Устройство для трансдермального введения бисопролола



Устройство для трансдермального введения бисопролола
Устройство для трансдермального введения бисопролола
Устройство для трансдермального введения бисопролола

 


Владельцы патента RU 2440811:

НИТТО ДЕНКО КОРПОРЕЙШН (JP)
ТОА ЭЙО ЛТД. (JP)

Настоящее изобретение относится к медицине, конкретно к устройству для трансдермального введения бисопролола, которое включает в себя основу и слой чувствительного к давлению адгезива, содержащий бисопролол, который наслаивают на одну поверхность основы, где максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу до истечения 24 часов составляет 30 мкг/см2/час или меньше и где скорость высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу составляет 10 мкг/см2/час или меньше. Устройство для трансдермального введения снижает раздражение кожи, особенно при отслаивании, и может постоянно вводить в живой организм терапевтически или профилактически эффективное количество бисопролола. 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к устройству для трансдермального введения бисопролола, которое позволяет ввести бисопролол с поверхности кожи в организм.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Бисопролол, который представляет собой высоко селективный антагонист (β-блокатор) β1-рецептора симпатического нерва, применяемый при лечении первичной артериальной гипертензии, стенокардии и аритмии, и фумарат бисопролола вводят перорально в виде таблетки. В то же время при пероральном введении возникают проблемы, связанные с тем, что поддержание эффектов бисопролола является недостаточным, и его концентрация в крови, определяемая после введения, временно превышает необходимую концентрацию.

Для решения указанных проблем было разработано устройство для трансдермального введения.

Хотя к настоящему времени разработаны разные пероральные средства, относящиеся к β-блокаторам, сведения о побочных эффектах при пероральном введении, таких как раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, отсутствуют. Однако, принимая во внимание тот факт, что указанный препарат вызывает в месте введения через кожу характерное раздражение, с точки зрения практического применения очень сложно выбрать его в качестве лекарства для композиции, впитывающейся через кожу. Что касается бисопролола, который является β-блокатором, то также была вероятность, что при создании композиции, впитывающейся через кожу, лекарство вызовет раздражение кожи.

Хотя бисопролол-содержащий пластырь описан, например, в патентных документах 1 и 2, задачей проведенных в них исследований являлось поддержание постоянной концентрации лекарства в крови, и трудно сказать, что тщательно исследовалось раздражение кожи.

Кроме того, что касается такого бисопролол-содержащего пластыря, то желательно его повторное нанесение с целью получения адекватного терапевтического или профилактического эффекта. В данных патентных документах подразумевается повторное введение при повторяющемся отслаивании и подразумевается нанесение лекарства каждые 24 часа. Однако, поскольку при применении такого пластыря максимальное значение скорости проникновения через кожу человека превышает 30 мкг/см2/час, при высокой индивидуальной чувствительности пациента существует вероятность возникновения сильного раздражения кожи под действием бисопролола. Описываемое устройство для трансдермального введения, при использовании которого снижается кожное раздражение, особенно при отслаивании, и с помощью которого терапевтически или профилактически эффективное количество бисопролола может постоянно вводиться в живой организм, не было известно ранее.

Патентный документ 1: WO 2005/011662

Патентный документ 2: WO 2006/080199

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение выполнено, принимая во внимание вышеуказанные проблемы, и задачей изобретения является предоставление устройства для трансдермального введения, при использовании которого снижается кожное раздражение, особенно при отслаивании, и с помощью которого терапевтически или превентивно эффективное количество бисопролола можно постоянно вводить в живой организм.

Для решения вышеуказанных проблем были проведены обширные и глубокие исследования, в результате которых было обнаружено, что эффективной мерой для подавления кожного раздражения, вызванного бисопрололом, является контроль абсолютной величины скорости проникновения бисопролола через кожу. Затем было проведено более подробное исследование. В результате было обнаружено, что с помощью контроля максимальной величины скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов и спустя 24 часа после нанесения на кожу, в указанных интервалах, соответственно можно не только снизить кожное раздражение, но и вызвать новый эффект, который полезен при лечении или профилактике, что приводит к решению задачи изобретения.

В частности, изобретение имеет отношение к пунктам (1)-(5).

(1) Устройство для трансдермального введения бисопролола, которое включает в себя

основу; и

слой чувствительного к давлению адгезива, содержащий бисопролол, который наслаивается на одну поверхность основы,

где максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 30 мкг/см2/час или меньше; и

где скорость высвобождения бисопролола спустя 24 часа после нанесения на кожу составляет 10 мкг/см2/час или меньше.

(2) Устройство для трансдермального введения по пункту (1), где абсолютное значение наклона снижения скорости высвобождения бисопролола составляет 1,25 или меньше.

(3) Устройство для трансдермального введения по пункту (1) или (2), где максимальное значение скорости высвобождения бисопролола получают в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 6 часов.

(4) Устройство для трансдермального введения по любому из пунктов с (1) по (3), где доступность бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 65% мас. или более.

(5) Устройство для трансдермального введения по любому из пунктов с (1) по (4), где суммарное количество высвобожденного бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 12 часов больше, чем суммарное количество высвобожденного бисопролола за период времени от 12 часов до 24 часов после нанесения на кожу.

Поскольку устройство для введения через кожу бисопролола данного изобретения действует таким образом, что максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 30 мкг/см2/час или меньше, то не только уменьшается раздражение кожи, вызываемое бисопрололом, но и устраняется вероятность возникновения таких побочных эффектов, как брадикардия и вертиго, вызываемых избыточным угнетением, что обеспечивает достаточную безопасность.

Кроме того, при отслаивании в результате применения бисопролола, например, при повторном нанесении, физическое раздражение, вызванное отслаиванием, сочетается с раздражением кожи, вызванным лекарством, а именно бисопрололом, что способствует развитию сильного кожного раздражения. Предполагают, что при отслаивании в результате применения устройства для трансдермального введения бисопролола, раздражение кожи вызывается физическим раздражением, вызванным прочностью прилипания слоя контактного адгезива, и химическим раздражением, вызванным самим бисопрололом.

С другой стороны, поскольку устройство для трансдермального введения бисопролола данного изобретения работает таким образом, что скорость высвобождения бисопролола спустя 24 часа после нанесения на кожу составляет 10 мкг/см2/час или меньше, то при отслаивании раздражение кожи, вызванное самим бисопрололом, почти не возникает. Кроме того, во время отслаивания бисопролол уже полностью высвободился из слоя контактного адгезива, и в слое контактного адгезива осталось немного бисопролола. Таким образом, улучшаются коагуляционные свойства слоя контактного адгезива, и физическое раздражение кожи во время отслаивания является низким.

Кроме того, устройство для введения через кожу бисопролола данного изобретения может работать, в частности, таким образом, что максимальное значение скорости высвобождения бисопролола получают в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 6 часов. Следовательно, поскольку в данном случае во время отслаивания скорость высвобождения бисопролола существенно снижается, то сам бисопролол почти не вызывает раздражения кожи. Таким образом, в соответствии с устройством для трансдермального введения бисопролола данного изобретения, раздражение кожи существенно снижается. Кроме того, с устройством для трансдермального введения данного изобретения становится возможным не только лечение за счет немедленного воздействия, но поскольку пик концентрации бисопролола в крови несколько отложен по времени, по сравнению с пиком скорости высвобождения бисопролола, если устройство для трансдермального введения изобретения применяют перед сном, то максимум подавляющего воздействия бисопролола приходится на время пробуждения, когда подавляющее воздействие наиболее востребовано.

Кроме того, в соответствии с устройством для трансдермального введения бисопролола данного изобретения, если абсолютную величину скорости высвобождения бисопролола контролируют таким образом, чтобы она составляла 1,25 или меньше, то снижение скорости высвобождения бисопролола становится плавным, и устраняется значительное колебание скорости высвобождения бисопролола. Следовательно, возможно постоянное высвобождение терапевтически или профилактически эффективного количества бисопролола. В результате можно поддерживать концентрацию бисопролола в крови по существу постоянной в течение продолжительного периода времени, и раздражение кожи, сопровождающее изменение концентрации, уменьшится. Следовательно, раздражение кожи во время применения устройства значительно снизится.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой поперечное сечение, иллюстрирующее одно воплощение устройства для трансдермального введения бисопролола.

Фиг.2 представляет собой график, на котором представлена скорость высвобождения (скорость проникновения через кожу человека) бисопролола при применении устройства для трансдермального введения бисопролола, полученная в каждом из примеров и в сравнительных примерах.

Фиг.3 представляет собой график, на котором показано суммарное количество высвобожденного бисопролола (суммарное количество, проникающее через кожу человека) при применении устройства для трансдермального введения бисопролола, полученное в каждом из примеров и в сравнительных примерах.

