Пиридазиноновые производные в качестве ингибиторов parp
Владельцы патента RU 2490265:
ИНСТИТУТО ДИ РИЧЕРКЕ ДИ БИОЛОДЖИА МОЛЕКОЛАРЕ П. АНДЖЕЛЕТТИ С.П.А. (IT)
Изобретение относится к соединениям формулы (I):
где значения A, R1, R2, R6, r, Rc представлены в п.1 формулы, а также к фармацевтически приемлемым солям или таутомерам указанного соединения, являющихся ингибиторами поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP). 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл.
Настоящее изобретение касается пиридазиноновых производных, являющихся ингибиторами фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), ранее известной как поли(АДФ-рибоза)синтаза и поли(АДФ-рибозил)трансфераза. Соединения по настоящему изобретению полезны для монотерапии опухолей с нарушениями в ДНК-репарационных проводящих путях и в качестве усилителей некоторых ДНК-повреждающих средств, таких как противораковые средства и лучевая терапия. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны для ослабления некроза клеток (при внезапном приступе и инфаркте миокарда), подавления воспаления и повреждения тканей, лечения ретровирусных инфекций и защиты от токсичности при химиотерапии.
Поли(АДФ-рибоза)полимераза (PARP) представляет собой суперсемейство из восемнадцати белков, содержащих PARP-каталитические домены (Bioessays (2004) 26:1148). Указанные белки включают PARP-1, PARP-2, PARP-3, танкиразу-1, танкиразу-2, vaultPARP и TiPARP. PARP-I, первоначальный член, состоит из трех основных доменов: амино-(N)-терминального ДНК-связывающего домена (DBD), содержащего два “цинковых пальца”, домена аутомодификации и карбокси-(C)-терминального каталитического домена.
PARP являются ядерными и цитоплазматическими ферментами, которые расщепляют NAD+ до никотинамида и АДФ-рибозы с образованием длинных и разветвленных полимеров АДФ-рибозы на белках-мишенях, включающих топоизомеразы, гистоны и сами PARP (Biochem. Biophys. Res. Commun. (1998) 245:1-10). Поли(АДФ-рибозил)ирование вовлечено в ряд биологических процессов, включающих репарацию ДНК, транскрипцию генов, развитие клеточного цикла, гибель клеток, функции хроматина и геномную стабильность.
На сегодняшний день, подавляющее большинство ингибиторов PARP взаимодействует со связывающим никотинамид доменом фермента и ведут себя как конкурентные ингибиторы по отношению к NAD+ (Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14:1531-1551). Структурные аналоги никотинамида, такие как бензамид и производные, были в числе первых соединений, исследованных в качестве ингибиторов PARP. Однако, такие молекулы обладают слабой ингибирующей активностью и проявляют другие действия, несвязанные с ингибированием PARP. Таким образом, существует потребность в разработке новых эффективных ингибиторов PARP-фермента.
US 2005/0234236 описывает способ синтеза пиридазинонов, WO 2004/085406 описывает бензилпиридазиноны, как ингибиторы обратной транскриптазы, и EP 0810218 описывает бензилпиридазиноны как ингибиторы COX I и COX II.
Соединения по данному изобретению полезны для ингибирования поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP). Рассматриваемые соединения, в частности, полезны как ингибиторы PARP-1 и/или PARP-2.
Международная заявка на патент PCT/GB 07/050295 описывает производные пиридинона и пиридазинона в качестве ингибиторов PARP. В настоящее время установлено, что наличие карбонильного заместителя на насыщенном гетероциклическом кольце, в положении R5, такого соединения улучшает ингибирование PARP-фермента. Итак, настоящее изобретение касается соединений формулы I:
где:
a равно 0 или 1;
b равно 0 или 1;
c равно 0, 1, 2, 3 или 4;
d равно 1 или 2;
e равно 0, 1, 2, 3 или 4;
f равно 0, 1, 2, 3 или 4;
A означает 6-15-членное моноциклическое, конденсированное, содержащее мостиковую или спиро- связь, насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два атома N и ни одного или один атом O, замещенное одной оксогруппой;
каждый R1 независимо означает C1-6алкил, галогенC1-6алкил, галоген или циано;
каждый R2 независимо означает гидрокси, галоген, циано, C1-6алкил, галогенC1-6алкил, C1-6алкокси, галогенC1-6алкокси или NRaRb;
каждый из R3 и R4 независимо означает водород, галоген, C1-6алкил или галоген C1-6алкил;
каждый R5 независимо означает циано, галоген, гидрокси, C1-6алкил, C1-6алкокси, C2-10алкенил, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: C3-10циклоалкил, C6-10арил, C6-10арилокси, оксетанил, азетидинил, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, но не более, чем один гетероатом которого представляет собой O или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, или 3 атома N, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6;
каждый R6 независимо означает гидрокси, оксо, циано, галоген, нитро, C1-6алкил, C1-6алкокси, C2-10алкенил, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, -O(C=O)C1-6алкил, -(C=O)OC1-6алкил, NRaRb, CONRaRb, NRaCORb, S(O)rNRaRb, S(O)rRc, NRaS(O)rRc или кольцо, такое как: C3-10циклоалкил, C6-10арил, C6-10арилC1-6алкил, C6-10арилкарбонил, C6-10арилоксикарбонил, C6-10арилC1-6алкоксикарбонил, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, но не более чем один гетероатом которого представляет собой O или S, или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила или галогенC1-6алкила;
r равно 0, 1 или 2;
каждый из Ra и Rb независимо означает водород, C1-6алкил или кольцо, такое как: C3-10циклоалкил, C6-10арил, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, но не более чем один гетероатом которого представляет собой O или S, или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила или галогенC1-6алкила;
Rc означает водород или C1-6алкил;
или фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера или таутомера.
В одном из примеров выполнения предыдущего варианта осуществления, R5 не может означать гидрокси.
В одном из примеров выполнения предыдущего варианта осуществления:
f равно 1, 2, 3 или 4;
A означает 6-15-членное моноциклическое, конденсированное, содержащее мостиковую или спиро- связь, насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два атома N и замещенное одной оксогруппой; и
каждый R6 независимо означает гидрокси, оксо, циано, галоген, нитро, C1-6алкил, C1-6алкокси, C2-10алкенил, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, -O(C=O)C1-6алкил, -(C=O)OC1-6алкил, NRaRb, CONRaRb, NRaCORb, S(O)rNRaRb, NRaS(O)r или кольцо, такое как: C3-10циклоалкил, C6-10арил, C6-10арилC1-6алкил, C6-10арилкарбонил, C6-10арилоксикарбонил, C6-10арилC1-6алкоксикарбонил, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом которого представляет собой O или S, или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила или галогенC1-6алкила.
В одном из примеров осуществления сумма a и b равна 1 или 2.
В одном из примеров осуществления a равно 1 и b равно 0 или 1.
В другом примере осуществления a равно 0 или 1 и b равно 1.
В другом примере осуществления каждый из a и b равен 1.
В одном из примеров выполнения c равно 1 или 2.
В другом примере осуществления c равно 1.
В одном из примеров осуществления d равно 1.
В одном из примеров осуществления e равно 0, 1 или 2.
В одном из примеров осуществления f равно 0, 1, 2 или 3.
В другом примере осуществления f равно 1, 2 или 3.
В другом примере осуществления f равно 1 или 2.
В одном из примеров осуществления f равно 1.
В одном из примеров осуществления r равно 2.
В одном из примеров осуществления A означает 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членное моноциклическое, конденсированное, содержащее мостиковую или спиро- связь, насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два атома N и ни одного или один атом O, замещенное одной оксогруппой.
В одном из примеров осуществления A означает 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членное моноциклическое, конденсированное, содержащее мостиковую или спиро- связь, насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее два атома N и замещенное одной оксогруппой.
Конкретные A группы представляют собой 3-оксопиперазин-1-ил, 4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, 3-оксо-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, 3-оксо-1,4-диазепан-1-ил, 5-оксо-1,4-диазепан-1-ил, 6-оксогексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил и 4-оксооктагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил. Специфическими A группами являются 3-оксопиперазин-1-ил, 4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил, (1S,4S)-3-оксо-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-5-ил, 3-оксо-l,4-диазепан-1-ил и 5-оксо-1,4-диазепан-1-ил.
Другими специфическими A группами являются 6-оксогексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил, (9aS)-4-оксооктагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил и (9aR)-4-оксооктагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил.
В одном из примеров осуществления R1 означает C1-6алкил или галогенC1-6алкил.
Конкретные R1 группы представляют собой метил, этил и трифторметил. Более конкретно, R1 группа означает пентафторэтил.
В одном из примеров осуществления R2 означает галоген, в частности, фтор и бром. В одном из примеров осуществления R2 означает фтор.
В одном из примеров осуществления R3 означает водород или C1-6алкил и каждый R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-6алкил или галогенC1-6алкил.
В одном из примеров осуществления R3 означает водород и каждый R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, C1-6алкил или галогенC1-6алкил.
В одном из примеров осуществления каждый R3 независимо означает водород или метил и каждый R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, этил или дифторметил.
В одном из примеров осуществления R3 означает водород и каждый R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, метил и дифторметил. Специфическая R3 группа означает водород и специфические R4 группы означают водород, метил, дифторметил, (R)-метил и (S)-метил. Более специфическая R3 группа означает метил и более специфическая R4 группа означает этил.
В одном из примеров осуществления каждый из R3 и R4 означает водород.
В одном из примеров осуществления R5 означает галоген, C1-6алкил, C1-6алкокси, C2-10алкенил, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси или кольцо, такое как: оксетанил, азетидинил, C3-10циклоалкил или 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6. Дополнительно R5 группа означает гидрокси.
В другом примере осуществления R5 означает C6-10арил, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом которого представляет собой O или S, или 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, или 3 атома N; необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6.
В одном из примеров осуществления R5 означает циклопентил, циклогексил или фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из фтора, хлора или циано.
В одном из примеров осуществления R5 означает галоген, C1-4алкил, галогенC1-4алкил, C1-4алкоксикарбонил или кольцо, такое как: фенил, циклогексил, циклопентил, пиридинил, нафтил, тиенил, тетрагидропиранил, бицикло[1.1.1]пентил, тетрагидронафталинил, оксадиазолил, циклобутил, хинолинил, бензотиенил, тиазолил, пиримидинил, тетрагидрофуранил, дигидроинденил или циклогептил; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6. Дополнительными R5 кольцами являются циклопропил, дигидрохроменил, бицикло[2.2.1]гептил, оксаспиро[4.4]нонил, оксаспиро[4.5]децил, пиперидинил и имидазолил, необязательно замещенные одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6. Дополнительными R5 группами являются гидрокси и C1-6алкокси.
В одном из примеров осуществления, когда R5 представляет собой цикл, указанный цикл является незамещенным, монозамещенным или дизамещенным.
В одном из примеров осуществления R6 означает циано, галоген, C1-6алкокси, галогенC1-6алкил, C1-6алкилсульфонил или C6-10арил. Кроме того, R6 группа означает C1-6алкил.
В одном из примеров осуществления:
R5 означает C3-10циклоалкил или C6-10арил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6; и
R6 означает фтор, хлор или циано.
В одном из примеров осуществления R6 означает галоген, C1-6алкил, C1-6алкокси, галогенC1-6алкил или C6-10арил.
Конкретные R6 группы включают фтор, хлор, трифторметил, метил, метокси, изопропил и фенил. Кроме того, конкретные R6 группы представляют собой циано и метилсульфонил.
Таким образом, конкретные R5 группы представляют собой фенил, циклогексил, циклопентил, метил, фторфенил, хлорфенил, хлорфторфенил, дифторфенил, (трифторметил)фенил, этил, бутил, диметилфенил, метоксифенил, метоксикарбонил, пиридинил, дихлорфенил, нафтил, тиенил, трифторметил, тетрагидропиранил, дифторциклогексил, дифторциклопентил, диметилциклогексил, бицикло[1.1.1]пентил, тетрагидронафталинил, изопропилоксадиазолил, дифторциклобутил, фенилтетрагидропиранил, циклобутил, фтор, хинолинил, (трифторметил)пиридинил, бензотиенил, тиазолил, пиримидинил, фенилциклогексил, тетрагидрофуранил, дигидроинденил, циклогептил и изопропил. Дополнительные конкретные R5 группы представляют собой диметилтетрагидропиранил, фторциклопентил, циклопропил, цианофенил, (метилсульфонил)фенил, метилтетрагидрофуранил, дигидрохроменил, бицикло[2.2.1]гептил, оксаспиро[4.4]нонил, оксаспиро[4.5]децил, метилциклогексил, (метилсульфонил)пиперидинил, метилимидазолил, диметилтиазолил и фенилциклопентил. Кроме того, конкретные R5 группы представляют собой метокси, этокси, изопропокси, гидрокси и цианофторфенил.
