Фармацевтическая композиция для лечения сердца пролонгированного действия


 


Владельцы патента RU 2464018:

Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения сердечно-сосудистой системы, которая включает в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество метопролола сукцината и вспомогательные вещества - комбинацию гипромеллозы тип 2910 и гипромеллозы тип 2208, взятых в соотношении 1:(0,18-472,5), наполнитель, глидант, лубрикант. Указанная фармацевтическая композиция выполнена в виде таблетки, покрытой оболочкой. Заявленная композиция характеризуется модифицированным высвобождением действующего вещества, стабильна при хранении и имеет высокую механическую прочность. 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 12 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента кардиоселективный β-адреноблокатор - метопролол, и может применяться для лечения артериальной гипертензии (моно- и комбинированная терапия с др. гипотензивными ЛС), компенсированной хронической сердечной недостаточности, функциональных нарушений сердечной деятельности, сопровождающихся тахикардией, ИБС: инфаркт миокарда, стенокардия профилактики наджелудочковой тахикардии и желудочковой экстрасистолии, вызванной зависимым от адренергических механизмов удлинением интервала Q-Т, мигрени (профилактика приступов).

Метопролол (химическое название - (R,S)-1-(изопропиламино)-3-[п-(2-метоксиэтил)фенокси]пропан-2-ол) является одним из наиболее эффективных β1-адреноблокаторов и успешно применяется в медицинской практике при гипертонической болезни, стенокардии, аритмиях, гипертиреоидизме, для профилактики повторных инфарктов миокарда [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.267].

В литературе описаны различные фармацевтические композиции с бета-адреноблокирующим действием на основе метопролола. Последний, как правило, содержится в этих препаратах в виде соли с кислотами, предпочтительно в виде соли с винной кислотой, т.е. тартрата.

В патенте СССР №1326180, 1987 г описана фармацевтическая композиция следующего состава, мас.%:

Метопролола тартрат - 62,1,

Тальк - 4,2,

Кремниевая кислота (тонкоизмельченная) - 1,1,

Цетанол - 32,6.

Известная композиция выполняется в виде гранул со средним размером 0,75-1,0 мм. Однако для получения таблетированной лекарственной формы необходимо дополнительно вводить в состав целевые добавки.

В патенте РФ №2072840, 1997 г предложена фармацевтическая композиция, содержащая большое число маленьких плотных частиц, включающих в качестве активного ингредиента метопролол (в виде соли) и покрытых полимерной мембраной на основе производных целлюлозы без протолизируемых групп.

Для получения таблетированной формы частицы, имеющие оболочку, смешивают с микрокристаллической целлюлозой и другими вспомогательными веществами. Например, мас.%:

Шарики, покрытые оболочкой, в т.ч.:

Ядро (SiO2) - 7,0,

Метопролола сукцинат - 26,8,

Полимерный слой (этилцеллюлоза, оксипропилметилцеллюлоза, ацетилтрибутилцитрат) - 16,2,

Микрокристаллическая целлюлоза - 36,2,

Кукурузный крахмал - 5,6,

Молочный сахар - 3,4,

Поливинилпирролидон - 4,7,

Стеарат магния - 0,1.

Способ изготовления данного препарата заключается в следующем. На ядра из двуокиси кремния напыляют соль метопролола, после чего наносят полимерную оболочку. Полученные шарики смешивают в равных частях со вспомогательными ингредиентами (за исключением стеарата магния) и после добавления стеарата магния сухую смесь прессуют в таблетки, которые покрывают оболочкой, включающей оксипропилметилцеллюлозу, ПЭГ 6000, цветную двуокись титана и специальный парафин.

К существенным недостаткам известной композиции следует отнести ограничение по растворимости активного ингредиента в воде. К тому же она характеризуется сложной технологией изготовления.

В патенте РФ №2190397 описана фармацевтическая композиция, включающая соль метопролола, крахмал, многофункциональный наполнитель (лактоза, поливинилпирролидон), лубрикант. Композиция обладает высокой механической прочностью и быстрым высвобождением действующего вещества, что не всегда приемлемо, а при использовании метопролола в виде сукцината существенно снижается стабильность композиции.

При этом необходимо отметить, что широко применяющийся в клинической практике бета-адреноблокатор метопролол существует в виде двух лекарственных форм - метопролола тартрата и метопролола сукцината. Между ними существуют значимые различия как по фармакокинетике, так и по клиническим аспектам применения (прежде всего эффективность и безопасность). В клинических исследованиях продемонстрирована более высокая антигипертензивная эффективность и антиангинальная активность метопролола сукцината по сравнению с метопролола тартратом (CONSILIUM medicum, том 09/N5/2007).

