я - Solutol HS15:вода (25%) 2 мл <1 мин
2-я - PS80:EtOH:вода (25:9,75:65,25) 2 мл <1 мин
3-я - PS80:Lutrol Е400:вода (5:20:75) 2 мл <2 мин
4-я - PS80:Lutrol F68:EtOH:вода (12,5:12,5:10:65) 2 мл <2 мин
5-я - PS80:Solutol HS15:EtOH:вода (12,5:12,5:10:65) 2 мл <1 мин
6-я - Solutol HS 15:Lutrol F68:вода (10:2:88) 2 мл <1 мин

Во всех этих солюбилизирующих композициях, кроме второй, применялось меньше полисорбата, чем в составе, доступном в настоящее время. В третьей композиции применялись количества в 5 раз меньшие, а в четвертой и пятой применялась только половина количества. 1-я и 6-я солюбилизирующие композиции представляют собой композиции, предпочтительные в настоящем изобретении, поскольку они не содержат полисорбата 80.

Пример 6

Испытания устойчивости твердой композиции по изобретению проводили при 60°С с использованием доцетаксела в качестве таксана и проводили сравнение с доцетакселом в растворе полисорбата 80, доступным на рынке. Чистоту доцетаксела определяли с помощью ВЭЖХ. Результаты определения чистоты доцетаксела, измеренной как процентная доля от площади пиков, представлены в следующей таблице (см. табл.III):

ТАБЛИЦА III
Продукт Т=0 дней Т=3 дня Т=7 дней Т=14 дней Т=21 день Т=28 дней
Лио доцетаксел - 99,24 99,21 99,08 98,94 98,68 98,37
уксусная кислота
Лио доцетаксел - диоксан 99,54 99,35 99,04 98,27 98,65 Не определено
Доцетаксел в PS 80 98,8 64,8 63,6 48,2 47,3 38,7

Лиофилизированный доцетаксел ("лио доцетаксел") имеет большую устойчивость, чем растворы доцетаксела в полисорбате 80, который применяется в составе, доступном в настоящее время.

Твердая композиция по настоящему изобретению имеет большую устойчивость, чем растворы доцетаксела в полисорбате 80, которые применяются в существующем составе.

Пример 7

Твердые композиции доцетаксела, полученные в Примере 5, восстанавливали с помощью различных солюбилизирующих композиций. После получения прозрачного раствора меньше, чем через минуту, его оставляли на 2 минуты, чтобы дать пене отстояться, и полученный раствор вводили в контейнер, содержащий раствор для перфузии, изотонический раствор хлорида натрия или раствор декстрозы (см. табл.IV):

Таблица IV
Солюбилизирующий раствор Перфузия 0,475 мг/мл Устойчивость
4 мл/Solutol HS15:вода (20:80) Декстроза / изотонический раствор По меньшей мере 6 часов / по меньшей мере 6 часов
4 мл/Solutol HS15:вода (25:75) Декстроза / изотонический раствор По меньшей мере 6 часов / по меньшей мере 6 часов
4 мл/Solutol HS15:вода (30:70) Декстроза / изотонический раствор По меньшей мере 6 часов / по меньшей мере 6 часов

Каждый флакон, содержащий твердую композицию лиофилизированного доцетаксела в количестве 20 мг, восстанавливали с помощью 4 мл солюбилизирующей композиции.

Пример 8

Безводный доцетаксел с чистотой 98,2% в количестве 1,025 г помещали в контейнер емкостью 250 мл и растворяли до конечного объема с помощью 80 мл уксусной кислоты. После растворения по 1,6 мл этого раствора помещали во флаконы емкостью 7 мл. Получали 48 доз по 20 мг каждая. Дозы предварительно закрывали и подвергали лиофилизации после цикла стадий замораживания при -60°С в течение 240 минут, и лиофилизации при -5°С в течение 1500 минут, при 5°С в течение 1500 минут и заключительной сушки при 30°С в течение 2170 минут. Лиофилизат получали в виде остатка гомогенного вида, не проявляющего адгезии к стенкам, с кажущейся плотностью 0,0125 г/мл. Чистота доцетаксела, полученного согласно этому способу лиофилизации, составляла 99,2%, что определяли как процентную долю площади, обнаруженной детектором ультрафиолетового излучения при 232 нм, на ВЭЖХ с использованием колонки из нержавеющей стали Waters Symmetry С18, 4,6 мм × 15 см, 5 мкм, и подвижной фазой ацетонитрил: метанол: вода (26:32:42, об.:об.:об.), отфильтрованной и дегазированной.

