Способ лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной области

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной области. Для этого в течение первого дня первой недели капельно вводят цетуксимаб в дозе 400 мг/м². Затем с первого дня второй недели проводят лучевую терапию укрупненными фракциями по 4 Гр с одновременным введением цисплатина по 30 мг 3 дня подряд. Со второй по пятую недели в первый день каждой недели вводят капельно цетуксимаб в дозе 250 мг/м². В последующем лучевую терапию осуществляют по 2 Гр 1 раз в день 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 30-40 Гр. Через 2 недели курс повторяется до суммарной очаговой дозы 70 Гр по той же схеме. Способ позволяет увеличить темпы и степень регрессии первичной опухоли, подавить субклинические диссеминированные метастазы, достичь максимального противоопухолевого эффекта без повреждения клеток нормальной ткани, сохранить функции органов, увеличить количество органосберегающих операций, улучшить качество жизни больных, уменьшить инвалидизацию.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам сочетанного лучевого и химиотерапевтического воздействия, и может быть использовано при лечении плоскоклеточного рака орофарингеальной области.

Известен способ повышения эффективности лучевой терапии опухолей различной локализации (RU №2088288), включающий дистанционную γ-терапию в сочетании с химиотерапией, при которой больному вводят 5-фторурацил с 1 по 5 сутки ежедневно в суточной дозе 600 мг/м², затем в течение 7-9-х суток ежедневно непосредственно перед облучением вводят платидиам в суточной дозе 20 мг/м². Лучевую терапию начинают на 7-е сутки в режиме динамического мультифракционирования: первые 3 дня фракции по 1,8 Гр два раза через 4-6 ч, затем по 1,2 Гр два раза в день через 4-6 часов до суммарной очаговой дозы (СОД) 30-32,4 Гр. После 10-14-дневного перерыва лечение повторяют по аналогичной схеме до СОД 60-64,8 Гр.

Недостатком этого способа является то, что в 40% случаев возникают лучевые реакции со стороны слизистых орофарингеальной области, требующие незапланированного перерыва в лечении, что негативно сказывается на его эффективности. С другой стороны, не менее 30% пациентов страдают от общих токсических явлений. Кроме того, такой метод химиолучевого лечения, достаточно эффективный в случае первичного очага (78,6% полной резорбции при опухолях ротоглотки), малоэффективен при воздействии на регионарные метастазы.

Наиболее близким к заявленному по совокупности существенных признаков является способ химиолучевого лечения больных местнораспространенным раком головы и шеи, разработанный Pfister DG с соавторами (Concurrent cetuximab, cisplatin, and concomitant boost radiotherapy for locoregionally advanced, squamous cell head and neck cancer: A pilot phase II study of a new combined-modality paradigm. J Clin Oncol 2006). Принят в качестве прототипа.

Пробное исследование II фазы включило 22 больных, которым вводили цисплатин (100 мг/м² 1 раз в неделю) и цетуксимаб (в стартовой дозе 400 мг/м² с последующей дозой 250 мг/м² 1 раз в неделю) в сочетании с лучевой терапией с применением буста (локального наращивания дозы непосредственно на очаг опухолевого поражения в щадящем режиме для нормальных тканей за счет исключения из объема облучения зон регионарного метастазирования). Дозы ионизирующего излучения подводили по 1,8 Гр в день в течение четырех недель и затем 1,8 Гр + 1,6 Гр бустом через 4-6 часов в течение двух недель до СОД 70 Гр. В итоге применения такой агрессивной схемы были получены хорошие отдаленные результаты лечения - 3-летняя общая выживаемость и локорегионарный контроль составили 76% и 71% соответственно. Однако исследование было прервано на ранней стадии в связи с двумя летальными исходами в процессе его проведения (1 от пневмонии и 1 от невыясненных причин) и тяжелой переносимостью лечения у других больных, включая инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, бактериемию и др. Таким образом, предложенная схема лечения показала свою высокую эффективность за счет агрессивного воздействия трех агентов (цетуксимаб, цисплатин, ионизирующее излучение) на опухолевые клетки. В то же время однократные и суммарные дозы цисплатина и цетуксимаба в сочетании с разовыми дозами излучения и график их совместного воздействия оказались недопустимыми для жизнеспособности нормальных клеток.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи увеличения темпов и степени регрессии первичной опухоли, а также подавления субклинических диссеминированных метастазов при плоскоклеточном раке орофарингеальной области.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет излечить больных местнораспространенным плоскоклеточным раком орофарингеальной области с полным сохранением функции органов, увеличить количество органосберегающих операций, улучшить качество жизни больных, уменьшить инвалидизацию за счет повышения эффективности химиолучевой терапии путем сочетания всех трех агентов:

цетуксимаб, цисплатин, ионизирующее излучение.

Указанные технические и лечебные результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что, так же как в известном способе, лечение плоскоклеточного рака орофарингеальной области осуществляют путем введения цисплатина и цетуксимаба в сочетании с лучевой терапией.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что цетуксимаб вводят в течение первого дня первой недели капельно в дозе 400 мг/м², затем с первого дня второй недели проводят лучевую терапию укрупненными фракциями по 4 Гр с одновременным введением цисплатина по 30 мг 3 дня подряд, со второй по пятую недели в первый день каждой недели вводят капельно цетуксимаб в дозе 250 мг/м², в последующем лучевую терапию осуществляют по 2 Гр 1 раз в день 5 раз в неделю до СОД 30-40 Гр, через 2 недели курс повторяется до СОД 70 Гр по той же схеме.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Авторами изобретения разработан оптимальный режим сочетанного лучевого и лекарственного воздействия на опухоль, в результате использования которого становится возможным достижение максимального противоопухолевого эффекта без повреждения клеток нормальной ткани.

На первой неделе опухолевые клетки подвергают воздействию таргетного препарата цетуксимаба (400 мг/м²), который, связываясь с рецепторами эпидермального фактора роста (EGFR), блокирует процесс их фосфорилирования. Прекращается подача сигнала к ядру клетки, что приводит к подавлению пролиферации клеток, ангиогенезу, опухолевой инвазии метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности к лучевой терапии. Кроме того, цетуксимаб способствует выработке собственных Т-киллеров, которые вызывают лизис опухолевых клеток.

Затем с восьмого по десятый день опухолевые клетки подвергают воздействию дозы излучения, необходимой для максимального их разрушения и гибели (3×4 Гр), в сочетании с продолжением воздействия цетуксимаба, а также подключением цитотоксического и радиомодифицирующего действия цисплатина. Указанная доза облучения является предельно допустимой для сохранения жизнеспособности нормальных клеток (с учетом последующего режима классического фракционирования по 2 Гр 1 раз в сутки). В результате подведения укрупненных фракций имеет место повреждение опухолевых клеток различной степени - летальное и сублетальное. При этом разрушающему лучевому воздействию подвергаются наиболее активные опухолевые клетки, способные к метастазированию. В то же время менее активные опухолевые клетки переходят в суб- и потенциально летальное состояние.

Радиомодифицирующее действие цетуксимаба и цисплатина выражается в блокировании восстановления суб- и потенциально летальных повреждений в опухоли, что, в конечном итоге, приводит к усилению лучевого разрушения опухоли. Последующее использование фракций по 2 Гр наряду с наращиванием СОД и, в результате, дальнейшим накоплением повреждений в опухолевых клетках, приводит к закреплению противоопухолевого эффекта, полученного при воздействии укрупненных фракций в сочетании с лекарственным воздействием. Цисплатин наряду с радиомодифицирующим действием характеризуется значительными цитотоксическими свойствами и непосредственно вызывает гибель опухолевых клеток. В связи с выраженной его токсичностью для нормальных тканей, а также максимальной гибелью чувствительных к нему опухолевых клеток в первые несколько введений на фоне укрупненных фракций излучения, целесообразно проведение не более трех последовательных внутривенных введений цисплатина в дозе 30 мг/сут за каждую половину курса. Не обладающий такими выраженными токсическими свойствами цетуксимаб, с учетом периода его полувыведения 70-100 час, продолжают вводить 1 раз в 7 дней в дозе 250 мг/м² с целью поддержания эффективной его концентрации и сохранения вышеописанных эффектов в полном объеме. Дальнейшую эскалацию дозы препарата ограничивают возможные аллергические реакции и выраженные нарушения биологии кожных покровов и слизистых.