Задача настоящего изобретения заключалась в создании препарата сердечно-сосудистого действия на основе метопролола сукцината в виде твердой лекарственной формы - таблеток, покрытых оболочкой, с модифицированным профилем высвобождения, которые имеют срок годности более 2 лет и высокую механическую прочность.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция в виде таблетки, которая содержит метопролола сукцинат в терапевтически эффективном количестве, и вспомогательные вещества - наполнитель, глидант, лубрикант, отличающаяся тем, что дополнительно содержит гипромеллозу и имеет оболочку

Предпочтительно композиция включает в качестве гипромеллозы гипромеллозу типа 2208 и гипромеллозу типа 2910, более предпочтительно их комбинацию. Предпочтительно гипромеллоза 2208 и 2910 применяется в соотношении (0,18-472,5):1, соответственно

Заявляемый состав ингредиентов найден экспериментальным путем и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче. В качестве активного ингредиента новый состав содержит метопролол в виде сукцината. В качестве вспомогательных веществ при получении таблетки-ядра выбраны гипромеллоза, многофункциональный наполнитель, глидант и лубрикант. В качестве глиданта предпочтительно используют кремния диоксид коллоидный, кремния диоксид метилированный, тальк или их комбинацию, более предпочтительно кремния диоксид коллоидный. В качестве лубриканта предпочтительно используют стеариновую кислоту или соли стеариновой кислоты, более предпочтительно магния стеарат или кальция стеарат. В качестве наполнителя, предпочтительно используется комбинация лактозы и повидона, например Лудипресс.

Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, более предпочтительно на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, еще более предпочтительно на основе гидроксипропилметилцеллюлозы типа 2910

Заявленная композиция характеризуется модифицированным высвобождением действующего ингредиента - метопролола сукцината. В среду растворения (фосфатный буферный раствор с pH=6,8) переходит через 1 час не более 25% действующего вещества, через 4 часа - от 20 до 50%, через 8 часов - от 40 до 70%, через 20 часов - не менее 80%,

Благодаря изобретению повышается эффективность и безопасность лечения пациентов, поскольку уменьшаются побочные действия на организм путем контролирования скорости высвобождения действующего вещества и поддерживания равномерной концентрации его в крови. Повышается удобство применения лекарственного препарата, так как требуется меньшее число доз в сутки по сравнению с обычной лекарственной формой. Заявленная композиция стабильна при хранении и имеет удовлетворительную прочность

Предпочтительное соотношение ингредиентов заявляемой композиции составляет, масс.ч.:

Метопролола сукцинат - 1,

Гипромеллоза - 0,9-20,0,

Наполнитель - 0,26-14,75,

Глидант - 0,003-0,2,

Лубрикант - 0,003-0,2.

Новый фармацевтический состав готовят в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблетки, покрытой оболочкой. Изобретение делает возможным изготовление фармацевтической дозированной формы, которая может назначаться один раз в день и создавать при этом почти постоянную концентрацию лекарственного препарата в крови на протяжении всего интервала действия дозы до введения следующей дозы.

Типовой пример (пример 1). Предварительно просеянный порошок субстанции метопролола сукцината гранулируют раствором гипромеллозы (тип 2910), затем полученный гранулят перемешивают с просеянными порошками гипромеллозы (тип 2208), наполнителя, глиданта и лубриканта и готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 0,300 г (для дозировок 25 мг и 50 мг) и 0,700 г (для дозировок 100 мг и 200 мг), прочностью 170÷185 Н (для дозировок 25 мг и 50 мг) и 160÷190 Н (для дозировок 100 мг и 200 мг) - Таблица 1.

При необходимости таблетки-ядра покрывают пленкообразующей суспензией, полученной из готовой пленкообразующей смеси на основе гипромеллозы типа 2910, оранжевого или зеленого цвета до прироста массы желудочно-растворимой оболочки не более 5% от массы таблетки-ядра (до получения таблеток, покрытых оболочкой, со средней массой 0,315 г - для дозировок 25 мг и 50 мг, и 0,735 г - для дозировок 100 мг и 200 мг).

