Режим дозирования ибупрофена с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением
Описан способ одностадийного введения ибупрофена в виде разовой дозы. Способ состоит из предоставления млекопитающему начальной дозы от 200 мг до 400 мг ибупрофена с немедленным высвобождением и второй дозы от 100 мг до 200 мг ибупрофена с замедленным высвобождением. При этом указанная вторая доза с замедленным высвобождением предоставляется в течение приблизительно от 2 до 10 часов после указанной начальной дозы с немедленным высвобождением. Начальная доза с немедленным высвобождением и вторая доза с замедленным высвобождением обеспечивают облегчение боли в течение 12-часового периода. Способ введения ибупрофена по изобретению обеспечивает повышенный терапевтический эффект по сравнению с известными режимами дозирования. 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 4 пр.
Настоящее изобретение относится к новому режиму дозирования для нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, в особенности пропионовых кислот. Данный режим дозирования предоставляет продолжительное терапевтическое воздействие в течение протяженных периодов времени.
Уровень техники изобретения
Терапевтические агенты для лечения боли, воспаления и лихорадки включают анальгетики, противовоспалительные средства и жаропонижающие средства. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) являются одним видом из таких терапевтических агентов. Они включают производные пропионовой кислоты, производные уксусной кислоты, производные фенамовой кислоты, производные бифенилкарбониловой кислоты, оксикамы и НПВС, селективно ингибирующие циклооксигеназу-2 (COX-2).
Пропионовые кислоты включают, например, ибупрофен, напроксен и кетопрофен. Ибупрофен является особенно широко применяемым, хорошо известным НПВС, обладающим анальгетическим и жаропонижающим свойствами. Химически ибупрофен известен как 2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота. Он был коммерчески доступен как лекарственное средство, отпускаемое без рецепта во многих формах в течение нескольких лет.
Обычно НПВС вводят от одного до четырех раз ежедневно, в суточной дозе, варьирующей от приблизительно 50 до приблизительно 2000 миллиграммов, предпочтительно от приблизительно 100 до 1600 и наиболее предпочтительно от приблизительно 200 до приблизительно 1200 миллиграммов.
Известно, что НПВС и другие лекарственные средства вводят посредством многократных приемов на протяжении 12 или 24 часов. Например, известно, что на протяжении от 12 до 24 часов вводят многократные дозы, содержащие равные количества ибупрофена. Также известны содержащие ибупрофен лекарственные формы с замедленным высвобождением.
Palmisano et al., Advances in Therapy, Vol. 5, No. 4, July/August 1988 сообщает об исследовании кетопрофена и ибупрофена в лечении первичной дисменореи. Данная ссылка раскрывает применение многократных приемов кетопрофена (начальная доза составляет 150 мг с последующими дозами, составляющими 75 мг) и ибупрофена (начальная доза составляет 800 мг с последующими дозами, составляющими 400 мг).
Для оценки фармакокинетического, фармакодинамического профилей, профилей эффективности и безопасности определенных режимов дозирования ибупрофена проводилось двойное слепое, рандомизированное, параллельное, плацебо-контролируемое, одноцентровое, фармакокинетическое/фармакодинамическое исследование зубной боли на протяжении периода наблюдения 12 часов. В частности, каплеты прологированного действия с разовой дозой, составляющей 600 мг ибупрофена, сравнивали с каплетами с эквивалентными суммарными дозами ибупрофена 200 мг с немедленным высвобождением, вводимыми в трех различных режимах дозирования, а также плацебо, в лечении послеоперационной зубной боли от умеренной до сильной. Ибупрофен вводили в виде каплет с 600 мг ибупрофена с прологированным высвобождением или одной или более каплет с 200 мг ибупрофена с немедленным высвобождением. Одна подгруппа пациентов подвергалась фармакокинетической и фармакодинамической оценке (PK-группа). Другая подгруппа пациентов подвергалась только оценкам анальгетической эффективности (неPK-группа). Пациенты из обеих подгрупп были распределены случайно в один из пяти следующих способов лечения:
| Ибупрофен пролонгированного высвобождения | Разовая доза 600 мг в 0 час |
| Ибупрофен немедленного высвобождения | Разовая доза 600 мг в 0 час |
| Ибупрофен немедленного высвобождения | 400 мг в 0 час; 200 мг через 4 часа |
| Ибупрофен немедленного высвобождения | 200 мг в 0, 4 и 8 часов |
| Плацебо |
Оценки пациентов интенсивности боли и облегчения боли, а также образцы крови для анализа ибупрофена плазмы были получены в центре проведения клинического исследования в 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 4,5, 5, 6, 7, 8, 8,5, 9, 10, 11 и 12 часов. Для измерения выраженного облегчения боли применяли методику секундомера. Исследование обнаружило, что введение 400/200/0 ибупрофена обеспечило значительное облегчение боли в течение целого 12-часового периода исследования. В течение первых четырех часов режим 400/200/0, наряду с режимом 600/0/0 с немедленным высвобождением, обеспечил превосходное облегчение боли больше, чем другие режимы. Во время интервала от 4 до 12 часов только режим 400/200/0 обеспечивал наибольшее количество баллов облегчения боли, несмотря на факт, что дополнительно после первых четырех часов ибупрофен не вводили.