Пример 9

В различные флаконы с твердой композицией лиофилизированного доцетаксела, полученного в Примере 8, с помощью иглы 21G 1:1/2 добавляли солюбилизируюшие растворы, состоящие из воды для инъекции и различных концентраций Solutol®, отфильтрованные через мембрану 0,45 мкм. Результат их физической устойчивости в различных испытаниях показан в следующей таблице, где в последней колонке можно видеть время образования осадка доцетаксела после смешивания указанной твердой композиции и солюбилизирующей композиции (см. табл.V):

ТАБЛИЦА V
Твердая композиция доцетаксела Солюбилизирующая композиция, % Объем Время растворения Время образования осадка
1 флакон (20 мг) 20% 2 мл <1 мин 1 час
1 флакон (20 мг) 20% 2 мл <1 мин 2 часа
1 флакон (20 мг) 20% 2 мл <1 мин 1 час
1 флакон (20 мг) 20% 2 мл <1 мин 2 часа
1 флакон (20 мг) 20% 2 мл <1 мин 3 часа
1 флакон (20 мг) 20% 2 мл <1 мин 8 часов

Пример 10

К различным флаконам лиофилизированного доцетаксела, полученного в Примере 8, с использованием иглы 21G 1:1/2 добавляли различные количества водных растворов Solutol®, отфильтрованных с помощью мембраны 0,45 мкм. Раствор, полученный путем перемешивания в течение менее чем минуты, оставляли отстаиваться в течение приблизительно 5 минут, чтобы уменьшить количество пены, и инъецировали его в 5%-ный раствор декстрозы и изотонический раствор хлорида натрия (0,9%), с получением раствора доцетаксела с концентрацией 0,5 мг/мл, готового для перфузии. Результаты физической устойчивости в различных условиях представлены в следующей таблице как "время образования осадка" доцетаксела (см. табл. VI):

ТАБЛИЦА VI
Твердая композиция доцетаксела Солюбилизирующая композиция, % Solutol Объем Инъекция в раствор для перфузии (0,5 мг/мл) Время образования осадка
1 флакон (20 мг) 20% 2 мл Декстроза 2 часа
1 флакон (20 мг) 20% 2 мл Изотонический раствор 2 часа
1 флакон (20 мг) 20% 4 мл Декстроза 6 часов
1 флакон (20 мг) 20% 4 мл Изотонический раствор 6 часов
1 флакон (20 мг) 20% 2 мл Декстроза 3 часа
1 флакон (20 мг) 20% 2 мл Изотонический раствор 3 часа
1 флакон (20 мг) 20% 4 мл Декстроза 8 часов
1 флакон (20 мг) 20% 4 мл Изотонический раствор 8 часов
1 флакон (20 мг) 20% 2 мл Декстроза 3 часа
1 флакон (20 мг) 20% 2 мл Изотонический раствор 3 часа
1 флакон (20 мг) 20% 4 мл Декстроза 8 часов
1 флакон (20 мг) 20% 4 мл Изотонический раствор 8 часов

Пример 11

Получали 5% раствор паклитаксела в уксусной кислоте (свободный от уксусного ангидрида). Этот раствор помещали во флаконы емкостью 5 мл; в каждом получали 10 мг паклитаксела и затем их выдерживали при -18°С в течение 10 часов. Флаконы подвергали лиофилизации с помощью масляного вакуумного насоса при температуре окружающей среды в течение 10 часов и сушили при 35°С в течение 48 часов, получая таким образом твердую композицию паклитаксела в виде лиофилизационного остатка.

Таким образом, конкретно описав и определив природу настоящего изобретения и способ его осуществления, мы настоящим заявляем следующее как исключительную собственность и право.

