Кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их основе

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям - кремнийтитансодержащим производным полиолов (глицерина, полиэтиленгликоля), а также гидрогелям на их основе. Предложены кремнийтитансодержащие производные полиолов, обладающие транскутанной, ранозаживляющей и регенерирующей активностью, состав которых в избытке полиола отвечает формуле k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH, где R=R1=CH2-CH(OH)-CH2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12; или R=R2=(CH2-CH2-O-)7,7CH2-CH2: k=1 или 2, n=2-4, x=2 или 3, с динамической вязкостью 1,5-90,0 Па·сек (25±0,5°C), полученные взаимодействием (метил)этоксисилана и тетрабутоксититана с полиолом в мольном соотношении (1-2):1:(18-22) при R1 или (1-2):1:(8-15) при R2 соответственно, при нагревании реакционной массы до температуры 90-140°C с выдержкой при этой температуре не менее 6 ч при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующихся спиртов. Предложены также гидрогели на основе указанных производных полиолов, содержащие воду и гелеобразующую добавку, при следующем соотношении компонентов (мас.%): кремнийтитансодержащие производные полиолов в избытке полиола - 70,730-94,970; гелеобразующая добавка 0,002-0,060; вода - остальное. Технический результат - предложенные кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их основе являются физиологически активными соединениями, проявляют транскутанное и ранозаживляющее действие, оказывают существенное влияние на морфофункциональное состояние кожи и могут быть рекомендованы для использования как в качестве самостоятельных средств, так и в качестве мазевых основ различных фармацевтических композиций транскутанного, ранозаживляющего и регенерирующего действия. 2 н.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл., 6 пр.

 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к новым биологически активным химическим соединениям - кремнийтитансодержащим производным полиолов (глицерина, полиэтиленгликоля), а также гидрогелям на их основе, которые могут найти применение как в качестве самостоятельных средств, обладающих транскутанной, ранозаживляющей и регенерирующей активностью, так и основ фармацевтических композиций для местного применения.

Известен транскутанный проводник медикаментозных добавок тизоль - комплекс «тетракоптан гидроксотетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном» состава ТiO43Н7O2)4·(С3Н8O3)10·(Н2O)40. Продукт нетоксичен, проявляет высокую транскутанную активность по отношению к исследованным медикаментозным добавкам: йодиду калия, салициловой и аскорбиновой кислотам (Патент РФ №1838318, C01F 7/28, 1993 г.).

В качестве недостатка можно отметить, что тизоль содержит в своем составе только титан, который не является эссенциальным (жизненно необходимым) элементом, и не может оказывать выраженного регенерирующего и репаративного действия на ткани организма при его использовании в качестве транскутанного проводника лекарственных средств.

Наиболее близким решением к предлагаемому являются сольватокомплексы глицератов кремния и титана, обладающие транскутанной активностью, и гидрогели на их основе состава 2Si(С3Н7O3)4·Тi(С3Н7O3)4·хС3Н8O3·уН2O, где 9≤х≤30, 60≤у≤120 (Патент РФ №2322448, C07F 7/28, C07F 7/04, А61Р 31/04, 2006 г.). Сольватокомплексы глицератов кремния и титана и гидрогели на их основе обладают повышенной транскутанной проводимостью лекарственных средств, оказывают противовоспалительное, ранозаживляющее и регенерирующее действие. При этом соединения нетоксичны, стабильны при хранении, хорошо воспроизводимы в способе получения при использовании дешевой сырьевой базы.

Недостатком известного средства является невысокое содержание кремния в биологически активной форме в составе средства, особенно в гидрогелях, недостаточное для проявления значительного самостоятельного лечебного эффекта. Кроме того, глицеролаты кремния в составе сольватокомплексов недостаточно устойчивы к гидролитическому расщеплению, которое обусловливает силанольную конденсацию с образованием неактивных силоксановых полимеров, что в конечном итоге снижает терапевтическую эффективность средства.

Таким образом, перед авторами настоящего изобретения стояла задача получить новые кремнийтитансодержащие производные полиолов, а также гидрогели на их основе, обладающие повышенной терапевтической эффективностью за счет снижения образования неактивных силоксановых полимеров, а также характеризующиеся повышенным содержанием кремния в биологически активной форме. При этом соединения должны быть нетоксичны, стабильны при хранении, просты в получении и хорошо воспроизводимы в способе получения при использовании доступного сырья, удобны для практического применения как в виде самостоятельных средств, так и в виде мазевых основ фармацевтических композиций.

Поставленная задача решена путем применения новых соединений, а именно кремнийтитансодержащих производных полиолов, обладающих транскутанной, ранозаживляющей и регенерирующей активностью, состав которых в избытке полиола отвечает формуле

k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH,

где R=R1=CH2-CH(OH)-CH2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12;

или R=R2=(СН2-СН2-O-)7,7СН2-СН2: k=1 или 2, n=2-4, х=2 или 3,

с динамической вязкостью 1,5-90,0 Па·сек (25±0,5°С), полученных взаимодействием (метил)этоксисилана и тетрабутоксититана с полиолом в мольном соотношении (1-2):1:(18-22) при R1 или (1-2):1:(8-15) при R2 соответственно, при нагревании реакционной массы до температуры 90-140°С и выдержкой при этой температуре не менее 6 ч при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующихся спиртов.

Поставленная задача также решена путем использования гидрогелей на основе производных полиолов, содержащих воду и гелеобразующую добавку, которые в качестве производных полиолов содержат кремнийтитансодержащие производные полиолов, состав которых в избытке полиола соответствует формуле

k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH,

где R=R1=СН2-СН(ОН)-СН2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12;

или R=R2=(СН2-СН2-O-)7,7СН2-СН2: k=1 или 2, n=2-4, х=2 или 3, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

кремнийтитансодержащие производные полиолов
в избытке полиола 70,730-94,970
гелеобразующая добавка 0,002-0,060
вода остальное

В настоящее время в патентной и научно-технической литературе неизвестны биологически активные кремнийтитансодержащие производные полиолов, состав которых в избытке полиола отвечает вышеуказанной формуле, и гидрогели на их основе, обладающие транскутанной, ранозаживляющей и регенерирующей активностью, которые были бы получены предлагаемым способом и содержали упомянутые компоненты в заявляемых интервалах.

Как показали исследования, проведенные авторами, замена полиолатных групп на метильные с образованием связи Si-C приводит к замедлению процессов связывания кремния в неактивную дисперсную фазу при гелеобразовании, кроме того, повышает липофильность молекул, что способствует трансмембранному переносу кремния через липидный бислой клеточных мембран, при этом повышается количественное содержание кремния в биологически активной форме. Использование как глицерина, так и полиэтиленгликоля (ПЭГ-400), разрешенного к применению в медицине, расширяет арсенал фармакологически активных средств.

