Способ прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией



Способ прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией
Способ прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией
Способ прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией

 


Владельцы патента RU 2486518:

Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (НИИ онкологии СО РАМН) (RU)

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией. Сущность способа: проводят гистохимическое исследование препаратов первичной опухоли и определение гистогенетического типа рака молочной железы. Дополнительно оценивают характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам: гомогенный при равномерной только выраженной, только умеренной или только слабой экспрессии, гетерогенный - при разных сочетаниях выраженной, умеренной или слабо выраженной экспрессии и негативный, учитывают стадию процесса и объем выполненного оперативного вмешательства. Рассчитывают значение уровня регрессии в послеоперационном рубце по приведенной формуле. Способ обеспечивает повышение точности и информативности прогнозирования. 3 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией.

Известно, что одним из неблагоприятных факторов, связанных с высоким риском возникновения рецидивов при раке молочной железы, считается молодой возраст пациенток. Имеются сведения, что безрецидивная выживаемость у больных до 35 лет составляет 51%, 36-50 лет - 65% и старше 50 лет - 71% [1]. Однако непосредственно с состоянием менструальной функции риск рецидивирования не связывают.

Также известна прогностическая значимость зависимости частоты рецидивов опухоли от стадии заболевания [2], важный клинико-морфологический признак - состояние регионарных лимфатических узлов связан с частотой рецидивирования при раке молочной железы. Показано, что частота рецидива у пациенток без метастазов в лимфатические узлы составила 4%, для больных с 1-3 пораженными опухолью лимфоузлами 10%, 21% с 4-9 лимфатическими узлами, 22% - с метастазами в 10 и более лимфоузлов [3].

В настоящее время органосохраняющие операции все более широко используются для лечения раннего рака молочной железы (I и II стадия заболевания). Однако отмечается, что частота местных рецидивов опухоли после органосохраняющего хирургического лечения в сравнении с мастэктомией была выше [4]. Кроме того, отмечена зависимость частоты рецидивирования от вида органосохраняющей операции. Частота рецидива опухоли выше в группе больных после лампэктомии, чем после квадрантэктомии [5].

Среди гистологических прогностических параметров опухоли наибольшее значение придают степени гистологической злокачественности. Высокая степень злокачественности опухоли связана с большей частотой рецидивирования при РМЖ [6, 7, 8]. В то же время некоторые исследователи не находят отчетливой связи частоты рецидивов РМЖ со степенью гистологической злокачественности [9].

Среди других морфологических факторов отмечается связь частоты рецидивов с экспрессией рецепторов к эстрогенам (РЭ), прогестерону (РП) и гиперэкспрессией онкопротеина Her2/neu в первичной опухоли [10, 11, 12, 13, 14].

Риск рецидива у больных РЭ(+)/РП(-) на 25%, а у больных с РЭ(+)/РП(+) на 53% ниже, чем у больных с фенотипом опухоли РЭ(-)/РП(-) [15].

Исследованиями подтверждена связь локальных рецидивов с субтипами рака молочной железы, основанных на экспрессии РЭ, РП и Her2/neu [16]. Во многих исследованиях было доказано, что трипл-негативный, базальноподобный и Her2-позитивный субтипы РМЖ имеют наибольшую частоту развития локальных рецидивов и наименьшие показатели безрецидивной и безметастатической выживаемости [17, 18, 19, 20, 21, 22].

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ прогнозирования рецидивов, предложенный Nguyen P.L. Суть этого способа основывается на определении гистогенетического типа рака молочной железы в зависимости от сочетания экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону и Her2/neu. Люминальным А типом называют рак молочной железы в случаях с позитивной экспрессией рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону и негативным Her2/neu статусом. Люминальным В типом - случаи с негативной экспрессией рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону и позитивным Her2/neu статусом. Трипл-негативным типом - случаи с негативной экспрессией рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону и негативным Her2/neu статусом. Типом с гиперэкспрессией Her2/neu - случаи с негативной экспрессией рецепторов к эстрогенам и/или к прогестерону и позитивным Her2/neu статусом. Люминальный тип А (РЭ+/РП+и Her2/neu -) связывают с низкой частотой возникновения рецидивов, а трипл-негативный и тип с гиперэкспрессией Her2/neu - с высокой [23]. Известный способ является недостаточно точным, поскольку при прогнозировании не учитывается такой важный показатель, как состояние менструальной функции пациенток и локализация возникновения рецидивов.