1. Фармацевтический состав таксана для введения млекопитающим, предпочтительно людям, включающий две композиции, которые объединяют перед введением с образованием прозрачного раствора, не содержащего осадка, отличающийся тем, что:
а) первая из указанных композиций представляет собой твердую композицию лиофилизированного таксана, не содержащую поверхностно- активных веществ, масел, полимеров, солюбилизирующих агентов, консервантов и наполнителей и получаемую лиофилизацией в растворе, включающем органический растворитель для лиофилизации, выбранный из группы, содержащей диоксан, уксусную кислоту, диметилсульфоксид или их смесь и таксан, и
б) вторая из указанных композиций представляет собой солюбилизирующую композицию для указанной твердой композиции лиофилизированного таксана, которая включает по меньшей мере одно полимерное неиногенное поверхностно-активное вещество и воду в отсутствие органического растворителя.

2. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанная твердая композиция имеет кажущуюся плотность менее 0,1 г/мл.

3. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанная твердая композиция имеет остаточную концентрацию органического растворителя для лиофилизации менее 8%.

4. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанный таксан находится в указанном растворе в концентрации от 0,1 до 50 мас.%.

5. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанный раствор включает только указанный органический растворитель и указанный таксан при отсутствии поверхностно-активных веществ, масел, полимеров, солюбилизирующих агентов, консервантов и наполнителей.

6. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанный таксан выбран из группы, состоящей из производных баккатина III, производных 10-деацетилбаккатина III и их солей, гидратов и сольватов.

7. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанный таксан представляет собой доцетаксел или паклитаксел, их соли, гидраты или сольваты.

8. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанная солюбилизирующая композиция включает поверхностно-активное вещество в массовой концентрации от 1 до 100%.

9. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из гидроксистеарата макрогола, полоксамера, поливинилпирролидона или их смесей.

10. Состав по п.9, отличающийся тем, что указанное поверхностно-активное вещество представляет собой Solutol®HS 15.

11. Состав по п.10, отличающийся тем, что солюбилизирующая композиция включает от 10 до 50% Solutol HS 15 и от 50 до 90% воды (мас.%).

12. Состав по п.1, не содержащий полисорбата 80.

13. Состав по п.1, не содержащий полиоксиэтилированного касторового масла.

14. Твердая композиция лиофилизированного таксана, пригодная для получения фармацевтических составов для млекопитающих, в частности людей, не содержащая поверхностно-активных веществ, масел, полимеров, солюбилизирующих агентов, консервантов и наполнителей и получаемая лиофилизацией в растворе, включающем органический растворитель для лиофилизации, выбранный из группы, содержащей диоксан, уксусную кислоту, диметилсульфоксид или их смесь.

15. Твердая композиция по п.14, отличающаяся тем, что ее кажущаяся плотность составляет от 0,001 до 0,1 г/мл.

16. Твердая композиция по п.14 или 15, отличающаяся тем, она имеет остаточную концентрацию органического растворителя для лиофилизации менее 8%.

17. Твердая композиция по п.14, отличающаяся тем, что указанный таксан выбран из группы, состоящей из производных баккатина III, производных 10-деацетилбаккатина III и их солей, гидратов и сольватов.

18. Твердая композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанный таксан представляет собой доцетаксел или паклитаксел, их соли, их гидраты или сольваты.

19. Способ получения твердой композиции таксана по любому из пп.14-18, пригодной для получения фармацевтических составов для млекопитающих, главным образом, людей, включающий следующие стадии:
а) растворение указанного таксана в органическом растворителе для лиофилизации, выбранном из группы, содержащей диоксан, уксусную кислоту, диметилсульфоксид или их смесь, в отсутствие поверхностно-активных веществ, масел, полимеров, солюбилизирующих агентов, консервантов и наполнителей;
б) лиофилизацию;
в) возможно, сушку.

20. Способ по п.19, отличающийся тем, что он также включает стадию стерилизации.