Описание номеров позиций и символов

1: Основа

2: Слой чувствительного к давлению адгезива

3: Удаляемая прокладка

10: Устройство для трансдермального введения бисопролола

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение описывается подробно со ссылкой на его предпочтительные воплощения. В описании чертежей один и тот же элемент обозначен одним и тем же символом, и его повторное описание опускается. Для сохранения наглядности соотношение размеров на чертеже не всегда соответствует соотношению размеров, приведенных в описании.

Фиг.1 представляет собой вид в поперечном разрезе, иллюстрирующий одно воплощение устройства для трансдермального введения бисопролола данного изобретения (в дальнейшем также обозначаемое просто "устройство для трансдермального введения"). В данном воплощении устройство для трансдермального введения 10 снабжено основой 1, слоем 2 чувствительного к давлению адгезива, нанесенным на одну поверхность основы 1, и удаляемой прокладкой 3, нанесенной на поверхность слоя 2 чувствительного к давлению адгезива.

Слой 2 чувствительного к давлению адгезива содержит бисопролол и работает таким образом, что максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 30 мкг/см2/час или меньше и скорость высвобождения бисопролола спустя 24 часа после нанесения на кожу составляет 10 мкг/см2/час или меньше.

Скорость высвобождения бисопролола (мкг/см2/час), упоминаемая в настоящем документе, представляет собой величину, получаемую путем перевода количества высвобожденного бисопролола на единицу площади поверхности слоя контактного адгезива, нанесенного на кожу, в количество высвобожденного бисопролола на единицу времени, и указанная скорость относится к скорости проникновения через кожу человека, полученной путем измерения скорости проникновения бисопролола через кожу мыши in vitro и моделирования с помощью компьютерной программы скорости проникновения через кожу человека. Конкретно, скорость проникновения относится к скорости, измеряемой в соответствии с методом, описанным в разделе "Метод тестирования" примеров настоящего описания.

Бисопролол уже представлен на рынке в виде перорального медикамента, и в таблетке бисопролол содержится в форме кислой соли, такой как фумарат бисопролола. В настоящем изобретении бисопролол включает в себя не только бисопролол в свободной форме (свободное основание), но и его фармацевтически приемлемые соли. Соответственно, несмотря на то что в настоящем изобретении бисопролол может содержаться в форме соли в слое контактного адгезива, проницаемость кожи для бисопролола в форме соли ниже, чем для бисопролола в свободной форме, и поэтому желательно, чтобы в слое контактного адгезива содержалась свободная форма бисопролола, имеющая более высокую проникающую способность.

Согласно устройству для трансдермального введения данного изобретения максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 30 мкг/см2/час или меньше. Если скорость высвобождения бисопролола превышает 30 мкг/см2/час, то бисопролол вызывает кожное раздражение. С данной точки зрения желательно, чтобы максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляло предпочтительно 27,5 мкг/см2/час или меньше, более предпочтительно 25 мкг/см2/час или меньше, еще более предпочтительно 22,5 мкг/см2/час или меньше и наиболее предпочтительно 20 мкг/см2/час или меньше. В настоящем изобретении, чем меньше максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов, тем больше достигаемый эффект по уменьшению кожного раздражения. Однако, если максимальное значение скорости высвобождения является слишком низким, то необходимо значительно увеличить площадь поверхности устройства для трансдермального введения с целью обеспечения эффективной дозы для лечения или профилактики. В результате, существует вероятность увеличения стресса для пациента во время применения устройства. Кроме того, существует вероятность уменьшения полезных свойств, таких как свойства, имеющие значение для обработки. На основании указанных точек зрения можно установить нижний предел максимального значения скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов предпочтительно 5 мкг/см2/час, и более предпочтительно 7,5 мкг/см2/час.

Хотя способ контроля максимального значения скорости высвобождения бисопролола на уровне 30 мкг/см2/час или меньше специально не ограничивается, данное значение может быть получено, например, следующим образом. Например, в слое контактного адгезива бисопролол содержится в количестве от 0,5 до 5% мас., предпочтительно от 0,5 до 4% мас., и более предпочтительно от 0,5 до 3% мас. из расчета общего веса слоя контактного адгезива. Если содержание бисопролола составляет меньше 0,5% мас., существует вероятность, что максимальное значение скорости высвобождения бисопролола опустится ниже 5 мкг/см2/час, и если содержание бисопролола превышает 5% мас., существует вероятность, что максимальное значение скорости высвобождения бисопролола превысит 30 мкг/см2/час.

Так, с помощью составления пропорции между количеством лекарства и общим весом слоя чувствительного к давлению (контактного) адгезива в соответствии с упомянутым выше диапазоном значений, может быть эффективно достигнуто желаемое максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов.

Кроме того, согласно устройству для трансдермального введения данного изобретения скорость высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу составляет 10 мкг/см2/час или меньше. Если указанная скорость превышает 10 мкг/см2/час, то сохраняется раздражение кожи, вызываемое бисопрололом во время отслаивания. На основании данной точки зрения желательно, чтобы верхний предел скорости высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу составлял предпочтительно 8 мкг/см2/час, и более предпочтительно 6 мкг/см2/час. В изобретении, чем меньше скорость высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу, тем больше достигается эффект по уменьшению раздражения кожи во время отслаивания. Однако если скорость высвобождения слишком мала, то необходимо значительно увеличить площадь устройства для трансдермального введения, с целью обеспечения дозы, эффективной для лечения или профилактики. В результате существует вероятность увеличения стресса для пациента во время применения устройства. Кроме того, существует вероятность уменьшения полезных свойств, таких как свойства, имеющие значение для обработки. На основании указанных точек зрения, несмотря на то что нижний предел скорости высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу может составлять 0 мкг/см2/час, можно задать нижний предел скорости высвобождения бисопролола, равный предпочтительно 1 мкг/см2/час, и более предпочтительно 2 мкг/см2/час.

Хотя способ контроля скорости высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу, равной 10 мкг/см2/час или меньше, особенно не ограничен, указанная скорость высвобождения может быть достигнута, например, следующим образом. Например, в слое контактного адгезива бисопролол содержится в количестве от 0,1 до 0,7 мг/см2, предпочтительно от 0,1 до 0,6 мг/см2, и более предпочтительно от 0,1 до 0,5 мг/см2. Если количество бисопролола составляет меньше 0,1 мг/см2, то существует вероятность, что бисопролол из слоя контактного адгезива переместится в кожу до истечения 24 часов, при этом будет сложно выявить устойчивые лекарственные воздействия, в то время как, если количество бисопролола превышает 0,7 мг/см2, существует вероятность, что скорость высвобождения бисопролола спустя 24 часа после нанесения на кожу будет выше 10 кг/см2/час.

Таким образом, выбирая содержание бисопролола на единицу площади в слое чувствительного к давлению (контактного) адгезива в пределах заданного диапазона, можно эффективно контролировать скорость высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу в указанном выше диапазоне.

Кроме того, в устройстве для трансдермального введения данного изобретения абсолютное значение наклона снижения скорости высвобождения бисопролола составляет предпочтительно 1,25 или меньше. С точки зрения уменьшения колебания скорости высвобождения бисопролола желательно, чтобы абсолютное значение наклона снижения скорости высвобождения составляло предпочтительно 1,1 или меньше, более предпочтительно 1,0 или меньше, еще более предпочтительно 0,8 или меньше, и наиболее предпочтительно 0,7 или меньше. Если абсолютное значение наклона снижения скорости высвобождения превышает 1,25, то обычно бывает сложно устойчиво высвобождать терапевтически или профилактически эффективное количество бисопролола, и легко возникают побочные эффекты, такие как брадикардия и вертиго, которые обусловлены подавляющим действием, возникающим в результате изменения концентрации лекарства в крови, и легко возникает раздражение кожи. С точки зрения постоянного введения терапевтически или профилактически эффективного количества бисопролола в живой организм предпочтительно, чтобы нижний предел абсолютного значения наклона снижения скорости был как можно меньше и предпочтительно был равен 0. В действительности, с точки зрения контроля скорости высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу 10 мкг/см2/час или меньше, нижний предел скорости высвобождения бисопролола равен предпочтительно 0,1, более предпочтительно 0,2, и еще более предпочтительно 0,3.

Наклон снижения скорости высвобождения бисопролола, который упоминается в изобретении, относится к степени изменения во времени скорости высвобождения бисопролола в период времени от достижения максимального значения скорости высвобождения бисопролола до истечения 24 часов и обозначает величину, определяемую согласно следующему уравнению (1):

Наклон снижения скорости высвобождения бисопролола (мкг/см2·час2)=(y2-y1)(x2-x1)(1)

x1 - время, за которое скорость высвобождения бисопролола достигает максимального значения в период времени от нанесения на кожу и до истечения 24 часов (часы);

x2 - 24 (часы);

y1 - максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени от нанесения на кожу и до истечения 24 часов (мкг/см2/час);

y2 - скорость высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу (мкг/см2/час).

