Способ получения транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины (ii)
Владельцы патента RU 2464231:
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХХТ СО РАН) (RU)
Изобретение относится к способу получения чистой соли транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II), которая обладает биологической активностью. Соль цис-дихлоробисизопропиламин-платины(II) растворяют в водном растворе гидрохлорида метиламина при комнатной температуре, прибавляют раствор метиламина. Затем смесь нагревают до 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают, добавляют 12М соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 8 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Выход соли транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) - 82% от теоретического. Примеси комплексных соединений платины(1У) не обнаружены. Техническим результатом изобретения является повышение выхода и чистоты транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II). 3 пр., 3 табл.
Изобретение относится к способам получения чистых соединений платины(II), а именно транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II), которое обладает противоопухолевой активностью.
Способ получения транс-дихлородиметиламинизопропиламинплатины(II) основан на реакции аминирования цис-дихлоробис-диметиламинплатины(II) с образованием соединения [Pt((CH3)2NH)2(i-C3H7NH2)2]Cl2, с последующим взаимодействием с соляной кислотой [Eva I. Montero, Sonia Diaz, Ana M. Gonzalez-Vadillo, Jose M. Perez, C.Alonso and Carmen Navarro-Ranninger Preparation and Characterization of Novel trans-[PtCl2(amine)(isopropilamine)] Compounds: Cytotoxic Activity and Apoptosis Induction in ras-Transformed Cells. J. Med. Chem. 1999, 42, 4264-4268] по реакциям
цис-[Pt((CH3)2NH)2Cl2]+2i-(C3H7NH2)=[Pt((CH3)2NH)2(i-C3H7NH2)2]Cl2
[Pt((CH3)2NH)2(i-C3H7NH2)2]Cl2+2HCl=транс-[Pt((CH3)2NH)(i-C3H7NH2)Cl2]+(CH3)2NH·HCl+1-(C3H7NH2)·HCl
Наиболее близким к заявляемому является способ получения транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II), основанный на взаимодействии цис-дихлоробисизопропиламинаплатины(II) с гидрохлоридом метиламина в среде гидроокиси калия с последующей обработкой раствора соляной кислотой [Leticia Cubo, Adoracion G. Quiroga, Junyong Zhang, Donald S. Thomas, Amancio Carnero, Carmen Navarro-Ranninger and Susan J. Berners-Price. Influence of amine ligands on the aquation and cytotoxicity of trans-diamine platinum(II) anticancer complexes. Dalton Trans., 2009, 3457-3466].
Цис-[Pt(i-C3H7NH2)2Cl2] 65,4 мг, 0,16 ммол. перемешивали в воде (1,6 мл) и добавляли гидрохлорид метиламина (236,8 мг, 3,38 ммол.). Полученную смесь обрабатывали при комнатной температуре в темноте раствором КОН (3,38 ммол. в 1 мл), а затем нагревали при 40°С, пока не получили бесцветный раствор. Раствор охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали от небольшого количества исходного вещества. Добавляли соляную кислоту (2,08 ммол. в 184 мкл) и раствор нагревали до кипения в течение 24 часов. Полученный желтый раствор помещали в ледяную баню для выделения осадка. Желтый осадок отфильтровывали, отмывали ледяной водой и высушивали под вакуумом. Получали твердый осадок желтого цвета транс-[Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2] (28,6 мг, 50%).
Недостатком этого способа, как и предыдущего является низкий выход основного продукта, а также более длительное время протекания синтеза.
Целью изобретения является повышение выхода и чистоты транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II).
Поставленная цель достигается:
- использование высокочистого цис-(i-C3H7NH2)2Cl2] [Старков А.К., Кожуховская Г.А., Кирик С.Д. Способ получения цис-дихлородиизопропиламинплатины(II). Патент РФ №2360866 от 10.07.2009];
- создание оптимального соотношения концентрации комплекса в растворе, концентрации метиламина и концентрации соляной кислоты;
- использование инертной атмосферы для исключения процессов окисления комплексов платины(II) в реакции;
- уменьшение времени синтеза.
Сущность заявляемого способа состоит в следующем:
Соль цис-дихлоробисизопропиламинплатины(II) растворяют в водном растворе гидрохлорид метиламина, затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют раствор метиламина и нагревают при 40°С. Полученный раствор охлаждают и отфильтровывают, добавляют к нему концентрированную соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере. Полученный желтый раствор охлаждают, выделившуюся соль транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) отфильтровывают, промывают спиртом и сушат.
В основу предлагаемого способа получения транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) положены следующие новые данные.
Найдено максимальное накопление основного продукта от времени и концентрации соляной кислоты при проведении реакции. Исключен процесс окисления комплексов платины(II), приводящий к загрязнению солями платины(IV), которые понижали выход и чистоту основного продукта.