Заявляемые кремнийтитансодержащие производные полиолов (глицерина, полиэтиленгликоля), а также гидрогели на их основе обладают повышенной транскутанной проводимостью лекарственных средств, ранозаживляющей и регенерирующей активностью, нетоксичны и могут быть использованы для местного применения в медицине.

Гидрогели в отличие от кремнийтитансодержащих производных полиолов являются более удобной формой для местного применения. Их можно использовать как самостоятельно, так и для создания фармацевтических композиций на их основе. При этом структура геля обеспечивает пролонгированное действие активных лекарственных добавок, а транскутанная активность - их глубокое проникновение в ткани организма.

Способ получения заявляемых новых соединений - кремнийтитансодержащих производных полиолов (глицерина, полиэтиленгликоля), состав которых в избытке полиола отвечает формуле

k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH,

где R=R1=СН2-СН(ОН)-СН2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12;

или R=R2=(СН2-СН2-O-)7,7СН2-СН2: k=1 или 2, n=2-4, х=2 или 3,

отличается простотой, экономичностью, основан на использовании доступного и недорогого отечественного сырья и может быть осуществлен по реакции алкоголиза в избытке полиола следующим образом:

k(CH3)4-nSi(OC2H5)n+Ti(OC4H9)4+(kn+x+4)HO-R-OH→k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-ROH+knC2H5OH↑+4С4Н9OН↑

Избыток полиола в реакции алкоголиза способствует ее протеканию, придает необходимую консистенцию продукту, удобную для дальнейшего получения гидрогелей на их основе, препятствует процессам конденсации, характерным для полиолатов, играет роль комплексообразователя-стабилизатора.

Способ предусматривает реакцию (метил)этоксисиланов формулы (СН3)4-nSi(ОС2Н5)n, где n=2-4, тетрабутоксититана формулы Ti(OC4H9)4 с полиолами формулы HO-R-OH, где R=СН2СН(ОН)СН2, (СН2-СН2-O-)7,7СН2-СН2, в мольном соотношении (1-2):1:(18-22) при R=R1=СН2-СН(ОН)-СН2 или (1-2):1:(8-15) при R=R2=(СН2-СН2-O-)7,7СН2-СН2 соответственно, при нагревании реакционной массы до 90-140°С, выдержкой при этой температуре не менее 6 часов при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующихся этилового и бутилового спиртов сначала при атмосферном давлении, затем при вакуумировании на роторном испарителе до постоянного веса реакционной массы (что соответствует убыли теоретического количества спиртов) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 90-130°С. При этом в случае диметилдиэтоксисилана (СН3)2Si(ОС2Н5)2 образующийся этиловый спирт удаляется в виде азеотропа, содержащего 81% этилового спирта, что предполагает использование соответствующего избытка исходного диметилдиэтоксисилана, удаляемого в виде азеотропа.

Полученные продукты представляют собой жидкости различной вязкости: белого цвета, неограниченно смешивающиеся с водой (I-IV, табл.1), или прозрачные, хорошо растворимые в воде, спирте, не растворимые в эфире (V-X, табл.1); охарактеризованы данными элементного анализа, рефрактометрии, ИК-спектроскопии и вискозиметрии. Динамическую вязкость определяли на вискозиметре Thermo Scientific HAAKE VISKOTESTER 550. Погрешность измерения ±6%.

Гидрогели на основе заявляемых соединений, состав которых отвечает формуле

k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH,

где R=R1=СН2-СН(ОН)-СН2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12;

или R=R2=(СН2-СН2-O-)7,7СН2-СН2: k=1 или 2, n=2-4, х=2 или 3,

могут быть получены следующим образом. К полученным кремнийтитансодержащим производным полиолов в избытке полиола при температуре 75-85°С и перемешивании добавляют водный раствор, содержащий гелеобразующую добавку (например, НСl или соли-электролиты) в количестве 0,002-0,060% от общей массы. Перемешивание и нагревание проводят до получения однородного геля белого цвета (XI-XIV, табл.5) или прозрачного (XV-XVIII, табл.5) или полупрозрачного (XIX-XX, табл.5), с желтоватым оттенком, без запаха, устойчивого при хранении; при этом содержание кремнийтитансодержащих производных полиолов в избытке полиола составляет 70,730-94,970% от общей массы геля. Продукты охарактеризованы данными элементного анализа, рефрактометрии, ИК-спектроскопии.

Избыток полиола в гелеобразовании замедляет процессы гидролиза полиолатов кремния и титана и последующую конденсацию образующихся продуктов в неактивные титаносилоксановые полимеры. Кроме того, избыток полиола в образующихся гелях играет роль пластификатора и препятствует синерезису.

Химизм образования кремнийтитансодержащих гидрогелей представлен следующими реакциями, характерными для золь-гель процесса:

Е=Si, Ti; R=CH2CH(OH)CH2, (СН2CH2O)7,7СН2CH2

При взаимодействии кремнийтитансодержащих производных полиолов с водой происходит катализируемый НСl их частичный гидролиз с образованием групп Е-ОН, которые затем конденсируются в группировки Е-О-Е. Кроме того, возможна конденсация групп Е-ОН с гидроксилами полиолатных групп с образованием полиолатных мостиков между атомами кремния и титана. Происходящие поликонденсационные процессы приводят к формированию пространственного каркаса, что сопровождается полной потерей текучести в системе (то есть образуется гель). Химические реакции в золь-гель процессах тесно связаны с электрокинетическими явлениями, которые чрезвычайно чувствительны к присутствию электролитов. Стабилизации образующегося геля способствует комплексообразование по связям Si-O-Si, Ti-O-Ti, Si-O-Ti, Si-O-C, Ti-O-C, C-O-H, H-O-H.

Исследования, проведенные авторами, позволили определить оптимальный состав заявляемого средства по содержанию полиола HO-R-OH в формуле k(СН3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH, где R=R1=CH2-CH(OH)-CH2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12; или R=R2=(CH2-CH2-O-)7,7CH2-CH2: k=1 или 2, n=2-4, х=2 или 3, а также оптимальный состав кремнийтитансодержащего производного полиола в геле, что определяется устойчивостью и наиболее приемлемой консистенцией заявляемого средства для практического использования как в виде самостоятельного средства, так и основы местных фармацевтических композиций.

