Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина



Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина
Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2r,3s)-3-фенилизосерина

 


Владельцы патента RU 2459802:

ИНДЕНА С.П.А. (IT)

Изобретение относится к способу энантиоселективного получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина формулы (I),

которая представляет собой структурный элемент, подходящий для использования в синтезе производных таксанов. Способ включает следующие стадии:

а) обработка рацемического трео-3-фенилизосеринамида (VI)

энантиомерно чистой органической кислотой до получения соответствующей соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и кислоты;

b) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и кислоты, сильной неорганической кислотой в протонном растворителе до получения соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и неорганической кислоты;

c) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и неорганической кислоты, хлористоводородной кислотой в протонном растворителе с последующей обработкой уксусной кислотой для кристаллизации ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I). Изобретение также относится к промежуточному соединению, а именно к (2R,3S)-3-фенилизосеринамиду в форме соли (-) дибензоилвинной кислоты. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к полусинтезу таксанов, в частности к получению ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I):

которая представляет собой структурный элемент для использования в синтезе паклитаксела и доцетаксела.

Уровень техники

Паклитаксел (II) представляет собой встречающийся в природе дитерпеноидный таксан, с низкой концентрацией присутствующий в нескольких видах медленно растущего тисового дерева (род Taxus, семейство Taxaceae), который был одобрен для использования при лечении на поздней стадии рефракторного рака яичников, рака молочной железы и саркомы Капоши

Доцетаксел (III) представляет собой синтетический дитерпеноидный таксан, который был одобрен для использования при лечении рака молочной железы, локально распространенного или метастазирующего немелкоклеточного рака легких (в комбинации с цисплатином) и рака предстательной железы (в комбинации с преднизоном)

Вследствие сложности структуры таксанового ядра полный синтез паклитаксела и доцетаксела является очень длительным и дорогостоящим, поэтому он непригоден для реализации в промышленных масштабах. До сих пор крупномасштабное получение данных соединений осуществляли в результате проведения полусинтеза из подходящих исходных материалов, таких как 10-деацетилбаккатин III (IV) (здесь и далее в настоящем документе обозначаемый как 10-DAB III):

который является биогенетическим предшественником паклитаксела, и энантиомерно чистый предшественник 3-фенилизосеринильной боковой цепи в положении С-13. В документе US 2005/0049297, выданном на имя заявителя, описывается реакция между 10-DAB, защищенным в положении 7, и соединением формулы (V):

которое, в свою очередь, получают из ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I):

Соединение (V) содержит легкоудаляемую группу, защищающую азот (2-нитрофенилсульфанильный фрагмент), и поэтому может быть использовано для синтеза как паклитаксела, так и доцетаксела, что действительно удобно с точки зрения промышленности.

Способы синтеза энантиомерно чистого метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина описаны в литературе.

В работе Natural Product Letters vol. 6, pp. 147-152 описана реакция между бензальдегидом и метиловым сложным эфиром хлоруксусной кислоты в присутствии метоксида натрия с образованием рацемического метилового сложного эфира транс-3-фенилглицидной кислоты, который превращают в рацемический цис-изомер в результате раскрытия эпоксидного кольца под действием газообразной HCl в бензоле и последующего смыкания эпоксида в результате проведения обработки препаратом Amberlite 400 (OH-). После этого рацемический цис-эпоксид подвергают обработке под действием КОН в этаноле до получения калиевой соли, к которой добавляют HCl для высвобождения рацемической цис-фенилглицидной кислоты. Обработка D-(+)-эфедрином приводит к получению смеси диастереомерных солей, из которой в результате проведения фракционной кристаллизации при использовании ацетона с 30%-ным выходом может быть извлечена соль, образованная из цис-(2R,3S)-3-фенилглицидной кислоты и (+)-эфедрина. Кислотная обработка соли эфедрина делает возможным получение оптически активной фенилглицидной кислоты, которая может быть подвергнута обработке аммиаком до получения кислоты (2R,3S)-3-фенилизосерина. Масштабирование данного способа является проблематичным, поскольку, как также сообщали авторы, цис-фенилглицидная кислота является нестабильной, и разделение ее оптических изомеров успешно происходит только при быстром проведении операции, что в общем случае является очень трудным для достижения в промышленном масштабе.