Новая техническая задача - повышение точности и информативности способа.

Для решения поставленной задачи в способе прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией проводят гистохимическое исследование препаратов первичной опухоли и определяют гистогенетический тип рака молочной железы, дополнительно оценивают характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам: гомогенный при равномерной только выраженной, только умеренной или только слабой экспрессии, гетерогенный - при разных сочетаниях выраженной, умеренной или слабо выраженной экспрессии и негативный, учитывают стадию процесса и объем выполненного оперативного вмешательства при этом, риск развития рецидивов в послеоперационном рубце рассчитывают по формуле:

Y=(-6+1X1+2,1Х2+1,03Х3+1,4Х4), где

Y - значение уравнения регрессии;

(-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X1 - стадия заболевания (1-1-я; 2-2А; 3-2Б; 4-3А; 5-3Б; 6-4-я),

(1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х2 - объем выполненного оперативного лечения (1 - радикальная мастэктомия, 2 - радикальная резекция, 3 - секторальная резекция),

(2,1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х3 - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли (1 - негетерогенная, 2 - гетерогенная, 3 - негативная),

(1,03) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х4 - гистогенетический тип опухоли (1 - люминальный А, 2 - люминальный В, 3 - трипл-негативный, 4 - с гиперэкспрессией HER2/neu),

(1,4) - значение коэффициента регрессии этого признака.

Значение вероятности развития рецидивов определяют по формуле: Р=eY/(1+eY),

где Р - значение вероятности развития признака,

Y - значение уравнения регрессии;

е - математическая константа, равная 2,72.

и при Р<0,5 прогнозируют низкий риск, а при Р>0,5 - высокий риск развития рецидивирования в послеоперационном рубце.

Способ осуществляют следующим образом:

проводят гистохимическое исследование препаратов первичной опухоли и определяют гистогенетический тип рака молочной железы, дополнительно оценивают характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам: гомогенный при равномерной только выраженной, только умеренной или только слабой экспрессии, гетерогенный - при разных сочетаниях выраженной, умеренной или слабо выраженной экспрессии и негативный, учитывают стадию процесса и объем выполненного оперативного вмешательства при этом, риск развития рецидивов в послеоперационном рубце рассчитывают по формуле:

Y=(-6+1X1+2,1Х2+1,03Х3+1,4Х4), где

Y - значение уравнения регрессии;

(-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X1 - стадия заболевания (1-1-я; 2-2А; 3-2Б; 4-3А; 5-3Б; 6-4-я), (1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х2 - объем выполненного оперативного лечения (1 - радикальная мастэктомия, 2 - радикальная резекция, 3 - секторальная резекция),

(2,1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х3 - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли (1 - негетерогенная, 2 - гетерогенная, 3 - негативная),

(1,03) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х4 - гистогенетический тип опухоли (1 - люминальный А, 2 - люминальный В, 3 - трипл-негативный, 4 - с гиперэкспрессией HER2/neu), (1,4) - значение коэффициента регрессии этого признака.

Значение вероятности развития рецидивов определяют по формуле: Р=eY/(1+eY),

где Р - значение вероятности развития признака,

Y - значение уравнения регрессии;

е - математическая константа, равная 2,72.

Чувствительность 95,4%; Специфичность 66%; Точность 85,5%.

И при Р<0,5 прогнозируют низкий риск рецидивирования в послеоперационном рубце, а при Р>0,5 - высокий риск развития рецидивов.