Специфические R5 группы представляют собой фенил, циклогексил, циклопентил, метил, 4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 4-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2-(трифторметил)фенил, 2-хлор-4-фторфенил, этил, бутил, 3,5-диметилфенил, 4-метоксифенил, 3-метоксифенил, метоксикарбонил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, 3,5-дихлорфенил, 1-нафтил, 2-тиенил, трифторметил, тетрагидро-2H-пиран-3-ил, 4,4-дифторциклогексил, 3,3-дифторциклопентил, 4,4-диметилциклогексил, 3,3-диметилциклогексил, бицикло[1.1.1]пент-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил, 3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3,3-дифторциклобутил, 4-фенилтетрагидро-2H-пиран-4-ил, циклобутил, фтор, 3-фторфенил, хинолин-3-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, l-бензотиен-3-ил, 1,3-тиазол-5-ил, пиримидин-5-ил, 5-(трифторметил)пиридин-3-ил, 3-фенилциклогексил, (1S,2R)-2-фенилциклогексил, 4-фенилциклогексил, тетрагидрофуран-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-2-ил, циклогептил, 3-тиенил и изопропил. Дополнительные специфические R5 группы представляют собой (3R)-тетрагидрофуран-3-ил, (3S)-тетрагидрофуран-3-ил, 2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил, S-метил, R-метил, цис-3-фторциклопентил, циклопропил, 4-цианофенил, 4-(метилсульфонил)фенил, 2-метилтетрагидрофуран-2-ил, 3,4-дигидро-2H-хромен-3-ил, 2,3-дигидро-1H-инден-1-ил, (1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил, (3R)-тетрагидропиран-3-ил, (3S)-тетрагидропиран-3-ил, 1-оксаспиро[4.4]нон-3-ил, 1-оксаспиро[4.5]дец-3-ил, 1-метилциклогексил, 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил, 1-метил-1H-имидазол-5-ил, 2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил, 3-фенилциклопентил, тетрагидро-2H-пиран-4-ил и (1R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил. Дальнейшие специфические R5 группы представляют собой метокси, (S)-метил, (R)-метил, (S)-этил, (R)-этил, этокси, изопропокси, гидрокси, 4-циано-3-фторфенил, 4-хлор-3-фторфенил, 4-хлор-2-фторфенил, 3-циано-4-фторфенил, 5-хлор-3-фторфенил, 4-циано-2-фторфенил, 5-циано-3-фторфенил, 5-хлор-2-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил и (транс)-3-фторциклопентил.
В одном из примеров осуществления каждый из Ra и Rb независимо означает водород или C1-6алкил. В одном из примеров осуществления Rc означает C1-6алкил, например, метил.
Настоящее изобретение также касается соединений формулы II:
где:
a, b, c, d, e, R1, R2, R3 и R4 принимают вышеуказанные значения;
g равно 2 или 3;
каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо означает водород, галоген, C1-6алкил или галогенC1-6алкил;
R11 независимо означает циано, галоген, C1-6алкил, C1-6алкокси, C2-10алкенил, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: C3-10циклоалкил, C6-10арил, C6-10арилокси, оксетанил, азетидинил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, но не более чем один гетероатом которого означает O или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6;
R6 имеет вышеуказанные значения;
или один R7 вместе с одним R9 образует мостиковую группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, необязательно замещенных одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена или C1-6алкила;
или один R9 и один R10 вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют спиро-цикл, содержащий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, необязательно замещенных одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила или галогенC1-6алкила,
или R11(CR3R4)e вместе с N-(CR9R10) образует 4-8-членное, конденсированное, насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один N атом, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила или галогенC1-6алкила;
или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, стереоизомера или таутомера.
В одном из примеров осуществления соединения формулы II:
каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо означает водород, галоген, C1-6алкил или галогенC1-6алкил и
R11 независимо означает циано, галоген, C1-6алкил, C1-6алкокси, C2-10алкенил, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: C3-10циклоалкил, C6-10арил, C6-10арилокси, оксетанил, азетидинил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом которого означает O или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6.
В одном из примеров осуществления:
каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо означает водород, галоген, C1-6алкил или галогенC1-6алкил;
или один R7 вместе с одним R9 образует мостиковую группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, необязательно замещенных одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена или C1-6алкила; и
R11 независимо означает циано, галоген, C1-6алкил, C1-6алкокси, C2-10алкенил, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: C3-10циклоалкил, C6-10арил, C6-10арилокси, оксетанил, азетидинил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом которого означает O или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6.
В одном из примеров осуществления:
каждый из R7 и R8 независимо означает водород, галоген, C1-6алкил или галогенC1-6алкил;
R11(CR3R4)e вместе с N-(CR9R10) образует 4-8-членное, конденсированное, насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один N атом, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила или галогенC1-6алкила;
каждая из других R9 и R10 групп независимо означает водород, галоген, C1-6алкил или галогенC1-6алкил.
В одном из примеров осуществления:
каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо означает водород, галоген, C1-6алкил или галогенC1-6алкил;
или один R9 и один R10 вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют спиро-цикл, содержащий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, необязательно замещенных одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила или галогенC1-6алкила,
R11 независимо означает циано, галоген, C1-6алкил, C1-6алкокси, C2-10алкенил, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: C3-10циклоалкил, C6-10арил, C6-10арилокси, оксетанил, азетидинил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, не более чем один гетероатом которого означает O или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6.
Предпочтительные значения переменных для соединений формулы II отвечают значениям, указанным для формулы I, с учетом необходимых изменений.
Предпочтительные значения для переменной R11 соответствуют значениям, указанным выше для R5. Таким образом, значения R11 включают конкретные и специфические группы, указанные выше для R5.
В одном из примеров осуществления R11 означает галоген, C1-4алкил, галогенC1-4алкил, C1-6алкокси, C1-4алкоксикарбонил или кольцо, такое как: фенил, циклогексил, циклопентил, пиридинил, нафтил, тиенил, тетрагидропиранил, бицикло[1.1.1]пентил, тетрагидронафталинил, оксадиазолил, циклобутил, хинолинил, бензотиенил, тиазолил, пиримидинил, тетрагидрофуранил, дигидроинденил, циклогептил, циклопропил, дигидрохроменил, бицикло[2.2.1]гептил, оксаспиро[4.4]нонил, оксаспиро[4.5]децил, пиперидинил или имидазолил; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6.
В одном из примеров осуществления каждый из R7, R8, R9 и R10 означает водород.
В одном из примеров осуществления g равно 2.
В одном из примеров осуществления сумма d и g равна 3 или 4.
Настоящее изобретение также касается соединений формулы III:
где:
a, b, c, R1 и R2 принимают вышеуказанные значения;
h равно 0, 1 или 2;
R12 означает C1-6алкил или галогенC1-6алкил;
либо:
R13 означает водород или R12;
e равно 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый из R3 и R4 независимо означает водород, галоген, C1-6алкил или галогенC1-6алкил; и
каждый R11 независимо означает циано, галоген, C1-6алкил, C1-6алкокси, C2-10алкенил, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: C3-10циклоалкил, C6-10арил, C6-10арилокси, оксетанил, азетидинил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, O и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S, но не более чем один гетероатом которого означает O или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, O и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6;
или:
R11(CR3R4)e и R13, вместе с атомами N и C, к которому присоединены, образуют конденсированное, 5-, 6- или 7-членное, насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один N атом, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, C1-6алкила или галогенC1-6алкила;
или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, стереоизомера или таутомера.
Настоящее изобретение также касается соединений формулы IV:
где:
a, b, c, h, e, R1, R2, R3, R4, R5 и R12 принимают вышеуказанные значения;
или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, стереоизомера или таутомера.
Настоящее изобретение также касается соединений формулы V:
где:
a, b и R1 принимают вышеуказанные значения;
h равно 0 или 1;
R5 означает C3-10циклоалкил или C6-10арил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из фтора, хлора или циано;
R12 означает метил;
или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, стереоизомера или таутомера.
В одном из примеров осуществления R5 означает циклопентил, циклогексил или фенил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из фтора, хлора или циано.
Предпочтительные значения переменных для соединений формул III, IV и V отвечают значениям, указанным для формул I и II, с учетом необходимых изменений.
В одном из примеров осуществления h равно 0.
В рамки объема настоящего изобретения также включены N-оксиды соединений вышеуказанной формулы I. Обычно, такие N-оксиды могут образовываться по любому доступному атому азота. N-оксиды могут быть получены общепринятыми способами, такими как взаимодействие соединения формулы I с оксоном в присутствии мокрого оксида алюминия.
В рамки объема настоящего изобретения также включены пролекарства соединений вышеуказанной формулы I. Как правило, такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы I, которые легко превращаются in vivo в требуемое соединение формулы I. Общепринятые способы выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Пролекарство может представлять собой фармакологически неактивное производное биологически активного вещества ("исходного лекарственного вещества" или "исходной молекулы"), способное превращаться в организме с высвобождением активного лекарственного средства и обладающее улучшенными свойствами доставки по сравнению с исходной лекарственной молекулой. Превращение in vivo может происходить, например, в результате некоторого метаболического процесса, такого как химический или ферментативный гидролиз эфира карбоновой, фосфорной или серной кислоты, или восстановление, или окисление способной к такому превращению функциональности.
В рамки объема настоящего изобретения включены сольваты соединения формулы I и соответствующих солей, например, гидраты.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические центры, хиральные оси и хиральные плоскости (как описано в: E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190), и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и индивидуальных диастереомеров, со всеми возможными соответствующими изомерами и смесями, включая оптические изомеры, все такие стереоизомеры включены в данное изобретение.
Описанные здесь соединения могут существовать в виде таутомеров, и, подразумевается, что обе таутомерные формы охватываются рамками объема изобретения, даже если изображена только одна таутомерная структура. Например, соединения формулы I могут таутомеризоваться в соединения следующей структуры I:
Соединения могут существовать в различных изомерных формах, которые все охватываются настоящим изобретением.
Соединения могут быть представлены рядом различных полиморфных форм.
Когда любая переменная (например R1 и т.д.) встречается более одного раза в любой структурной составляющей, значение указанной переменной на каждой из составляющих не зависит от значения на любой другой составляющей. Кроме того, комбинации заместителей и переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к устойчивым соединениям. Линии, входящие в циклические системы от заместителей, означают, что связь может быть фиксирована по любому из взаимозаменяемых атомов цикла.
Подразумевается, что заместители и схемы замещения соединений по настоящему изобретению могут быть подобраны квалифицированным специалистом в данной области так, чтобы получить соединения, которые были бы химически устойчивыми и удобно синтезируемыми по методикам, известным из уровня техники, равно как нижеуказанными способами, из легко доступных исходных веществ. Подразумевается, что если заместитель сам по себе замещен более чем одной группой, такие множественные группы могут быть на одном и том же углероде, или на различных углеродах, при условии, что образуется устойчивая структура. Фразу "необязательно замещенный" следует рассматривать как эквивалентную фразе "незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями" и, в таких случаях, в предпочтительном варианте осуществления, будет содержать от нуля до трех заместителей. В особенности, - от нуля до двух заместителей. Заместитель на насыщенном, частично насыщенном или ненасыщенном гетероцикле может быть присоединен по любому взаимозаменяемому положению.
Как использовано здесь, подразумевается, что "алкил" включает как разветвленные, так и линейные, насыщенные алифатические углеводородные группы с определенным числом атомов углерода. Например, "C1-6алкил", по определению, включает группы с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 углеродами, с линейной или разветвленной схемой расположения. Например, "C1-6алкил", в частности, включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, изо-бутил, пентил и гексил, и так далее. Предпочтительными алкильными группами являются метил и этил. Термин "циклоалкил" означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу с определенным числом атомов углерода. Например, "C3-7циклоалкил" включает циклопропил, метилциклопропил, 2,2-диметилциклобутил, 2-этилциклопентил, циклогексил и тому подобное. В одном из примеров осуществления изобретения термин "циклоалкил" включает группы, непосредственно указанные выше, и дополнительно включает моноциклические ненасыщенные алифатические углеводородные группы. Например, "циклоалкил", по определению данного варианта осуществления, включает циклопропил, метилциклопропил, 2,2-диметилциклобутил, 2-этилциклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклобутенил, 7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептил и так далее. Предпочтительными циклоалкильными группами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Как использовано здесь, термин "C2-10алкенил" означает неароматический углеводородный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 2 до 10, включая 2-6, атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь. Предпочтительно, присутствует одна двойная углерод-углеродная связь, и может присутствовать до четырех неароматических двойных углерод-углеродных связей. Алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил и 2-метилбутенил. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил и пропенил.
Как использовано здесь, термин "C2-10алкинил" означает углеводородный радикал, линейный или разветвленный, содержащий от 2 до 10, включая 2-6, атомов углерода и, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Может присутствовать до трех тройных углерод-углеродных связей. Алкинильные группы включают этинил, пропинил, бутинил, 3-метилбутинил и так далее. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил и пропинил.
"Алкокси" означает алкильную группу с определенным числом атомов углерода, присоединенную через кислородный мостик. Таким образом, "алкокси" включает вышеуказанное определение алкила. Примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси. Предпочтительными алкоксигруппами являются метокси и этокси. Термин "C6-10арилокси" может быть истолкован аналогично, и примером такой группы является фенокси.
Термины "галогенC1-6алкил" и "галогенC1-6алкокси" означают C1-6алкильную или C1-6алкокси-группу, в которой один или несколько (а именно, 1-3) атомов водорода заменены атомами галогенов, в особенности, атомами фтора или хлора. Предпочтительными являются фторC1-6алкильные и фторC1-6алкокси- группы, в особенности, фторC1-3алкильные и фторC1-3алкокси- группы, например, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 или OCH2CF3, и, наиболее желательны, CF3, OCF3 и OCHF2.
Как использовано здесь, термин "гидроксиC1-6алкил" означает C1-6алкильную группу, в которой один или несколько (а именно, 1-3) атомов водорода заменены гидроксигруппами. Предпочтительными являются CH2OH, CH2CHOH и CHOHCH3. Термины "гидроксиC2-10алкенил" и "гидроксиC2-10алкинил" могут быть истолкованы аналогично. Например, "гидроксиC2-10алкинил" означает (гидрокси)(метил)бутинил.
Как использовано здесь, термин "C1-6алкилкарбонил" или "C1-6алкоксикарбонил" означает C1-6алкильный или C1-6алкокси- радикал, соответственно, присоединенный через карбонильный (C=O) радикал. Подходящие примеры C1-6алкилкарбонильных групп включают метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил и трет-бутилкарбонил. Примеры C1-6алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Термин "C6-10арилкарбонил" может быть истолкован аналогично, и примером такой группы является бензоил.
Циклы, присутствующие в соединениях по данному изобретению могут быть моноциклическими или мультициклическими, в частности, бициклическими. Мультициклические циклы могут быть конденсированными, содержащими мостиковую или спиро связь.