Способ контроля наклона снижения скорости высвобождения бисопролола, равным 1,25 или меньше, не является особенно ограниченным, и его примеры включают в себя способ, в котором не только соотношение бисопролола и общего веса слоя контактного адгезива задают в указанном выше диапазоне, но и содержание бисопролола на единицу площади слоя контактного адгезива также задают в указанном выше диапазоне. Таким образом, если соотношение и содержание бисопролола на единицу площади слоя чувствительного к давлению адгезива задают в назначенных диапазонах, то, соответственно, устраняется значительное колебание скорости высвобождения бисопролола. В результате терапевтически или профилактически эффективное количество бисопролола может постоянно вводиться в живой организм, и при его применении значительно снижается раздражение кожи.

Чувствительный к давлению адгезив, который используется для формирования слоя чувствительного к давлению адгезива, не является особенно ограниченным и его примеры включают в себя акриловые чувствительные к давлению адгезивы, составленные из акрилового полимера; чувствительные к давлению адгезивы на основе каучука, такие как стирол/диен/стирол блок-сополимеры (например, стирол/изопрен/стирол блок-сополимер и стирол/бутадиен/стирол блок-сополимер), полиизопрен, полиизобутилен, бутилкаучук и полибутадиен; контактные адгезивы на основе силикона, такие как силиконовые каучуки, диметилсилоксановые основания и дифенилсилоксановые основания; чувствительные к давлению адгезивы на основе винил-эфира, такие как поливинилметилэфир, поливинилэтилэфир и поливинил изобутилэфир; чувствительные к давлению адгезивы на основе простого эфира винила, такие как сополимер винилацетат/этилен; и чувствительные к давлению адгезивы на основе полимера сложного эфира, состоящие из компонента карбоксильной кислоты (например, диметилтерефталат, диметилизофталат и диметилфталат) и компонента многоатомного спирта (например, этиленгликоль). С точки зрения адгезивности к коже предпочтителен гидрофобный контактный адгезив и предпочтителен безводный контактный адгезивный слой.

Акриловые чувствительные к давлению адгезивы являются предпочтительными с точки зрения влагопроницаемости и растворимости лекарства. Для обеспечения достаточной кожной адгезивности слоя чувствительного к давлению адгезива содержание акрилового адгезива составляет предпочтительно от 30 до 75% мас., более предпочтительно от 35 до 70% мас., и еще более предпочтительно от 40 до 65% мас. от общего веса слоя адгезива.

Примеры акрилового чувствительного к давлению адгезива включают в себя адгезивы на основе акрилового эфира, содержащие в качестве главного компонента полимер, который содержит C2-18 алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты в качестве первого мономера. Примеры такого акрилового полимера включают в себя гомополимеры алкилового эфира (мет)акриловой кислоты и его сополимеры. В настоящем описании алкил в алкиловом эфире (мет)акриловой кислоты представляет собой предпочтительно линейный или разветвленный C4-12 алкил. Конкретные примеры такого алкилового эфира (мет)акриловой кислоты включают в себя бутил(мет)акрилат, t-бутил(мет)акрилат, пентил(мет)акрилат, гексил(мет)акрилат, гептил(мет)акрилат, октил(мет)акрилат, изооктил(мет)акрилат, нонил(мет)акрилат, изононил(мет)акрилат, децил(мет)акрилат, андецил(мет)акрилат, додецил(мет)акрилат и 2-этилгексил(мет)акрилат.

Алкиловый эфир (мет)акриловой кислоты предпочтительно полимеризуют в отношении 50% мас. или более, и более предпочтительно 60% мас. или более.

Далее, акриловый чувствительный к давлению адгезив может содержать второй мономер, который способен сополимеризоваться с упомянутым выше алкиловым эфиром (мет)акриловой кислоты. Примеры такого мономера включают в себя мономеры, имеющие функциональную группу, способную становиться точкой сшивания при использовании сшивающего агента. Конкретные примеры включают в себя мономеры, не имеющие в своем составе ни карбоксильной группы, ни сульфонильной группы, например, гидроксиэтил(мет)акрилаты (например, 2-гидроксиэтил (мет)акрилат), гидроксипропил(мет)акрилат, глицидил(мет)акрилат и этиленгликольдиакрилат; и мономеры, имеющие карбоксильную группу, например, (мет)акриловая кислота, итаконовая кислота, малеиновая кислота, мезаконовая кислота, цитраконовая кислота и глутаконовая кислота. Указанный второй мономер может применяться отдельно или в комбинации двух или более его видов.

Кроме того, в дополнение ко второму мономеру, по желанию может содержаться третий мономер. Указанный третий мономер может применяться в целях регулирования прилипания слоя контактного адгезива и регулирования растворимости или свойства высвобождения бисопролола. Примеры третьего мономера включают в себя сложные виниловые эфиры, например, винилацетат и винилпропионат; простые виниловые эфиры, например, метилвиниловый эфир и этилвиниловый эфир; виниламиды, например, N-винил-2-пирролидон и N-винилкапролактам; алкиловые эфиры (мет)акриловой кислоты; мономеры, содержащие амидную группу, например, (мет)акриламид и диметил(мет)акриламид; мономеры, содержащие алкоксильную группу, например, метоксиэтил(мет)акрилаты (например, 2-метоксиэтилакрилат) и этоксиэтил(мет)акрилаты; мономеры на основе винила, например, стирол, винилпиридин, винилимидазол и винилморфолин; акриламиды, например, метилолакриламид и N,N-диметиламинопропилакриламид; метоксинонэтиленгликоль акрилат; акрилоилморфолин; и феноксиполиэтиленгликоль (мет)акрилат. Указанный третий мономер может применяться отдельно или в комбинации двух или более его видов.

Среди указанных акриловых адгезивов, с точки зрения предмета обсуждения, что сила прилипания к коже может быть легко отрегулирована, предпочтительны адгезивы, которые получены путем смешивания первого мономера (в частности, 2-этилгексилакрилата), второго мономера (в частности, акриловой кислоты) и третьего мономера (в частности, N-винил-2-пирролидона) в весовом отношении приблизительно 40 к 99,9/0,1 к 10/0 к 30 и их сополимеризации.

Кроме того, согласно устройству для введения через кожу данного изобретения максимальное значение скорости высвобождения бисопролола получают предпочтительно в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 6 часов, более предпочтительно до истечения 5 часов, и еще более предпочтительно до истечения 4 часов. Хотя способ получения указанного значения не является особенно ограниченным, его примеры включают в себя способ, в котором акриловый чувствительный к давлению адгезив, содержащий в качестве упомянутого выше второго мономера мономер, который способен сополимеризоваться с упомянутым выше (мет)акриловым алкиловым сложным эфиром и который не содержит ни карбоксильной группы, ни сульфонильной группы, или адгезив на основе каучука применяют в качестве чувствительного к давлению адгезива. Хотя механизм получения такого профиля высвобождения из указанного адгезива еще не ясен, авторы настоящего изобретения предполагают, что взаимодействие между таким адгезивом и бисопрололом вносит свой вклад в указанный механизм. В таком акриловом адгезиве сополимеризуемый мономер может быть использован отдельно или в комбинации двух или более его видов.

Конкретные примеры второго мономера, не содержащего ни карбоксильную группу, ни сульфонильную группу включают в себя гидроксиэтил(мет)акрилаты (например, 2-гидроксиэтилметакрилат), гидроксипропил(мет)акрилат и этиленгликольдиакрилат. Из указанных акриловых чувствительных к давлению адгезивов, с точки зрения предмета обсуждения, что сила прилипания к коже может быть легко отрегулирована, предпочтительны адгезивы, которые получены путем смешивания первого мономера (в частности, 2-этилгексилакрилата), второго мономера (в частности, 2-метоксиэтилакрилата) и третьего мономера (в частности, 2-гидроксиэтилметакрилата) в весовом отношении приблизительно 40 к 90/0 к 50/1 к 20, и их сополимеризации.

При желании указанный акриловый адгезив может быть подвергнут физической сшивке путем облучения различными видами излучений, например, облучению ультрафиолетовыми лучами и облучению пучками электронов; или химической сшивке с помощью различных видов сшивающих агентов, например, соединений на основе изоцианата (например, трехфункциональные изоцианаты), органических пероксидов, органометаллических солей, алкоголятов металлов, хелатных соединений металлов и полифункциональных соединений (например, полифункциональные внешние сшивающие агенты и полифункциональные внутренние сшивающие мономеры, такие как диакрилаты и диметакрилаты).

Чувствительный к давлению адгезив на основе каучука является предпочтительным с тех точек зрения, что высвобождение лекарства из слоя адгезива, содержащего адгезив на основе каучука, является особенно высоким; легко контролировать высвобождение лекарства; и нет вероятности появления остаточных мономеров и, следовательно, высока стабильность лекарства. Содержание адгезива на основе каучука составляет предпочтительно от 15 до 60% мас., и более предпочтительно от 15 до 55% мас. от общего веса слоя контактного адгезива.