В данной работе авторы изобретения обнаружили, что ибупрофен можно давать млекопитающему, предпочтительно человеку, одностадийно в виде разовой дозы, чтобы обеспечить повышенный терапевтический эффект, главным образом облегчение боли, в сравнении с известными режимами дозирования и в более пригодной/подходящей лекарственной форме. В частности, ибупрофен давали млекопитающему в виде одной лекарственной формы, чтобы предоставить начальную дозу с немедленным высвобождением, за которой следует вторая отсроченная доза ибупрофена с замедленным высвобождением. Чтобы обеспечить Cmin, составляющую 5-10 мкг/мл, в течение периода, по меньшей мере, приблизительно 8 часов после введения лекарственной формы, дополнительных введений не требовалось.
Сущность изобретения
Изобретение предоставляет способ введения НПВС, который состоит из предоставления млекопитающему в виде стадии введения разовой дозы начальной дозы указанного НПВС и отсроченной второй дозы указанного НПВС с замедленным высвобождением, причем указанное НПВС из частей лекарственной формы с немедленным высвобождением и замедленным высвобождением имеет продолжительность действия 8 часов, более предпочтительно 10 часов, наиболее предпочтительно 12 часов.
Также изобретение предоставляет способ введения млекопитающему производного пропионовой кислоты в 12-часовой период времени, который включает получение первого пика концентрации в плазме указанного производного пропионовой кислоты, составляющего от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкг/мл у указанного млекопитающего в интервале от приблизительно 30 до приблизительно 120 минут после указанной начальной дозы, и второй концентрации в плазме, следующей за первым пиком концентрации в плазме указанного производного пропионовой кислоты, составляющей, по меньшей мере, приблизительно 10 мкг/мл в течение до приблизительно 6 часов, предпочтительно до приблизительно 8 часов после введения указанной начальной дозы.
В одном варианте осуществления изобретение также предоставляет способ введения в виде введения разовой дозы производного пропионовой кислоты, который включает в себя предоставление млекопитающему в 12-часовой период времени начальной дозы указанного производного пропионовой кислоты в начале указанного периода времени 12 часов, за которой следует вторая доза указанного производного пропионовой кислоты с замедленным высвобождением от приблизительно 2 до приблизительно 10 часов после введения указанной начальной дозы, причем указанная начальная нагрузка дозы производного пропионовой кислоты составляет, по меньшей мере, приблизительно двойную нагрузку дозы производного пропионовой кислоты в указанной второй дозе, причем в течение указанного периода времени 12 часов производное пропионовой кислоты дополнительно не предоставляется.
Краткое описание чертежей
Фигуры 1А и 1B отражают профиль растворения ибупрофена и уровни всасывания в виде временной функции для режима дозирования, описанного в примере 1.
Фигура 2A и 2B отражают профиль растворения ибупрофена и уровни всасывания в виде временной функции для режима дозирования, описанного в примере 2.
Фигура 3A и 3B отражают профиль растворения ибупрофена и уровни всасывания в виде временной функции для режима дозирования, описанного в примере 3.
Фигура 4A и 4B отражают профиль растворения ибупрофена и уровни всасывания в виде временной функции для режима дозирования, описанного в примере 4.
Подробное описание изобретения
Как применяется в данной заявке, "ATDAIRD" будет обозначать "среднюю терапевтическую продолжительность действия эффективной дозы с немедленным высвобождением" конкретного активного ингредиента. Например, обычная продолжительность действия дозы ибупрофена или кетопрофена с немедленным высвобождением составляет от приблизительно 4 до приблизительно 6 часов. Соответственно, ATDAIRD для ибупрофена или кетопрофена составляет 5 часов. Обычная продолжительность действия дозы напроксена с немедленным высвобождением составляет от приблизительно 8 до приблизительно 12 часов. Следовательно, ATDAIRD для напроксена составляет 10 часов. Терапевтическая продолжительность действия конкретного активного ингредиента может быть легко определена из инструкций по дозировке в маркировке для продукции с немедленным высвобождением, содержащей этот конкретный активный ингредиент.
Применяемое в настоящем изобретении НПВС представляет собой НПВС, производное пропионовой кислоты и фармацевтически приемлемые соли вышеупомянутых соединений.
В особенно предпочтительном варианте осуществления НПВС выбирают из производных пропионовой кислоты. Производные пропионовой кислоты представляют собой фармацевтически приемлемые анальгетики/нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, имеющие свободную -CH(CH3)COOH или -CH2CH2COOH или группу фармацевтически приемлемой соли, такую как
-CH(CH3)COO-Na+ или CH2CH2COO-Na+, которые обычно прикреплены непосредственно или посредством карбонильной функциональной группы к кольцевой системе, предпочтительно к ароматической кольцевой системе.