Как использовано здесь, подразумевается, что "C6-10арил" означает любое устойчивое моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо из 6-10 атомов, в котором, по меньшей мере, один цикл является ароматическим. Примеры таких ариловых элементов включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и тетрагидробензо[7]аннулен. Предпочтительной арильной группой является фенил или нафтил, в особенности, фенил.
6-15-членные гетероциклы включают 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 14- и 15-членные гетероциклы. Аналогично, 7-10-членные циклы включают 7-, 8-, 9- и 10-членные циклы.
Примерами конкретных гетероциклов по настоящему изобретению являются бензимидазолил, бензофурандионил, бензофуранил, бензофуразанил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензоксазолонил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензодиоксолил, бензоксадиазолил, бензоизоксазолил, бензоизотиазолил, хроменил, хроманил, изохроманил, карбазолил, карболинил, циннолинил, эпоксидил, фурил, фуразанил, имидазолил, индолинил, индолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, индазолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтпиридинил, оксадиазолил, оксазолил, оксазолинил, изоксазолинил, оксетанил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридопиридинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, триазинил, тетразинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, хинолизинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидроизохинолинил, тетразолил, тетразолопиридил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, триазолил, азетидинил, 1,4-диоксанил, гексагидроазепинил, пиперазинил, пиперидил, пиридин-2-онил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пирролинил, морфолинил, тиоморфолинил, дигидробензоимидазолил, дигидробензофуранил, дигидробензотиофенил, дигидробензоксазолил, дигидрофуранил, дигидроимидазолил, дигидроиндолил, дигидроизооксазолил, дигидроизотиазолил, дигидрооксадиазолил, дигидрооксазолил, дигидропиразинил, дигидропиразолил, дигидропиридинил, дигидропиримидинил, дигидропирролил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, дигидротетразолил, дигидротиадиазолил, дигидротиазолил, дигидротиенил, дигидротриазолил, дигидроазетидинил, дигидроизохроменил, дигидрохроменил, дигидроимидазолонил, дигидротриазолонил, дигидробензодиоксинил, дигидротиазолопиримидинил, дигидроимидазопиразинил, метилендиоксибензоил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидрохинолинил, тиазолидинонил, имидазолонил, изоиндолинонил, октагидрохинолизинил, октагидроизоиндолил, имидазопиридинил, азабициклогептанил, хроменонил, триазолопиримидинил, дигидробензоксазинил, тиазолотриазолил, азониабициклогептанил, азониабициклооктанил, фталазинил, нафтиридинил, птеридинил, дигидрохиназолинил, дигидрофталазинил, бензизоксазолил, тетрагидронафтиридинил, дибензо[b,d]фуранил, дигидробензотиазолил, имидазотиазолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидробензотиенил, гексагидронафтиридинил, тетрагидроимидазопиридинил, тетрагидроимидазопиразинил, пирролопиридинил, диазепанил, азониабициклогексанил, азониабициклогептанил, азепанил, октагидропиридопиразинил, диазабициклогептанил, диазониаспиродеканил, дмазониаспирононанил, октагидропирролопирролил и тетрагидротриазолопиразинил, и соответствующие N-оксиды. Присоединение гетероциклильного заместителя может осуществляться через атом углерода или через гетероатом.
Предпочтительными 5- или 6-членными, насыщенными или частично насыщенными гетероциклами являются пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуран, тиоморфолинил, азониабициклогексанил, азониабициклогептанил и тетрагидропиранил.
Предпочтительными 5-членными гетероароматическими циклами являются тиенил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, имидазолил, тиадиазолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, фурил и пирролил.
Предпочтительными 6-членными гетероароматическими циклами являются пиридинил, пиримидинил, пиридазинил и пиразинил.
Предпочтительными 7-10-членными насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными гетероциклическими кольцами являются диазепанил, азепанил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, индолил, имидазопиридинил, бензотиазолил, хиноксалинил, бензотиадиазолил, бензоксазолил, дигидробензодиоксинил, бензотриазолил, бензодиоксолил, дигидроизоиндолил, дигидроиндолил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, бензоизотиазолил, дигидроимидазопиразинил, бензотиенил, бензоксадиазолил, тиазолотриазолил, дигидротиазолопиримидинил, дигидробензоксазинил, дигидробензофуранил, бензимидазолил, бензофуранил, дигидробензоксазолил, дигидрохиназолинил, дигидрофталазинил, индазолил, бензизоксазолил, тетрагидронафтиридинил, триазолопиримидинил, дибензо[b,d]фуранил, нафтиридинил, дигидрохинолинил, дигидроизохроменил, дигидрохроменил, дигидробензотиазолил, имидазотиазолил, тетрагидроиндазолил, тетрагидробензотиенил, гексагидронафтиридинил, тетрагидроимидазопиридинил, тетрагидроимидазопиразинил, пирролопиридинил, хиназолинил, индолизинил, октагидропиридопиразинил, диазабициклогептанил, дмазониаспиродеканил, дмазониаспирононанил, октагидропирролопирролил и тетрагидротриазолопиразинил.
Как использовано здесь, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод, из которых предпочтительными являются фтор и хлор.
Конкретными соединениями, входящими в рамки объема настоящего изобретения, являются:
6-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онгидрохлорид;
4-Этил-6-(4-фтор-3-[(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}пиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-этилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
3-{4-Фтор-3-[(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-l,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[4-(4-фторбензил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2-Хлорфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,4-Дифторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,5-Дифторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(4-Хлорфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2-Хлорфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2-Хлор-4-фторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Этил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-{3-[(4-Бутил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,5-Диметилбензил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[4-(4-метоксибензил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[4-(3-метоксифенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,5-Диметилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
Метил-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-оксопиперазин-1-ил)ацетаттрифторацетат;
3-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(3-{[4-(3,4-Дифторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-3-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-5-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-5-этил-6-оксо-l,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-l,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{4-Фтор-3-[(4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-3-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксо-l,4-диазепан-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклогексил-2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{4-Фтор-3-[(4-изопропил-5-оксо-l,4-диазепан-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{3-[(4-Циклогексил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-пиридин-3-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-5-этил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[4-(4-фторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
(1S,4S)-5-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-фенил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-3-онтрифторацетат;
3-(3-{[4-(3,5-Дихлорфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[4-(1-нафтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(2-тиенил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2,2-Дифтор-1-фенилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,3-Дифторциклопентил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(4,4-Диметилциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,3-Диметилциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Бицикло[1.1.1]пент-1-ил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({4-[1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,3-Дифторциклобутил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(4-фенилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклобутил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({4-[2-(3-фторфенил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-хинолин-3-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
3-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(3-{[4-(l-Бензотиен-3-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(1,3-тиазол-5-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-пиримидин-5-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(3-фенилциклогексил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(1R,2S)-2-фенилциклогексил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(4-фенилциклогексил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(l,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2,3-Дигидро-1H-инден-2-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклогептил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[4-(3-тиенил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат
и соответствующие фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, свободные основания и таутомеры.
Кроме того, конкретными соединениями, входящими в рамки объема настоящего изобретения, являются:
6-[4-фтор-3-({(3R)-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-[4-фтор-3-({(3S)-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[4-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-{3-[(3,3-Диметил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
3-[4-фтор-3-(3-метил-5-оксо-4-фенил-пиперазин-1-карбонил)-бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-фтор-3-{[(3S)-3-метил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(4-фтор-3-{[(3S)-3-метил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
3-{4-фтор-3-[4-(4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-фтор-3-{[(3S)-4-(4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(4-фтор-3-{[(3R)-4-(4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
цис-3-{4-Фтор-3-[4-(3-фторциклопентил)-3-оксопиперазин-1-карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-(пентафторэтил)пиридазин-3(2H)-он;
1-циклопропил-4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-2-он;
6-{2-бром-5-[(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-{4-фтор-3-[(6-оксогексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{4-фтор-3-[(цис-6-метил-4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
(6S,9aS)-2-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-6-метилоктагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-он;
(6R,9aR)-2-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-6-метилоктагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-он;
6-{4-фтор-3-[(цис-6-метил-4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)карбонил]бензил}-3-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
(6S,9aS)-2-(2-фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)-6-метилоктагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-он;
(6R,9aR)-2-(2-фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)-6-метилоктагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-он;
(9aS)-2-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-l,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-онтрифторацетат;
(9aR)-2-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4H-пиридо[l,2-α]пиразин-4-онтрифторацетат;
2-(2-фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)октагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-4-он;
(9aS)-2-(2-фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)октагидро-4H-пиридо[1,2-α]]пиразин-4-он;
(9aR)-2-(2-фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)октагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-он;
3-{3-[(4-циклогексил-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(3-{[4-(4-цианофенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-[4-фтор-3-({4-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2,2-дифтор-1-пиридин-3-илэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-фтор-3-({4-[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,4-дигидро-2H-хромен-3-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[3-({4-[(1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
3-{3-[(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-фтор-3-{[4-(l-оксаспиро[4.4]нон-3-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(4-фтор-3-{[4-(1-оксаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
(9aR)-2-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-4-он;
(9aS)-2-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-Дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-4-он;
6-(4-фтор-3-{[4-(l-метилциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-фтор-3-({4-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3S)-4-циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
3-(4-фтор-3-{[4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(3-{[4-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[3-({4-[2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(3-фенилциклопентил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(1R)-1-фенилэтил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(1S)-1-фенилэтил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ий трифторацетат;
6-(3-{[4-(2,2-дифтор-1R-фенилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2,2-дифтор-1S-фенилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{3-[(4-циклогексил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(4,4-дифторциклогексил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,3-дифторциклопентил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(3-{[4-(4,4-диметилциклогексил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(4-фтор-3-{[3-метил-5-оксо-4-(тетрагидро-2h-пиран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(4-фтор-3-{[3-метил-5-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2,2-дифтор-1-фенилэтил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,4-дигидро-2H-хромен-3-ил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
4-этил-6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
4-этил-6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-фтор-3-{[(9aS)-4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]карбонил}бензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{4-фтор-3-[(6-оксогексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил)карбонил]бензил}-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-этил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-фтор-3-{[4-(4-метоксибензил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-фтор-3-{[3-метил-5-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[3-({4-[(lR,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2h-пиран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-этил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-5-метил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он;
4-этил-6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]пиридазин-3(2H)-он;
4-этил-6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]пиридазин-3(2H)-он;
3-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{3-[(4-этил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
4-этил-6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2H)-он;
6-{3-[(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-3-оксо-4-(пентафторэтил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-фтор-3-{[4-(3-фторциклопентил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3S)-4-циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он;
6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он;
6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3S)-4-этил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-5-метил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-этил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-5-метил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он;
6-[4-фтор-3-({(3S)-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-[4-фтор-3-({(3R)-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
4-этил-6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(2S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]пиридазин-3(2H)-он;
4-этил-6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(2R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]пиридазин-3(2H)-он
и соответствующие фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, свободные основания и таутомеры.
Кроме того, конкретными соединениями, входящими в рамки объема настоящего изобретения, являются:
6-[4-Фтор-3-({4-[(1S)-1-метилпропил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(4-Фтор-3-{[4-(2-метокси-1-метилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-{3-[(4-Циклобутил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-{3-[(4-Циклобутил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[4-(3-Хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
4-((2S)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)бензонитрил;
6-(3-{[4-(1-Этилпропил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-[4-Фтор-3-({4-[(1R)-1-метилпропил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-[4-Фтор-3-({4-[(1S)-2-метокси-1-метилэтил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(4-Фтор-3-{[4-(2-метоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[4-(2-Этоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(4-Фтор-3-{[4-(2-изопропоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(4-Фтор-3-{[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
4-((2S)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-2-фторбензонитрил;
6-(3-{[(3R)-4-Циклобутил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3S)-4-Циклобутил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3S)-4-(3-Хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(3-Хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-[4-Фтор-3-({4-[(1R)-2-метокси-1-метилэтил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-Циклобутил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3S)-4-Циклобутил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-[3-({4-[(1R)-1,2-Диметилпропил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-[3-({4-[(1S)-1,2-Диметилпропил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-{3-[(4-Циклогексил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-{3-[(4-Циклопентил-3-изобутил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-{3-[(4-Циклопентил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(4-Хлор-3-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[4-(3,3-Дифторциклобутил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
4-((2R)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)бензонитрил;
6-(3-{[(3R)-4-(3-Хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
4-((2R)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-2-фторбензонитрил;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(3,5-Дифторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(4-Хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(4-Фтор-3-{[(3R)-3-метил-5-оксо-4-(2-тиенил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
5-((2R)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-2-фторбензонитрил;
6-(3-{[(3R)-4-(3-Хлор-5-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
4-((2R)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-l,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-3-фторбензонитрил;
3-((2R)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-5-фторбензонитрил;
6-(3-{[(3R)-4-(3,4-Дифторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[4-(1-Циклопропилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(5-Хлор-2-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(3-Хлор-2-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-Циклопентил-3-изопропил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3S)-4-(4-Хлор-3-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3S)-4-(3,3-Дифторциклобутил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(3,3-Дифторциклобутил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-{4-Фтор-3-[(4-изопропил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он;
6-[4-Фтор-3-({4-[(транс)-3-фторциклопентил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он
и соответствующие фармацевтически приемлемые соли, стереоизомеры, свободные основания и таутомеры.
В настоящее изобретение включено свободное основание соединений формулы I, равно как фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры указанных соединений. Соединения по настоящему изобретению могут быть протонированными по N атому (атомам) амин- и/или N- содержащей гетероциклической составляющей с образованием соли. Термин "свободное основание" относится к аминосоединению в несолевой форме. Охватываемые фармацевтически приемлемые соли не только включают соли, приведенные в качестве примеров для конкретных указанных здесь соединений, но также все типичные фармацевтически приемлемые соли свободной формы соединений формулы I. Свободная форма описанных специфических солевых соединений может быть выделена с использованием известных из уровня техники методик. Например, свободная форма может быть регенерирована обработкой соли подходящим разбавленным водным раствором основания, таким как разбавленный водный NaOH, карбонат калия, бикарбонат аммония и натрия. Свободные формы могут несколько отличаться от соответствующих солевых форм некоторыми физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, кислотные и основные соли в остальном фармацевтически эквивалентны соответствующим свободным формам для целей изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли растворимых соединений могут быть синтезированы из соединений по настоящему изобретению, содержащих основные и кислотные составляющие, общепринятыми химическими способами. Обычно, соли основных соединений получают либо ионнообменной хроматографией, либо при взаимодействии свободного основания со стехиометрическими количествами, или с избытком, требуемой соле-образующей неорганической или органической кислоты в подходящем растворителе, или в различных комбинациях растворителей. Подобным образом, соли кислотных соединений образуются при взаимодействиях с подходящим неорганическим или органическим основанием.