В работе Synthetic Communications, 31 (23), 3609-3615 (2001) описана подобная методика получения рацемического метилового сложного эфира цис-3-фенилглицидной кислоты. После этого способ включает обработку рацемического метилового сложного эфира цис-3-фенилглицидной кислоты аммиаком до получения рацемического трео-3-фенилизосеринамида, который гидролизуют гидроксидом бария до получения рацемической кислоты трео-3-фенилизосерина и бензоилируют до получения рацемической кислоты трео-N-бензоил-3-фенилизосерина. Разделение оптических изомеров рацемической смеси осуществляют в результате проведения фракционной кристаллизации при использовании S-(-)-метилбензиламина до получения кислоты (2R,3S)-N-бензоил-3-фенилизосерина. Данное соединение непригодно для использования при получении метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I), поскольку удаление бензоильной группы требует использования жестких условий (то есть 6 н. HCl, кипячение с обратным холодильником, 48 часов) и может оказать неблагоприятное влияние на стереохимию молекулы.

В документе US 6025516 рацемический метиловый сложный эфир транс-3-фенилглицидной кислоты вводят в реакцию с аммиаком до получения рацемического эритро-3-фенилизосеринамида, который подвергают обработке добавкой, разделяющей оптические изомеры, такой как винная, дибензоилвинная, молочная, миндальная или камфорсульфоновая кислота, до получения смеси диастереомерных солей. После проведения перекристаллизации из подходящих растворителей может быть извлечен (2S,3S)-3-фенилизосеринамид в энантиомерно чистой форме. Однако стереогенный центр С-2 все еще находится в S-конфигурации, и для обращения конфигурации необходимо проведение дополнительных стадий: аминогруппа должна быть защищена ацетильным фрагментом, а группа 2-ОН должна быть превращена в свое метансульфоновое производное с образованием оксазолинового соединения, которое подвергают обработке под действием HCl в этаноле до получения желательного метилового сложного эфира кислоты (2R,3S)-3-фенилизосерина.

Поэтому все еще сохраняется потребность в улучшенном способе получения метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина, который бы устранял вышеуказанные недостатки.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I):

который включает следующие стадии:

а) разделение оптических изомеров рацемического трео-3-фенилизосеринамида (VI):

с энантиомерно чистой органической кислотой до получения соответствующей соли, образованной (2R,3S)-3-фенилизосеринамидом и кислотой;

b) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и органической кислоты, сильной неорганической кислотой в протонном растворителе до получения соли, образованной (2R,3S)-3-фенилизосеринамидом и неорганической кислотой;

с) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и неорганической кислоты, хлористоводородной кислотой в протонном растворителе с последующей обработкой уксусной кислотой для кристаллизации соли, образованной из метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина и уксусной кислоты (I).

Стадию (а) предпочтительно проводят при использовании энантиомерно чистой (+)-винной кислоты или ее производного, такого как (-)-дибензоилвинная кислота, в этаноле в качестве растворителя при температуре кипячения с обратным холодильником. Гидрохлорид (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и соли, образованные из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и винной или дибензоилвинной кислоты, являются новыми и представляют собой дополнительную цель настоящего изобретения.

Стадию (b) предпочтительно проводят при использовании серной или хлористоводородной кислоты в этаноле в качестве растворителя при температуре в диапазоне от 40 до 45°С. Обработку хлористоводородной кислотой или серной кислотой на стадии с) предпочтительно проводят в метаноле в качестве растворителя при комнатной температуре, а кристаллизацию конечного продукта предпочтительно проводят при использовании смеси этилацетата и гептана в качестве растворителя. Соль, образованная метиловым сложным эфиром (2R,3S)-3-фенилизосерина и уксусной кислотой, (I) характеризуется энантиомерной и хроматографической степенями чистоты, большими чем 99,0%.