Примеры применяющихся производных пропионовой кислоты включают ибупрофен, напроксен, беноксапрофен, напроксен натрия, флурбипрофен, фенопрофен, фенбупрофен, кетопрофен, индопрофен, пирпрофен, капрофен, оксапрофен, пранопрофен, микропрофен, тиоксапрофен, супропрофен, альминопрофен, тиапрофеновую кислоту, флупрофен и буклоксовую кислоту.
В одном варианте осуществления изобретения производное пропионовой кислоты выбирают из ибупрофена, кетопрофена, флубипрофена и фармацевтически приемлемых солей и их сочетаний.
Предпочтительно, производным пропионовой кислоты является ибупрофен, 2-(4-изобутилфенил)пропионовая кислота или его фармацевтически приемлемая соль, такая как аргининовая, лизиновая или гистидиновая соль ибупрофена. Другие фармацевтически приемлемые соли ибупрофена описаны в патентных заявках США №№ 4279926, 4873231, 5424075 и 5510385, содержание которых включено посредством ссылки.
В соответствии с изобретением НПВС предоставляют млекопитающему, нуждающемуся в лечении, в особенности лечении облегчения боли, в конкретном режиме дозирования на длительный период времени, предпочтительно в течение периода 12 часов. В нулевой момент времени стадия введения разовой дозы, предусматривающая введение начальной дозы НПВС, предоставляется, т.е. вводится млекопитающему, что также предоставляет вторую дозу НПВС с замедленным высвобождением. В оставшийся период времени дополнительно НПВС не вводят.
Стадия введения второй дозы предоставляет замедленное высвобождение фармацевтически активного вещества. Замедленное высвобождение может быть, например, нулевого порядка или первого порядка. Высвобождение нулевого порядка представляет собой один вариант замедленного или управляемого высвобождения системы лекарственного средства, который создает стабильное высвобождение лекарственного средства с течением времени, так что лекарственное средство высвобождается с постоянным профилем в плазме. Высвобождением лекарственного средства первого порядка является высвобождение, когда скорость элиминации лекарственного средства из плазмы пропорциональна концентрации в плазме. В определенных вариантах осуществления вторая доза имеет период задержки, когда лекарственное средство высвобождается из второй дозы за приблизительно 1 час, 1,5 часа, 2 часа, 2,5 часа, 3 часа, 3,5 часа или 4 часа.
Начальная доза НПВС может быть, например, в диапазоне от приблизительно 0,10 до приблизительно 15 мг/кг, а вторая доза с замедленным высвобождением может быть, например, в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 7,5 мг/кг, где "кг" относится к массе субъекта, получающего дозу. В одном варианте осуществления начальная доза НПВС составляет, по меньшей мере, приблизительно двойную вторую дозу НПВС. В определенных вариантах осуществления изобретения, где используют ибупрофен, начальная доза составляет от приблизительно 400 до приблизительно 800 мг или от приблизительно 5,7 до приблизительно 12 мг/кг, а вторая доза с замедленным высвобождением составляет от приблизительно 200 до приблизительно 300 мг или от приблизительно 2,9 до приблизительно 4,3 мг/кг. В другом варианте осуществления начальная доза ибупрофена составляет от приблизительно 300 до 600 мг или от приблизительно 4,3 до приблизительно 8,6 мг/кг, а вторая доза с замедленным высвобождением составляет от приблизительно 300 до 600 мг или от приблизительно 4,3 до приблизительно 8,6 мг/кг. В другом варианте осуществления начальная доза и вторая доза доставляют приблизительно одинаковое количество активного ингредиента.
В одном конкретном варианте осуществления изобретения, где используют ибупрофен, начальная доза составляет приблизительно 400 мг или приблизительно 5,7 мг/кг, а вторая доза с замедленным высвобождением составляет приблизительно 200 мг или приблизительно 2,9 мг/кг. Более того, начальная доза в таком варианте осуществления находится в пределах терапевтического диапазона для конкретного применяемого активного ингредиента и составляет приблизительно двойной уровень второй дозы, которая также находится в пределах терапевтического диапазона для конкретного применяемого активного ингредиента. В другом конкретном варианте осуществления изобретения, где используют ибупрофен, начальная доза составляет приблизительно 300 мг или приблизительно 4,3 мг/кг, а вторая доза с замедленным высвобождением составляет также приблизительно 300 мг или приблизительно 4,3 мг/кг.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения производное пропионовой кислоты вводят млекопитающему в 12-часовой период времени, посредством первого предоставления млекопитающему в виде стадии введения разовой дозы начальной дозы производного пропионовой кислоты в начале периода времени 12 часов, которая также предоставляет вторую дозу производного пропионовой кислоты с замедленным высвобождением, где начальная доза составляет, по меньшей мере, приблизительно двойную вторую дозу. В течение периода времени 12 часов производное пропионовой кислоты дополнительно не предоставляется.