Итак, фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают общепринятые нетоксичные соли соединений по настоящему изобретению, образующиеся при взаимодействии основного растворимого соединения с неорганической, органической кислотой или полимерной кислотой. Например, общепринятые нетоксичные соли включают соли, являющиеся производными неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная, серная, сернистая, сульфаминовая, фосфорная, фосфористая, азотная и тому подобная, равно как соли, полученные с органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая, пальмитиновая, глюконовая, аскорбиновая, фенилуксусная, аспарагиновая, коричная, пировиноградная, этансульфоновая, этановая, дисульфоновая, валериановая, трифторуксусная и тому подобные. Примеры подходящих полимерных солей включают соли, образованные с полимерными кислотами, такими как дубильная кислота, карбоксиметилцеллюлоза. Предпочтительно, фармацевтически приемлемая соль по настоящему изобретению содержит 1 эквивалент соединения формулы (I) и 1, 2 или 3 эквивалента неорганической или органической кислоты. Более конкретно, фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению представляют собой трифторацетатные или хлористые соли, в особенности, трифторацетатные соли.
Когда соединение по настоящему изобретению является кислотным, термин подходящие "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические основания и органические основания. Соли, образованные неорганическими основаниями, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобного. В особенности предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, образованные фармацевтически приемлемыми органическими нетоксичными основаниями включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как аргинин, лизин, бетаин, кофеин, холин, N,N1-дибензилэтилендиамин, этиламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, диэтаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин, дициклогексиламин, бутиламин, бензиламин, фенилбензиламин, трометамин и тому подобное.
Получение вышеуказанных фармацевтически приемлемых солей и других типичных фармацевтически приемлемых солей более полно описано в Berg et al (1977) J Pharm. Sci, "Pharmaceutical Salts", 66:1-19.
Следует также отметить, что соединения по настоящему изобретению потенциально являются внутренними солями или цвиттерионами, поскольку в физиологических условиях депротонированная кислотная составляющая в соединении, такая как карбоксильная группа, может быть анионной, и такой электронный заряд должен быть затем внутренне уравновешен катионным зарядом протонированной или алкилированной основной составляющей, такой как четвертичный атом азота.
Настоящее изобретение касается соединений для применения в терапии. Изобретение представляет соединения, применяемые для лечения или профилактики состояний, которые могут быть улучшены ингибированием поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP) (смотри, например, Nature Review Drug Discovery (2005) 4:421-440).
Таким образом, настоящее изобретение касается применения соединения формулы I в целях изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики состояний, которые могут быть улучшены ингибированием поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP). Изобретение касается также применения соединения формулы I в целях изготовления лекарственного препарата для лечения или профилактики описанных здесь состояний.
Кроме того, настоящее изобретение касается способа лечения или профилактики состояний, которые могут быть улучшены ингибированием поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
PARP-ингибиторы по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, указанных в WO 2005/082368.
Показано, что PARP-ингибиторы являются полезными для лечения воспалительных заболеваний (смотри, Pharmacological Research (2005) 52:72-82 and 83-92).
Соединения по изобретению полезны для лечения воспалительных заболеваний, включая состояния, возникающие в результате отторжения трансплантата органа, таких как: хронические воспалительные заболевания суставов, включая артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит и заболевания кости, связанные с повышенной резорбцией кости; воспалительные заболевания кишечника, такие как илеит, неспецифический язвенный колит, синдром Баррета и болезнь Крона; воспалительные заболевания легких, такие как астма, синдром расстройства дыхания у взрослых и хроническая непроходимость дыхательных путей; воспалительные заболевания глаза, включая дистрофию роговицы, трахому, онхоцеркоз, увеит, симпатическую офтальмию и эндофтальмит; хронические воспалительные заболевания десны, включая гингивит и периодонтит; туберкулез; лепра; воспалительные заболевания почки, включая уремические осложнения, гломерулонефрит и нефроз; воспалительные заболевания кожи, включая склеродерму, псориаз и экзему; воспалительные заболевания центральной нервной системы, включая хронические демиелинизирующие заболевания нервной системы, множественный склероз, СПИД-ассоциированную нейродегенерацию и болезнь Альцгеймера, инфекционный менингит, энцефаломиелит, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз и вирусный или аутоиммунный энцефалит; диабетические осложнения, включая, но не в порядке ограничения, иммунокомплексный васкулит, системную эритематозную волчанку (SLE); воспалительные заболевания сердца, такие как кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия и атеросклероз; равно как различные другие заболевания, которые могут иметь существенные воспалительные компоненты, включая преэклампсию, хроническую печеночную недостаточность, травму головного и спинного мозга, и синдром множественной органной дисфункции (MODS) (полиорганная недостаточность (MOF)). Воспалительное заболевание может также быть системным воспалением организма, примерами которого являются грамположительный или грамотрицательный шок, геморрагический или анафилактический шок, или шок, вызванный химиотерапией раковых заболеваний, в ответ на провоспалительные цитокины, например, шок, связанный с провоспалительными цитокинами. Такой шок может быть вызван, например, химиотерапевтическим средством, вводимым для лечения рака.
Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы I, для применения при лечении или профилактике воспалительных заболеваний.
Настоящее изобретение также касается способа лечения или профилактики воспалительных заболеваний, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Показано также, что PARP-ингибиторы полезны для лечения острых и хронических болезней миокарда (смотри, Pharmacological Research (2005) 52:34-43). Например, обнаружено, что однократная инъекция PARP-ингибиторов снижает размер инфаркта, вызванного ишемией и реперфузией сердечной или скелетной мышцы, у кроликов. В указанных исследованиях, однократная инъекция 3-аминобензамида (10 мг/кг), либо за одну минуту до окклюзии, либо за одну минуту до реперфузии, вызывает равные снижения размера инфаркта в сердце (32-42%), тогда как 1,5-дигидроксиизохинолин (1 мг/кг), другой PARP-ингибитор, снижает размер инфаркта в сопоставимой степени (38-48%). На основании полученных результатов разумно допустить, что PARP-ингибиторы могут спасти ранее ишемизированное сердце или восстановить реперфузионное повреждение ткани скелетной мышцы (PNAS (1997) 94:679-683). Аналогичные результаты раньше были получены на свиньях (Eur. J. Pharmacol. (1998) 359:143-150 и Ann. Thorac. Surg. (2002) 73:575-581) и собаках (Shock. (2004) 21:426-32).
Показано, что PARP-ингибиторы полезны для лечения некоторых сосудистых болезней, септического шока, ишемического нарушения и нейротоксичности (Biochim. Biophys. Acta (1989) 1014:1-7; J Clin. Invest. (1997) 100: 723-735). Доказано также, что PARP играют роль в патогенезе геморрагического шока (PNAS (2000) 97:10203-10208).
Соединения по настоящему изобретению могут также быть полезны для лечения или профилактики реперфузионных повреждений, возникающих как естественные эпизоды и в ходе хирургического вмешательства, таких как реперфузионное повреждение кишечника; реперфузионное повреждение миокарда; реперфузионное повреждение, возникающее при операции в условиях искусственного кровообращения, операции по реконструкции аорты при аневризме, каротидной эндартерэктомии или при геморрагическом шоке; и нарушение реоксигенации в результате трансплантации органов, таких как сердце, легкое, печень, почка, поджелудочная железа, кишка и роговица.
Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы I для применения при лечении или профилактике реперфузионных повреждений.
Настоящее изобретение также касается способа лечения и профилактики реперфузионных повреждений, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению могут также быть полезны для лечения или профилактики ишемических состояний, включая состояния, возникающие при трансплантации органов, таких как стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда, печеночная ишемия, ишемия брыжеечной артерии, интестинальная ишемия, критическая ишемия конечностей, хроническая критическая ишемия конечностей, ишемия головного мозга, острая ишемия сердца, ишемическая болезнь почек, ишемическая болезнь печени, ишемическое поражение сетчатки, септический шок и ишемическая болезнь центральной нервной системы, такая как внезапный приступ или ишемия головного мозга.
Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы I для применения при лечении или профилактике ишемических состояний.
Настоящее изобретение также касается способа лечения и профилактики ишемических состояний, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Настоящее изобретение касается соединения формулы I для применения при лечении или профилактике внезапного приступа.
Настоящее изобретение также касается способа лечения или предупреждения внезапного приступа, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению также полезны для лечения или профилактики хронической или острой почечной недостаточности.
Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы I для применения при лечении или профилактике почечной недостаточности.
Настоящее изобретение также касается способа лечения или профилактики почечной недостаточности, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению могут также быть полезны для лечения или профилактики сосудистых болезней, отличных от сердечно-сосудистых заболеваний, таких как закупорка периферических артерий, облитерирующий тромбангиит, болезнь и синдром Рейно, акроцианоз, эритромелалгия, венозный тромбоз, варикозное расширение вен, артериовенозная фистула, лимфедема и жировой отек.
Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы I для применения при лечении или профилактике сосудистых болезней, отличных от сердечно-сосудистых заболеваний.
Настоящее изобретение также касается способа лечения или профилактики сосудистых болезней, отличных от сердечно-сосудистых заболеваний, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению могут также быть полезны для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как хроническая сердечная недостаточность, атеросклероз, застойная сердечная недостаточность, циркуляторный шок, кардиомиопатия, трансплантация сердца, инфаркт миокарда и аритмия сердца, такая как мерцательная аритмия, управентрикулярная тахикардия, трепетание предсердий и пароксизмальная предсердная тахикардия.
Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы I для применения при лечении или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Настоящее изобретение также касается способа лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Эксперименты in vitro и in vivo показывают, что PARP-ингибиторы могут быть полезны для лечения и профилактики аутоиммунных болезней, таких как диабет типа I и диабетические осложнения (Pharmacological Research (2005) 52:60-71).
Соединения по настоящему изобретению могут также быть полезны для лечения и профилактики сахарного диабета, включая диабет типа I (инсулинозависимый сахарный диабет), диабет типа II (инсулиннезависимый сахарный диабет), гестационный диабет, аутоиммунный диабет, инсулинопатию, связанный с заболеванием поджелудочной железы диабет, связанный с другими эндокринными болезнями диабет (такими как синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, первичный гиперальдостеронизм или соматостатинома), синдром инсулинорезистентности A типа, синдром инсулинорезистентности B типа, липотропный диабет и диабет, вызванный β-клеточными токсинами. Соединения по настоящему изобретению могут также быть полезны для лечения или профилактики диабетических осложнений, таких как диабетическая катаракта, глаукома, ретинопатия, нефропатия (такая как микроальбуминурия и прогрессирующая диабетическая нефропатия), полиневропатия, гангрена ног, атеросклеротическая болезнь коронарных артерий, болезнь периферических артерий, некетотическая гипергликемическая гиперосмолярная кома, мононевропатии, вегетативная невропатия, язвы стопы, проблемы суставов и осложнения, связанные с кожей или слизистой, (такие как инфекция, пятно на голени, кандидозная инфекция или ожирение при липоидном некробиозе), гиперлипемия, гипертензия, синдром инсулинорезистентности, болезнь коронарных артерий, ретинопатия, диабетическая невропатия, полиневропатия, мононевропатии, вегетативная невропатия, язва стопы, проблема суставов, грибковая инфекция, бактериальная инфекция и кардиомиопатия.
Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы I для применения при лечении или профилактике диабета.
Настоящее изобретение также касается способа лечения или профилактики диабета, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению могут также быть полезны для лечения или профилактики рака, включая солидные опухоли, такие как фибросаркома, миксосаркома, липосаркома, хондросаркома, остеобластическая саркома, хордома, ангиосаркома, эндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфангиоэндотелиосарком, синовиома, мезотелиома, опухоль Юинга, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, рак почки, рак поджелудочной железы, рак костей, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак пищевода, рак желудка, рак полости рта, рак носа, рак горла, плоскоклеточная карцинома, базально-клеточная карцинома, аденокарцинома, карцинома потовых желез, карцинома сальных желез, папиллярная карцинома, папиллярная аденокарцинома, цистаденокарцинома, медуллярная карцинома, бронхогенная карцинома, почечноклеточная карцинома, гепатома, карцинома желчных протоков, хориокарцинома, семинома, эмбриональная карцинома, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, рак яичка, мелкоклеточная карцинома легких, карцинома мочевого пузыря, рак легких, эпителиальная карцинома, рак кожи, меланома, нейробластома и ретинобластома; переносимые кровью раковые заболевания, такие как острый лимфобластный лейкоз ("ALL"), острый лимфобластный B-клеточный лейкоз, острый лимфобластный T-клеточный лейкоз ("AML"), острый промиелоцитарный лейкоз ("APL"), острый монобластный лейкоз, острый эритролейкемический лейкоз, острый мегакариобластический лейкоз, острый миеломоноцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, острый недифференцированный лейкоз, хронический миелоцитарный лейкоз ("CML"), хронический лимфоцитарный лейкоз ("CLL"), волосатоклеточный лейкоз и множественная миелома; острые и хронические лейкозы, такие как лимфобластный, миелогенный, лимфоцитарный, миелоцитарный лейкозы; лимфомы, такие как болезнь Ходжкина, не-ходжкинская лимфома, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей и истинная полицитемия; раковые болезни ЦНС и головного мозга, такие как глиома, пилоидная астроцитома, астроцитома, анапластическая астроцитома, мультиформная глиобластома, медуллобластома, краниофарингиома, эпендимома, пинеалома, гемангиобластома, акустическая невринома, олигодендроглиома, менингиома, вестибулярная шваннома, аденома, метастатическая опухоль головного мозга, менингиома, спинальная опухоль и медуллобластома.
Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы I для применения при лечении или профилактике рака.
Настоящее изобретение также касается способа лечения или профилактики рака, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению могут также быть использованы для лечения рака с дефицитом зависимой от гомологической рекомбинации (HR) репаративной активности DSB ДНК (смотри, WO 2006/021801).
HR-зависимый путь репарации DSB ДНК репарирует двухнитевые разрывы (DSBs) в ДНК по гомологичным механизмам, восстанавливая непрерывную спираль ДНК (Nat. Genet. (2001) 27(3):247-254). Компоненты HR-зависимого пути репарации DSB ДНК включают, но не в порядке ограничения, ATM (NM-000051), RAD51 (NM-002875), RAD51 L1 (NM-002877), RAD51C (NM-002876), RAD51L3 (NM-002878), DMC1 (NM-007068), XRCC2 (NM7005431), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM-002879), RAD54L (NM-003579), RAD54B (NM-012415), BRCA-1 (NM-007295), BRCA-2 (NM-000059), RAD5O (NM-005732), MREI 1A (NM-005590), NBS1 (NM-002485), ADPRT (PARP-1), ADPRTL2 (PARP-2), CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51p, RAD51D, DMC1, XRCCR, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 и RAD9. Другие белки, вовлеченные в HR-зависимый путь репарации DSB ДНК, включают регуляторные факторы, такие как EMSY (Cell (2003) 115:523-535).
Злокачественное новообразование с дефицитом HR-зависимой репарации DSB ДНК может состоять из одной или нескольких раковых клеток, или включать в себя указанные клетки, обладающих пониженной или аннулированной способностью восстанавливать DSBs ДНК указанным путем, по отношению к нормальным клеткам, т.е, активность HR-зависимого пути репарации DSB ДНК может быть понижена или отсутствовать в одной или нескольких раковых клетках.
Активность одного или нескольких компонентов HR-зависимого пути репарации DSB ДНК может быть понижена или отсутствовать в одной или нескольких раковых клетках индивидуума со злокачественным новообразованием, дефицитным в HR-зависимой репарации DSB ДНК. Компоненты HR-зависимого пути репарации DSB ДНК хорошо изучены в данной области (смотри, например, Science (2001) 291: 1284-1289) и включают вышеперечисленные компоненты.
Настоящее изобретение касается соединения формулы I для применения в целях лечения или профилактики ракового заболевания, дефицитного по HR-зависимой активности репарации DSB ДНК.
Настоящее изобретение также касается способа лечения или профилактики ракового заболевания, дефицитного по HR-зависимой активности репарации DSB ДНК, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
В одном из примеров осуществления раковые клетки являются дефицитными по HR-зависимой активности репарации DSB ДНК одного или нескольких фенотипов, выбранных из ATM (NM-000051), RAD51 (NM-002875), RAD51 L1 (NM-002877), RAD51C (NM-002876), RAD51L3 (NM-002878), DMC1 (NM-007068), XRCC2 (NM7005431), XRCC3 (NM-005432), RAD52 (NM-002879), RAD54L (NM-003579), RAD54B (NM-012415), BRCA-1 (NM-007295), BRCA-2 (NM-000059), RAD5O (NM-005732), MREI 1A (NM-005590), NBS1 (NM-002485), ADPRT (PARP-1), ADPRTL2 (PARP-2), CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51p, RAD51D, DMC1, XRCCR, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLMKU70, RU80, ATRCHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 и RAD9.
В другом варианте осуществления, раковые клетки имеют BRCA1- и/или BRCA2- дефицитный фенотип. Раковые клетки с таким фенотипом могут быть дефицитными в BRCA1 и/или BRCA2, т.е., экспрессия и/или активность BRCA1 и/или BRCA2 может быть понижена или аннулирована в раковых клетках, например, за счет мутации или полиморфизма в кодирующей нуклеиновой кислоте, или за счет амплификации, мутации или полиморфизма в кодировании генами регуляторного фактора, например, EMSY геном, который кодирует BRCA2 регуляторный фактор (Cell (2003) 115:523-535).
BRCA-1 и BRCA-2 являются известными супрессорами опухолей, аллели дикого типа которых зачастую теряются в опухолях гетерозиготных носителей (Oncogene, (2002) 21(58):8981-93; Trends Mol Med., (2002) 8(12):571-6). Связь мутаций BRCA-1 и/или BRCA-2 раком молочной железы хорошо изучена (Exp Clin Cancer Res., (2002) 21 (3 Suppl):9-12). Известно также, что амплификация EMSY гена, кодирующего BRCA-2-связывающий фактор, связана с раком груди и яичников. Носители мутаций в BRCA-1 и/или BRCA-2 имеют также повышенный риск рака яичников, предстательной железы и поджелудочной железы. Обнаружение вариаций в BRCA-1 и BRCA-2 хорошо известно из уровня техники и описано, например, в EP 699 754, EP 705 903, Genet. Test (1992) 1:75-83; Cancer Treat Res (2002) 107:29-59; Neoplasm (2003) 50(4):246-50; Ceska Gynekol (2003) 68(1): 11-16). Определение амплификации BRCA-2-связывающего фактора EMSY описано в Cell 115:523-535. Показано, что PARP-ингибиторы полезны для специфического киллинга BRCA-1- и BRCA-2- дефицитных опухолей (Nature (2005) 434:913-916 и 917-921; и Cancer Biology & Therapy (2005) 4:934-936).
Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы I для применения в целях лечения или профилактики BRCA-1- или BRCA-2- дефицитных опухолей.
Настоящее изобретение также касается способа лечения или профилактики BRCA-1- или BRCA-2-дефицитных опухолей, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
В одном из примеров осуществления, PARP-ингибиторы по настоящему изобретению могут быть использованы в профилактической терапии для ликвидации BRCA2-дефицитных клеток (смотри, Cancer Res. (2005) 65:10145).
Соединения по данному изобретению могут быть полезны для лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний, включая такие, как связанная с экспансией полиглутамина нейродегенерация, болезнь Хантингтона, болезнь Кеннеди, спинально-церебеллярная атаксия, дентаторубральная-паллидо-льюисова атрофия (DRPLA), связанная с агрегацией белка нейродегенерация, болезнь Мачадо-Джозефа, болезнь Альцгеймера болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, губкообразная энцефалопатия, вызванная прионами болезнь и рассеянный склероз (MS).
Таким образом, настоящее изобретение касается соединения формулы I для применения в целях лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний.
Настоящее изобретение также касается способа лечения или профилактики нейродегенеративных заболеваний, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I.
Соединения по настоящему изобретению могут также быть полезны для лечения или профилактики ретровирусной инфекции (США 5652260 и J Virology, (1996) 70(6):3992-4000), поражения сетчатки (Curr. Eye Res. (2004), 29:403), старения кожи и вызванного УФ повреждения кожи (США 5589483 и Biochem. Pharmacol (2002) 63:921). Показано также, что продуктивная ретровирусная инфекция клеток млекопитающего блокируется путем ингибирования PARP-активности. Показано, что такое ингибирование рекомбинантных ретровирусных векторных инфекций происходит во многих различных клеточных типах.
Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения или профилактики преждевременного старения и отдаления наступления возрастной дисфункции клеток (Biochem. Biophys. Res. Comm. (1994) 201(2):665-672 и Pharmacological Research (2005) 52:93-99).
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены млекопитающим, предпочтительно человеку, либо сами по себе, либо в комбинации фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями, разбавителями, вспомогательными средствами, заполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, смазывающими веществами, в фармацевтической композиции, согласно стандартной фармацевтической практике.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены субъекту общепринятым способом введения, будь то системное/периферическое или местное требуемое воздействие, включая, но не в порядке ограничения, пероральное (например, путем проглатывания); наружное (включая, например, трансдермальное, интраназальное, глазное, трансбуккальное и сублингвальное); пульмональное (например, путем терапии ингаляцией или инсуффляцией, с использованием, например, аэрозоля, к примеру, через рот или нос); ректальное; вагинальное; парентеральное (например, путем инъекции, включая подкожную, внутрикожную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, внутрисердечную, внутриоболочечную, внутрипозвоночную, внутрисуставную, внутрикапсульную, внутриглазную, внутрибрюшинную, внутритрахеальную, субкутикулярную, внутрисуставную, субарахноидальную и подложечную) и путем имплантации депо (например, подкожно или внутримышечно).
Субъектом может являться эукариот, животное, такое как позвоночное животное, млекопитающее, предпочтительно, человек.
Изобретение также касается фармацевтических композиций, включающих одно или несколько соединений по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, пригодной для перорального приема, например, в виде таблеток, лепешек, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, либо сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального приема могут быть получены любым известным из уровня техники способом, предназначенным для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для получения фармацевтически элегантных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, пригодными для изготовления таблеток. Такими наполнителями могут, например, являться инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие средства, например, микрокристаллическая целлюлоза, кросскармелоза натрия, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие средства, например, крахмал, желатин, поливинилпирролидон или акациевая камедь, и скользящие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или могут быть покрыты оболочкой по известным технологиям в целях маскировки неприятного вкуса лекарства или задержки разложения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, что таким образом обеспечивает пролонгированное действие в течение длительного периода. Например, можно использовать водорастворимое, маскирующее вкус вещество, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, или средство, обеспечивающее задержку времени, такое как этилцеллюлоза, ацетобутират целлюлозы.
Составы для перорального приема могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водорастворимым носителем, таким как полиэтиленгликоль или масляная среда, например арахисовое масло, вазелиновое масло или оливковое масло.
Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с наполнителями, приемлемыми для изготовления водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие средства, например, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и акациевая камедь; диспергирующими или смачивающими средствами могут быть природный фосфатид, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации алкиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации алкиленоксида с неполными эфирами, являющимися производными жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации алкиленоксида с неполными эфирами, являющимися производными жирных кислот и ангидридов гексита, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил- п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.
Масляные суспензии могут быть формулированы путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовое масло, оливковое масло, кунжутное масло или кокосовое масло, или в минеральном масле, таком как вазелиновое масло. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Подсластители, такие как указано выше, и ароматизаторы могут быть добавлены для получения приятного на вкус перорального препарата. Такие композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как бутилированный гидроксианизол или альфа-токоферол.
Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для получения водной суспензии путем добавления воды, дает активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим средством, суспендирующим средством и одним или несколькими консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или смачивающих средств являются средства, уже упомянутые выше. Добавочные наполнители, например, подсластители, ароматизаторы и красители, также могут присутствовать. Такие композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Фармацевтические композиции по изобретению могут также быть в форме эмульсий масло-в-воде. Масляной фазой может являться растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, либо минеральное масло, например, вазелиновое масло, или смеси указанных масел. Подходящими эмульгирующими средствами могут являться природные фосфатиды, например, лецитин соевых бобов, и эфиры или неполные эфиры, являющиеся производными жирных кислот и ангидридов гексита, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии могут также содержать подсластители, ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Сиропы и эликсиры могут быть формулированы с подсластителями, например, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие составы могут также содержать уменьшающее раздражение средство, консервант, ароматизаторы и красители и антиоксидант.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных водных растворов для инъекции. К числу приемлемых сред и растворителей, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия.
Стерильный препарат для инъекции может также представлять собой стерильную микроэмульсию масло-в-воде, для инъекции, в которой активный ингредиент растворен в масляной фазе. Например, активный ингредиент может быть сначала растворен в смеси соевого масла и лецитина. Затем масляный раствор вводят в смесь воды и глицерина и подвергают обработке для получения микроэмульсии.
Растворы или микроэмульсии для инъекции могут быть введены в кровоток пациента путем местного болюсного вливания или с помощью непрерывно, внутривенно подающего устройства. Примером такого устройства может служить насос для внутривенного вливания Deltec CADD-PLUS(TM), модель 5400.
Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекции путем внутримышечного или подкожного введение. Такая суспензия может быть формулирована, согласно известному уровню техники, с применением вышеупомянутых подходящих диспергирующих или смачивающих средств. Стерильный препарат для инъекции может также представлять собой стерильные раствор или суспензию для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно используют в качестве расторителя или суспендирующей среды. С такой целью может быть использовано любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Вдобавок, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в препарате для инъекций.
Соединения формулы I также могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции могут быть получены смешением лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, являющимся твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому плавящимся в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают масло какао, желатин с глицерином, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различных молекулярных масс и эфиров жирных кислот с полиэтиленгликолем.
Для местного применения используют кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение формулы I. (В контексте такого применения, препараты для местного применения включает жидкости для полоскания рта и полоскания для горла).
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в интраназальной форме путем местного применения подходящих интраназальных сред и средств доставки, или трансдермальными путями, с использованием соответствующих форм трансдермальных пластырей, хорошо известных среднему специалисту в данной области. При введении в форме трансдермальной системы доставки, введение лекарственного средства должно быть, конечно, непрерывным, а не периодическим, на протяжении всего режима дозирования. Соединения по настоящему изобретению могут также быть доставлены посредством суппозитория при использовании таких основ, как масло какао, желатин с глицерином, гидрогенизированные растительные масла, смеси полиэтиленгликолей различных молекулярных масс и эфиров жирных кислот с полиэтиленгликолем.
При введении пациенту соединения по настоящему изобретению выбираемый уровень дозы зависит от ряда факторов, включая, но не в порядке ограничения, активность конкретного соединения, тяжесть индивидуальных симптомов, способ введение, время введения, скорость выведения соединения, длительность обработки, другие лекарственные средства, соединения и/или вещества, используемые в комбинации, и возраст, пол, вес, патологическое состояние, общее состояние здоровья и историю болезни пациента. Количество соединения и способ введения, в конечном счете, остаются на усмотрение лечащего врача, хотя, в целом, дозировка должна достигать таких местных концентраций на участке воздействия, которые обеспечивают требуемый эффект без существенных опасных или вредных побочных действий.