Чувствительный к давлению адгезив на основе каучука не является особенно ограниченным, и его примеры включают в себя адгезивы на основе каучука, содержащие в качестве главного компонента по меньшей мере один член, выбранный из полиизобутилена, полиизопрена, бутилкаучука и сополимера стирол/диен/стирол. Из указанных членов предпочтительно применение полиизобутилена, поскольку он обеспечивает высокую лекарственную стабильность и может способствовать совмещению адгезионной силы и когезии. В таком случае в адгезиве может содержаться отдельно один вид полиизобутилена или могут содержаться два или более видов полиизобутилена с разным молекулярным весом.

В том случае, если в адгезиве содержится отдельно один вид полиизобутилена, содержание полиизобутилена составляет предпочтительно от 15 до 60% мас., и более предпочтительно от 15 до 55% мас. от общего веса слоя контактного адгезива. Если содержание полиизобутилена составляет менее 15% мас., существует вероятность того, что будет сложно обеспечить необходимую внутреннюю когезию слоя адгезива, в то время как, если содержание полиизобутилена превышает 60% мас., существует вероятность уменьшения адгезивности к коже и клейкости слоя контактного адгезива.

Кроме того, в том случае, если в адгезиве содержится отдельно один вид полиизобутилена, несмотря на то, что молекулярный вес полиизобутилена не является особенно ограниченным, он составляет предпочтительно от 40000 до 5500000, и более предпочтительно от 45000 до 5000000 в значениях средневязкостного молекулярного веса. Если средневязкостный молекулярный вес составляет менее 40000, существует вероятность, что будет сложно придать необходимую внутреннюю когезию контактному слою, в то время как, если он превышает 5500000, существует вероятность уменьшения адгезивности к коже и клейкости слоя контактного адгезива.

Для того чтобы сделать соответствующую когезию слоя адгезива, соответствующую гибкость и адгезивность к коже легко совместимыми друг с другом, предпочтительно, чтобы в адгезиве содержались два или более видов полиизобутилена, имеющих различный молекулярный вес. Термин "два или более видов полиизобутилена, имеющих различный молекулярный вес", применяемый в настоящем описании, относится к полиизобутилену, имеющему распределение пиков молекулярного веса, измеренных с помощью гель-проникающей хроматографии (GPC), в двух или более независимых областях. Распределение молекулярного веса каждого полиизобутилена обычно имеет один пик. Соответственно, в термин "два или более вида полиизобутилена имеющие различный молекулярный вес" включены, например, два или более вида полиизобутилена имеющие различный средневязкостный молекулярный вес. Предпочтительно, полиизобутилен включает в себя, например, первый полиизобутилен и второй полиизобутилен, имеющий более низкий молекулярный вес, по сравнению с молекулярным весом первого полиизобутилена. Первый полиизобутилен может придать слою контактного адгезива требуемую когезию, и второй полиизобутилен может придать слою контактного адгезива требуемую гибкость и адгезивность к коже.

Молекулярный вес первого полиизобутилена и второго полиизобутилена не является особенно ограниченным. Чтобы достичь удовлетворительной адгезивности и достаточного высвобождения бисопролола, средневязкостный молекулярный вес первого полиизобутилена должен составлять предпочтительно от 1800000 до 5500000, и более предпочтительно от 2000000 до 5000000, и средневязкостный молекулярный вес второго полиизобутилена должен составлять предпочтительно от 40000 до 85000, и более предпочтительно от 45000 до 65000. Если средневязкостный молекулярный вес первого полиизобутилена меньше чем 1800000, существует вероятность того, что будет сложно обеспечить необходимую внутреннюю когезию слою адгезива, в то время как, если он превышает 5500000, существует вероятность уменьшения адгезивности к коже и клейкости слоя адгезива. Далее, если средневязкостный молекулярный вес второго полиизобутилена меньше чем 40000, существует вероятность появления ощущения липкости слоя адгезива и загрязнения поверхности кожи, в то время как, если он превышает 85000, существует вероятность уменьшения адгезивности к коже и клейкости слоя дгезива. Два или более видов первого полиизобутилена и второго полиизобутилена, молекулярный вес которых соответствует указанному диапазону, могут быть применены в комбинации.

Средневязкостный молекулярный вес, упоминаемый в настоящем описании, представляет собой величину, определяемую путем вычисления индекса Штаудингера (J0) из времени течения в капилляре в вискозиметре Уббелоде при 20°C согласно уравнению Шульца-Блашке и применения данного значения J0 согласно следующему уравнению (2):

J0sp/c(1+0,31ηsp) (см3/г) (уравнение Шульца-Блашке)(2)

ηsp=t/t0-1

t - время истечения раствора (согласно поправочному уравнению Гагенбаха-Куэтта);

to - время истечения растворителя (согласно поправочному уравнению Гагенбаха-Куэтта);

c - концентрация раствора (г/см3);

Jo=3,06×10-2Mv0,65

Mv - средневязкостный молекулярный вес.

В случае, если слой чувствительного к давлению адгезива образован из двух или более видов полиизобутилена, имеющих различный молекулярный вес, то общее содержание полиизобутилена составляет предпочтительно от 15 до 60% мас., и более предпочтительно от 15 до 55% мас. относительно общего веса слоя адгезива. Если общее содержание полиизобутилена составляет менее 15% мас., существует вероятность, что будет сложно обеспечить необходимую внутреннюю когезию слоя адгезива, в то время как, если оно превышает 60% мас., существует вероятность уменьшения адгезивности к коже и клейкости слоя адгезива.

Также в случае если полиизобутилен образован из двух видов полиизобутилена, имеющих различный молекулярный вес, то отношение при смешивании (a/b) первого полиизобутилена (a) ко второму полиизобутилену (b) составляет предпочтительно от 1/0,1 до 1/3, более предпочтительно от 1/0,1 до 1/2,5, и еще более предпочтительно от 1/0.3 до 1/2 в терминах весового отношения. Что касается указанных двух видов полиизобутилена, то если доля второго полиизобутилена (b) при смешивании превышает указанный верхний предел, существует вероятность значительного уменьшения внутренней когезии слоя адгезива, в то время как, если доля второго полиизобутилена меньше нижнего предела, существует вероятность значительного уменьшения силы кожной адгезии слоя адгезива.

В случае если для слоя чувствительного к давлению адгезива применяют адгезив на основе каучука, то в качестве реагента, придающего липкость, может быть выбран и применен реагент, хорошо известный в области устройств для трансдермального введения. Примеры реагента, придающего липкость, включают в себя смолы на основе нефти (например, смолы из ароматической фракции нефти и смолы из алифатической фракции нефти), смолы на основе терпена, смолы на основе канифоли, кумарон-инденовые смолы, смолы на основе стирола (например, стироловая смола и a-метилстироловая смола) и гидрогенизованные нефтяные смолы (например, алициклические насыщенные углеводородные смолы). Из них алициклические насыщенные углеводородные смолы являются предпочтительными, вследствие хорошей устойчивости лекарства при хранении.

Реагент, придающий липкость, может быть применен отдельно или в комбинации двух или более его видов. В случае если реагент, придающий липкость, применяют в комбинации двух или более его видов, то могут быть скомбинированы, например, разные типы смол или смолы, имеющие разные температуры размягчения.

Содержание реагента, придающего липкость, составляет предпочтительно от 15 до 55% мас., и более предпочтительно от 20 до 50% мас. относительно общего веса слоя адгезива. Если содержание реагента, придающего липкость, составляет менее 15% мас., то клейкость и когезия могут быть недостаточными, в то время как, если оно превышает 55% мас., то адгезив становится жестким, в результате чего адгезивность к коже имеет тенденцию к уменьшению.

Кроме того, в устройстве для трансдермального введения настоящего изобретения, бисопролол, который содержится в устройстве для введения через кожу, предпочтительно применяется в количестве 65% мас. или больше, более предпочтительно 70% мас. или больше, еще более предпочтительно 75% мас. или больше, и наиболее предпочтительно 80% мас. или больше в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов. В идеальном случае применения бисопролола его доступность составляет 100% мас. Доступность бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов, упоминаемая в настоящем описании, относится к величине, вычисляемой согласно следующему уравнению (3):

Доступность бисопролола (% масс)=p/q×100(3)

p - суммарное количество высвобожденного бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов (мкг/см2);

q - вес бисопролола в слое контактного адгезива перед нанесением на кожу (мкг/см2).