В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет первый пик концентрации в плазме в пределах терапевтического диапазона для конкретного применяемого активного ингредиента в пределах приблизительно 0,5 времени ATDAIRD для активного ингредиента после введения начальной дозы, и второй концентрации в плазме в пределах терапевтического диапазона для конкретного применяемого активного ингредиента между от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,2 времени ATDAIRD после введения начальной дозы. В одном варианте осуществления концентрация НПВС в плазме при приблизительно 2-кратном ATAIRD после введения начальной дозы составляет ниже терапевтического диапазона для конкретного применяемого активного ингредиента.
В определенных частных вариантах осуществления, в которых активный ингредиент имеет ATDAIRD, составляющий приблизительно 5 часов, изобретение предоставляет первый пик концентрации в плазме в пределах терапевтического диапазона для конкретного применяемого активного ингредиента, составляющий от приблизительно 10 до приблизительно 30 минут после введения начальной дозы, и второй концентрации в плазме в пределах терапевтического диапазона для конкретного применяемого активного ингредиента между от приблизительно 2 до приблизительно 6 часов, альтернативно между приблизительно 2 до приблизительно 8 часов после введения начальной дозы. В одном варианте осуществления концентрация НПВС в плазме через приблизительно 10 часов после введения начальной дозы составляет ниже известного терапевтического диапазона для конкретного применяемого активного ингредиента.
В определенных частных вариантах осуществления, где используют ибупрофен, изобретение предоставляет первый пик концентрации ибупрофена в плазме, составляющий от приблизительно 20 до приблизительно 30 мкг/мл у млекопитающего от приблизительно 30 до приблизительно 120 минут после введения начальной дозы, и вторую концентрацию в плазме ибупрофена, составляющую от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкг/мл от приблизительно 3 до приблизительно 6 часов после введения начальной дозы. В другом конкретном варианте осуществления, где используют ибупрофен, изобретение предоставляет первый пик концентрации ибупрофена в плазме, составляющий от приблизительно 20 до приблизительно 30 мкг/мл у млекопитающего от приблизительно 30 до приблизительно 120 минут после введения начальной дозы, и вторую концентрацию ибупрофена в плазме, составляющую от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкг/мл от приблизительно 3 до приблизительно 8 часов после введения начальной дозы. В одном варианте осуществления концентрация ибупрофена в плазме через приблизительно 10 часов после введения начальной дозы составляет менее чем приблизительно 10 мкг/мл. В другом варианте осуществления концентрация ибупрофена в плазме через приблизительно 6 часов после второй дозы составляет менее чем приблизительно 15 мкг/мл.
НПВС может быть введено в виде различных лекарственных форм, например твердых лекарственных форм, таких как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, жидких лекарственных форм, таких как сиропы и суспензии, предпочтительно в таблетированной форме, имеющей множественные ядра НПВС, с различными свойствами растворения. Начальная и вторая дозы могут вводиться на стадии введения разовой дозы. В одном варианте осуществления начальную и вторую дозы вводят на стадии введения разовой дозы, предпочтительно в виде единственной твердой лекарственной формы. Например, такая лекарственная форма может предусматривать стадию введения разовой дозы, включающей в себя часть с немедленным высвобождением, содержащую начальную дозу НПВС, и часть с замедленным высвобождением, содержащую вторую дозу НПВС или ацетаминофен. Такая единая твердая лекарственная форма может быть многослойной таблеткой, где в одном слое предоставлена первая доза с немедленным высвобождением, а во втором слое предоставлена вторая доза с замедленным высвобождением. Единая твердая лекарственная форма также может быть предоставлена в виде таблетки, состоящей из множества частиц, где в одной части частиц предоставлена первая доза с немедленным высвобождением, а во второй части частиц предоставлена вторая доза с замедленным высвобождением, или т.п.
Начальная доза соответствует требованиям Фармакопеи США (USP) для таблеток с немедленным высвобождением, содержащим этот активный ингредиент. Например, для таблеток ибупрофена USP 24 предписывает, что в фосфатном буфере с pH 7,2, с применением USP устройства 2 (приборов с лопастью-мешалкой) при 50 об/мин, по меньшей мере 80% ибупрофена, содержащегося в лекарственной форме, высвобождается из него в пределах 60 минут после приема лекарства (см. USP 24, 2000 Version, 19-20 и 856 (1999)).
Фармакокинетические профили крови для различных режимов дозирования согласно настоящему изобретению были подсчитаны с применением программы моделирования. Участок модуля PKPlusTM моделирующего программного обеспечения GastroplusTM, поставляемого Simulations Plus, Incorporated, был сперва использован, чтобы определить наилучший тип модели ACAT (Advanced Compartmental Absorption and Transit) для дозирования ибупрофена с немедленным высвобождением. Данные содержания ибупрофена во внутривенной плазме были получены на основании следующего исследования, "Фармакокинетика и полная биодоступность после перорального введения лизина ибупрофена у мужчин", Biopharmaceutics & Drug Disposition 11(3):265-78, April, 1990. Martin W., Koelowske G., Toberich H., Kerkman T.