Введение in vivo может осуществляться в виде однократной дозы, непрерывного введения или периодического (например, раздельными дозами с подходящими интервалами) на протяжении всего курса лечения. Способы определения наиболее эффективных средств и дозировок для введения хорошо известны специалистам в данной области и варьируются в зависимости от используемого для терапии состава, цели терапии, клеток-мишеней, на которых оказывается воздействие, и излечиваемого субъекта. Однократное или многократные введения могут быть выполнены при уровне доз и схеме, выбранными лечащим врачом.
В целом, подходящая доза активного соединения составляет, приблизительно, от 100 мкг до 250 мг на килограмм массы тела пациента в день. Когда активное соединение представляет собой соль, сложный эфир, пролекарство или тому подобное, вводимое количество определяют в расчете на исходное соединение и поэтому фактически используемая масса соответственно возрастает.
Рассматриваемые соединения также полезны в комбинации с противораковыми средствами или химиотерапевтическими средствами.
Показано, что PARP-ингибиторы повышают эффективность противораковых лекарственных препаратов (Pharmacological Research (2005) 52:25-33), включая соединения на основе платины, такие как цисплатин и карбоплатин (Cancer Chemother Pharmacol (1993) 33:157-162 и Mol Cancer Ther (2003) 2:371-382). Установлено, что PARP-ингибиторы повышают противоопухолевую активность ингибиторов топоизомеразы I, таких как Irinotecan и Topotecan (Mol Cancer Ther (2003) 2:371-382 и Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867), что продемонстрировано на моделях in vivo (J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67).
Показано, что PARP-ингибиторы действуют как радиосенсибилизаторы. Сообщается, что PARP-ингибиторы эффективны при радиосенсибилизируемых (гипоксических) опухолевых клетках и эффективно предохраняют опухолевые клетки от потенциально летального (Br. J. Cancer (1984) 49 (Suppl. VI):34-42 и Int. J. Radiat. Bioi. (1999) 75:91-100) и сублетального (Clin. Oncol. (2004) 16(1):29-39) повреждения ДНК после лучевой терапии, предположительно, за счет способности предотвращать возвращение разрывов нитей ДНК и за счет воздействия на некоторые сигнальные пути с поврежденными ДНК.
Соединения по настоящему изобретению могут быть полезны в качестве химио- и радио-сенсибилизаторов при лечении раковых опухолей. Такие соединения полезны для лечения млекопитающих, ранее перенесших или в настоящее время подвергаемых противораковой терапии. Такие предшествующие терапии включают предварительную химиотерапию, лучевую терапию, операцию или иммунотерапию, такую как противораковые вакцины.
Таким образом, настоящее изобретение касается комбинации соединения формулы I и противоракового средства для одновременного, раздельного или последовательного введения.
Настоящее изобретение также касается соединения формулы I для изготовления лекарственного препарата, применяемого в качестве вспомогательного средства при терапии рака или для потенцирования опухолевых клеток при лечении ионизирующим излучением или химиотерапевтическими средствами.
Настоящее изобретение также касается способа химиотерапии или лучевой терапии, указанный способ включает введение нуждающемуся в такой обработке пациенту эффективного количества соединения формулы I или композиции, включающей соединение формулы I в комбинации с ионизирующим излучением или химиотерапевтическими средствами.
В комбинированной терапии, рассматриваемые соединения и другое противораковое средство могут быть введены с интервалом в 1 минуту, с интервалом в 10 минут, с интервалом в 30 минут, с интервалом менее 1 часа, с интервалом от 1 часа до 2 часов, с интервалом от 2 часов до 3 часов, с интервалом от 3 часов до 4 часов, с интервалом от 4 часов до 5 часов, с интервалом от 5 часов до 6 часов, с интервалом от 6 часов до 7 часов, с интервалом от 7 часов до 8 часов, с интервалом от 8 часов до 9 часов, с интервалом от 9 часов до 10 часов, с интервалом от 10 часов до 11 часов, с интервалом от 11 часов до 12 часов, но не больше, чем с интервалом 24 часа, или не больше, чем с интервалом 48 часов.
Соединения по настоящему изобретению и другое противораковое средство могут действовать аддитивно или синергически. Синергический эффект может приводить к улучшенной эффективности указанных агентов при лечении рака и/или снижению любых отрицательных или нежелательных побочных эффектов, вызываемых применением любого из агентов в отдельности.
Примеры противораковых средств или химиотерапевтических агентов, используемых в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, можно найти в Cancer Principles and Practice of Oncology by V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Средний специалист в данной области способен различить, какие комбинации средств будут полезны, с учетом конкретных характеристик лекарственных средств и вовлеченных злокачественных опухолей. Такие противораковые средства включают, но не в порядке ограничения, следующие: HDAC-ингибиторы, модуляторы рецепторов эстрогенов, модуляторы андрогенных рецепторов, модуляторы ретиноидных рецепторов, цитотоксические/цитостатические средства, антипролиферативные средства, ингибиторы пренилпротеинтрансферазы, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, ингибиторы протеазы ВИЧ, ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы ангиогенеза, ингибиторы пролиферации клеток и передачи сигналов на выживание, индуцирующие апоптоз средства и средства, влияющие на контрольную точку клеточного цикла. Рассматриваемые соединения в особенности полезны при совместном применении с лучевой терапией.
Примеры "HDAC-ингибиторов" включают субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), LAQ824, LBH589, PXD101, MS275, FK228, вальпроевую кислоту, масляную кислоту и CI-994.
"Модуляторы рецепторов эстрогенов" означают соединения, которые препятствуют связыванию или ингибируют связывание эстрогена с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов рецепторов эстрогенов включают, но не в порядке ограничения, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, LY353381, LY117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил-2-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-2H-1-бензопиран-3-ил]-фенил-2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и SH646.
"Модуляторы андрогенных рецепторов" означают соединения, которые препятствуют связыванию или ингибируют связывание андрогенов с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов андрогенных рецепторов включают финастерид другие ингибиторы 5α-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратеронацетат.
"Модуляторы ретиноидных рецепторов" означают соединения, которые препятствуют связыванию или ингибируют связывание ретиноидов с рецептором, независимо от механизма. Примеры таких модуляторов ретиноидных рецепторов включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 9-цис-ретиноевую кислоту, α-дифторметилорнитин, ILX23-7553, транс-N-(4'-гидроксифенил)ретинамид и N-4-карбоксифенилретинамид.
"Цитотоксические/цитостатические средства" означают соединения, которые вызывают гибель клеток или ингибируют пролиферацию клеток, главным образом, непосредственно препятствуя функционированию клеток, или ингибируют или затрагивают митоз клеток, включающие алкилирующие агенты, факторы некроза опухолей, интеркаляторы, способные активировать гипоксию соединения, ингибиторы микротрубочек/стабилизирующие микротрубочки агенты, ингибиторы митотического кинезина, ингибиторы киназ, вовлеченных в митотическое прогрессирование, антиметаболиты, модификаторы биологического отклика; гормональные/антигормональные терапевтические средства, гематопоэтические факторы роста, терапевтические средства на основе направленных моноклональных антител, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы протеасомы и ингибиторы убиквитин-лигазы.
Примеры цитотоксических средств включают, но не в порядке ограничения, циклофосфамид, хлорамбуцилкармустин (BCNU), ломустин (CCNU), бусульфан, треосульфан, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тасонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромдульцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, ароплатин, оксалиплатин, темозоломид, метилметансульфонат, прокарбазин, дакарбазин, гептаплатин, эстрамустин, импросульфантозилат, трофосфамид, нимустин, диброспидийхлорид, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофулвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор-(2-метилпиридин)платина, бензилгуанин, глуфосфамид, GPX100, (транс, транс, транс)-бис-mu-(гексан-1,6-диамин)-mu-[диаминплатина(II)]бис[диамин(хлор)платина(II)]тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, доксорубицин, эпирубицин, пирарубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13-деоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, MEN10755 и 4-деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (смотри, WO 00/50032).
В одном из примеров осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с алкилирующими агентами.
Примеры алкилирующих агентов включают, но не в порядке ограничения, азотистые иприты: циклофосфамид, ифосфамид, трофосфамид и хлорамбуцил; нитрозомочевины: кармустин (BCNU) и ломустин (CCNU); алкилсульфонаты: бусульфан и треосульфан; триазены: дакарбазин, прокарбазин и темозоломид; содержащие платину комплексы: цисплатин, карбоплатин, ароплатин и оксалиплатин.
В одном из примеров осуществления, алкилирующий агент представляет собой дакарбазин. Дакарбазин может быть введен пациенту при дозах приблизительно в диапазоне от 150 мг/м2 (площадь поверхности тела пациента) до 250 мг/м2. В другом варианте осуществления, дакарбазин вводят пациенту внутривенно один раз в день в течение пяти последовательных дней при дозе приблизительно в диапазоне от 150 мг/м2 до 250 мг/м2.
В одном из примеров осуществления, алкилирующий агент представляет собой прокарбазин. Прокарбазин может быть введен пациенту при дозах приблизительно в диапазоне от 50 мг/м2 (площадь поверхности тела пациента) до 100 мг/м2. В другом варианте осуществления, прокарбазин вводят пациенту внутривенно один раз в день в течение пяти последовательных дней при дозе приблизительно в диапазоне от 50 мг/м2 до 100 мг/м2.
Показано, что PARP-ингибиторы восстанавливают восприимчивость к цитотоксическим и антипролиферативным эффектам темозоломида (TMZ) (смотри, Curr Med Chem (2002) 9:1285-1301 и Med Chem Rev Online (2004) 1:144-150). Вышеуказанное действие PARP-ингибиторов продемонстрировано на ряде моделей in vitro (Br J Cancer (1995) 72:849-856; Br J Cancer (1996) 74:1030-1036; Mol Pharmacol (1997) 52:249-258; Leukemia (1999) 13:901-909; Glia (2002) 40:44-54 и Clin Cancer Res (2000) 6:2860-2867 и (2004) 10:881-889), и на моделях in vivo (Blood (2002) 99:2241-2244; Clin Cancer Res (2003) 9:5370-5379 и J Natl Cancer Inst (2004) 96:56-67).
В одном из примеров осуществления, алкилирующий агент представляет собой темозоломид. Темозоломид может быть введен субъекту при дозах приблизительно в диапазоне от 150 мг/м2 (площадь поверхности тела пациента) до 200 мг/м2. В другом варианте осуществления, темозоломид вводят животному перорально один раз в день в течение пяти последовательных дней при дозе приблизительно в диапазоне от 150 мг/м2 до 200 мг/м2.
Примеры антимитотических средств включают: аллоколхицин, галихондрин B, колхицин, производное колхицина, доластатин 10, майтансин, ризоксин, тиоколхицин и тритилцистеин.
Примером способного активировать гипоксию соединения является тирапазамин.
Примеры ингибиторов протеасомы включают, но не в порядке ограничения, лактацистин, бортезомиб, эпоксомицин и пептидные альдегиды, такие как MG 132, MG 115 и PSI.
Примеры ингибиторов микротрубочек/стабилизирующие микротрубочки агентов включают паклитаксел, виндезинсульфат, винкристин, винбластин, винорелбин, 3',4'-дидегидро-4'-деокси-8'-норвинкалейкобластин, доцетаксел, ризоксин, доластатин, мивобулинизетионат, ауристатин, цемадотин, RPR109881, BMS184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-N-(3-фтор-4-метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, N,N-диметил-L-валил-L-валил-N-метил-1-валил-1-пролил-1-пролин-трет-бутиламид, TDX258, эпотилоны (смотри, например, пат. США №№. 6284781 и 6288237) и BMS 188797.
Некоторыми примерами ингибиторов топоизомеразы являются топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, эксатекан, гиметекан, дифломотекан, силилкамптотецины, 9-аминокамптотецин, камптотецин, криснатол, митомицин C, 6-этоксипропионил-3',4'-O-экзобензилиденкартрезин, 9-метокси-N,N-диметил-5-нитропиразоло[3,4,5-kl]акридин-2-(6H)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1H,12H-бензо[de]пирано[3',4':b,7]-индолизино[1,2b]хинолин-10,13(9H,15H)дион, луртотекан, 7-[2-(N-изопропиламино)этил]-(20S)камптотецин, BNP1350, BNPI11, BN80915, BN80942, этопозидфосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-деоксиэтопозид, GL331, N-2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6H-пиридо[4,3-b]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5a, 5aB, 8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(диметиламино)этил]-N-метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5a,6,8,8a,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,3-d)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5-метил-7-гидрокси-8-метоксибензо[c]фенантридиний, 6,9-бис-[(2-аминоэтил)амино]бензо[g]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2-гидроксиэтиламинометил)-6H-пиразоло[4,5,1-de]акридин-6-он, N-[1-[2-(диэтиламино)этиламино]-7-метокси-9-оксо-9H-тиоксантен-4-илметил]формамид, N-(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[[2-(диметиламино)этил]амино]-3-гидрокси-7H-индено[2,1-c]хинолин-7-он и димесна; некамптотециновые ингибиторы топоизомеразы-1, такие как, индолокарбазолы; и двойные ингибиторы топоизомеразы-1 и II, такие как бензофеназины, XR 20 115761MLN 576 и бензопиридоиндолы.
В одном из примеров осуществления, ингибитором топоизомеразы является иринотекан. Иринотекан может быть введен субъекту при дозах приблизительно в диапазоне от 50 мг/м2 (площадь поверхности тела пациента) до 150 мг/м2. В другом варианте осуществления, иринотекан вводят субъекту внутривенно один раз в день в течение пяти последовательных дней при дозе приблизительно в диапазоне от 50 мг/м2 до 150 мг/м2, затем вновь внутривенно один раз в день в течение пяти последовательных дней на дни 28-32 при дозе приблизительно в диапазоне от 50 мг/м2 до 150 мг/м2, затем вновь внутривенно один раз в день в течение пяти последовательных дней на дни 55-59, при дозе приблизительно в диапазоне от 50 мг/м2 до 150 мг/м2.