Таким образом, в предложенном способе используют три взаимно дополняющих радиомодификатора: цетуксимаб, цисплатин и укрупненное фракционирование дозы лучевого воздействия.

Способ осуществляют следующим образом.

Цетуксимаб 1-й день. Внутривенное введение цетуксимаба в дозе 400 мг/м² в течение 120 минут.

8-й день. Внутривенное введение цетуксимаба в дозе 250 мг/м² в течение 60 минут.

15-й день. Внутривенное введение цетуксимаба в дозе 250 мг/м² в течение 60 минут.

22-й день. Внутривенное введение цетуксимаба в дозе 250 мг/м² в течение 60 минут.

29-й день. Внутривенное введение цетуксимаба в дозе 250 мг/м² в течение 60 минут.

Цисплатин 8-10-й день. Внутривенное введение цисплатина в дозе 30 мг/м² после инфузии цетуксимаба и перед сеансом облучения.

Лучевая терапия 8-10-й день. Лучевая терапия в разовой очаговой дозе (РОД) 4 Гр 1 раз в сутки.

11-й - 30-й день. Лучевая терапия в РОД 2 Гр 1 раз в сутки до СОД 40 Гр.

31-й день - 44-й день - перерыв.

42-й день - 44-й день. По стихании лучевых реакций контрольное обследование.

Цетуксимаб 44-й день. Внутривенное введение цетуксимаба в дозе 250 мг/м² в течение 60 минут.

51-й день. Внутривенное введение цетуксимаба в дозе 250 мг/м² в течение 60 минут.

58-й день. Внутривенное введение цетуксимаба в дозе 250 мг/м² в течение 60 минут.

65-й день. Внутривенное введение цетуксимаба в дозе 250 мг/м² в течение 60 минут.

Цисплатин 51-53-й день. Внутривенное введение цисплатина в дозе 30 мг/м² после инфузии цетуксимаба и перед сеансом облучения.

Лучевая терапия 51-53-й день. Лучевая терапия в РОД 4 Гр 1 раз в сутки.

54-й - 76-й день. Лучевая терапия в РОД 2 Гр 1 раз в сутки до СОД 70 Гр (за период с 8-го по 92-й дни суммарно).

В течение первого дня первой недели капельно вводят цетуксимаб в дозе 400 мг/м², затем с первого дня второй недели проводят лучевую терапию укрупненными фракциями по 4 Гр с одновременным введением цисплатина 30 мг 3 дня подряд. Со второй по пятую недели в первый день каждой недели вводят капельно цетуксимаб в дозе 250 мг/м², в последующем лучевую терапию осуществляют по 2 Гр 1 раз в день 5 раз в неделю до СОД - 30-40 Гр. Через 2 недели курс повторяется до СОД 70 Гр по той же схеме.

Примеры выполнения

Пример 1.

Больной С., 31 г. Поступил с диагнозом: рак слизистой альвеолярного отростка нижней челюсти IV ст., T4NxMO.

Нижняя челюсть слева деформирована за счет инфильтративного роста опухоли. Новообразование четких границ не имеет. КТ - отмечается деструкция тела нижней челюсти на протяжении до 5,5 см, больше выраженная справа, с распространением на альвеолярные отростки. В прилежащих мягких тканях подбородочной области и дна полости рта определяется зона инфильтрации с линейными размерами до 4,0×5,5 см. УЗИ - в правой подчелюстной области определяются формально гиперплазированные л/узлы 15×7 мм, 13,5 мм, в левой подчелюстной области 15,7×7,4 мм. В мягких тканях шеи с обеих сторон без патологии. В брюшной полости, печени, почках без опухолевой патологии.