21. Способ по п.19, отличающийся тем, что указанный таксан выбран из группы, состоящей из производных баккатина III, производных 10-деацетилбаккатина III, их солей, гидратов и сольватов.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанный таксан представляет собой доцетаксел или паклитаксел, их соли, их гидраты и сольваты.

23. Солюбилизирующая композиция для твердых композиций таксанов, пригодная для получения фармацевтических составов для инъекций для парентерального введения млекопитающим, главным образом, людям, включающая по меньшей мере одно полимерное неионогенное поверхностно-активное вещество и воду в отсутствие органического растворителя.

24. Солюбилизирующая композиция по п.23, отличающаяся тем, что полимерное неионогенное поверхностно-активное вещество присутствует в концентрации от 0,1 до 50%.

25. Солюбилизирующая композиция по п.23 или 24, отличающаяся тем, что указанное полимерное неионогенное поверхностно-активное вещество представляет собой Solutol®HS 15.

26. Фармацевтический раствор для перфузии, содержащий менее 1 мг/мл таксана в изотоническом растворе хлорида натрия или растворе декстрозы, включающий также Solutol®, по существу, не содержащий органического растворителя, других поверхностно-активных веществ, масел, других полимеров, веществ, усиливающих растворимость, консервантов и наполнителей, полученный из фармацевтического состава по любому из пп.1-16.

27. Раствор для перфузии по п.26, отличающийся тем, что указанный таксан представляет собой доцетаксел.

28. Набор для состава таксана для инъекций, включающий первый контейнер, содержащий твердую композицию лиофилизированного таксана по любому из пп.14-18; второй контейнер, содержащий солюбилизирующую композицию для указанной твердой композиции таксана, как описано в любом из пп.23-25, и шприц.

29. Набор по п.28, отличающийся тем, что указанный шприц является предварительно заполненным и включает указанный первый контейнер и указанный второй контейнер.

30. Набор для получения состава таксана для инъекций, пригодный для получения растворов для парентерального введения для млекопитающих, предпочтительно людей, включающий твердую композицию указанного лиофилизированного таксана по любому из пп.14-18; солюбилизирующую композицию для указанной твердой композиции указанного таксана, как описано в любом из пп.23-25; шприц для смешивания указанной солюбилизирующей композиции с указанной твердой композицией указанного таксана и получения таким образом прозрачного и стабильного раствора таксана с концентрацией по меньшей мере 4 мг/мл, который предназначен для инъекций в мешок для парентерального введения и не образует осадка в течение по меньшей мере 2 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии и касается применения трекрезана в качестве средства, стимулирующего экспрессию матричной РНК триптофанил-тРНК-синтетазы.

Изобретение относится к новому средству, обладающему свойствами ингибитора образования полиаминов для снижения скорости пролиферации опухолевых клеток. .
Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной области. .

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении опухолей. .

Изобретение относится к иммунологии, онкологии и биотехнологии и может быть использовано для стимуляции противоопухолевой активности цитотоксических эффекторов иммунной системы.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения перстневидноклеточного рака желудка. .

Изобретение относится к способу получения композиции, в том числе лиофилизированной, содержащей эпопростенол, который включает получение раствора эпопростенола или его соли и аргинина и доведение рН раствора до более 12 путем добавления гидроксида калия или гидроксида натрия.

Изобретение относится к композиции для лечения злокачественного новообразования у пациента, которая содержит эпотилон - (1S, 3S, 7S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,11-дигидрокси-3-(2-метил-бензотиазол-5-ил)-10-(проп-2-ен-1-ил)-8,8,12,16-тетраметил-4,17-диоксабицикло[14.1.0] гептадекан-5,9-дион, гидроксипропил- -циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир -циклодекстрина и наполнители, выбранные из маннита и трометамола.

Изобретение относится к области медицины и касается иммуногенной композиции. .

Изобретение относится к области фармацевтики и касается композиции для лечения злокачественного заболевания, содержащей эктинэсайдин общей формулы (I) и дисахарид.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения частиц, содержащих резвератрол. .

Изобретение относится к новой фармацевтической композиции в форме лиофилизата. .
Изобретение относится к области медицины. .
Наверх