Содержание гелеобразующей добавки менее 0,002 мас.% приводит к существенному возрастанию времени гелеобразования, а более 0,060 мас.% приводит к ухудшению физико-химических свойств и/или неблагоприятному воздействию на кожу и организм в целом.

Нижеследующие примеры характеризуют способ получения, состав и свойства кремнийтитансодержащих производных полиолов (примеры 1-3, таблицы 1-4) и гидрогелей на их основе (примеры 4-6, таблицы 5-8), а также определение их острой токсичности, изучение ранозаживляющей и транскутанной активности (на примере экспериментальных животных).

Пример 1. Синтез диметилбис(2,3-дигидроксипропокси)силана тетракис(2,3-дигидроксипропокси)титана в 12-мольном избытке глицерина состава (табл.1). В одногорлую круглодонную колбу, снабженную трехрогой насадкой, механической мешалкой и капельной воронкой, помещают 68,15 г (0,740 моль) глицерина. В нагретый до 60°С глицерин при перемешивании добавляют предварительно приготовленную и тщательно перемешанную смесь 12,57 г (0,085 моль) диметилдиэтоксисилана и 12,59 г (0,037 моль) тетрабутоксититана. Реакционную массу прогревают в течение 15 ч при температуре 140°C с обратным холодильником, после чего удаляют образующиеся этиловый и бутиловый спирты (этиловый спирт удаляют в виде азеотропа с диметилдиэтоксисиланом) сначала при атмосферном давлении, затем при вакуумировании на роторном испарителе до постоянного веса (что соответствует убыли теоретического количества спиртов) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 130°С. Выход продукта IV 73,49 г (99%). Продукт представляет собой густую белую жидкость с динамической вязкостью 55 Па·сек (25±0,5°С), nD20 1,4825, неограниченно смешивающуюся с водой. Состав полученного продукта отвечает формуле 2(СН3)2Si(С3Н7O3)2·Тi(С3Н7O3)4·12С3Н8O3.

Найдено (%): С 38,29; Н 8,48; Si 2,60; Ti 2,50. C64H164O60Si2Ti.

Вычислено (%): С 38,47; Н 8,27; Si 2,81; Ti 2,40.

ИК-спектр, ν/см-1: 3367 (ОН); 1042 (С-O в С-О-Н перв.); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2933, 2881 (С-Н); 1260 (Si-C); 1211 (CH2), 996, 1042, 1112 (Ti-O-C, Si-O-C); 860, 807 (Si-(СН3)2).

Пример 2. Синтез метилтрис(ω-оксиполиэтиленокси)силана тетракис(ω-оксиполиэтиленокси)титана в 3-мольном избытке ПЭГ-400 состава (табл.1). В одногорлую круглодонную колбу, снабженную трехрогой насадкой, механической мешалкой и капельной воронкой, помещают 93,60 г (0,234 моль) ПЭГ-400. В нагретый до 60°С ПЭГ-400 при перемешивании добавляют предварительно приготовленную и тщательно перемешанную смесь 6,42 г (0,036 моль) метилтриэтоксисилана и 6,13 г (0,018 моль) тетрабутоксититана. Реакционную массу прогревают в течение 13 ч при температуре 90°С с обратным холодильником, после чего удаляют образующиеся этиловый и бутиловый спирты сначала при атмосферном давлении, затем при вакуумировании на роторном испарителе до постоянного веса (что соответствует убыли теоретического количества спиртов) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 90°С. Выход продукта VIII 94,28 г (99%). Продукт представляет собой желтоватую прозрачную жидкость с динамической вязкостью 1,6 Па·сек (25±0,5°С), nD20 1,4720, растворимую в воде, спирте, не растворимую в эфире. Состав полученного продукта отвечает формуле

2СН3Si(O(СН2СН2O)8,7Н)3·Тi(O(СН2СН2O)8,7Н)4·3НО(СН2СН2O)8,7Н.

Найдено (%): С 51,11; Н 9,05; Si 1,20; Ti 1,07. C228,2H474,4O126,1Si2Ti.

Вычислено (%): С 51,32; Н 8,95; Si, l,05; Ti 0,90.

ИК-спектр, ν/см-1: 3338 (ОН); 2870 (С-Н); 1249 (Si-C); 1110 (С-О-С); 952, 1110 (Ti-O-C, Si-O-C); 843 (Si-(СН3)).

Пример 3. Синтез диметилбис(ω-оксиполиэтиленокси)силана тетракис(ω-оксиполиэтиленокси)титана в 3-мольном избытке ПЭГ-400 состава (табл.1). В одногорлую круглодонную колбу, снабженную трехрогой насадкой, механической мешалкой и капельной воронкой, помещают 92,40 г (0,231 моль) ПЭГ-400. В нагретый до 60°С ПЭГ-400 при перемешивании добавляют предварительно приготовленную и тщательно перемешанную смесь 7,14 г (0,048 моль) диметилдиэтоксисилана и 7,15 г (0,021 моль) тетрабутоксититана. Реакционную массу прогревают в течение 14 ч при температуре 90°C с обратным холодильником, после чего удаляют образующиеся этиловый и бутиловый спирты (этиловый спирт удаляют в виде азеотропа с диметилдиэтоксисиланом) сначала при атмосферном давлении, затем при вакуумировании на роторном испарителе до постоянного веса (что соответствует убыли теоретического количества спиртов) при остаточном давлении 2-5 мм рт.ст. и температуре 90°С. Выход продукта Х 93,37 г (99%). Продукт представляет собой желтоватую прозрачную жидкость с динамической вязкостью 1,7 Па·сек (25±0,5°С), nD20 1,4725, растворимую в воде, спирте, не растворимую в эфире. Состав полученного продукта отвечает формуле 2(СН3)2Si(O(СН2СН2O)8,7Н)2·Тi(O(СН2СН2O)8,7Н)4·3НО(СН2СН20)8,7Н.

Найдено (%): С 51,07; Н 9,31; Si 1,34; Ti 1,17. C195,4H408,8O106,7Si2Ti.

Вычислено (%): С 51,35; Н 9,02; Si 1,23; Ti 1,05.

ИК-спектр, ν/см-1: 3338 (ОН); 2869 (С-Н); 1251 (Si-C); 1109 (С-О-С); 951, 1110 (Ti-O-C, Si-O-C); 800, 844 (Si-(CH3)2).