Полученные таблетки удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение (таблица 2), % высвобождения метопролола сукцината в пересчете на метопролола тартрат в среду растворения - фосфатный буферный раствор с pH=6,8 - через 1 час (УФ-спектрофотометрия) - не более 25%, через 4 часа - от 20 до 50%, через 8 часов - от 40 до 70%, через 20 часов - не менее 80%, содержание метопролола сукцината в пересчете на метопролола тартрат в одной таблетке (ВЭЖХ) - 25,0 мг (дозировка 25 мг), 50,0 мг (дозировка 50 мг), 100,0 мг (дозировка 100 мг) и 200,0 мг (дозировка 200 мг). Полученные таблетки имеют срок годности более 2 лет.

Это изобретение делает возможным изготовление фармацевтической дозированной формы, которая характеризуется постоянным регулируемым высвобождением активного компонента в течение 20 часов, в результате чего будет достигнута постоянная концентрация лекарственного препарата в крови на протяжении всего интервала действия дозы до введения следующей дозы.

Таблица 1
Ингредиенты Содержание, масс.ч.
Примеры
Дозировка 25 мг Дозировка 50 мг
1 2 3 4 5 6
Метопролола сукцинат 1 1 1 1 1 1
Гипромеллоза (соотношение тип 2910/тип 2208) 6,55 18,94 1,80 3,35 9,44 1,27
1/25,2 1/472,5 1/1,4 1/12,4 1/235 1/0,69
Наполнитель 4,9 0,8 14,75 1,8 0,3 5,5
Глидант 0,06 0,01 0,2 0,03 0,005 0,09
Лубрикант 0,06 0,01 0,2 0,03 0,005 0,09
Ингредиенты
Дозировка 100 мг Дозировка 200 мг
7 8 9 10 11 12
Метопролола сукцинат 1 1 1 1 1 1
Гипромеллоза (соотношение тип 2910 / тип 2208) 1,95 5,04 1,03 1,09 2,57 0,89
1/6,8 1/125 1/0,37 1/3,36 1/63,25 0,18
Наполнитель 4,3 0,72 13 2,17 0,26 4,6
Глидант 0,04 0,1 0,006 0,02 0,055 0,003
Лубрикант 0,04 0,006 0,1 0,02 0,003 0,055
Таблица 2
Время, час Высвобождение метопролола, %
Примеры
1 2 3 4 6 7 9 10 12
1 13 15 11 13 16 15 16 14 11
4 40 45 41 40 37 35 44 43 43
8 60 64 60 65 62 60 65 63 637
20 91 90 88 90 93 89 91 90 89

1. Фармацевтическая композиция для лечения сердечно-сосудистой системы в виде твердой лекарственной формы, покрытой оболочкой, которая включает в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество метопролола сукцината и вспомогательные вещества - гипромеллозу, наполнитель, глидант, лубрикант, отличающаяся тем, что содержит в качестве гипромеллозы комбинацию гипромеллозы тип 2910 и гипромеллозы тип 2208, взятых в соотношении 1:(0,18-472,5).

2. Фармацевтическая композиция по п.1 отличающаяся тем, что содержит действующее вещество и вспомогательные ингредиенты в следующем соотношении, мас.ч.:

Метопролола сукцинат 1
Гипромеллоза 0,9-20,0
Наполнитель 0,26-14,75
Глидант 0,003-0,2
Лубрикант 0,003-0,2

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в виде таблетки, покрытой оболочкой.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что оболочка выполнена на основе гипромеллозы.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и касается лечения хронической обструктивной болезни легких с бронхоэктазами. .

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается повышения эффективности антигипертензивной терапии и снижения гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией 2-й стадии 2-й степени с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (риск 3).

Изобретение относится к новым полифункциональным аминокислотным производным фуллерена С60, обладающим биологической активностью, а также к способам их получения и способу ковалентного связывания производных фуллерена с SH-содержащими белками.

Изобретение относится к области фармацевтики. .

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии в кардиологии, и может быть использовано для создания сборов из растительного сырья для лечения артериальной гипертензии.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной кардиофармакологии, и может быть использовано для изучения механизмов коррекции и предупреждения развития гипергомоцистеин-индуцированного дефицита оксида азота в организме.

Изобретение относится к фармацевтической композиции с пленочным покрытием, содержащей 5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин (капецитабин) и по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, включающей кросповидон (с размером частиц <15-400 мкм), кроскармеллозу натрия, натрийгликолят крахмала, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, Pharmaburst С или любую их комбинацию, в сочетании с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие вещества, наполнители, смазывающие вещества, подслащивающие вещества и корригенты.

Изобретение относится к композиции для лечения боли, а также для лечения остеоартрита у объекта, страдающего от суставной боли. .
Наверх