Рацемический трео-3-фенилизосеринамид (VI) может быть получен так, как это описывается, например, в работе Synthetic Communications, 31 (23), 3609-3615 (2001), в результате проведения обработки рацемического метилового сложного эфира цис-3-фенилглицидной кислоты (VIIa):

газообразным аммиаком в метаноле.

Рацемический метиловый сложный эфир цис-3-фенилглицидной кислоты (VIIa), в свою очередь, может быть получен в соответствии с известными способами, например, так, как это описывается в работе Natural Product Letters vol. 6, pp. 147-152. В соответствии с одним предпочтительным вариантом реализации изобретения после проведения реакции Дарзена между бензальдегидом и метиловым сложным эфиром хлоруксусной кислоты до получения рацемического метилового сложного эфира транс-3-фенилглицидной кислоты (VIIb):

соединение (VIIb) подвергают обработке безводной галогенводородной кислотой в ароматическом апротонном растворителе до получения рацемического трео-галогенгидрина (VIII):

где Х представляет собой атом галогена,

который превращают в соединение (VIIa) в результате проведения обработки органическим или неорганическим основанием, предпочтительно карбонатом натрия в воде.

Способ изобретения является в особенности выгодным с промышленной точки зрения, поскольку он делает возможным непосредственное проведение разделения оптических изомеров трео-фенилизосеринамида более простым образом, чем способами, известными из предшествующего уровня техники, в частности способом, раскрытым в документе US 6025516, который требует обращения конфигурации стереогенного центра в положении 2.

Следующие далее примеры иллюстрируют изобретение более подробно.

ПРИМЕРЫ

Получение 1 - Рацемический метиловый сложный эфир 3-бром-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты (справочный пример)

Смесь бензальдегида (212,0 г, 2,0 моль) и метилхлорацетата (282,0 г, 2,6 моль) в метаноле (320,0 г) охлаждали до 0°С в атмосфере азота. В течение периода времени продолжительностью в 2 часа добавляли метоксид натрия (466,0 г раствора в метаноле с концентрацией 30% (масс.), 2,5 моль) и смесь перемешивали еще в течение 60 минут при 0°С. После этого температуре смеси давали возможность достичь 22°С и еще в течение 2 часов проводили перемешивание при данной температуре. После медленного добавления уксусной кислоты (30,0 г, 0,5 моль) последовательно добавляли толуол (465,0 г) и воду (670,0 г). Водную фазу отделяли, а органический слой перегоняли для удаления воды и метанола. После удаления 170,0 г дистиллята смеси давали возможность охладиться до 25°С. В течение периода времени продолжительностью в 4 часа добавляли HBr (120,0 г, 1,5 моль) при сохранении температуры, равной 25°С. После завершения добавления проводили покапельное добавление смеси 15,0 г бикарбоната натрия в 300,0 г воды при сохранении температуры в диапазоне от 25 до 30°С. После этого водный слой отделяли, добавляли толуол (175,0 г) и для удаления влаги 115,0 г толуола отгоняли. Смесь охлаждали до 20°С и последовательно добавляли толуол (115,0 г) и гептан (260,0 г). После введения затравки в виде 0,5 г рацемического метилового сложного эфира 3-бром-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты смесь медленно охлаждали до 0°С и в течение еще 3 часов перемешивали. Осажденный продукт отфильтровывали, промывали 200,0 г гептана и высушивали в вакууме при 45°С. Выход: 234,0 г (0,9 моль, 45%).

1Н ЯМР CDCl3 (δ): 3,23 (1H), 3,79 (3H), 4,40 (1H), 5,31 (1H), 7,22 (3H), 7,48 (2H).

Получение 2 - Рацемический метиловый сложный эфир цис-3-фенилглицидной кислоты (справочный пример)

Рацемический метиловый сложный эфир 3-бром-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты (VII) (259,1 г, 1,0 моль) суспендировали в воде (700,0 г) и смесь нагревали вплоть до 50°С. В течение периода времени продолжительностью в 1 час медленно добавляли раствор карбоната натрия (112,4 г) в воде (660,0 г). Смесь в течение еще 60 минут перемешивали и добавляли толуол (365,0 г), давая возможность смеси охладиться до комнатной температуры. Водный слой отделяли, а органический остаток промывали водой (180,0 г). Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме, получая продукт в виде масла. Выход: 157,4 г (0,88 моль, 88%).