Сущность предлагаемого способа иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больная А., 37 лет, с сохраненной менструальной функцией, с уницентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы без предоперационной химиотерапии, стадии T1N0M0 (1). Прооперирована в объеме секторальной резекции молочной железы (3). При иммуногистохимической оценке ткани первичной опухоли определялась гомогенная экспрессия рецепторов к эстрогенам (1). Опухоль соответствовала люминальному В гистогенетическому типу (РЭ+, РП-, позитивный HER2/neu статус) (2).

Риск развития рецидивов в послеоперационном рубце оценивался по формуле: Y=-6+1X1+2,1Х2+1,03Х3+1,4Х4=-6+1×1+2,1×3+1,03×1+1,4×2=5,13;

Значение вероятности развития рецидивов определялось по формуле: Р=eY/(1+eY)=2,725,13/(1+2,725,13)=0,99. Вероятность развития рецидивов в послеоперационном рубце составила 99%. При динамическом наблюдении за больной спустя 34 месяца после операции развился рецидив в рубце.

Пример 2. Больная М., 40 лет, с сохраненной менструальной функцией, с уницентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы без предоперационной химиотерапии, стадии T1N0M0 (1). Прооперирована в объеме радикальной мастэктомии (1). При иммуногистохимической оценке ткани первичной опухоли определялась гомогенная экспрессия рецепторов к эстрогенам (1). Опухоль соответствовала люминальному А гистогенетическому типу (РЭ+, РП+, негативный HER2/neu статус) (1).

Риск развития рецидивов в послеоперационном рубце оценивался по формуле: Y=-6+1X1+2,1Х2+1,03Х3+1,4Х4=-6+1×1+2,1×1+1,03×1+1,4×1=-0,37.

Значение вероятности развития рецидивов определялось по формуле: Р=eY/(1+eY)=2,72-0,37/(1+2,72-0,37)=0,40. Вероятность развития рецидивов в послеоперационном рубце составила 40%. При динамическом наблюдении за больной в течение 60 месяцев после операции рецидивирования не возникло.

Способ основан на анализе данных исследования операционного материала от 176 больных уницентрическим инвазивным протоковым раком молочной железы стадии Т1-3N0-3M0, с сохраненной менструальной функцией. Средний возраст больных составил 43,3±5,7 лет. Больные не получали неоадъювантной терапии. Операция выполнялась в объеме радикальной мастэктомии, радикальной или секторальной резекции молочной железы.

Макроскопической оценке подвергалась ткань первичной опухоли, ткань молочной железы вне новообразования для определения возможного скрытого мультицентрического роста и все удаленные лимфатические узлы.

Материал фиксировался в 10-12% растворе нейтрального формалина. Проводка материала и изготовление гистологических препаратов осуществлялись по стандартной методике. Препараты окрашивались гематоксилином и эозином. Гистологический тип рака устанавливался согласно рекомендациям ВОЗ, Женева, 2003.

Иммуногистохимическое исследование осуществлялось по стандартной методике. Применялись антитела фирмы «Dako» к рецепторам эстрогена (клон 1D5, RTU, мышиные), к рецепторам прогестерона (клон PgR636, RTU, мышиные), к онкопротеину с - erbB - 2 (рабочее разведение 1:500, кроличьи).

Определяли положительную ядерную экспрессию рецепторов к эстрогенам и к прогестерону и положительную мембранную экспрессию HER2/neu. На основании сочетания экспрессии рецепторов к эстрогенам, прогестерону и экспрессии HER2/neu случаи условно подразделяли на 4 гистогенетических типа: люминальный А (позитивная экспрессия рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, негативная экспрессия HER2/neu), люминальный Б (позитивная экспрессия рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, позитивная экспрессия HER2/neu), трипл-негативный (негативная экспрессия рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, негативная экспрессия HER2/neu), тип с гиперэкспрессией HER2/neu (негативная экспрессия рецепторов к эстрогенам, к прогестерону, позитивная экспрессия HER2/neu). Оценивали характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам. Выделяли гомогенное распределение (при равномерной только выраженной, только умеренной или только слабой экспрессии), гетерогенное (при разных сочетаниях выраженной, умеренной или слабо выраженной экспрессии).