Как уже упоминалось выше, поскольку большая часть бисопролола, содержащегося в устройстве для трансдермального введения, высвобождается до наступления отслаивания, доступность лекарства является высокой, и во время отслаивания бисопролол в жидком состоянии по существу не содержится в композиции. Следовательно, создается эффект, заключающийся в том, что когезия слоя контактного адгезива увеличивается, уменьшая физическое раздражение при отслаивании. То есть устройство для трансдермального введения данного изобретения по воплощению, в котором бисопролол, который содержится в устройстве для введения через кожу, применяют в количестве 65% мас. или больше в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов уменьшает не только раздражение кожи, вызванное лекарством, а именно бисопрололом, но и физическое раздражение, которое обусловлено отслаиванием. Таким образом, можно более эффективно уменьшить раздражение кожи во время отслаивания.

Способ предоставления 65% мас. или больше бисопролола, содержащегося в устройстве для трансдермального введения введения в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов, не является особенно ограниченным, и его примеры включают в себя способ, в котором применяют упомянутый выше акриловый чувствительный к давлению адгезив, который не содержит ни карбоксильной группы, ни сульфонильной группы, или чувствительный к давлению адгезив на основе упомянутого выше каучука, и в слое адгезива содержится органический жидкий компонент, который описан ниже.

Кроме того, в устройстве для трансдермального введения данного изобретения суммарное количество высвобожденного бисопролола на единицу площади в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 12 часов предпочтительно является большим, чем суммарное количество высвобожденного бисопролола на единицу площади в период времени между 12 часами и 24 часами после нанесения на кожу. В связи с тем фактом, что суммарное количество высвобождаемого бисопролола на единицу площади представляет собой общую сумму абсолютного количества бисопролола, которое прошло через кожу человека, оно сильно зависит от раздражения кожи. Следовательно, суммарное количество высвобожденного бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 12 часов предпочтительно в 1,2-5 раз, и более предпочтительно в 1,5-4 раза больше суммарного количества бисопролола, высвобождаемого в период времени между 12 часами и 24 часами после нанесения на кожу.

Для получения такого суммарного высвобожденного количества необходимо строго контролировать устройство изобретения для трансдермального введения так, чтобы высвобождение лекарства из слоя адгезива уменьшалось со временем.

Способ решения данной задачи не является особенно ограниченным, и его примеры включают в себя способ контроля диффузионной способности бисопролола в слое контактного адгезива. Примеры такого способа включают в себя добавление органического жидкого компонента в слой контактного адгезива.

То есть, если соответствующее количество органического жидкого компонента добавляют в слой адгезива, то диффузионная способность бисопролола в слое адгезива увеличивается, в результате чего концентрация бисопролола в контактном адгезиве может быть снижена за короткий период времени после нанесения на кожу. В результате получают упомянутые выше суммарное высвобождаемое количество и доступность лекарства.

Вид добавляемого органического жидкого компонента особо не ограничивается при условии, что он отличается от бисопролола, используемого в качестве лекарства, и является совместимым с другими компонентами слоя контактного адгезива (например, чувствительный к давлению адгезив и реагент, придающий липкость). С точки зрения значительного вклада в ускорение абсорбции бисопролола и в усиление растворимости бисопролола в слое адгезива, в качестве органического жидкого компонента предпочтительно применяют алкиловые эфиры жирных кислот и длинноцепочечные спирты. Органический жидкий компонент может применяться самостоятельно или в комбинации двух или более его видов.

Примеры алкилового эфира жирной кислоты включают в себя алкиловые эфиры жирных кислот, состоящие из высшей жирной кислоты, содержащей от 12 до 16 атомов углерода, и предпочтительно, от 12 до 14 атомов углерода и низшего одноатомного спирта, содержащего от 1 до 4 атомов углерода. Высшая жирная кислота представляет собой предпочтительно лауриновую кислоту (C12), миристиновую кислоту (C14) или пальмитиновую кислоту (C16), и наиболее предпочтительной является миристиновая кислота. Примеры одноатомного спирта включают в себя метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, и предпочтительными являются бутиловый спирт и изопропиловый спирт. Таким образом, алкиловый эфир жирной кислоты наиболее предпочтительно представляет собой изопропилмиристат, и с помощью применения данного соединения могут быть получены высокие уровни ускорения абсорбции и увеличения растворимости бисопролола и доступности лекарства.

Кроме того, примеры длинноцепочечного спирта включают в себя насыщенные или ненасыщенные спирты, содержащие от 12 до 28 атомов углерода, и предпочтительно от 12 до 24 атомов углерода. С точки зрения стабильности лекарства при хранении предпочтительно применение насыщенных спиртов в виде длинноцепочечного спирта. Далее, примеры длинноцепочечного спирта включают в себя линейные или разветвленные спирты, и указанные спирты могут быть использованы в смеси. Примеры линейного спирта включают в себя 1-додеканол, 1-тетрадеканол, 1-гексадеканол и стеариловый спирт. Из них предпочтительным является 1-додеканол, поскольку он прекрасно сочетается с полиизобутиленом и обеспечивает стабильность бисопролола. В случае, когда сложно достичь совместимости с полиизобутиленом, могут быть использованы разветвленные спирты, содержащие от 16 до 28 атомов углерода, и предпочтительно от 18 до 24 атомов углерода. Конкретные примеры включают в себя 2-гексилдеканол, изостеариловый спирт, 2-октилдодеканол и 2-децилтетрадеканол. Из них 2-октилдодеканол является предпочтительным, поскольку он прекрасно сочетается с полиизобутиленом и способен увеличить растворимость бисопролола.

Даже если в качестве органического жидкого компонента используют отдельно алкиловый эфир жирной кислоты, упомянутые выше эффекты вполне достижимы. Однако применение комбинации алкилового эфира жирной кислоты и длинноцепочечного спирта является предпочтительным, поскольку увеличиваются не только проникающая способность и растворимость бисопролола, но и адгезивность к коже слоя контактного адгезива. Отношение при смешивании (c/d) алкилового эфира жирной кислоты (c) к длинноцепочечному спирту (d) составляет предпочтительно от 1/0 до 1/0,5, более предпочтительно от 1/0 до 1/0,4, и еще более предпочтительно от 1/0,05 до 1/0,4 в терминах весового отношения. Если доля длинноцепочечного спирта (d) в соотношении при смешивании указанных двух видов органических жидких компонентов превышает указанный ранее верхний предел, то в связи с тем, что доля алкилового эфира жирной кислоты (c) соответственно уменьшается, существует вероятность того, что будет сложно поддерживать высокий уровень ускорения абсорбции.

Как описано выше, во многих случаях органический жидкий компонент эффективно работает как усилитель проникновения через кожу. В таком случае проницаемость кожи улучшают путем увеличения содержания органического жидкого компонента. То есть при включении большого количества органического жидкого компонента в слой контактного адгезива увеличивается проницаемость кожи, и раскрывается композиция, способность которой проникать через кожу легко контролируется. Следовательно, можно сказать, что данная композиция является идеальной композицией чувствительного к давлению адгезива в виде устройства для трансдермального введения. Далее, путем включения органического жидкого компонента в слой адгезива, можно придать слою адгезива требуемую гибкость и адгезивность к коже.

Содержание органического жидкого компонента составляет предпочтительно от 20 до 40% мас., и более предпочтительно от 25 до 38% мас. относительно общего веса слоя контактного адгезива. Если содержание органического жидкого компонента составляет менее 20% мас., то возможно вытекание лекарства из слоя контактного адгезива. В результате адгезивность может уменьшиться и будет сложно обеспечить достаточную проницаемость кожи. Кроме того, если содержание органического жидкого компонента превышает 40% мас., когезия слоя контактного адгезива может значительно уменьшиться, и существует вероятность возникновения когезивного нарушения.

В устройство для трансдермального введения данного изобретения могут быть добавлены соответствующим образом другие компоненты кроме компонентов, перечисленных выше.

Например, с целью дальнейшего увеличения растворимости лекарства в слое адгезива, чтобы добиться приемлемого более низкого раздражения кожи, вспомогательное вещество для растворения, состоящее из другого жидкого органического компонента, чем компонент, упомянутый выше, при необходимости может быть смешано со слоем чувствительного к давлению адгезива. В качестве вспомогательного вещества для растворения могут быть использованы вещества, хорошо совместимые с контактным адгезивом и способные полностью растворить в нем лекарство, не способные вызвать истечение бисопролола из слоя адгезива и не оказывающие отрицательного воздействия на показатель контактной адгезии и эмиссионные свойства лекарства. Конкретные примеры веществ включают в себя сложные эфиры органической кислоты (например, жирных кислот (например, олеиновой кислоты, миристиновой кислоты и каприновой кислоты) и дикарбоновых кислот (например, адипиновой кислоты и себациновой кислоты)) и спирта (например, этанола и 2-пропанола); многоатомные спирты (например, глицерин и пропиленгликоль) и их ди- или триэфиры; сложные эфиры многоатомного спирта и органической кислоты (например, триацетин); и полиэфиры (например, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль и полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло), а также кротамитон.