1Н ЯМР CDCl3 (δ): 3,58 (3H), 3,83 (1H), 4,290 (1H), 5,01 (3H), 7,39 (5H).

Получение 3 - Рацемический трео-3-фенилизосеринамид (справочный пример)

Рацемический метиловый сложный эфир цис-3-фенилглицидной кислоты (VIII) (430,0 г, 2,41 моль) растворяли в метаноле (2000,0 г), после этого медленно добавляли 400,0 г газообразного аммиака (23,5 моль) при сохранении температуры, равной 25°С, и смесь нагревали вплоть до 60°С и в течение еще 18 часов перемешивали. Затем получающуюся в результате суспензию охлаждали до 10°С и в течение еще 60 минут перемешивали. Продукт отфильтровывали, промывали 200,0 г метанола и высушивали в вакууме при 55°С. Выход: 324,4 г (2,1 моль, 75%).

1Н ЯМР d6-ДМСО (δ): 1,79 (2H), 3,88 (1H), 4,12 (1H), 5,35 (1H), 7,25 (7H).

Получение 4 - Соль, образованная из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и дибензоилвинной кислоты

Рацемический трео-3-фенилизосеринамид (IX) (120,0 г, 0,67 моль) и (-)-дибензоилвинную кислоту (240,1 г, 0,67 моль) суспендировали в этаноле (1080,0 г). Суспензию в течение 2 часов кипятили с обратным холодильником, после этого охлаждали до комнатной температуры и в течение еще 60 минут перемешивали. Продукт отфильтровывали, промывали этанолом (400,0 г) и высушивали в вакууме при 50°С. Выход: 180,6 г (0,34 моль, 50%).

1Н ЯМР CD3OD (δ): 4,36 (1H), 4,55 (1H), 5,92 (2H), 7,42 (91H), 7,63 (2H), 8,15 (4H).

Получение 5 - Гидрохлорид (2R,3S)-3-фенилизосеринамида

Соль, образованную из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и дибензоилвинной кислоты, (Х) (180,6 г, 0,34 моль) суспендировали в этаноле (535,0 г) и смесь нагревали до 42°С. После этого к суспензии медленно добавляли 46,2 г концентрированной хлористоводородной кислоты (32%) при сохранении температуры, равной приблизительно 45°С. После завершения добавления смесь в течение периода времени продолжительностью в 1 час охлаждали до 0°С и в течение еще 1 часа перемешивали. Продукт отфильтровывали, промывали этанолом (100,0 г) и высушивали в вакууме при 80°С. Выход: 60,5 г (0,28 моль, 82,0%).

1Н ЯМР d6-ДМСО (δ): 4,21 (1H), 4,39 (1H), 6,57 (1H), 7,40 (5H), 8,54 (3H).

Получение 6 - Ацетат метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I)

Гидрохлорид метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (XI) (20,0 г, 0,092 моль) суспендировали в метаноле (140,0 г). Медленно добавляли 7,0 г газообразной HCl при сохранении температуры, равной приблизительно 25°С. После завершения добавления смесь в течение еще 3 часов нагревали при кипячении с обратным холодильником. После отгонки 85,0 г метанола смесь охлаждали до комнатной температуры. После добавления 220,0 г этилацетата добавляли 20,0 г триэтиламина (0,2 моль) при сохранении температуры, равной 25°С. После отгонки 195,0 г растворителя добавляли еще 195,0 г этилацетата. Суспензию отфильтровывали при 50°С и осадок промывали 50,0 г этилацетата. Фильтрат охлаждали до 40°С и медленно добавляли 9,0 г уксусной кислоты (0,15 моль) вплоть до получения осадка. Смесь охлаждали до 0°С и в течение еще 2 часов перемешивали. Продукт отфильтровывали, промывали 30,0 г этилацетата и высушивали в вакууме при 50°С. Выход: 20,3 г (0,08 моль, 87%).