Таблица 1
Кремнийтитансодержащие производных полиолов формулы k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH*
Производное полиола R k n X Показатель преломления Динамическая вязкость, Па·сек
I СН2-СН(ОН)-СН2 1 3 11 1,4790 90,0
II СН2-СН(ОН)-СН2 2 3 12 1,4810 82,5
III СН2-СН(ОН)-СН2 1 2 12 1,4805 70,5
IV СН2-СН(ОН)-СН2 2 2 12 1,4825 55,0
V (СН2-СН2O)7,7-СН2-СН2 1 4 2 1,4750 2,0
VI (СН2-СН2O)7,7-СН2-СН2 2 4 3 1,4720 1,9
VII (СН2-СН2O)7,7-СН2-СН2 1 3 2 1,4740 1,8
VIII (СН2-СН2O)7,7-СН2-СН2 2 3 3 1,4720 1,6
IX (СН2-СН2O)7,7-СН2-СН2 1 2 2 1,4730 1,5
X (СН2-СН2O)7,7-СН2-СН2 2 2 3 1,4725 1,7
*I-IV - жидкости белого цвета, неограниченно смешивающиеся с водой.
V-X - прозрачные жидкости, хорошо растворимые в воде, спирте, не растворимые в эфире.

В табл.2-4 состав кремнийтитансодержащих производных полиолов формулы k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH соответствует табл.1.

Таблица 2
Синтез кремнийтитансодержащих производных полиолов формулы k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH*
Производное полиола (Метил)этоксисилан** Тетрабутоксититан Полиол Выход, г (99%)
г моль г моль г моль
I 7,31 0,041 13,95 0,041 67,96 0,738 70,73
II 12,48 0,070 11,91 0,035 70,91 0,770 74,90
III 6,97 0,047 13,95 0,041 67,96 0,738 70,92
IV 12,57 0,085 12,59 0,037 68,15 0,740 73,49
VI 6,67 0,032 5,45 0,016 96,00 0,240 94,96
VII 4,64 0,026 8,85 0,026 92,60 0,234 94,47
VIII 6,42 0,036 6,13 0,018 93,60 0,234 94,28
IX 4,93 0,033 9,87 0,029 92,80 0,232 93,87
X 7,14 0,048 7,15 0,021 92,40 0,231 93,37
*Время выдержки реакционной массы при нагревании и время удаления спиртов в вакууме 6-15 ч.
Температура проведения синтеза: I-IV - 140°С; V-X - 90°С.
Температура отгонки спиртов в вакууме: I-IV - 130°С; V-X - 90°С.
**В синтезе производных полиолов I, II, VII, VIII был использован метилтриэтоксисилан, III, IV, IX, X - диметилдиэтоксисилан, V, VI - тетраэтоксисилан.
В случае производных полиолов III, IV, IX, X использован соответствующий избыток диметилдиэтоксисилана с учетом образующегося азеотропа с этиловым спиртом.
Таблица 3
Элементный состав кремнийтитансодержащих производных полиолов формулы k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH
Производное полиола Найдено, % Брутто-формула Вычислено, %
С Н Si Ti С Н Si Ti
I 38,18 8,23 1,42 2,65 C55H140O54SiTi 37,93 8,10 1,31 2,75
II 37,70 8,46 2,42 2,01 С68Н172O66Si2Тi 37,99 8,06 2,61 2,23
III 38,02 8,58 1,90 2,81 C56H144O54SiTi 38,27 8,26 1,60 2,73
IV 38,29 8,48 2,60 2,50 C64H164O60Si2Ti 38,47 8,27 2,81 2,40
V 50,95 8,92 0,68 1,17 C174H360O97SiTi 51,21 8,89 0,69 1,17
VI 51,02 9,09 1,00 0,79 C261H540O145,5Si2Ti 51,30 8,91 0,92 0,78
VII 51,06 9,01 0,90 1,50 С157,6Н327.2O87.3SiTi 51,22 8,92 0,76 1,30
VIII 51,11 9,05 1,20 1,07 C228,2H474,4O126,1Si2Ti 51,32 8,95 1,05 0,90
IX 50,97 7,60 0,97 1,30 C141,2H294.4O77,6SiTi 51,23 7,51 0,85 1,45
X 51,07 9,31 1,34 1,17 С195,4H408,8O106,7Si2Ti 51,35 9,02 1,23 1,05
Таблица 4
Характеристические частоты поглощения кремнийтитансодержащих производных полиолов формулы k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH
Производное полиола ν, см-1
I 3345 (ОН); 1041 (С-O в С-О-Н перв.); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2934, 2880 (C-H); 1269 (Si-C); 1213 (CH2), 997, 1041, 1112 (Ti-O-C, Si-O-C); 809, 853, 1269 (Si-((СН3))
II 3367 (ОН); 1043 (С-O в С-O-Н перв.); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2933, 2880 (C-H); 1269 (Si-C); 1213 (СН2), 995, 1043, 1112 (Ti-O-С, Si-O-C); 863, 809 (Si-(CH3))
III 3367 (ОН); 1042 (С-O в С-О-Н перв.); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2934, 2881 (C-H); 1260 (Si-C); 1213 (СН2), 996, 1042, 1112 (Ti-O-С, Si-O-C); 858, 808 (Si-(CH3)2)
IV 3367 (ОН); 1042 (С-O в С-О-Н перв.); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2933, 2881 (C-H); 1260 (Si-C); 1211 (СН2), 996, 1042, 1112 (Ti-O-С, Si-O-C); 860, 807 (Si-(CH3)2)
V 3290 (ОН); 2870, 2930 (C-H); 1245 (Si-C); 1106 (С-O-С); 990, 1025, 1106 (Ti-O-C, Si-O-C)
VI 3283 (ОН); 2878, 2932 (C-H); 1259 (Si-C); 1107 (С-O-С); 993, 1030, 1107 (Ti-O-C, Si-O-C)
VII 3457 (ОН); 2869 (C-H); 1250 (Si-C); 1108 (С-O-С); 948, 1108 (Ti-O-C, Si-O-C); 846 (Si-(CH3))
VIII 3338 (ОН); 2870 (C-H); 1249 (Si-C); 1110 (С-O-С); 952, 1110 (Ti-O-C, Si-O-C); 843 (Si-(CH3))
IX 3350 (ОН); 2876 (C-H); 1250 (Si-C); 1110 (С-O-С); 959, 1110 (Ti-O-C, Si-O-C); 810, 851 (Si-(CH3)2)
X 3338 (ОН); 2869 (C-H); 1251 (Si-C); 1109 (С-O-С); 951, 1110 (Ti-O-C, Si-O-C); 800, 844 (Si-(CH3)2)

Пример 4. Синтез гидрогеля на основе диметилбис(2,3-дигидроксипропокси)силана тетракис(2,3-дигидроксипропокси)титана в 12-мольном избытке глицерина (XIV) (табл.5). К 73,490 г (0,037 моль) продукта IV, полученного по примеру 1, при перемешивании приливают порционно 26,510 г подкисленной воды (pH=2,0), что соответствует содержанию 0,010 г НСl (0,010 мас.% от общего веса), при следующем соотношении компонентов, мас.%:

кремнийтитансодержащее производное полиола
в избытке полиола 73,490
гелеобразующая добавка 0,010
вода 26,500

Гелеобразование проводят при нагревании (75-85°С) и перемешивании. Выход продукта XIV 100,00 г (100%). Продукт представляет собой непрозрачный белый гель, nD 1,4417. Гель не растворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде. Состав гидрогеля соответствует формуле 2(СН3)2Si(С3Н7O3)2·Тi(С3Н7O3)4·12С3Н8O3·40Н2O.