Ибупрофен дозировали в виде либо 200 мг, либо 400 мг внутривенного раствора на протяжении 5-минутного времени инфузии. Концентрация в плазме для следующих моментов времени была введена в модуль PK Plus в часы: 0,0, 0,017, 0,033, 0,05, 0,067, 0,1, 0,167, 0,333, 0,5, 0,667, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0. Показатели концентрации в плазме в зависимости от времени были получены с применением суммированных диаграмм с помощью программного обеспечения цифрового преобразования диаграмм UN-SCAN-ITTM, поставляемого Silk Scientific Inc. Часть модуля PK Plus рассчитывала фармакокинетические параметры и производила вычисления для критерия согласия и информационного критерия Акаике для некомпартментных, однокамерных, двухкамерных и трехкамерных моделей. Основываясь на низшем значении информационного критерия Акаике, были выбраны двух- и трехкамерные модели как имеющие наибольшее соответствие.
Как только на основании вышеуказанной информации были получены фармакокинетические модели, на основании перорального введения дозы была выбрана абсорбционная модель. Основываясь на данных моделях, кривые моделированной концентрации в плазме (Cp) в зависимости от времени были выведены для трех схем лечения с немедленным высвобождением; три дозы Ибупрофена, составляющие 200 мг, разделенные 4 часами каждая; разовая доза Ибупрофена, составляющая 600 мг, и доза, составляющая 400 мг, с последующей дозой, составляющей 200 мг через 4 часа. На основании исследования кривых было определено, что трехкамерная модель дает только очень слабое преимущество соответствия, и были рассмотрены двухкамерные линейные фармакокинетические модели.
Чтобы создать кривые оптимального дозирования, модифицировали несколько различных экранов внутри программного обеспечения Gastroplus™. Составной экран имеет следующие параметры, которые могут варьировать:
Лекарственная форма: Множественные смешанные дозы
Начальная доза (мг): 400 (пример)
Последующие дозы (мг): 200 (пример)
Интервалы между приемами лекарственного средства (часы): 4
Объемы дозы (мл): 250
pH для ссыл. растворимости: 1
Растворимость (мг/мл @ pH=7): 1
Среднее время осаждения (с): 900
Плотность частиц лекарственного средства (г/мл): 1,2
Эффективный радиус частиц (мк): 25
Коэффициент диффузии (см2 × 105)=0,9388
Peff-эффективная проницаемость (см/с × 104): 10
Молекулярная масса=206,28
Стандартный Log D=3,72 и pH=1
Физиологический экран в Gastroplus™ имеет следующие параметры, которые могут варьировать:
Желудок: эффективная проницаемость=10; pH=6,70; время пассажа (часы)=0,25
Двенадцатиперстная кишка: эффективная проницаемость=10; pH=6,00; время пассажа (часы)=0,47
Тощая кишка 1: эффективная проницаемость=10; pH=6,20; время пассажа (часы)=0,47
Тощая кишка 2: эффективная проницаемость=10; pH=6,40; время пассажа (часы)=0,47
Подвздошная кишка 1: эффективная проницаемость=10; pH=6,60; время пассажа (часы)=0,47
Подвздошная кишка 2: эффективная проницаемость=10; pH=6,80; время пассажа (часы)=0,47
Подвздошная кишка 3: эффективная проницаемость=10; pH=7,20; время пассажа (часы)=0,47
Подвздошная кишка 4: эффективная проницаемость=10; pH=7,50; время пассажа (часы)=0,47
Толстая кишка: эффективная проницаемость=10; pH=5,00; время пассажа (часы)=18,00
Табличный экран КД в Gastroplus TM вычисляет pH растворимости соединения ссылки в зависимости от добавленного значения КД.
Основываясь на данных моделированиях, были выведены оптимизированный клиренс и микроконстанты с применением желудочно-кишечной тощаковой модели человека. Фракция несвязанного ибупрофена в плазме была установлена при 1,5%, а значение оптимального клиренса составляло 0,04789 литр/час/кг, в расчете на массу тела человека.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но никоим образом не предназначены для ограничения изобретения.
Примеры 1-4
Показанные выше фигуры были выведены из кривых моделированного растворения. Для обычного растворения таблеток ибупрофена используют USP #2 apparatus (приборы с лопастью-мешалкой), вращающийся при 50 об/мин, в 900 мл фосфатного буфера с pH 7,2 при 37°C. Фосфатный буфер получают путем растворения 6,067 г безводного двухосновного фосфата калия и 2,067 г безводного дигидрофосфата калия в 800 мл деионизированной воды. Затем его разбавили деионизированной водой до 1000 мл и тщательно перемешали. Приблизительно 10 миллилитров образцов извлекали из сосуда для растворения в различные моменты времени (показано на графиках) и подвергали анализу на жидкостном хроматографе высокого давления, оснащенном колонкой Waters μ-Bondapak® C-18, и УФ-детектором, установленным на 254 нм. Скорость потока составляет 2,0 мл/мин. Объем введенной пробы составляет 100 микролитров. Подвижная фаза представляет собой ацетонитрил и 0,1 M уксусной кислоты, полученные в соотношении 55:45, соответственно.