1Н ЯМР d6-ДМСО (δ): 1,89 (3H), 3,52 (3H), 4,09 (2H), 5,01 (3H), 7,31 (5H).

1. Способ получения ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I)

который включает следующие стадии:
а) обработка рацемического трео-3-фенилизосеринамида (VI)

энантиомерно чистой органической кислотой до получения соответствующей соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и кислоты;
b) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и кислоты, сильной неорганической кислотой в протонном растворителе до получения соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и неорганической кислоты;
c) обработка соли, образованной из (2R,3S)-3-фенилизосеринамида и неорганической кислоты, хлористоводородной кислотой в протонном растворителе с последующей обработкой уксусной кислотой для кристаллизации ацетатной соли метилового сложного эфира (2R,3S)-3-фенилизосерина (I).

2. Способ по п.1, где энантиомерно чистой органической кислотой стадии а) является (+)-винная кислота или (-)-дибензоилвинная кислота, а растворителем является этанол.

3. Способ по п.1 или 2, где стадию b) проводят при использовании серной или хлористоводородной кислоты в этаноле в качестве растворителя.

4. (2R,3S)-3-фенилизосеринамид в форме соли (-)дибензоилвинной кислоты.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому способу получения N,N-диаллиламиноэтановой кислоты, используемой для синтеза водорастворимых полиэлектролитов. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Изобретение относится к способу получения радиоактивного фтор-меченного органического соединения формулы . .

Изобретение относится к смешанному ангидриду дихлоруксусной и аминоуксусной кислот и способу его получения. .

Изобретение относится к способу получения литиевой соли оксиглицина формулы NH2-CH(OLi)-COOLi, которая может быть использована в ветеринарии и животноводстве для предотвращения развития стрессовых реакций в организме животных.

Изобретение относится к сырьевой композиции, к способу олефинового метатезиса, к способу получения сложного полиэфирполиэпоксида и к способу получения , -оксикислоты, сложного , -оксиэфира и/или , -диола с укороченной цепью.

Изобретение относится к соединениям, предназначенным для применения в фотохимиотерапии или диагностике, причем указанные соединения представляют собой замещенные арилом алкиловые эфиры 5-аминолевулиновой кислоты, их производные или фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается средств, содержащих производные гамма-аминомасляной кислоты и влияющих на сердечно-сосудистую систему.

Изобретение относится к области химии, конкретно к N,N-диаллиласпарагиновой кислоте формулы которая может найти применение в качестве исходного соединения (мономера) для получения новых полиэлектролитов с регулируемым кислотно-основным и гидрофильно-гидрофобным балансом, используемых в качестве флокулянтов, коагулянтов и т.д

Изобретение относится к способу получения соединения, описываемого формулой (I) или его соли, где X обозначает остаток галогена, a R1 и R2 вместе обозначают остаток, который описывается формулой (II) где R4 и R5 независимо друг от друга обозначают алкильный остаток и n означает число в диапазоне 0-12. Согласно предлагаемому способу соединение формулы (III) вводят в реакцию со смесью, которая содержит соединение (i), выбранное из группы, состоящей из соединения формулы (IV) где R6 обозначает H или алкильный остаток, а R7 и R8 независимо друг от друга обозначают алкильный остаток, и соединения формулы (V) где R9 и R10 независимо друг от друга обозначают алкильный остаток, и соединение (ii), которое описывается формулой (VI) При этом R1 и R2 в соединении формулы (III) и X в соединении формулы (VI) определены выше для соединения формулы (I). Изобретение относится также к способу получения соответствующих кислот гидролизом сложноэфирной группы в соединении формулы (I). Предлагаемые способы позволяют получать желаемые соединения с воспроизводимыми высокими выходами и могут найти применение в синтезе производных бендамустина, используемых в химиотерапии различных раковых заболеваний. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 пр.