Найдено (%): С 28,08; Н 9,25; Si 2,03; Ti 1,70. C64H244O100Si2Ti.

Вычислено (%): С 28,28; Н 9,05; Si 2,07; Ti 1,76.

ИК-спектр, ν/см-1: 3389 (ОН); 1043 (С-O в С-О-Н перв.); 1644 (Н-О-Н); 1109 (С-O в С-О-Н втор.); 2941, 2885 (С-Н); 1261 (Si-C); 1205 (CH2), 993, 1043, 1109 (Ti-O-C, Si-O-C); 854, 802 (Si-(CH3)2).

Пример 5. Синтез гидрогеля на основе метилтрис(ω-оксиполиэтиленокси)силана тетракис(ω-оксиполиэтиленокси)титанав 3-мольном избытке ПЭГ-400 состава (табл.5). К 94,280 г (0,018 моль) продукта VIII, полученного по примеру 2, при перемешивании приливают порционно 5,720 г подкисленной воды (pH=2,0), что соответствует содержанию 0,002 г НСl (0,002 мас.% от общего веса), при следующем соотношении компонентов, мас.%:

кремнийтитансодержащее производное полиола
в избытке полиола 94,280
гелеобразующая добавка 0,002
вода 5,718

Гелеобразование проводят при нагревании (75-85°С) и перемешивании. Выход продукта XVIII 100,00 г (100%). Продукт представляет собой прозрачный светло-желтый гель, nD20 1,4650. Гель не растворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде. Состав гидрогеля соответствует формуле 2CH3Si(O(CH2CH2O)8,7H)3·Ti(O(CH2CH2O)8,7H)4·3HO(CH2CH2O)8,7H·18H2O.

Найдено (%): С 48,20; Н 9,11; Si 1,13; Ti 1,04. C228,2H510,4O144,1Si2Ti.

Вычислено (%): С 48,38; Н 9,08; Si 0,99; Ti 0,85.

ИК-спектр, ν/см-1: 3365 (ОН); 1644 (Н-О-Н); 2872 (С-Н); 1249 (Si-C); 1107 (С-О-С); 993, 1042, 1107 (Ti-O-C, Si-O-C); 835 (Si-(CH3)).

Пример 6. Синтез гидрогеля на основе диметилбис(ω-оксиполиэтиленокси)силана тетракис(ω-оксиполиэтиленокси)титана в 3-мольном избытке ПЭГ-400 состава (табл.5). К 93,370 г (0,020 моль) продукта X, полученного по примеру 3, при перемешивании приливают порционно 6,630 г раствора хлорида натрия, содержащего 0,060 г (9,9·10-5 моль) хлорида натрия (0,060% от общей массы).

кремнийтитансодержащее производное полиола
в избытке полиола 93,370
гелеобразующая добавка 0,060
вода 6,570

Гелеобразование проводят при нагревании (75-85°С) и перемешивании. Выход продукта XX 100,00 г (100%). Продукт представляет собой полупрозрачный светло-желтый гель, nD20 1,4640. Гель не растворим в обычных органических растворителях, не полностью растворим в воде. Состав гидрогеля соответствует формуле

2(СН3)2Si(O(СН2СН2O)8,7Н)2·Тi(O(СН2СН2O)8,7Н)4·3НО(СН2СН2O)8,7Н·12Н2O.

Найдено (%): С 48,01; Н 9,38; Si 1,20; Ti 1,09. C195,4H444,8O124,7Si2Ti.

Вычислено (%): С 47,95; Н 9,16; Si 1,15; Ti 0,98.

ИК-спектр, ν/см-1: 3368 (ОН); 1644 (Н-О-Н); 2872 (С-Н); 1251 (Si-C); 1107 (С-О-С); 951, 1107 (Ti-O-C, Si-O-C); 804, 842 (Si-(CH3)2).

Таблица 5
Гидрогели на основе кремнийтитансодержащих производных полиолов
Гидро-гель Производное полиола Общая формула Показатель преломления
XI I СH3Si(С3Н7O3)3·Ti(С3Н7O3)4·11С3Н8O3·40Н2O 1,4435
XII II 2CH3Si(С3Н7O3)3·Тi(С3Н7O3)4·12С3Н8O3·40Н2O 1,4430
XIII III (CH3)2Si(C3H7O3)2·Ti(C3H7O3)4·12C3H8O3·40H2O 1,4400
XIV IV 2(CH3)2Si(C3H7O3)2·Ti(C3H7O3)4·12C3H8O3·40H2O 1,4420
XV V Si(O(CH2CH2O)8,7H)4·Ti(O(CH2CH2O)8,7H)4 1,4450
·2НО(СН2СН2O)8,7Н·12Н2O
XVI VI 2Si(O(CH2CH2O)8,7H)4·Ti(O(CH2CH2O)8,7H)4 1,4670
·3НО(СН2СН2O)8,7Н·18Н2O
XVII VII CH3Si(O(CH2CH2O)8,7H)3·Ti(O(CH2CH2O)8,7H)4 1,4700
·2НО(СН2СН2O)8,7Н·12Н2O
XVIII VIII 2CH3Si(O(CH2CH2O)8,7H)3·Ti(O(CH2CH2O)8,7H)4 1,4650
·3НО(СН2СН2O)8,7Н·18Н2O
XIX IX (CH3)2Si(O(CH2CH2O)8,7H)2·Ti(O(CH2CH2O)8,7H)4 1,4675
·2НО(СН2СН2O)8,7Н·12Н2O
XX X 2(СН3)2Si(O(СН2СН2O)8,7Н)2·Тi(O(СН2СН2O)8,7Н)4 1,4640
·3НО(СН2СН2O)8,7Н·18Н2O
*XI-XIV - однородные гели белого цвета.
XV-XX - прозрачные гели с желтоватым оттенком.
XV-XX - полупрозрачные гели с желтоватым оттенком.