Примеры ингибиторов митотического кинезина и, в частности, митотического кинезина KSP человека, описаны в PCT публикациях WO 01/30768, WO 01/98278, WO 02/056880, WO 03/050064, WO 03/050122, WO 03/049527, WO 03/049679, WO 03/049678, WO 03/039460 , WO 03/079973, WO 03/099211, WO 2004/039774, WO 03/105855, WO 03/106417, WO 2004/087050, WO 2004/058700, WO 2004/058148 и WO 2004/037171, и в заявках США US 2004/132830 и US 2004/132719. В одном из примеров осуществления, ингибиторы митотического кинезина включают, но не в порядке ограничения, ингибиторы KSP, ингибиторы MKLPl, ингибиторы CENP-E, ингибиторы MCAK, ингибиторы Kif14, ингибиторы Mphosph1 и ингибиторы Rab6-KIFL.
"Ингибиторы киназы, вовлеченной в митотическое прогрессирование" включают, но не в порядке ограничения, ингибиторы киназы Аврора, ингибиторы поло-подобной киназы (PLK) (в частности, ингибиторы PLK-I), ингибиторы bub-1 и ингибиторы bub-R1.
"Антипролиферативные средства" включает антисмысловую РНК и олигонуклеотиды ДНК, такие как G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 и INX3001, и антиметаболиты, такие как эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабинокфосфат, фостеабиннатрийгидрат, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-деокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен-2'-деоксицитидин, N-[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-N'-(3,4-дихлорфенил)мочевина, N-6-[4-деокси-4-[N-2-[2(E),4(E)-тетрадекадиеноил]глициламино]-L-глицеро-B-L-манногептопиразонил]аденин, аплидин, эктейнасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3H-пиримидино[5,4-b][1,4]тиазин-6-ил-(S)-этил]-2,5-тиеноил-1-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-флуроурацил, аланозин, 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-l,11-диазатетрацикло(7.4.1.0.0)-тетрадека-2,4,6-триен-9-иловый эфир уксусной кислоты, свайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназ, 2'-циано-2'-деокси-N-4-пальмитоил-1-B-D-арабинофуранозилцитозин и 3-аминопиридин-2-карбоксальдегидтиосемикарбазон.
Примеры терапевтических средств на основе направленных моноклональных антител включают те терапевтические средства, которые имеют цитотоксичные агенты или радиоизотопы, присоединенные к специфическому в отношении раковых клеток или специфическому в отношении клеток-мишеней моноклональному антителу. Примеры включают Bexxar.
"Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы" означает ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-CoA-редуктазы. Примеры ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, которые могут быть использованы, включают, но не в порядке ограничения, ловастатин (MEVACOR®; смотри, пат. США №№4231938, 4294926 и 4319039), симвастатин (ZOCOR®; смотри, пат. США №№4444784, 4820850 и 4916239), правастатин (PRAVACHOL®; смотри, пат. США №№4346227, 4537859, 4410629, 5030447 и 5180589), флувастатин (LESCOL®; смотри, пат. США №№5354772, 4911165, 4929437, 5189164, 5118853, 5290946 и 5356896) и аторвастатин (LIPITOR®; смотри, пат. США №№5273995, 4681893, 5489691 и 5342952). Структурные формулы перечисленных и дополнительных ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, которые могут быть использованы в рассматриваемых спосабах, приведены на странице 87, M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996) и в патентах США №№4782084 и 4885314. Термин ингибитор HMG-CoA-редуктазы, как использован здесь, включает все фармацевтически приемлемые формы лактона и открытой кислоты (т.е., где лактоновый цикл раскрыт с образованием свободной кислоты), а также солевые и сложноэфирные формы соединений, которые обладают ингибирующей активностью в отношении HMG-CoA-редуктазы, и, следовательно, применение таких солей, сложных эфиров, форм открытой кислоты и лактона входит в рамки объема настоящего изобретения и приложенных пунктов.
"Ингибитор пренилпротеинтрансферазы" означает соединение, которое одну любую или любую комбинацию ферментов пренилпротеинтрансферазы, включая такие, как фарнезилпротеинтрансфераза (FPTase), геранилгеранилпротеинтрансфераза типа I (GGPTase-I) и геранилгеранилпротеинтрансфераза типа-II (GGPTase-II, также называемая Rab GGPTase).
Примеры ингибиторов пренилпротеинтрансферазы могут быть найдены в следующих публикациях и патентах: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, пат. США №5420245, пат. США №5523430, пат. США №5532359, пат. США №5510510, пат. США №5589485, пат. США №5602098, европейская патентная публ. 0618221, европейская патентная публ. 0675112, европейская патентная публ. 0604181, европейская патентная публ. 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, пат. США №5661152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, U.S. пат. США №5571792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436 и пат. США №5532359. Например, о роли ингибитора пренилпротеинтрансферазы при ангиогенезе, смотри, European J. of Cancer (1999), 35(9):1394-1401.
"Ингибиторы ангиогенеза" означают соединения, которые ингибируют образование новых кровеносных сосудов, независимо от механизма. Примеры ингибиторов ангиогенеза включают, но не в порядке ограничения, ингибиторы тирозинкиназы, такие как ингибиторы рецепторов тирозинкиназы Flt-I (VEGFR1) и Flk-1/KDR (VEGFR2), ингибиторы факторов роста эпидермиса, фибробластов или тромбоцитов, ингибиторы MMP (матриксной металлопротеазы), интегриновые блокаторы, интерферон-α, интерлейкин-12, пентозанполисульфат, ингибиторы циклооксигеназы, включая нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDs), как аспирин и ибупрофен, а также селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как целекоксиб и рофекоксиб (PNAS (1992) 89:7384; JNCI (1982) 69:475; Arch. Opthalmol. (1990) 108:573; Anat. Rec. (1994) 238:68; FEBS Letters (1995) 372:83; Clin, Orthop.(1995) 313:76; J Mol. Endocrinol. (1996) 16:107; Jpn. J. Pharmacol. (1997) 75:105; Cancer Res.(1991) 57:1625 (1997); Cell (1998) 93:705; Intl. J. Mol. Med. (1998) 2:715; J. Biol. Chem. (1999) 274:9116)), стероидные противовоспалительные средства (такие как кортикостероиды, минералокортикоиды, дексаметазон, преднизон, преднизолон, метилпред, бетаметазон), карбоксиамидотриазол, комбретастатин A-4, скваламин, 6-O-хлорацетилкарбонил)фумагиллол, талидомид, ангиостатин, тропонин-1, антагонисты ангиотензина II (смотри, J. Lab. Clin. Med. (1985) 105:141-145) и антитела к VEGF (смотри, Nature Biotechnology (1999) 17:963-968; Kim et al (1993) Nature 362:841-844; WO 00/44777 и WO 00/61186).
Другие терапевтические средства, которые модулируют или ингибируют ангиогенез и могут также быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают средства, модулирующие или ингибирующие системы коагуляции и фибринолиза (смотри, обзор в Clin. Chem. La. Med. (2000) 38:679-692). Примеры таких средств, которые модулируют или ингибируют каскады коагуляции и фибринолиза, включают, но не в порядке ограничения, гепарин (смотри, Thromb. Haemost. (1998) 80:10-23), низкомолекулярные гепарины и ингибиторы карбоксипептидазы U (известные также как ингибиторы активного тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза [TAFIa]) (смотри, Thrombosis Res. (2001) 101:329-354). TAFIa-ингибиторы описаны в PCT публикации WO 03/013526 и U,S, Ser. No. 60/349925 (поданной января 18, 2002).
"Агенты, влияющие на контрольную точку клеточного цикла" означают соединения, которые ингибируют протеинкиназу, преобразующую сигналы контрольной точки клеточного цикла, тем самым, сенсибилизируя раковую клетку к ДНК-нарушающим агентам. Такие агенты включают ингибиторы ATR, ATM, Chk1 и Chk2 киназы и cdk и cdc киназы, конкретными примерами которых являются 7-гидроксистауроспорин, стауроспорин, флавопиридол, CYC202 (Cyclacel) и BMS-387032.
"Ингибиторы пролиферации клеток и передачи сигналов на выживание" означают фармацевтические агенты, которые ингибируют рецептор клеточной поверхности и каскады трансдукции сигнала, на выходе поверхностных рецепторов. Такие агенты включают ингибиторы EGFR (например, гефинитиб и эрлотиниб), ингибиторы ERB-2 (например, трастузумаб), ингибиторы IGFR (например, описанные в WO 03/059951), ингибиторы рецепторов цитокинов, ингибиторы MET, ингибиторы PI3K (например, LY294002), серин/треонин-киназу (включая, но не в порядке ограничения, ингибиторы Akt, такие как описаны в (WO 03/086404, WO 03/086403, WO 03/086394, WO 03/086279, WO 02/083675, WO 02/083139, WO 02/083140 и WO 02/083138), ингибиторы Raf-киназы (например, BAY-43-9006), ингибиторы MEK (например, CI-1040 и PD-098059) и ингибиторы mTOR (например, Wyeth CCI-779 и Ariad AP23573). Такие агенты включают низкомолекулярные ингибирующие соединения и антагонисты антител.
"Индуцирующие апоптоз агенты" включают активаторы членов семейства рецепторов TNF (включая, рецепторы TRAIL).
Изобретение также охватывает комбинации с NSAID's, являющимися селективными ингибиторами COX-2. В контексте данного описания, NSAID's, являющиеся селективными ингибиторами COX-2, определяются как ингнибиторы, проявляющие специфичность к COX-2 по отношению к COX-1, по меньшей мере, 100-кратную, которую измеряют как соотношение IC50 для COX-2 и IC50 для COX-1, оцененное путем клеточного и микросомального исследований. Такие соединения включают, но не в порядке ограничения, соединения, описанные в пат. США 5474995, пат. США 5861419, пат. США 6001843, пат. США 6020343, пат. США 5409944, пат. США 5.436.265, пат. США 5536752, пат. США 5550142, пат. США 5604260, США 5698584, пат. США 5710140, WO 94/15932, пат. США 5344991, пат. США 5134142, пат. США 5380738, пат. США 5393790, пат. США 5466823, пат. США 5633272 и пат. США 5932598, все указанные патенты включены здесь в качестве ссылки.
Ингибиторы COX-2, которые в особенности полезны в рассматриваемом здесь способе лечения, представляют собой 5-хлор-3-(4-метилсульфонил)фенил-2-(2-метил-5-пиридинил)пиридин или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
Соединения, описанные как специфические ингибиторы COX-2 и, таким образом полезны для применения по настоящему изобретению, включают, но не в порядке ограничения: парекоксиб, CELEBREX® и BEXTRA®, или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Другие примеры ингибиторов ангиогенеза включают, но не в порядке ограничения, такие как эндостатин, украин, ранпирназа, IM862, 5-метокси-4-[2-метил-3-(3-метил-2-бутенил)оксиранил]-1-оксаспиро[2,5]окт-6-ил(хлорацетил)карбамат, ацетилдиналанин, 5-амино-1-[[3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоил)фенил]метил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, CM101, скваламин, комбретастатин, RPI4610, NX31838, сульфатный маннопентаозафосфат, 7,7-(карбонил-бис[имино-N-метил-4,2-пирролокарбонилимино[N-метил-4,2-пиррол]карбонилимино]-бис-(1,3-нафталиндисульфонат) и 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилен]-2-индолинон (SU5416).
Как использовано выше, "интегриновые блокаторы" означают соединения, которые селективно оказывают антагонистическое действие, ингибирующее, или противодействуют связыванию физиологического лиганда с αvβ3 интегрином, соединения, которые селективно оказывают антагонистическое действие, ингибирующее, или противодействуют связыванию физиологического лиганда с αvβ5 интегрином, соединения, которые оказывают антагонистическое действие, ингибирующее, или противодействуют связыванию физиологического лиганда как с αvβ3 интегрином, так и с αvβ5 интегрином, и соединения, которые оказывают антагонистическое действие, ингибируют или нейтрализуют активность конкретного интегрина (интегринов), экспрессируемого на капиллярных эндотелиальных клетках. Термин также относится к антагонистам αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 и α6β4 интегринам. Термин также относится к антагонистам любой комбинации из αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α1β5, α6β1 и α6β4 интегринам.
Некоторые специфические примеры ингибиторов тирозинкиназы включают N-(трифторметилфенил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамид, 3-[(2,4-диметилпиррол-5-ил)метилиденил)индолин-2-он, 17-(аллиламино)-17-деметоксигельданамицин, 4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-метокси-6-[3-(4-морфолинил)пропоксил]хиназолин, N-(3-этинилфенил)-6,7-бис-(2-метоксиэтокси)-4-хиназолинамин, BIBX1382, 2,3,9,10,11,12-гексагидро-10-(гидроксиметил)-10-гидрокси-9-метил-9,12-эпокси-1H-дииндоло[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]пирроло[3,4-i][1,6]бензодиазоцин-1-он, SH268, генистеин, STI571, CEP2563, 4-(3-хлорфениламино)-5,6-диметил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинметансульфонат, 4-(3-бром-4-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, 4-(4'-гидроксифенил)амино-6,7-диметоксихиназолин, SU6668, STI571A, N-4-хлорфенил-4-(4-пиридилметил)-1-фталазинамин и EMD 121974.
Показано также, что PAPR-ингибиторы предупреждают проявление некроза, вызываемого селективными N3-аденин- метилирующими агентами, такими как MeOSO2(CH2)-лекситропсин (Me-Lex) (Pharmacological Research (2005) 52:25-33).
В одном из примеров осуществления, соединения по настоящему изобретению полезны для лечения или предупреждения проявления некроза, вызываемого селективными N3-аденин- метилирующими агентами, такими как MeOSO2(CH2)-лекситропсин (Me-Lex).