Далее, для усиления когезии в слой адгезива по желанию может быть включен соответствующий наполнитель. Такой наполнитель не является особенно ограниченным, и его примеры включают в себя неорганические тонкодисперстные частицы, такие как диоксид кремния, оксид титана, оксид цинка, оксид магния, оксид железа, оксид алюминия, тальк, каолин, бентонит, сульфат бария и карбонат кальция, органические тонкодисперстные частицы, такие как лактоза, сажа, поливинилпирролидон, полиэстеры, полиолефины, полиуретаны, полиамиды, целлюлозы и акриловые смолы; и волокна, такие как полиэстеры, полиолефины, полиуретаны, полиамиды, целлюлозы, акриловые смолы и стекло.

Кроме того, если желательно увеличить силу адгезии к коже, липкость и гибкость, то путем включения в состав слоя чувствительного к давлению адгезива подходящего пластификатора можно придать требуемую силу адгезии к коже или липкость слою адгезива. Указанный пластификатор не является особенно ограниченным, и его примеры включают в себя жидкие каучуки, такие как жидкий полибутилен, и жидкий полиизопрен, и органические жидкие компоненты, такие как жидкие углеводороды (например, жидкий парафин, сквалан и сквален). Кроме того, если желательно, адгезивность к коже может быть усилена путем наложения покровной ленты или т.п., так чтобы накрыть часть или все устройство для трансдермального введения данного изобретения, усиливая тем самым адгезию к коже.

В изобретении в случае применения первого полиизобутилена в слое контактного адгезива может содержаться большое количество органического жидкого компонента, и в результате может быть получен достаточный эффект ускорения абсорбции и эффект увеличения растворимости лекарства с помощью органического жидкого компонента. Соответственно, может быть предоставлено устройство для трансдермального введения, которое способно устранить снижение когезии и в котором нет адгезионного переноса и т.п. Кроме того, что касается реагента, придающего липкость, то при использовании реагента, придающего липкость, с более высокой температурой размягчения в указанном выше диапазоне температур, можно одновременно достичь увеличения когезии и увеличения адгезивности к коже. Толщина слоя контактного адгезива обычно составляет от 30 до 300 мкм, и предпочтительно от 60 до 250 мкм.

Хотя основа не является особенно ограниченной, предпочтительными являются основы, которые главным образом непроницаемы для лекарства и т.п., а именно основы, в которых не происходит уменьшения содержимого, вызванного тем, что активный компонент бисопролол и вспомогательные вещества и т.п. проходят из слоя контактного адгезива сквозь основу и теряются через ее заднюю поверхность. В качестве основы могут быть использованы, например, однослойные пленки, сделанные из полиэфира, полиамида, поливинилиденхлорида, полиэтилена, полипропилена, поливинилхлорида, сополимера этилен/этилакрилат, политетрафторэтилена, иономерной смолы, металлической фольги, и т.п., или слоистые пленки из указанных материалов. Прежде всего, с целью получения достаточной адгезивности (свойств сцепления) между основой и слоем контактного адгезива, основу предпочтительно делают из слоистой пленки, состоящей из непористой пластиковой пленки и пористой пленки, выполненной из указанных выше материалов. В таком случае слой контактного адгезива желательно формируют на пористой стороне пленки.

В качестве такой пористой пленки применяют пленки, способные усилить свойства сцепления со слоями контактного адгезива. Конкретные примеры основы включают в себя бумаги, тканые материалы, нетканые материалы, трикотажные материалы и листы, которые были подвергнуты процедуре механической перфорации. Из них бумаги, тканые материалы и нетканые материалы являются особенно предпочтительными с точки зрения свойств, облегчающих обработку, и т.п. В качестве пористой пленки используют пленку с толщиной в диапазоне от 10 до 200 мкм, с точки зрения усиления свойств сцепления, гибкости всего устройства для трансдермального введения, удобства нанесения и т.п. В случае тонкого устройства для трансдермального введения типа пластыря или типа ленты контактного адгезива используют пленку с толщиной в диапазоне от 10 до 100 мкм.

Далее, в случае если тканый материал или нетканый материал применяют в качестве пористой пленки, основной вес материала составляет предпочтительно от 5 до 30 г/м2, и более предпочтительно от 6 до 15 г/м2. Примером наиболее предпочтительной основы является слоистая пленка, состоящая из полиэфирой пленки (предпочтительно полиэтилентерефталатная пленка) толщиной от 1,5 до 6 мкм и нетканого материала, сделанного из полиэфира (предпочтительно полиэтилентерефталата) и имеющего основной вес от 6 до 15 г/м2.

В устройстве для трансдермального введения данного изобретения с целью защиты поверхности чувствительного к давлению адгезива слоя до применения желательно, чтобы поверхность контактного адгезива была покрыта отделяемой прокладкой. Отделяемая прокладка не является особенно ограниченной при условии, что она может быть подвергнута процедуре отделения и способна гарантировать достаточно легкое отделение при небольшом усилии, и примеры отделяемой прокладки включают в себя пленки, такие как полиэфиры, поливинилхлорид, поливинилиденхлорид и полиэтилентерефталат, бумаги, такие как высококачественные бумаги и пергамины или пленку из полиолефина, ламинированную с высококачественной бумагой или пергамином, в отношении которой процедуру отделения производят с помощью нанесения силиконовой смолы или фтор-каучука на поверхность, контактирующую со слоем контактного адгезива. Толщина отделяемой прокладки составляет предпочтительно от 10 до 200 мкм, и более предпочтительно от 25 до 100 мкм.

Отделяемая прокладка, выполненная из полиэфирной (в частности, из полиэтилентерефталатной) смолы, является предпочтительной с точки зрения барьерных свойств, стоимости и т.д. Кроме того, отделяемая прокладка толщиной приблизительно от 25 до 100 мкм является предпочтительной с точки зрения свойств, облегчающих обработку.

Форма устройства для трансдермального введения данного изобретения не является особенно ограниченной, и ее примеры включают в себя форму ленты и форму пластины.

Устройство для трансдермального введения данного изобретения может быть получено, например, путем растворения композиции адгезива, содержащей чувствительный к давлению адгезив, и бисопролол, и, при желании, реагент, придающий липкость, и органический жидкий компонент в подходящем растворителе, таком как толуол, нанесения полученного раствора на отделяемую прокладку и высушивания его до образования слоя адгезива и затем наслаивания основы на слой адгезива. Далее устройство для трансдермального введения данного изобретения может быть получено, например, непосредственно нанесением упомянутого выше раствора адгезива на основу и ее высушивания для получения слоя чувствительного к давлению адгезива на основе. Если в указанной операции слой адгезива формируют путем нанесения большого количества раствора адгезива за один прием, то в некоторых случаях сложно провести высушивание равномерно; поэтому целесообразно повторить операцию нанесения два раза или больше, чтобы получить слой контактного адгезива достаточной толщины.

Предпочтительно устройство для трансдермального введения данного изобретения хранят или транспортируют в форме герметичной упаковки непосредственно до применения. Упаковывание может быть выполнено, например, путем пакования отдельной пластины устройства для трансдермального введения или сложенных вместе нескольких пластин устройства для трансдермального введения в упаковочный материал с последующим плотным закрыванием по краю с помощью тепловой сварки. Упаковочный материал включает в себя, например, материал в виде листа или пленки и не является особенно ограниченным. В данном случае материал, допускающий тепловую сварку, является желательным, в связи с простотой упаковывания или герметичностью. Такой упаковочный материал включает в себя конкретно и предпочтительно материалы с использованием листа термоотверждающегося пластика, такого как полиэтилен, иономерная смола, сополимер этилен - винилацетат, сополимер этилен - виниловый спирт, сополимер типа полиакрилонитрила, сополимер типа поливинилового спирта, и т.п. В частности, чтобы предотвратить контаминацию или окисление активного инградиента бисопролола, содержащегося в устройстве, для трансдермального введения, при контакте с атмосферным воздухом предпочтительно применение слоистой газонепроницаемой пленки, такой как полиэфирная пленка, или металлической фольги. Применяют упаковочный материал толщиной от 10 до 200 мкм. Более предпочтительно применение сополимера с низкой проницаемостью типа полиакрилонитрила в качестве прокладочного материала самого внутреннего слоя упомянутого выше упаковочного материала. Далее уместно подумать об упаковочной форме, сделанной с помощью штампования упаковочного материала, с помощью технологии "сухое лезвие" ("dry edge") (небольшое увеличение доли упомянутой выше прокладки, по сравнению с устройством для трансдермального введения) или с помощью технологии формования блистера (уменьшение поверхности соприкосновения), поскольку существуют опасения, что обращение с упаковкой, например, вынимание из упаковки, ухудшится, если инградиент контактного адгезива просочится из края устройства для трансдермального введения.

Устройство для трансдермального введения данного изобретения может быть извлечено из упаковки, например, путем разрывания указанной упаковки непосредственно перед применением устройства, отделяемую прокладку снимают и открытую поверхность контактного адгезива прикладывают к коже.