В табл.6-8 состав гидрогелей на основе кремнийтитансодержащих производных полиолов соответствует табл.5.

Таблица 6
Синтез гидрогелей на основе кремнийтитансодержащих производных полиолов при 75-85°С*
Гидрогель Производное полиола Водный раствор
Вода Гелеобразующая добавка
г моль г моль состав г моль
XI 70,730 0,041 29,260 1,624 HCl 0,010 2,9·10-4
XII 74,900 0,035 25,090 1,393 HCl 0,010 2,5·10-4
XIII 70,920 0,040 29,070 1,613 HCl 0,010 2,9·10-4
XIV 73,490 0,037 26,500 1,471 HCl 0,010 2,7·10-4
XV 94,970 0,023 4,990 0,277 NaCl 0,040 7,5·10-4
XVI 94,960 0,016 5,000 0,277 NaCl 0,040 7,6·10-4
XVII 94,470 0,026 5,528 0,307 HCl 0,002 5,5·10-5
XVIII 94,280 0,018 5,718 0,317 HCl 0,002 5,7·10-5
XIX 93,870 0,028 6,128 0,340 HCl 0,002 6,1·10-5
XX 93,370 0,020 6,570 0,365 NaCl 0,060 9,9·10-4
*Выход продуктов 100,00 г (100%).
Таблица 7
Элементный состав гидрогелей на основе кремнийтитансодержащих производных полиолов
Гидро-гель Найдено, % Брутто-формула Вычислено, %
С Н Si Ti С Н Si Ti
XI 27,05 9,25 1,17 2,01 C55H220O94SiTi 26,83 9,01 1,14 1,95
XII 28,67 9,08 2,12 1,70 C68H252O104Si2Ti 28,45 8,85 1,96 1,67
XIII 27,39 9,28 1,25 2,02 C56H224O94SiTi 27,14 9,11 1,13 1,93
XIV 28,08 9,25 2,03 1,70 C64H244O100Si2Ti 28,28 9,05 2,07 1,76
XV 48,71 8,70 0,74 1,25 C174H384O109SiTi 48,64 9,01 0,65 1,11
XVI 48,65 9,09 0,98 0,95 C261H576O163,5Si2Ti 48,71 9,02 0,87 0,74
XVII 48,20 9,26 0,80 1,31 C157,5H351,2O99,3SiTi 48,39 9,05 0,72 1,22
XVIII 48,20 9,11 1,13 1,04 C228,2H510,4O144,1Si2Ti 48,38 9,08 0,99 0,85
XIX 48,20 9,40 0,90 1,45 C141,8H318,4O89,6SiTi 48,09 9,10 0,80 1,36
XX 48,01 9,38 1,20 1,09 C195,4H444,8O124,7Si2Ti 47,95 9,16 1,15 0,98
Таблица 8
Характеристические частоты поглощения гидрогелей на основе кремнийтитансодержащих производных полиолов
Гидрогель ν, см-1
XI 3373 (ОН); 1043 (С-O в С-О-Н перв.); 1650 (Н-О-Н); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2940, 2882 (С-Н); 1270 (Si-C); 1204 (CH2), 994, 1043, 1112 (Ti-O-C, Si-O-C); 852, 1270 (Si-(СН3))
XII 3390 (ОН); 1042 (С-O в С-О-Н перв.); 1644 (Н-О-Н); 1112 (С-O в С-О-Н втор.); 2938, 2884 (С-Н); 1271 (Si-C); 1211 (CH2), 994, 1042, 1112 (Ti-O-С, Si-O-C); 851, 808 (Si-(CH3))
XIII 3389 (ОН); 1043 (С-O в С-О-Н перв.); 1644 (Н-О-Н); 1109 (С-O в С-О-Н втор.); 2941,2885 (С-Н); 1261 (Si-C); 993, 1043, 1109 (Ti-O-C, Si-O-C); 802, 854, 1261 (Si-(СН3)2)
XIV 3389 (ОН); 1043 (С-O в С-О-Н перв.); 1644 (Н-О-Н); 1109 (С-O в С-О-Н втор.); 2941, 2885 (С-Н); 1261 (Si-C); 1205 (CH2), 993, 1043, 1109 (Ti-O-С, Si-O-C); 854, 802 (Si-(CH3)2)
XV 3360 (ОН); 1650 (Н-O-Н); 2880 (С-Н); 1106 (С-O-С); 1245 (СН2), 950, 990, 1106 (Ti-O-C, Si-O-C)
XVI 3351 (ОН); 1644 (Н-O-Н); 2872 (С-Н); 1107 (С-O-С); 1249 (СН2), 951, 987, 1107 (Ti-O-C, Si-O-C)
XVII 3468 (ОН); 1690 (Н-O-Н); 2880 (С-Н); 1249 (Si-C); 1105 (С-O-С); 973, 1035, 1105 (Ti-O-C, Si-O-C); 840 (Si-(CH3))
XVIII 3365 (ОН); 1644 (Н-O-Н); 2872 (С-Н); 1249 (Si-C); 1107 (С-O-С); 993, 1042, 1107 (Ti-O-C, Si-O-C); 835 (Si-(CH3))
XIX С, 48.23; Н, 9.13; Si, 0.80; Ti, 1.36; ИК-спектр, ν/см-1: 3375 (ОН); 1665 (Н-O-Н); 2880 (С-Н); 1260 (Si-C); 1108 (С-O-С); 957, 1108 (Ti-O-C, Si-O-С); 810, 850 (Si-(СН3)2)
XX 3368 (ОН); 1644 (Н-О-Н); 2872 (С-Н); 1251 (Si-C); 1107 (С-О-С); 951, 1107 (Ti-O-C, Si-O-C); 804, 842 (Si-(СН3)2)

Определение острой токсичности

Испытания проведены в ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Исследование острой токсичности заявляемых средств, кремнийтитансодержащих производных полиолов I-Х и гидрогелей на их основе XI-XX, проведено согласно Руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005, 832 с.) на белых крысах подтипа линии Wistar обоего пола массой 180-230 г. Экспериментальные животные содержались в виварии при температуре 18-20°С в условиях естественного светового цикла на стандартной диете при свободном доступе к пище и воде.

Исследуемые вещества вводили в желудок через зонд и внутрибрюшинно однократно в форме жидких субстанций (для кремнийтитансодержащих производных полиолов) или в виде 50%-ных водных суспензий (в случае гидрогелей).