Статистическую обработку результатов выполняли с помощью пакета программ «Statistica 6.0 for Windows».

Для прогнозирования риска развития рецидивов в рубце использовали метод логистической регрессии.

Была определена формула:

Y=(-6+1X1+2,1Х2+1,03Х3+1,4Х4), где

Y - значение уравнения регрессии;

(-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;

X1 - стадия заболевания (1-1-я; 2-2А; 3-2Б; 4-3А; 5-3Б; 6-4-я),

(1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х2 - объем выполненного оперативного лечения (1 - радикальная мастэктомия, 2 - радикальная резекция, 3 - секторальная резекция),

(2,1) - значение коэффициента регрессии этого признака;

Х3 - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли (1 - негетерогенная, 2 - гетерогенная, 3 - негативная),

(1,03) - значение коэффициента регрессии этого признака;

X4 - гистогенетический тип опухоли (1 - люминальный А, 2 - люминальный В, 3 - трипл-негативный, 4 - с гиперэкспрессией HER2/neu),

(1,4) - значение коэффициента регрессии этого признака.

Значение вероятности развития рецидивов определяется по формуле: Р=eY/(1+eY),

где

Р значение вероятности развития признака);

Y - значение уравнения регрессии;

е - математическая константа, равная 2,72.

Чувствительность 95,4%; Специфичность 66%; Точность 85,5%.

При анализе частоты возникновения рецидивов в рубце от признаков, вошедших в прогностическую модель, оказалось, что рецидивы чаще возникали при ШБ стадии заболевания (табл.1), в случаях выполнения секторальной резекции молочной железы (табл.2) и при гетерогенном характере распределения рецепторов к эстрогенам (табл.3). Изолированно, вне прогностической модели, связи рецидивирования с гистогенетическим типом рака молочной железы обнаружено не было (χ2=4,1; p=0,25).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с большей точностью и информативностью прогнозировать возникновение местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы и оптимизировать тактику ведения пациенток с сохраненной менструальной функцией.

Таблица 1
Распределение стадий инвазивного протокового рака молочной железы в зависимости от наличия рецидивов в рубце
Стадия Рецидив в рубце, а.ч., % р
нет есть
I 27/151 (18,6%) 4/25 (16%) 0,40
IIA 75/151 (49%) 9/25 (36%) 0,11
IIБ 34/151 (22,5%) 6/25 (24%) 0,41
IIIA 10/151 (6,6%) 2/25 (8%) 0,35
IIIБ 5/151 (3,3%) 4/25 (16%) 0,002
χ2=7,7; р=0,10
Таблица 2
Наличие рецидивов в рубце в зависимости от объема оперативного лечения
Объем операции Рецидив в рубце, а.ч., % Р
нет есть
Радикальная мастэктомия 108/151 (72%) 11/25(44%) 0,003
Радикальная резекция 33/151 (22%) 8/25 (32%) 0,14
Секторальная резекция 10/151 (6%) 6/25 (24%) 0,001
χ2=10,4; р=0,005
Таблица 3
Характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам в первичной опухоли в зависимости от наличия рецидивов в рубце
Характер распределения экспрессии РЭ Рецидив в рубце, а.ч., % Р
нет есть
гомогенный 33/75 (44%) 2/17 (12%) 0,008
гетерогенный 15/75 (20%) 9/17(53%) 0,003
негативная 27/75 (36%) 6/17 (35%) 0,47
χ2=9,5; р=0,008