Инструкции по применению устройства для трансдермального введения изобретения могут меняться в зависимости от возраста, веса, состояния пациента и т.п.

В изобретении площадь устройства для трансдермального введения может быть рассмотрена в контексте введения эффективного количества бисопролола при упомянутом выше максимальном значении скорости проникновения бисопролола через кожу человека. Площадь устройства для трансдермального введения составляет предпочтительно от 15 до 50 см2, более предпочтительно от 18 до 48 см2, и еще более предпочтительно от 20 до 45 см2. Если площадь устройства для трансдермального введения составляет меньше 15 см2, существует вероятность того, что будет сложно ввести эффективное количество бисопролола и в то же время снизить раздражение кожи, если же площадь устройства составляет больше 50 см2, существует вероятность, что процедура нанесения устройства будет сложной и вызовет стресс у пациента. В случае если необходимы сильные лечебные свойства, возможно одновременное применение двух или более пластин устройства для трансдермального введения.

Хотя частота применения не является особенно ограниченной, устройство для трансдермального введения предпочтительно накладывают на кожу приблизительно один раз в день или один раз в два дня. Более предпочтительно применять устройство для трансдермального введения один раз в день, чтобы можно было контролировать артериальное давление в соответствии с распорядком дня человека.

Кроме того, изобретение имеет отношение к способу действия устройства для трансдермального введения бисопролола, включающему в себя основу, имеющую на одной своей поверхности слой чувствительного к давлению адгезива, содержащего бисопролол, где максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 30 мкг/см2/час или меньше; и скорость высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу составляет 10 мкг/см2/час или меньше. Технические мероприятия в отношении описанного выше устройства также могут быть применены к указанному способу.

ПРИМЕРЫ

Изобретение в настоящем документе подробно описывается со ссылкой на следующие примеры, которые не следует истолковывать как примеры, ограничивающие изобретение. В примерах используются следующие сокращения:

BSP: бисопролол

PIB1: полиизобутилен, имеющий средневязкостный молекулярный вес 4000000

PIB2: полиизобутилен, имеющий средневязкостный молекулярный вес 55000

TF1: агент, придающий липкость, смола на основе гидрогенизованного терпена, температура размягчения: 150°C

TF2: агент, придающий липкость, смола на основе алициклических насыщенных углеводородов, температура размягчения: 125°C

IPM: изопропилмиристат

ODO: 2-Октилдодеканол

Примеры 1-2

Вязкий раствор толуола композиции чувствительного к давлению (контактного) адгезива получают согласно пропорции смешивания, указанной в таблице 1; полученный раствор наслаивают с толщиной после высушивания 80 мкм на прокладку, выполненную из полиэтилентерефталата (PET) (толщина: 75 мкм), которую подвергли обработке для удаления силикона; и затем высушивают при 100°C в течение 5 минут в сушильном аппарате, работающим по принципу циркуляции горячего воздуха, получая таким образом слой контактного адгезива. Данный слой контактного адгезива приклеивают на PET пленку толщиной 12 мкм или на слоистую пленку, состоящую из PET пленки толщиной 2 мкм и PET нетканого материала, 12 г/м2, на сторону нетканого материала, получая таким образом слоистый пластик в форме пластины. Сделанную из PET прокладку данного слоистого пластика удаляют и на открытую поверхность контактного адгезива наслаивают несколько описанных выше слоев контактного адгезива, имеющих одинаковый состав и толщину, получая в результате устройство для трансдермального введения, снабженное слоем контактного адгезива с толщиной, указанной в таблице 1. Смешиваемые количества компонентов, указанные в таблице 1, представляют собой пропорцию (% мас.) на основе общего веса композиции контактного адгезива.

Пример 3 и сравнительные примеры 1-3

В атмосфере инертного газа 70 частей по весу 2-этилгексилакрилата, 20 частей по весу 2-метоксиэтилакрилата, 10 частей по весу 2-гидроксиэтилакрилата и 0.2 частей по весу азобисизобутиронитрила подвергают полимеризации в растворе в этилацетате при 60°C, получая таким образом раствор акрилового контактного адгезива. Указанный акриловый контактный адгезив, изопропилмиристат и бисопролол соединяют согласно пропорции смешивания, представленной в таблице 1, и непрерывно перемешивают в сосуде; добавляют 0.6% мас. (относительно твердой фазы контактного адгезива) этилацетоацетат алюминия диизопропилата; и регулируют вязкость с помощью этилацетата. Полученный раствор наносят слоем с толщиной после высушивания, указанной в таблице 1, на прокладку, сделанную из полиэтилентерефталата (PET) (толщина: 75 мкм), которую подвергли обработке для снятия силикона; и высушивают при 100°C в течение 5 минут в сушильном аппарате, работающим по принципу циркуляции горячего воздуха, получая таким образом слой контактного адгезива. Чтобы получить устройство для трансдермального введения в виде пластины, указанный слой контактного адгезива приклеивают на PET пленку толщиной 12 мкм или на слоистую пленку, состоящую из PET пленки толщиной 2 мкм и PET нетканого материала 12 г/м2, на сторону нетканого материала, с последующим нагреванием при 70°C в течение 48 часов.

Таблица 1
BSP Акриловый контактный адгезив Полиизобутелен Агент, придающий липкость Эфир жирной кислоты Длинно-цепочечный спирт Толщина слоя контактного адгезива (мкм) Содержание BSP
(мг/см2)
первый второй
Пример 1 2 PIB1 18 PIB2 22 TF1 30 IPM 23 ODO 5 160 0,32
Пример 2 1,4 PIB1 18 PIB2 20,6 TF2 30 IPM 30 - 160 0,22
Пример 3 5 55 - - IPM 40 - 80 0,4
Сравнительный пример 1 10 50 - - - IPM 40 - 80 0,8
Сравнительный пример 2 10 50 - - - IPM 40 - 40 0,4
Сравнительный пример 3 10 80 - - - IPM 10 - 150 1,5

Проводят тестирование проницаемости кожи, взятой со спины безволосой мыши, с применением устройства для трансдермального введения, полученного в каждом из примеров и в сравнительных примерах (основа: слоистая пленка, состоящая из PET пленки толщиной 2 мкм и PET нетканого материала, 12 г/м2), и рассчитывают проницаемость кожи человека для бисопролола. Результаты расчетов представлены в таблице 2. Кроме того, скорость высвобождения (скорость проникновения через кожу человека) бисопролола из устройства для трансдермального введения бисопролола, полученная в каждом из примеров и в сравнительных примерах, представлена на фиг.2; и суммарное высвобождаемое количество и (суммарное проникающее через кожу человека количество) бисопролола представлено на фиг.3.

<Метод тестирования>

Каждое из указанных выше устройств для трансдермального введения, которые вырезают в форме круга диаметром 16 mm ⌀, наносят на роговой слой кожи, взятой со спины безволосой мыши (интактная кожа); устанавливают дермальной стороной в диффузионную камеру Франца; и проводят тестирование с применением забуференного фосфатом физиологического раствора (pH: 7,4) в качестве рецепторного раствора при 32°C. Рецепторный раствор собирают через определенные интервалы времени, и количество бисопролола в образцах раствора определяют с помощью метода ВЭЖХ. Аналогичный тест проводят на коже, лишенной рогового слоя, взятой со спины безволосой мыши, с применением липкой ленты из целлофана (обработанная кожа). Кроме того, тест на илюирование воды проводят при 32°C для каждого из примеров и для сравнительных примеров, и коэффициент диффузии бисопролола в слое контактного адгезива рассчитывают из показателя элюции бисопролола из устройства для трансдермального введения в соответствии с уравнением Хигучи. Проницаемость кожи человека рассчитывают с помощью системы прогнозирования трансдермальной абсорбции (SKIN-CAD TM Professional Edition, версия 5.0.1, получено от i-Hive Communication Inc.) на основе упомянутых выше экспериментальных результатов и следующих параметров.

<Параметры>

Толщина рогового слоя кожи спины безволосой мыши: 10 мкм

Общая толщина кожи спины безволосой мыши: измеренное значение

Толщина рогового слоя кожи человека: 20 мкм

Общая толщина кожи человека: 500 мкм

Таблица 2
Время после максимума скорости проницаемости кожи (часы) Скорость проницаемости кожи (мкг/см2/час) Отношение суммарных значений проницаемости Доступность лекарства(%) Наклон снижения скорости высвобождения
Максимальное значение 24 часа (0-12 часов)/(12-24 часа)
Пример 1 2,0 13,7 5,2 1,6 67 0,39
Пример 2 1,9 13,8 3,2 2,1 82 0,48
Пример 3 2,2 18,4 6,5 1,6 69 0,55
Сравнительный пример 1 2,6 36,7 13,0 2,7 69 1,11
Сравнительный Пример 2 2,2 32,0 4,4 2,7 89 1,27
Сравнительный Пример 3 10,9 20,6 17,9 0,7 27 0,21

Отмечается, что в примерах скорость высвобождения бисопролола плавно снижается после достижения максимального значения, в то время как в сравнительных примерах 1 и 2 наблюдается резкое снижение скорости высвобождения бисопролола. С другой стороны, в сравнительном примере 3, несмотря на то, что скорость высвобождения бисопролола плавно снижается после достижения максимального значения, величина скорости высвобождения остается высокой через 24 часа (смотреть фиг.2). В свете изложенных выше фактов, в примерах уменьшается значительное колебание скорости высвобождения бисопролола, при этом концентрация бисопролола в крови становится стабильной, и поэтому постоянное введение терапевтически или профилактически эффективного количества бисопролола в живой организм является успешным.