После введения исследуемых веществ ежечасно наблюдали за поведением животных в течение первых суток, а в последующие 13 дней - ежедневно. В процессе эксперимента регистрировали в зависимости от дозы общую двигательную активность животных, нервно-мышечную возбудимость, рефлексы (болевой, роговичный), вегетативные реакции (саливация, диурез, дефекация).

Установлено, что исследуемые продукты не проявляют токсических свойств: определить ЛД50 не удалось в случае гидрогелей XI-XX - все опытные животные оставались живыми. Достоверно значимых отклонений в поведении животных обнаружено не было.

Для кремнийтитансодержащих производных полиолов I-Х значения ЛД50 (внутрижелудочно) составляли более 6000 мг /кг.

Таким образом, испытуемые вещества, кремнийтитансодержащие производные полиолов в избытке полиола и гидрогели на их основе (согласно ГОСТ 12.1.007-76), относятся к малотоксичным соединениям (IV класс опасности).

Исследование транскутанной активности

Сущность метода заключается в измерении степени диффузии лекарственного вещества в присутствии исследуемых транскутанных проводников через естественные биологические мембраны из интактной кожи лягушки (in vitro).

В качестве лекарственного вещества, диффундирующего через кожу, использовали пефлоксацин, при этом исходная концентрация пефлоксацина в композиции составляла 1%.

В качестве исследуемого транскутаного проводника был выбран гидрогель XIV состава 2(СН3)2Si(С3Н7O3)2·Ti(С3Н7O3)4·12С3Н8O3·40Н2O. Сравнение проводили с известным транскутанным проводником - гидрогелем на основе сольватокомплексов глицератов кремния и титана состава 2Si(С3Н7O3)2·Тi(С3Н7O3)4·22С3Н8O3·88Н2O (Патент РФ №2322448, C07F 7/28, C07F 7/04, А61Р 31/04, 2006 г.).

Опыты проводили, используя в качестве биологической мембраны интактную кожу лягушки. Лоскуты кожи промывали изотоническим раствором, после чего проверяли с помощью лупы на целостность. Подготовленную таким образом кожу прочно закрепляли в качестве мембраны на полых цилиндрах стороной эпидермиса вовнутрь. На эпидермис тонким слоем наносили исследуемые композиции транскутанных проводников с пефлоксацином массой 5 г. Цилиндры помещали в стеклянный стакан с изотоническим раствором NaCl объемом 50 мл.

Все опыты проводили параллельно при одинаковой температуре (22±2°С) и времени выдержки (22 часа).

Концентрацию прошедшего через кожу пефлоксацина определяли методом УФ-спектроскопии на спектрофотометре UV-2401 PC фирмы Shimadzu. Калибровку проводили по полосе поглощения 272 нм. Из калибровочного графика определяли молярную концентрацию пефлоксацина, прошедшего через всю толщу кожи, затем вычисляли его массу. Степень чрескожной проницаемости оценивали в процентах к исходной массе пефлоксацина.

Установлено, что исследуемый гидрогель XIV проявляет свойства транскутанного проводника и превосходит по активности препарат сравнения ~ в 2 раза: степень чрескожной проницаемости составляет 0,92 и 0,48% соответственно.

Изучение ранозаживляющего действия

Исследование проводили на примере процесса заживления моделированного ожога белых крыс подтипа линии Wistar массой 180-230 г. Крысы были разделены на 3 группы по 10 особей в каждой. Всем крысам были нанесены термические ожоги II-IIIa степени на кожу боковой области размером 20×60 мм, что соответствовало ~4% всей площади кожи животного. У крыс 1-й опытной группы область ожога обрабатывали кремнийтитансодержащим производным полиола IV состава 2(СН3)2Si(С3Н7O3)2·Ti(С3Н7O3)4·12С3Н8O3, у крыс 2-й опытной группы - гидрогелем XIV состава 2(СН3)2Si(С3Н7O3)2·Тi(С3Н7O3)4·12С3Н8O3·40Н2O, крысы 3-й (контрольной) группы лечения не получали. Смазывание проводили ежедневно в течение 18-22 дней по 0,5 г - до полного заживления ран во всех группах.

Полное заживление ран в контрольной группе наблюдалось ~ на 21-23-е сутки. В опытных группах сроки заживления составляли ~15 суток; при этом значимых изменений в сроках заживления ран в двух опытных группах не наблюдалось. В целом, по срокам заживления эффективность лечения по сравнению с контролем составляла ~35%.

До нанесения ожогов и на 14-й день лечения исследовали поведенческие реакции животных («открытое поле»). После курса лечения у животных проводили общие и биохимические анализы крови, а также морфологические исследования висцеральных органов и структуры кожи.

Гистологические препараты готовили после фиксации тканей (сердца, легких, печени, почек, надпочечников, селезенки, кожи) 10%-ным раствором формалина и заливали парафином. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином по Ван-Гизону. Исследуемые органы - без проявлений структурных изменений.

В исследовании "открытое поле" оценивали вертикальную и горизонтальную активность животных по следующим показателям: время ухода с круга, количество пройденных квадратов, число вставаний, умываний и заглядываний в норы. Наибольшее снижение активности по всем показателям наблюдалось в контрольной группе. Некоторое снижение активности было отмечено у крыс 2-й группы - в случае гидрогеля.

В общем и биохимическом анализах крови достоверных изменений после лечения выявлено не было; показатели животных в исследуемых группах не отличались от показателей интактных животных.

При оценке морфологической структуры кожи были выявлены некоторые морфофункциональные проявления. Из анализа гистограмм участка ожога кожи контрольных крыс следует, что в области ожога определяется некроз эпидермиса с перифокальной гранулоцитарной реакцией; капилляры и венулы сосочкового и подсосочкового слоев расширены с явлениями капилляростаза; в перифокальной области в сосочковом слое - пролиферация клеток фибробластного ряда; в толще дермы и гиподермы определяются периваскулярные лимфоидные инфильтраты, локализованные очагово.

Наиболее благоприятные результаты наблюдались у крыс опытных групп, причем в этих случаях в большей степени проявилось формирование перифокального лимфолейкоцитарного вала и уменьшились деструкция и некроз эпидермиса.

Особо следует отметить, что в результате лечения отсутствовали воспаление и гнойный экссудат, при этом наблюдалось формирование значительно более эластичного послеожогового рубца и заметное появление шерстистого покрова.

На фиг.1 и 2 приведены фотографии ожоговой поверхности соответственно для крысы контрольной и 2-й опытной группы после лечения - на 21-е сутки. Видно образование более выраженного шерстистого покрова на ожоговой поверхности опытной крысы и менее заметного послеожогового рубца.