Способ прогнозирования возникновения местных рецидивов в послеоперационном рубце при уницентрическом инвазивном протоковом раке молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией, включающий гистохимическое исследование препаратов первичной опухоли и определение гистогенетического типа рака молочной железы, отличающийся тем, что дополнительно оценивают характер распределения экспрессии рецепторов к эстрогенам: гомогенный при равномерной только выраженной, только умеренной или только слабой экспрессии, гетерогенный - при разных сочетаниях выраженной, умеренной или слабо выраженной экспрессии и негативный, учитывают стадию процесса и объем выполненного оперативного вмешательства при этом, значение уровня регрессии в послеоперационном рубце рассчитывают по формуле:
Y=(-6+1X1+2,1X2+1,03X3+1,4X4),
где Y - значение уравнения регрессии;
(-6) - значение коэффициента регрессии свободного члена;
X1 - стадия заболевания (1-1-ая; 2-2А; 3-2Б; 4-3А; 5-3Б; 6-4-ая), (1) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х2 - объем выполненного оперативного лечения (1 - радикальная мастэктомия, 2 - радикальная резекция, 3 - секторальная резекция), (2,1) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х3 - характер распределения клеток, экспрессирующих рецепторы к эстрогенам в опухоли (1 - негетерогенная, 2 - гетерогенная, 3 - негативная), (1,03) - значение коэффициента регрессии этого признака;
Х4 - гистогенетический тип опухоли (1 - люминальный А, 2-люминальный В, 3 - трипл-негативный, 4 - с гиперэкспрессией HER2/neu),
(1,4) - значение коэффициента регрессии этого признака,
значение вероятности развития рецидивов определяют по формуле:
P=eY/(1+eY),
где Р значение вероятности развития признака,
е - математическая константа, равная 2,72,
и при Р<0,5 прогнозируют низкий риск, а при Р>0,5 высокий риск развития рецидивирования в послеоперационном рубце.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области медицины и биотехнологии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к диагностике стадии хронического гепатита С (ХГС) у больных с РНК-НСV «+». .
Изобретение относится к медицине, в частности к определению функциональной состоятельности кожно-мышечного трансплантата при пластике дефектов кожи и мягких тканей.
Изобретение относится к медицине, а именно к ранней диагностике двухволнового течения клещевого энцефалита. .
Изобретение относится к области медицины, в частности к неврологии, а именно к способу прогнозирования развития нарушений витальных функций при синдроме Гийена-Барре (СГБ).

Изобретение относится к медицине, а именно к лабораторной диагностике, и может быть использовано в челюстно-лицевой хирургии и стоматологии. .

Изобретение относится к медицине, в частности к гинекологии, и касается диагностики мужских и женских форм бесплодия путем оценки нарушений микроциркуляции. .
Изобретение относится к медицине, а именно к способу дифференциальной диагностки первой и второй групп здоровья у детей коренного населения Крайнего Севера. .
Изобретение относится к области медицины и может найти применение для оценки действия герпес-вирусной инфекции на устойчивость мембран эритроцитов новорожденных от матерей, перенесших в третьем триместре беременности обострение герпес-вирусной инфекции.
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для диагностики воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. .
Изобретение относится к акушерству и предназначено для прогнозирования преждевременных родов и внутриутробного инфицирования плода
Изобретение относится к области медицины, а именно к способу экспресс-диагностики антигенов энтеровирусов в цереброспинальной жидкости
Изобретение относится к диагностике, а именно к способу определения показаний к выбору тактики консервативной терапии пациентов, перенесших повторный инфаркт миокарда
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, гастроэнтерологии, и может быть использовано для прогнозирования развития осложнений гастродуоденальных язв

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии
Изобретение относится к области медицины, а именно к способу оценки устойчивости мембран эритроцитов новорожденного на фоне обострения у беременной герпес-вирусной инфекции в третьем триместре беременности
Изобретение относится к медицине и предназначено для прогнозирования печеночной недостаточности после выполнения обширных резекций печени
Изобретение относится к области медицины, конкретно к методам диагностики аутоиммунных заболеваний крови человека
Изобретение относится к области медицины, в частности к терапевтической стоматологии, а именно к способу диагностики хронического генерализованного пародонтита
Наверх