Изобретение относится к способу получения асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты формулы которая может найти применение в качестве комплексообразующего агента в химии, биологии и медицине. Способ осуществляют через образование промежуточного цинкового комплекса асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорида. Способ заключается в добавлении к водному раствору хлористого цинка эквимолярного количества этилендиамина с последующим перемешиванием реакционной массы при температуре 40-45°C, разбавлением ее водой и добавлением акриловой кислоты. После добавления акриловой кислоты реакционную массу перемешивают при температуре 55-60°C, охлаждают и выделяют в твердом виде промежуточный продукт - цинковый комплекс асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты дихлорида. Комплекс разрушают пропусканием его водного раствора со скоростью (3-20) см3/мин через колонку, заполненную катионитом в Н-форме. После этого колонку промывают сначала водой, затем разбавленным водным раствором аммиака. Целевой продукт выделяют упариванием в вакууме, растворением остатка в дистиллированной воде, которую затем удаляют в вакууме, а остаток сушат. Предлагаемый способ позволяет упростить получение асимметричной этилендиамин-N,N-дипропионовой кислоты. 3 з.п. ф-лы, 9 ил., 4 пр.

Изобретение относится к способу получения иминодиуксусной кислоты, которая может найти применение в качестве комплексонного фрагмента при создании на ее основе полифункциональных лигандов, являющихся металлоиндикаторами. Согласно предлагаемому способу осуществляют взаимодействие водного раствора монохлоруксусной кислоты с глицином в присутствии гидроксида кальция при повышенной температуре и перемешивании. Затем реакционную массу подкисляют концентрированной соляной кислотой, обрабатывают и выделяют целевую иминодиуксусную кислоту. Способ характеризуется тем, что первоначально к исходному водному раствору монохлоруксусной кислоты добавляют стехиометрическое количество гидроксида кальция. Затем в реакционную массу порционно вводят водный раствор глицина, предварительно нагретый до 73-75°C и взятый в количестве, эквимолярном по отношению к монохлоруксусной кислоте, который добавляют вместе с порциями гидроксида кальция до установления pH 9-11 и при поддержании температуры реакционной массы в интервале 65-70°C. После перемешивания при тех же режимах реакционную массу обрабатывают стехиометрическим количеством концентрированной соляной кислоты при температуре 85-90°C до установления pH 1,8-2,0, охлаждают ее до 5-10°C и фильтрацией выделяют целевой продукт. Способ позволяет упростить процесс получения иминодиуксусной кислоты, выходы составляют 61-63%. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.
Изобретение относится к области химии, конкретно к способу получения глицината меди(II), который может найти применение в качестве биологически активных и кормовых добавок. Предлагаемый способ осуществляется в присутствии ацетофеноноксима и позволяет повысить выход глицината меди(II). Способ включает нагревание тонкоизмельченного порошка глицина и порошкообразной меди в воде (или диметилформамиде) при постоянном перемешивании реакционной смеси. Затем осадок декантируют, растворяют, раствор фильтруют, частично упаривают, осаждают после охлаждения этиловым спиртом глицинат меди(II), смесь фильтруют, комплекс промывают петролейным эфиром и высушивают. При этом в реакционную смесь перед нагреванием добавляют окислитель, в качестве которого используют ацетофеноноксим, при следующем соотношении компонентов, мас.%: глицин 3,35-6,00 медь 1,52-2,60 вода (или диметилформамид) 89,32-80,53 ацетофеноноксим 5,81-10,87 1 пр.

Изобретение относится к способу получения этилендиамин-N,N'-ди-α-пропионовой кислоты формулы HOOC(H3C)HCHNCH2CH2NHCH(CH3)COOH. Согласно предлагаемому способу в качестве исходных продуктов используют этилендиамин и α-хлорпропионовую кислоту. Последнюю в виде водного раствора предварительно обрабатывают оксидом кальция до установления рН на уровне 9-11. Затем добавляют этилендиамин в количестве, соответствующем молярному соотношению α-хлорпропионовой кислоты по отношению к этилендиамину, равному 2,1-2,2:1. Исходные продукты перемешивают при температуре 65-70°С в присутствии оксида кальция при поддержании рН реакционной массы на уровне 9-11. Затем реакционную массу охлаждают до 50-55°С, подкисляют соляной кислотой до рН 1,5-2,0, охлаждают до 5-10°С, выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в воде, после чего обрабатывают при температуре 5-10°С триэтиламином до установления рН 4,7-5,0. Целевой продукт выделяют фильтрацией. Предлагаемый способ позволяет повысить чистоту конечного продукта. 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.