Из сравнения с прототипом видно, что предлагаемый способ имеет следующие преимущества:
- уменьшается концентрация метиламина в реакции аминирования;
- используется инертная атмосфера для предотвращения реакции окисления комплексов платины(II);
- уменьшается время реакции при взаимодействии комплексов платины(II) с соляной кислотой.
В результате получают повышение выхода и чистоты основного продукта транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) до 82%.
Пример 1
К 3 г цис-[Pt(i-C3H7NH2)2Cl2] (7,8·10-3 мол.) добавляют 1,05 г CH3NH2·HCl (1,56·10-3 мол.) в 30 мл H2O. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 3 мл CH3NH2 и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют соляную кислоту 30 мл 12М HCl и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 8 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2] - 2,05 г, что составляет 82% от теоретического. Комплексное соединение транс-(Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом (табл.1), УФ-спектрофотометрией (табл.2), ИК-спектроскопией (табл.3). Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены.
| Таблица 1 | |||||
| Элементный анализ | |||||
| транс-[Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2] | Pt | C1 | N | С | Н |
| Найдено: | 54,80 | 19,81 | 7,95 | 13,55 | 4,03 |
| Вычислено: | 54,77 | 19,90 | 7,86 | 13,44 | 3,93 |
| Таблица 2 | ||||||||||||
| Молярные коэффициенты поглощения комплекса транс-[Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2] | ||||||||||||
| ν·10-3, см-1 | 41 | 40 | 39 | 38 | 37 | 36 | 35 | 34 | 33 | 32 | 31 | 30 |
| ε, (мол-1л см-1) | 164 | 79 | 80 | 110 | 120 | 112 | 91 | 73 | 74 | 79 | 70 | 44 |
| Таблица 3 | |
| Отнесение частот поглощения см-1 в ИК-спектрах комплексного соединения транс-[Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2] | |
| транс-[Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2] | Отнесение |
| 3266 | |
| 3238 | ν(NH) |
| 3218 | |
| 3144 | |
| 3004 | |
| 2970 | ν(CH) |
| 2937 | |
| 1590 | δ(NH2) |
| 1456 | δ(CH3) |
| 1411 | |
| 1393 | δ(CH) |
| 1338 | |
| 1271 | ω(NH2) |
| 1247 | |
| 1162 | δ(NH2) |
| 1111 | |
| 998 | ρ(CH3) |
| 745 | ρ(NH2) |
| 515 | ν(Pt-N) |
Пример 2
К 6 г цис-[Pt(i-C3H7NH2)2Cl2] (1,56·10-2 мол.) добавляют 2,10 г CH3NH2·HCl (3,12·10-2 мол.) в 20 мл H2O. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 6 мл CH3NH2 и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют соляную кислоту 15 мл 12М HCl и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 6 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс-[Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2] - 3,08 г, что составляет 75% от теоретического.
Комплексное соединение транс-[Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены.
Пример 3
К 4 г цис-[Pt(i-C3H7NH2)2Cl2] (1,04·10-2 мол.) добавляют 1,40 г CH3NH2·HCl (2,08·10-3 мол.) в 30 мл Н2О. Затем к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют 4 мл CH3NH2 и нагревают при 40°С, пока раствор не обесцветится. Раствор охлаждают и отфильтровывают. Добавляют соляную кислоту 60 мл 12М HCl и нагревают на плитке в инертной атмосфере в течение 12 часов. Полученный желтый раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат. Количество выделенного комплекса транс- транс-[Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2] - 2,08 г, что составляет 77% от теоретического.
Комплексное соединение транс-[Pt(CH3NH2)(i-C3H7NH2)Cl2] охарактеризовано следующими методами: РФА, элементным анализом, УФ-спектрофотометрией, ИК-спектроскопией. Примеси комплексных соединений платины(IV) не обнаружены.
В примере 1 приведены оптимальные условия получения как по концентрации платины в растворе, так и по чистоте основного продукта. Уменьшение концентрации соляной кислоты в растворе, а также уменьшение времени синтеза не приводит к увеличению выхода основного продукта (пример 2).
Увеличение концентрации соляной кислоты в растворе и увеличение времени синтеза по сравнению с оптимальными не увеличивает выход основного продукта (пример 3). Таким образом, данный способ позволяет получить соль транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины(II) с большим выходом, без примеси (пример 1).
Способ получения транс-дихлорометиламинизопропиламинплатины (II) из водного раствора цис-дихлоробисизопропиламинплатины (II) с использованием гидрохлорида метиламина, отличающийся тем, что соль цис-дихлоробисизопропиламинплатины (II) растворяют в водном растворе гидрохлорид метиламина, к раствору этой смеси при комнатной температуре прибавляют раствор метиламина и нагревают при 40°С, полученный раствор охлаждают и отфильтровывают, добавляют к нему 12М соляную кислоту и нагревают на плитке в инертной атмосфере.