Каждый из следующих примеров представляет дозу, составляющую 2 таблетки на дозу.
ПРИМЕР 1 : Двухслойная таблетка (не покрытая оболочкой) с 300 мг ибупрофена, состоящая из 200 мг слоя с немедленным высвобожденим (IR) и 100 мг слоя с замедленным высвобождением (SR), причем указанная таблетка имеет профиль высвобождения с немедленным высвобождением, за которым следует отсроченное высвобождение первого порядка.
|
ТАБЛИЦА 1
Формула ибупрофена 200 мг с немедленным высвобождением |
|||
| Ингредиент | % м/м | Производитель | мг/таблетка |
| Порошок ибупрофена (Степень Очистки 115) | 94,0 | Albemarle Corp., Orangeburg, SC | 200,0 |
| Кросскармелоза натрия (Ac-Di-Sol®) | 5,50 | FMC Corp., Newark, DE | 11,7 |
| FD&С Yellow #6 | След | Colorcon West Point, PA | |
| Стеарат магния | 0,50 | Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO | 1,10 |
| Всего (мг) | 212,8 |
|
ТАБЛИЦА 2
Формула ибупрофена 100 мг с замедленным высвобождением |
|||
| Ингредиент | % м/м | Производитель | мг/таблетка |
| Порошок ибупрофена (степень очистки 115) | 29,5 | Albemarle Corp., Orangeburg, SC | 100,0 |
| Лактоза (Fast Flow) | 31,0 | Foremost Farms Baraboo, WI | 105,09 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC K4M, степень очистки CR) | 13 | The Dow Chemical Company, Midland, MI | 44,07 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (HPC EXF) | 26 | Aqualon (Division of Hercules Inc.) Wilmington, DE | 88,13 |
| FD&С Red #40 | След | Colorcon West Point, PA | |
| Стеарат магния | 0,50 | Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO | 1,69 |
| Всего (мг) | 338,98 |
Лекарственная форма изготавливается, как указано ниже с ингредиентами из ТАБЛИЦЫ 1 и ТАБЛИЦЫ 2.
Смешивание:
(a) Порошок ибупрофена, кросскармелоза натрия и FD&C yellow #6 (ТАБЛИЦА 1) разделяли по отдельности через сито #40.
(b) Отделенные друг от друга порошок ибупрофена, кросскармелозу натрия и FD&C yellow #6 из пункта (a) смешивали в подходящем v-смесителе в течение 15 минут.
(c) Стеарат магния (ТАБЛИЦА 1) также отделяли через сито #40, а затем его добавили к смеси пункта (b) и смешивали в течение 3 минут.
(d) Порошок ибупрофена, лактозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и FD&C Red #40 (ТАБЛИЦА 2) разделили через сито #40.
(e) Отделенные друг от друга порошок ибупрофена, лактозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и FD&C Red #40 из пункта (d) смешивали в пригодном v-смесителе в течение 15 минут.
(f) Стеарат магния (ТАБЛИЦА 2) также отделили через сито #40 и затем его добавили к смеси пункта (e) и смешивали в течение 3 минут.
Изготовление таблеток:
(1) Конечную смесь из пункта (f) взвесили (338,98 мг) и слегка уплотнили вручную верхним пуансоном (3/8") внутри матрицы, чтобы сформировать 1ый предварительно сжатый слой.
(2) Конечную смесь из пункта (c) также взвесили (212,8 мг) и загрузили поверх 1го слоя внутри матрицы, чтобы сформировать 2ой слой.
(3) Двухслойную таблетку (551,78 мг) получали при усилии сжатия 3000 ф. в Carver Press (Menomonee Falls, WI), оборудованном 3/8" круглыми, плосковогнутыми наборами инструментов.
ПРИМЕР 2 : Двухслойная таблетка (не покрытая оболочкой) с 300 мг ибупрофена, состоящая из 150 мг слоя IR и 150 мг слоя SR, причем указанная таблетка имеет профиль высвобождения с немедленным высвобождением, за которым следует отсроченное высвобождение первого порядка.