На консилиуме в отделении микрохирургии выработан план комбинированного лечения с проведением на первом этапе предоперационной химиолучевой терапии.

С 09.12 по 30.12.08 проведен курс предоперационной химиолучевой терапии с применением цетуксимаба и цисплатина по приведенной выше схеме до СОД 30 Гр. На момент завершения лечения отмечена резорбция экзофитного компонента опухоли.

Лечение проведено без перерыва, по окончании лечения отмечена лучевая реакция 1-11 ст. выраженности со стороны слизистой ротовой полости. Питание через рот в полном объеме. Согласно оценке по опросникам EORTC QLQC30 и QLQ H&N35 переносимость лечения удовлетворительная.

Больной выписан под наблюдение по месту жительства. Через 2 недели успешно выполнена операция. Послеоперационный период протекал без осложнений.

При контрольном обследовании через 12 месяцев - без признаков рецидива, метастазов и поздних лучевых изменений.

Пример 2.

Больной П., 35 лет. Поступил с диагнозом: Рак ротоглотки IV ст., T4NxMO.

Эндоскопически в ротоглотке определяется многоузловая опухоль, исходящая из левой миндаликовой ниши, переходящая на заднюю небную дужку и левую половину корня языка. Размеры опухоли 3×2,5 см. Просвет ротоглотки сужен на ¹/₂. Надгортанник обычной формы и размеров. Обе половины гортани подвижны. Все элементы гортани анатомичны, симметричны, слизистая гладкая. Просвет гортани не сужен. По данным КТ, начиная со свода носоглотки (деформация на этом уровне), определяется опухолевое образование, которое распространяется на левую небную миндалину (размеры на этом уровне 2,4-2,6 см), боковую стенку ротоглотки (размеры 3,3-3,3 см), сливается с лимфоузлами парафарингеальной области до надгортанника, нижняя граница до преддверия гортани. При исследовании подчелюстных областей визуализируются л.у. с ровными четкими контурами, слабогипоэхогенной структуры, слева 25×7,3 мм, справа 7×4 мм. При исследовании по ходу сосудистого пучка шеи с двух сторон визуализируются единичные мелкие (до 1 см) неизмененные лимфоузлы.

С 14.07.2009 г. по 07.08.2009 г. проведена I половина курса химиолучевой терапии с применением цетуксимаба и цисплатина по приведенной выше схеме до СОД 40 Гр. Через 2 недели запланированного перерыва по данным контрольного обследования отмечена полная резорбция опухоли. Согласно протоколу продолжена II половина курса по той же схеме до СОД 70 Гр (завершена 17.09.2009). Лечение проведено без перерыва. Питание через рот в полном объеме. Согласно оценке по опросникам EORTC QLQC30 и QLQ H&N35 переносимость лечения удовлетворительная.

Больной выписан под наблюдение по месту жительства.

При контрольном обследовании через 9 месяцев - без признаков рецидива, метастазов и поздних лучевых изменений.

Заявляемый способ с успехом опробован в МНИОИ им. П.А.Герцена для лечения больных с местнораспространенным опухолевым поражением орофарингеальной области: плоскоклеточным раком слизистой ротовой полости, ротоглотки и языка.

Способ лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной области, включающий введение цисплатина и цетуксимаба в сочетании с лучевой терапией, отличающийся тем, что цетуксимаб вводят в течение первого дня первой недели капельно в дозе 400 мг/м², затем с первого дня второй недели проводят лучевую терапию укрупненными фракциями по 4 Гр с одновременным введением цисплатина по 30 мг 3 дня подряд, со второй по пятую недели в первый день каждой недели вводят капельно цетуксимаб в дозе 250 мг/м², в последующем лучевую терапию осуществляют по 2 Гр 1 раз в день 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 30-40 Гр, через 2 недели курс повторяется до суммарной очаговой дозы 70 Гр по той же схеме.