Изобретение относится к способу получения аминокислоты или ее солей из 2-аминобутиролактона (2ABL). Упомянутая аминокислота соответствует формуле XCH2CH2CHNH2COOH, где X такой, что X- представляет собой нуклеофильный ион. Предлагаемый способ включает следующие стадии: N-карбоксилирование 2-аминобутиролактона (2ABL) с помощью диоксида углерода и взаимодействие полученного таким образом N-карбоксила 2ABL с реагентом XH или его солями с дальнейшим подкислением. Способ позволяет увеличить выход получаемых аминокислот. Изобретение относится также к N-карбоксил-2-аминобутиролактону и его солям, которые являются промежуточными соединениями в синтезе аминокислот. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 табл., 7 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения метилового эфира 4-(4-аминофенил)масляной кислоты из 3-(4-ацетиламинобензоил)пропионовой кислоты. Предлагаемый способ включает следующие стадии: каталитическое восстановление исходного соединения водородом под давлением на катализаторе Pd/C, этерификацию и деацилирование восстановленной кислоты с проведением всех упомянутых стадий в метаноле. При этом восстановление проводят в чистом метаноле при 65-70°С, а стадии этерификации и деацилирования - в смеси метанола и хлористого тионила. Способ позволяет отказаться от применения газообразного хлористого водорода на стадии каталитического восстановления, а также выделить продукт в твердом виде. 4 пр.

Изобретение относится к органическим солям бромфенака, которые являются диэтиламиновой или трометамоловой солью бромфенака и имеют структуру, представленную приведенными ниже формулами II или III. Указанные соли обладают хорошей противовоспалительной и обезболивающей активностью, стабильностью, а также имеют улучшенные характеристики проникновения через кожу и распределения в тканях. Изобретение относится также к способу получения указанных органических солей бромфенака, содержащей их фармацевтической композиции, способам лечения и/или профилактики воспаления или обезболивания с их использованием, а также к их применению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики воспаления или обезболивания. 7 н. и 16 з.п. ф-лы, 7 табл., 6 пр.

Изобретение относится к способу получения O-(2′-[18F]фторэтил)-L-тирозина, который может найти применение в синтезе радиофармпрепаратов для позитронно-эмиссионной томографии. Предлагаемый способ осуществляют в модуле синтеза с сосудами для реагентов, реакционным сосудом, капиллярами и колонкой с сорбентом С18. Способ включает нуклеофильное фторирование предшественника Ni-(S)-BPB-(S)-TyrO-CH2CH2OX (X=Ms, Ts, Tf; ВРВ=[N-2-(N′-бензил-пролил)амино]бензофенон) в присутствии межфазного катализатора в реакционном сосуде, гидролиз фторированного предшественника и очистку конечного полупродукта посредством колонки с сорбентом С18 с получением препарата и последующей очисткой самого модуля. Способ характеризуется тем, что конечный полупродукт дополнительно очищают от осадка, образующегося при нейтрализации реакционной массы после гидролиза фторированного предшественника, посредством фильтров грубой и тонкой очистки, установленных между реакционным сосудом и колонкой с сорбентом С18. Очистку модуля синтеза выполняют в две стадии с удалением образующихся при синтезе никелевых соединений и органических примесей с использованием деионизованной воды, ацетонитрила и одномолярной соляной кислоты на первой стадии и следовых количеств воды и соляной кислоты посредством ацетонитрила, деионизованной воды и этилового спирта - на второй. При этом данные растворы располагают в модуле в восьми сосудах для реагентов. Способ позволяет получать целевой препарат со стабильно высоким радиохимическим выходом и высокой радиохимической и энантиомерной чистотой, а также обеспечивает полную автоматизацию синтеза. 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 пр.
Наверх