|
ТАБЛИЦА 3
Формула ибупрофена 150 мг с немедленным высвобождением |
|||
| Ингредиент | % м/м | Производитель | мг/таблетка |
| Порошок ибупрофена (степень очистки 115) | 70,0 | Albemarle Corp., Orangeburg, SC | 150,0 |
| Кросскармелоза натрия (Ac-Di-Sol®) | 5,50 | FMC Corp., Newark, DE | 11,8 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH 101) | 24,0 | FMC Corp., Newark, DE | 51,4 |
| FD&С Yellow #6 | След | Colorcon West Point, PA | |
| Стеарат магния | 0,50 | Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO | 1,10 |
| Всего (мг) | 214,3 |
|
ТАБЛИЦА 4
Формула ибупрофена 150 мг с замедленным высвобождением |
|||
| Ингредиент | % м/м | Производитель | мг/таблетка |
| Порошок ибупрофена (степень очистки 115) | 44,0 | Albemarle Corp., Orangeburg, SC | 150,0 |
| Лактоза (Fast Flow) | 16,5 | Foremost Farms Baraboo, WI | 56,25 |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC K4M, степень очистки CR) | 13 | The Dow Chemical Company, Midland, MI | 44,32 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (HPC EXF) | 26 | Aqualon (Division of Hercules Inc.) Wilmington, DE | 88,64 |
| FD&С Red #40 | След | Colorcon West Point, PA | |
| Стеарат магния | 0,50 | Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO | 1,70 |
| Всего (мг) | 340,91 |
Смешивание:
(a) Порошок ибупрофена, кросскармелоза натрия и FD&C yellow #6 (ТАБЛИЦА 3) разделяли по отдельности через сито #40.
(b) Отделенные друг от друга порошок ибупрофена, кросскармелозу натрия и FD&C yellow #6 из пункта (a) смешивали в подходящем v-смесителе в течение 15 минут.
(c) Стеарат магния (ТАБЛИЦА 3) также отделили через сито #40, и затем его добавили к смеси пункта (b) и смешивали в течение 3 минут.
(d) Порошок ибупрофена, лактозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и FD&C Red #40 (ТАБЛИЦА 4) разделяли через сито #40.
(e) Отделенные друг от друга порошок ибупрофена, лактозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и FD&C Red #40 из пункта (d) смешивали в пригодном v-смесителе в течение 15 минут.
(f) Стеарат магния (ТАБЛИЦА 4) также отделили через сито #40, и затем его добавили к смеси пункта (e) и смешивали в течение 3 минут.
Изготовление таблеток:
(1) Конечную смесь из пункта (f) взвесили (340,91 мг) и слегка уплотняли вручную верхним пуансоном (3/8") внутри матрицы, чтобы сформировать 1ый предварительно сжатый слой.
(2) Конечную смесь из пункта (c) также взвесили (214,3 мг) и загружали поверх 1го слоя внутри матрицы, чтобы сформировать 2ой слой.
(3) Двухслойную таблетку (555,21 мг) получали при усилии сжатия 3000 ф. в Carver Press (Menomonee Falls, WI), оборудованном 3/8" круглыми, плосковогнутыми наборами инструментов.
ПРИМЕР 3: Двухслойная таблетка, покрытая оболочкой, с 300 мг ибупрофена, состоящая из 200 мг слоя IR и 100 мг слоя SR, причем указанная таблетка имеет профиль высвобождения с немедленным высвобождением, за которым следует отсроченное высвобождение нулевого порядка.
|
ТАБЛИЦА 5
Формула покрывающего желатинового раствора с немедленным высвобождением |
|||
| Ингредиент | % м/м | % твердой фазы | Производитель |
| Желатин (цвет 275) | 30 | 100 | KIND & KNOX Sioux City, IA |
| Вода | 70 | ||
| Всего | 100 | 100 |
Стадия A: Получение покрывающего желатинового раствора (ТАБЛИЦА 5)
1. Подходящую мензурку погрузили в водяную баню при 75°C.
2. В мензурку добавили воду и позволили температуре воды прийти в равновесие.
3. Желатин медленно диспергировали в мензурке, и смешивающим аппаратом поддерживали взбалтывание до полного растворения желатина.
4. Раствор желатина поместили в печь при 60°C в течение 12 часов.
|
ТАБЛИЦА 6
Формула покрывающего полимерного покрытия с замедленным высвобождением |
|||
| Ингредиент | % м/м | % твердой фазы | Производитель |
| Геллановая Камедь, LT 100 | 0,53 | 3,38 | Kelko Biopolymer Tadworth, Surrey KT20 5HQ, UK |
| Гелкарин GP 812 | 2,43 | 15,49 | FMC Corp., Newark, DE |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC K4M, степень очистки CR) | 12,73 | 81,13 | The Dow Chemical Company, Midland, MI |
| Вода | 84,30 | ||
| Всего | 100,00 | 100,00 |
Стадия B: Получение покрывающего полимерного покрытия (ТАБЛИЦА 6)
1. Подходящую мензурку погрузили в водяную баню при 75°C.
2. В мензурку добавили воду и позволили температуре воды прийти в равновесие. На протяжении всего процесса получения поддерживали температуру 90°C.
3. Геллановую камедь, LT 100, медленно диспергировали в мензурке, и смешивающим аппаратом поддерживали взбалтывание до растворения.
4. Гелкарин GP 812 медленно диспергировали в мензурке, и смешивающим аппаратом поддерживали взбалтывание до растворения.