Кроме того, в примерах суммарное количество высвобожденного бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 12 часов является больше, чем суммарное введенное количество бисопролола в период времени от 12 часов до 24 часов после нанесения на кожу. Кроме того, отмечают, что во всех примерах доступность бисопролола составляет 65% и больше.

Тест на раздражение кожи кролика (n=3) осуществляют с применением устройств для трансдермального введения, полученных в каждом из примеров и в сравнительных примерах (основа: PET пленка толщиной 12 мкм). Образцы полосок плацебо, размером 16 мм ⌀, соответствующие каждому из примеров и сравнительным примерам, готовят аналогичным образом, как в примерах и в сравнительных примерах, и применяют непосредственно рядом с устройством для трансдермального введения каждого из примеров и сравнительных примеров. Каждое из устройств применяют на здоровой коже в течение 24 часов с учетом по шкале оценок, приведенной ниже, и изменение в покраснении кожи за время применения устройства оценивают в сравнении с полоской плацебо. Результаты теста в виде средних значений представлены в таблице 3.

<Шкала оценок>

0: Покраснение кожи эквивалентно покраснению, наблюдаемому на полоске плацебо.

1: Незначительное покраснение кожи, по сравнению с полоской плацебо.

2: Легкое покраснение кожи, по сравнению с полоской плацебо.

3: Отчетливо выраженное покраснение кожи, по сравнению с полоской плацебо.

4: Средняя степень покраснения кожи, по сравнению с полоской плацебо.

5: Сильное покраснение кожи, по сравнению с полоской плацебо.

Таблица 3
Время применения 0 часов 1
час
2 часа 3 часа 4 часа 6 часов 9 часов 12
часов
24 часов
Пример 1 0,0 0,3 1,3 2,0 1,7 0,3 0,0 0,0 0,0
Пример 2 0,0 1,0 1,7 2,0 1,3 0,7 0,0 0,0 0,0
Пример 3 0,0 0,7 1,7 2,0 1,7 0,7 0,0 0,0 0,0
сравнительный пример 1 0,0 1,0 1,3 2,7 2,3 2,0 1,3 1,0 0,3
сравнительный пример 2 0,0 1,0 1,7 2,3 1,7 1,0 1,0 0,7 0,3
сравнительный пример 3 0,0 0,3 1,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0

Во всех примерах и в сравнительных примерах устройств для трансдермального введения, покраснение кожи наблюдают с начала нанесения устройств. Однако в примерах покраснение кожи исчезает спустя 9 часов после нанесения на кожу, и степень его выраженности является в основном такой же, как в начале нанесения на кожу устройства изобретения. В сравнительных примерах покраснение кожи наблюдают даже через 24 часа после применения.

Хотя настоящее изобретение описано подробно на конкретных примерах его осуществления, специалисту в данной области понятно, что возможны изменения и другие использования, не выходящие за рамки изобретения.

Настоящая заявка основана на патентной заявке Японии № 2007-059279, зарегистрированной 8 марта 2007, и ее содержание включено в настоящее описание в виде ссылки.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

В свете вышеизложенного в примерах устройств для трансдермального введения наблюдали тенденцию к быстрому уменьшению раздражения кожи спустя 24 часа после нанесения на кожу.

В соответствии с настоящим изобретением возможно предоставление устройства для трансдермального введения, при использовании которого снижается раздражение кожи, особенно при отслаивании, и с помощью которого терапевтически или профилактически эффективное количество бисопролола можно постоянно вводить в живой организм.

1. Устройство для трансдермального введения бисопролола, которое включает в себя
основу; и
слой чувствительного к давлению адгезива, содержащий бисопролол, который наслаивают на одну поверхность основы,
где максимальное значение скорости высвобождения бисопролола в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 30 мкг/см2 час или меньше; и
где скорость высвобождения бисопролола через 24 часа после нанесения на кожу составляет 10 мкг/см2 час или меньше;
при этом в слое контактного адгезива бисопролол содержится в количестве от 0,1 до 0,7 мг/см2.

2. Устройство для трансдермального введения по п.1, где абсолютное значение наклона снижения скорости высвобождения бисопролола составляет 1,25 или меньше.

3. Устройство для трансдермального введения по п.1 или 2, где максимальное значение скорости высвобождения бисопролола получено в период времени непосредственно от нанесения на кожу и до истечения 6 часов.

4. Устройство для трансдермального введения по п.1 или 2, где доступность бисопролола в период времени непосредственно после нанесения на кожу и до истечения 24 часов составляет 65 мас.% или более.

5. Устройство для трансдермального введения по п.1 или 2, где суммарное количество высвобожденного бисопролола в период времени непосредственно после нанесения на кожу и до истечения 12 часов больше, чем суммарное количество высвобожденного бисопролола за период времени от 12 часов до 24 часов после нанесения на кожу.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новой соли ингибитора ренина 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамиду формулы Указанное соединение (МНН - алискирен) подробно описано в ЕР 678503 А.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии в кардиологии, и может быть использовано для создания гипотензивного средства из растительного сырья для лечения подростков с эссенциальной артериальной гипертензией.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и кардиологии, и может быть использовано для снижения спонтанной агрегации эритроцитов при артериальной гипертонии с дислипидемией и нарушением толерантности к глюкозе.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и кардиологии, и может быть использовано для снижения спонтанной агрегации эритроцитов при артериальной гипертонии с абдоминальным ожирением и нарушением толерантности к глюкозе.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и кардиологии, и может быть использовано для снижения спонтанной агрегации эритроцитов при артериальной гипертонии с абдоминальным ожирением.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и ангиологии, и может быть использовано для оптимизации активности стенки сосудов у больных артериальной гипертонией (AГ) I-II степени при метаболическом синдроме (МС), перенесших тромбоз сосудов глаза.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается стабильной композиции аморфного эрбумина периндоприла, стабилизированной трегалозой, способа ее получения, заключающегося в том, что гидрат эрбумина периндоприла растворяют в воде или в смеси воды и спирта, к этому раствору добавляют раствор щелочного стабилизатора и инертные ингредиенты для получения гранулята, сушат в вакууме или в потоке воздуха при не более 40°С с последующим гранулированием и получением гранулята.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии и кардиологии, и касается комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Изобретение относится к соединениям нижеследующей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям: [где: X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей , или атом азота (за исключением случая, когда все элементы X, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей ); А означает -(C(R3)(R4))m1 -: В означает -О-; D означает -С(О)-; m1 означает 0; Q означает метиновую группу или атом азота; R означает группу следующей формулы (II) где R6 означает низшую алкильную группу; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; и где группа заместителей включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксильная группа (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой), аминогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, арильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, группой -SO 2CH3), арилоксигруппа (данная группа может быть замещена атомом галогена), гетероарильная группа, где «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемых из атома кислорода и атома азота (данная группа может быть замещена алкоксильной группой, алкильной группой).

Изобретение относится к новым производным диазепана формулы (I) где А, X, R3, R4 , R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , n и m имеют значения, указанные в описании и формуле изобретения, а также к их физиологически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения ишемической болезни сердца. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой СН3; R 2 представляет собой галогено или CN; R3 представляет собой Н или СН3; R4 представляет собой Н или СН3; n представляет собой 1, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к применению биядерного сера-нитрозильного комплекса железа анионного типа формулы Na2[Fe 2(S2O3)2(NO4 ]·4H2O в качестве вазодилататорного средства и для получения лекарственного средства для лечения ишемических заболеваний.
Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к кардиофармакологии и иммунологии, и касается лечения инфаркта миокарда. .
Изобретение относится к экспериментальной медицине и касается лечения инфаркта миокарда. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гнойной хирургии, и может быть использовано для лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается создания фармацевтической композиции с широким спектром фармакологической активности, а именно обладающей противогипоксической, нейропротекторной и антиамнестической активностью, а также способной повышать физическую работоспособность.

Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового антиаритмического средства на основе соединения гетероциклического ряда, производного 2Н-1-бензопиран-2-она, а именно - 4-метил-7,7'-этилендиокси-2Н-1-дибензопиран-2,2'-диона формулы 1.
Наверх