Таким образом, авторами предложены новые кремнийтитансодержащие производные полиолов и гидрогели на их основе, которые являются физиологически активными соединениями, проявляют транскутанное и ранозаживляющее действие, оказывают существенное влияние на морфофункциональное состояние кожи и могут быть рекомендованы для использования как в качестве самостоятельных средств, так и в качестве мазевых основ различных фармацевтических композиций транскутанного, ранозаживляющего и регенерирующего действия.

1. Кремнийтитансодержащие производные полиолов, обладающие транскутанной, ранозаживляющей и регенерирующей активностью, состав которых в избытке полиола отвечает формуле
k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH,
где R=R1=CH2-CH(OH)-CH2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12;
или R=R2=(CH2-CH2-O-)7,7CH2-CH2: k=1 или 2, n=2-4, x=2 или 3,
с динамической вязкостью 1,5-90,0 Па·с (25±0,5°C), полученные взаимодействием (метил)этоксисилана и тетрабутоксититана с полиолом в мольном соотношении (1-2):1:(18-22) при R1 или (1-2):1:(8-15) при R2 соответственно, при нагревании реакционной массы до температуры 90-140°C и выдержкой при этой температуре не менее 6 ч при интенсивном перемешивании с последующим удалением образующихся спиртов.

2. Гидрогели на основе производных полиолов, содержащие воду и гелеобразующую добавку, которые в качестве производных полиолов содержат кремнийтитансодержащие производные полиолов, состав которых в избытке полиола соответствует формуле
k(CH3)4-nSi(O-R-OH)n·Ti(O-R-OH)4·xHO-R-OH,
где R=R1=CH2-CH(OH)-CH2: k=1 или 2, n=2 или 3, х=11 или 12;
или R=R2=(CH2-CH2-O-)7,7CH2-CH2: k=1 или 2, n=2-4, x=2 или 3,
при следующем соотношении компонентов, мас.%:

кремнийтитансодержащие производные полиолов
в избытке полиола 70,730-94,970
гелеобразующая добавка 0,002-0,060
вода остальное


 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения оптически активного соединения оксида хромена, представленного формулой (14) или формулой (15), где R5, R6, R 7, R8, R9, R10 и А являются такими, как определено в формуле изобретения, а абсолютная конфигурация атомов углерода, обозначенных *, означает (R) или (S), который включает асимметрическое эпоксидирование соединения хромена, представленного формулой (10) или формулой (11), с окислителем в растворителе с использованием оптически активных комплексов титана, представленных формулой (2), формулой (2 ), формулой (4) и формулой (4 ), где R1, R2, R3 и R 4 имеют определения, указанные в формуле изобретения, в качестве катализатора для асимметрического окисления оптически активного соединения хромена с высокой энантиоселективностью и высоким химическим выходом.

Изобретение относится к резиновым смесям с использованием активированного силанового соединения, обладающего улучшенной реакционной способностью по отношению к диоксиду кремния.

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается способа получения эфтидерма - водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната гидрохлорида формулы (1), который находит применение в медицине, косметике и ветеринарии, заключающегося в том, что глицерин подвергают взаимодействию с бутилортотитанатом при температуре 101±2°С в вакууме, отгоняют бутанол, добавляют гидроокись натрия и лимонную кислоту, затем соляную кислоту до рН 4,5-5,6, нагревают до 40°С и сливают готовый продукт.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к синтезу фталоцианина титанила с высокой степенью чистоты, который может быть использован в качестве функционального материала для электрофотографии, а также в качестве исходного сырья для получения катализаторов окислительных процессов или медицинских препаратов.
Изобретение относится к медицине, а именно к новым биологически активным химическим соединениям - сольватокомплексам глицератов кремния и титана, а также к гидрогелям на их основе, обладающим транскутанной проводимостью медикаментозных средств, которые могут найти применение в виде мазевой основы трансдермальных терапевтических систем, обладающих высокой пенетрирующей способностью.
Изобретение относится к новому химическому соединению неустановленной структуры, которое может найти применение в медицине, а также ветеринарии в качестве самостоятельного биологически активного средства наружного применения или в виде фармацевтической композиции, содержащей активное вещество из группы лекарственных средств, для лечения разнообразных заболеваний органов и тканей.

Изобретение относится к способу получения титанилфталоцианина, заключающемуся во взаимодействии динитрила фталевой кислоты, 1,3-дииминоизоиндолина или их смеси с галогенидами титана (III или IV), алкоксидами титана (IV) или алкоксигалогенидами титана (IV) в присутствии восстановителя и растворителя в атмосфере сухого инертного газа под действием микроволнового излучения в течение 15-30 минут с последующей обработкой водой, водным раствором кислоты или водным раствором основания и отделением кристаллов.

Изобретение относится к способам получения химических веществ неустановленной структуры, конкретно к способам получения водно-глицеринового комплекса (2,3-диоксипропил)-ортотитаната хлорида (гидрохлорида), имеющего условное название “Эфтидерм”, который характеризуется следующей брутто-формулой: Эфтидерм может найти применение в медицине, косметике и ветеринарии в качестве противовоспалительного средства и транскутанного проводника биологически активных веществ через кожу и слизистые оболочки [1, 2, 3].
Изобретение относится к глубокой очистке алкилсилоксанов и алкилсилазанов, применяемых в производстве фоторезисторов и микроэлектронике. .

Изобретение относится к резиновым смесям с использованием активированного силанового соединения, обладающего улучшенной реакционной способностью по отношению к диоксиду кремния.

Изобретение относится к резиновым смесям и может быть применено в формованных изделиях. .

Изобретение относится к каучуковой смеси, включающей по крайней мере один каучук, наполнитель, кремнийорганическое соединение формулы I один ускоритель вулканизации и один соускоритель вулканизации.

Изобретение относится к способу получения многофункциональных кремнийорганических металлсодержащих дендронов. .

Изобретение относится к карбосилановым дендримерам, способу их получения и их применению. .

Изобретение относится к клатратам кремнийорганического четвертичного аммониевого соединения и мочевины. .

Изобретение относится к получению и применению кремнийорганических соединений. .
Изобретение относится к средствам для проведения инструментальных обследований и лечения урологических заболеваний различной этиологии. .
Изобретение относится к медицине и предназначено для энтеральной детоксикации при лечении иммунных нарушений. .

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям - кремнийтитансодержащим производным полиолов, а также гидрогелям на их основе

Наверх