5. HPMC медленно диспергировали в мензурке, и смешивающим аппаратом поддерживали взбалтывание до хорошего растворения.
Двухслойную таблетку, полученную в ПРИМЕРЕ 1, покрывали полимерным раствором из ТАБЛИЦЫ 6 вокруг нижнего слоя SR (2ой слой, полученный из ТАБЛИЦЫ 2) и раствором желатина из ТАБЛИЦЫ 5 вокруг верхнего слоя IR (1ый слой, полученный из ТАБЛИЦЫ 1). Это помогает добиться лекарственной формы со взрывным высвобождением, за которым следует высвобождение нулевого порядка.
ПРИМЕР 4: Двухслойная таблетка с 300 мг ибупрофена, состоящая из 150 мг слоя IR и 150 мг слоя SR, причем указанная таблетка имеет профиль высвобождения с немедленным высвобождением, за которым следует отсроченное высвобождение нулевого порядка.
Двухслойную таблетку, полученную в ПРИМЕРЕ 2, покрывали полимерным раствором из ТАБЛИЦЫ 6 вокруг нижнего слоя SR (2ой слой, полученный из ТАБЛИЦЫ 4) и раствором желатина из ТАБЛИЦЫ 5 вокруг верхнего слоя IR (1ый слой, полученный из ТАБЛИЦЫ 3). Это помогает добиться лекарственной формы со взрывным высвобождением, за которым следует высвобождение нулевого порядка.
Часть I: Процедура покрытия таблетки (ПРИМЕР 3 и ПРИМЕР 4)
Лабораторный термоциклический формовочный агрегат, имеющий круглую форму 3/8" размера, использовали для нанесения оболочечной части на сердцевину двухслойной таблетки. Формовочный агрегат содержит единую сборную форму, изготовленную из верхней части сборной формы, содержащей верхнюю формообразующую полость нижней части сборной формы, содержащей нижнюю формообразующую полость. Два набора таблеток, покрытых оболочкой, получают, как описано в ПРИМЕРЕ 3 и ПРИМЕРЕ 4. Сердцевину двухслойной таблетки, полученную, как описано в ПРИМЕРЕ 1 и ПРИМЕРЕ 2, вводят в полость. Нижнюю часть сборной формы сперва циклируют до горячей стадии при 90°C в течение 2 минут. Покрывающий раствор полимерного покрытия (ТАБЛИЦА 6), который получают, как описано на стадии В, впрыскивают в нижнюю формообразующую полость, чтобы покрыть участок слоя SR (ТАБЛИЦА 2 или ТАБЛИЦА 4) указанной таблетки.
Незаполненную верхнюю часть сборной формы состыковывают с нижней частью сборной формы. Сборную форму затем циклируют до холодной стадии при 2°C в течение 60 секунд для отверждения первой покрывающей части. Незаполненную часть сборной формы удаляют с нижней части сборной формы. Верхнюю часть сборной формы циклируют до горячей стадии при 90°C в течение 2 минут.
Нижнюю часть сборной формы, которую выдерживали при 2°C, состыковывают с верхней частью сборной формы таким образом, что сердцевина ПРИМЕРА 1 или ПРИМЕРА 2 состыковывается с положением сердцевины верхней сборной формы.
Покрывающий желатиновый раствор (ТАБЛИЦА 5), полученный и описанный в стадии A, впрыскивают в верхнюю формовочную часть и покрывают часть слоя IR (ТАБЛИЦА 1 или ТАБЛИЦА 3) таблеточных сердцевин. Верхнюю часть сборной формы затем циклировали до холодной стадии при 2°C в течение 90 секунд для отверждения второй покрывающей части. Нижнюю часть сборной формы затем удаляют, а итоговую лекарственную форму, сформованную таблетку, покрытую двумя половинам 2 покрывающих материалов, извлекают из верхней формообразующей полости. Записывают увеличение массы от покрывающего материала (т.е. разницу массы между окончательной лекарственной формой и сердцевиной). Таблетки, покрытые оболочкой, затем высушивали в печи при 50°C в течение 24 часов.
1. Способ одностадийного введения ибупрофена в виде разовой дозы, который состоит из предоставления млекопитающему начальной дозы ибупрофена с немедленным высвобождением и второй дозы ибупрофена с замедленным высвобождением, где начальная доза с немедленным высвобождением составляет приблизительно от 200 мг до 400 мг ибупрофена, и где вторая доза с замедленным высвобождением составляет приблизительно от 100 мг до 200 мг ибупрофена, при этом указанная вторая доза с замедленным высвобождением предоставляется в течение приблизительно от 2 ч до 10 ч после указанной начальной дозы с немедленным высвобождением, при этом начальная доза с немедленным высвобождением и вторая доза с замедленным высвобождением обеспечивают облегчение боли в течение 12-часового периода.
2. Способ по п.1, где замедленное высвобождение второй дозы является высвобождением нулевого порядка.
3. Способ по п.1, где замедленное высвобождение второй дозы является высвобождением первого порядка.
4. Способ по п.1, где указанную начальную дозу с немедленным высвобождением и указанную вторую дозу с замедленным высвобождением вводят млекопитающему на стадии введения разовой дозы.
5. Способ по п.4, где указанная стадия введения разовой дозы представляет собой введение твердой лекарственной формы.