Комбинации с соединениями, отличными от противораковых соединений, также охватываются настоящими способами. Например, комбинации заявленных здесь соединений с агонистами PPAR-γ (т.е., PPAR-гамма) и агонистами PPAR-δ (т.е., PPAR-дельта) полезны для лечения некоторых злокачественных новообразований. PPAR-γ и PPAR-δ являются ядерными рецепторами γ и δ, активируемыми пролифератором пероксисом. Экспрессия PPAR-γ на эндотелиальных клетках и вовлеченность PPAR-γ в ангиогенез описаны в литературе (смотри, J Cardiovasc. Pharmacol. (1998) 31:909-913; J Biol. Chem. (1999) 274:9116-9121; Invest. Ophthalmol Vis. Sci (2000) 41:2309-2317). Совсем недавно было показано, что агонисты PPAR-γ ингибируют ангиогенный отклик на VEGF in vitro; как троглитазон, так и росиглитазонмалеат ингибируют развитие ретинальной неоваскуляризации у мышей. (Arch. Ophthamol. (2001) 119:709-717). Примеры агонистов PPAR-γ и агонистов PPAR-γ/α включают, но не в порядке ограничения, тиазолидиндионы (такие как DRF2725, CS-011, троглитазон, росиглитазон и пиоглитазон), фенофибрат, гемфиброзил, клофибрат, GW2570, SB219994, AR-H039242, JTT-501, MCC-555, GW2331, GW409544, NN2344, KRP297, NP0110, DRF4158, NN622, GI262570, PNU182716, DRF552926, 2-[(5,7-дипропил-3-трифторметил-1,2-бензизоксазол-6-ил)окси]-2-метилпропионовую кислоту (описанную в USSN 09/782856) и 2(R)-7-(3-(2-хлор-4-(4-фторфенокси)фенокси)пропокси)-2-этилхроман-2-карбоновую кислоту (описанную в USSN 60/235708 и 60/244697).
Соединение по настоящему изобретению может также быть полезно для лечения рака в комбинации со следующими терапевтическими средствами: абареликс (Plenaxis depot®); альдеслейкин (Prokine®); альдеслейкин (Proleukin®); алемтузумаб (Campath®); алитретиноин (Panretin®); аллопуринол (Zyloprim®); альтретамин (Hexalen®); амифостин (Ethyol®); анастрозол (Arimidex®); трехокись мышьяка (Trisenox®); аспарагиназа (Elspar®); азацитидин (Vidaza®); бевакузимаб (Avastin®); бексаротен, капсулы (Targretin®); бексаротен, гель (Targretin®); блеомицин (Blenoxane®); бортезомиб (Velcade®); бусульфан внутривенный (Busulfex®); бусульфан пероральный (Myleran®); калустерон (Methosarb®); капецитабин (Xeloda®); карбоплатин (Paraplatin®); кармустин (BCNU®, BiCNU®); кармустин (Gliadel®); кармустиновый имплант с полифепрозаном 20 (Gliadel Wafer®); целекоксиб (Celebrex®); цетуксимаб (Erbitux®); хлорамбуцил (Leukeran®); цисплатин (Platinol®); кладрибин (Leustatin®, 2-CdA®); клофарабин (Clolar®); циклофосфамид (Cytoxan®, Neosar®); циклофосфамид (Cytoxan Injection®); циклофосфамид (Cytoxan Tablet®); цитарабин (Cytosar-U®); цитарабин липосомальный (DepoCyt®); дакарбазин (DTIC-Dome®); дактиномицин, актиномицин D (Cosmegen®); дарбэпоэтин альфа (Aranesp®); даунорубицин липосомальный (DanuoXome®); даунорубицин, дауномицин (Daunorubicin®); даунорубицин, дауномицин (Cerubidine®); денилейкин дифтитокс (Ontak®); дексразоксан (Zinecard®); доцетаксел (Taxotere®); доксорубицин (Adriamycin PFS®); доксорубицин (Adriamycin®, Rubex®); доксорубицин (Adriamycin PFS Injection®); доксорубицин липосомальный (Doxil®); доксорубицин липосомальный (Doxil®); дромостанолон пропионат (Dromostanolone®); дромостанолон пропионат (Masterone Injection®); раствор B Эллиота (Elliott's B Solution®); эпирубицин (Ellence®); эпоэтин альфа (epogen®); эрлотиниб (Tarceva®); эстрамустин (Emcyt®); этопозидфосфат (Etopophos®); этопозид, VP-16 (Vepesid®); эксеместан (Aromasin®); филграстим (Neupogen®); флоксуридин (внутриартериальный) (FUDR®); флударабин (Fludara®); фторурацил, 5-FU (Adrucil®); фулвестрант (Faslodex®); гефитиниб (Iressa®); гемцитабин (Gemzar®); джемтузумаб озогамицин (Mylotarg®); гозерелин ацетат (Zoladex Implant®); гозерелин ацетат (Zoladex®); гистрелина ацетат (Histrelin implant®); гидроксимочевина (Hydrea®); ибритутомаб тиуксетан (Zevalin®); идарубицин (Idamycin®); ифосфамид (IFEX®); иматиниб мезилат (Gleevec®); интерферон альфа 2a (Roferon A®); интерферон альфа-2b (Intron A®); иринотекан (Camptosar®); леналидомид (Revlimid®); летрозол (Femara®); лейковорин (Wellcovorin®, Leucovorin®); лейпролид ацетат (Eligard®); левамизол (Ergamisol®); ломустин, CCNU (CeeBU®); меклоретамин, азотистый иприт (Mustargen®); мегестрол ацетат (Megace®); мелфалан, L-PAM (Alkeran®); меркаптопурин, 6-MP (Purinethol®); месна (Mesnex®); месна (Mesnex tabs®); метотрексат (Methotrexate®); метоксален (Uvadex®); митомицин C (Mutamycin®); митотан (Lysodren®); митоксантрон (Novantrone®); нандролон фенпропионат (Durabolin-50®); неларабин (Arranon®); нофетумомаб (Verluma®); опрелвекин (Neumega®); оксалиплатин (Eloxatin®); паклитаксел (Paxene®); паклитаксел (Taxol®); паклитаксел, протеин-связанные частицы (Abraxane®); палифермин (Kepivance®); памидронат (Aredia®); пегадемаза (Adagen (Pegademase Bovine)®); пэгаспаргаза (Oncaspar®); пэгфилграстим (Neulasta®); пеметрексед динатрий (Alimta®); пентостатин (Nipent®); пипоброман (Vercyte®); пликамицин, митрамицин (Mithracin®); порфимер натрий (Photofrin®); прокарбазин (Matulane®); квинакрин (Atabrine®); расбуриказа (Elitek®); ритуксимаб (Rituxan®); сарграмостим (Leukine®); сарграмостим (Prokine®); сорафениб (Nexavar®); стрептозоцин (Zanosar®); сунитиниб малеат (Sutent®); тальк (Sclerosol®); тамоксифен (Nolvadex®); темозоломид (Temodar®); тенипозид, VM-26 (Vumon®); тестолактон (Teslac®); тиогуанин, 6-TG (Thioguanine®); тиотепа (Thioplex®); топотекан (Hycamtin®); торемифен (Fareston®); тоситумомаб (Bexxar®); тоситумомаб/I-131 тоситумомаб (Bexxar®); трастузумаб (Herceptin®); третиноин, ATRA (Vesanoid®); урацил мустард (Uracil Mustard Capsules®); валрубицин (Valstar®); винбластин (Velban®); винкристин (Oncovin®); винорелбин (Navelbine®); вориностат (Zolinza®); золедронат (Zometa®), нилотиниб (Tasigna®) и дасатиниб (Sprycel®).
Другой вариант осуществления настоящего изобретения состоит в применении вышеописанных соединений в комбинации с противовирусными средствами (такими как нуклеозидные аналоги, включая ганцикловир, для лечения рака. Смотри, WO 98/04290.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения состоит в применении вышеописанных соединений в комбинации с генной терапией для лечения рака. Что касается общего обзора генетических стратегий лечения рака, смотри, Hall et al (Am J Hum Genet (1997) 61:785-789) и Kufe et al (Cancer Medicine, 5th Ed, pp 876-889, BC Decker, Hamilton 2000). Генная терапия может быть использована для доставки любого подавляющего опухоль гена. Примеры таких генов включают, но не в порядке ограничения, p53, который может быть доставлен путем передачи генов, опосредованной рекомбинантным вирусом (смотри, например, пат. США № 6069134), через антагонист uPA/uPAR ("Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination in Mice," Gene Therapy, August (1998) 5(8): 1105-13) и интерферон гамма (J Immunol (2000) 164:217-222).
Соединения по настоящему изобретению могут также быть введены в комбинации с ингибитором наследственной множественной лекарственной устойчивости (MDR), в частности, MDR, связанной с высокими уровнями экспрессии белков-переносчиков. Такие MDR-ингибиторы включают ингибиторы p-гликопротеина (P-gp), такие как LY335979, XR9576, OC144-093, R101922, VX853, верапамил и PSC833 (валсподар).
Соединение по настоящему изобретению может быть использовано в сочетании с противорвотными средствами для лечения тошноты или рвоты, включая острую, замедленную, позднюю фазу и ожидаемую рвоту, которая может возникнуть при применении соединения по настоящему изобретению, самого по себе или совместно с лучевой терапией. Для предупреждения и лечения рвоты, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в сочетании с другими противорвотными средствами, в частности, антагонистами рецептора нейрокинина-1, антагонистами рецептора 5HT3, такими как онданстерон, гранисетрон, тропистерон и затисетрон, агонистами рецептора GABAB, такими как баклофен, кортикостероидом, таким как декадрон (дексаметазон), кеналог, аристокорт, назалид, преферид, бенекортен или другими, такими как описаны в патентах США №№2789118, 2990401, 3048581, 3126375, 3929768, 3996359, 3928326 и 3749712, антидопаминергическим средством, таким как фенотиазины (например, прохлорперазин, флуфеназин, тиоридазин и мезоридазин), метоклопрамид или дронабинол. В одном из примеров осуществления, противорвотное средство выбранное из группы, включающей антагонист рецептора нейрокинина-1, антагонист рецептора 5HT3 и кортикостероид, вводят в качестве вспомогательного средства для лечения или предупреждения рвоты, которая может возникнуть при введении рассматриваемых соединений.
Антагонисты рецептора нейрокинина-1, полезные для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, подробно описаны, например, в пат. США №№5162339, 5232929, 5242930, 5373003, 5387595, 5459270, 5494926, 5496833, 5637699, 5719147; европейских патеньтных публикациях №№ EP 0 360 390, 0 394 989, 0 428 434, 0 429 366, 0 430 771, 0 436 334, 0 443 132, 0 482 539, 0 498 069, 0 499 313, 0 512 901, 0 512 902, 0 514 273, 0 514 274, 0 514 275, 0 514 276, 0 515 681, 0 517 589, 0 520 555, 0 522 808, 0 528 495, 0 532 456, 0 533 280, 0 536 817, 0 545 478, 0 558 156, 0 577 394, 0 585 913, 0 590 152, 0 599 538, 0 610 793, 0 634 402, 0 686 629, 0 693 489, 0 694 535, 0 699 655, 0 699 674, 0 707 006, 0 708 101, 0 709 375, 0 709 376, 0 714 891, 0 723 959, 0 733 632 и 0 776 893; PCT международных патентных публикациях №№ WO 90/05525, 90/05729, 91/09844, 91/18899, 92/01688, 92/06079, 92/12151, 92/15585, 92/17449, 92/20661, 92/20676, 92/21677, 92/22569, 93/00330, 93/00331, 93/01159, 93/01165, 93/01169, 93/01170, 93/06099, 93/09116, 93/10073, 93/14084, 93/14113, 93/18023, 93/19064, 93/21155, 93/21181, 93/23380, 93/24465, 94/00440, 94/01402, 94/02461, 94/02595, 94/03429, 94/03445, 94/04494, 94/04496, 94/05625, 94/07843, 94/08997, 94/10165, 94/10167, 94/10168, 94/10170, 94/11368, 94/13639, 94/13663, 94/14767, 94/15903, 94/19320, 94/19323, 94/20500, 94/26735, 94/26740, 94/29309, 95/02595, 95/04040, 95/04042, 95/06645, 95/07886, 95/07908, 95/08549, 95/11880, 95/14017, 95/15311, 95/16679, 95/17382, 95/18124, 95/18129, 95/19344, 95/20575, 95/21819, 95/22525, 95/23798, 95/26338, 95/28418, 95/30674, 95/30687, 95/33744, 96/05181, 96/05193, 96/05203, 96/06094, 96/07649, 96/10562, 96/16939, 96/18643, 96/20197, 96/21661, 96/29304, 96/29317, 96/29326, 96/29328, 96/31214, 96/32385, 96/37489, 97/01553, 97/01554, 97/03066, 97/08144, 97/14671, 97/17362, 97/18206, 97/19084, 97/19942 и 97/21702; и в патентных публикациях Великобритании №№2 266 529, 2 268 931, 2 269 170, 2 269 590, 2 271 774, 2 292 144, 2 293 168, 2 293 169 и 2 302 689. Получение таких соединений подробно описано в вышеуказанных патентах и публикациях, которые включены здесь в качестве ссылки.
В одном из примеров осуществления, антагонист рецептора нейрокинина-1, полезный для применения в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, выбирают из 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолина или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, которые подробно описаны в пат. США №5719147.
Соединение по настоящему изобретению может также быть введено вместе с агентом, полезным для лечения анемии. Таким средством для лечения анемии является, например, непрерывный эритропоэтический рецепторный активатор (такой как эпоэтин альфа).
Соединение по настоящему изобретению может также быть введено вместе с агентом, полезным для лечения нейтропении. Таким средством для лечения нейтропении является, например, гематопоэтический фактор роста, который регулирует продуцирование и функцию нейтрофилов, такой как человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Примеры G-CSF включают филграстим.
Соединение по настоящему изобретению может также быть введено с иммунологическим усилителем, таким как левамизол, изопринозин и задаксин.
Соединение по настоящему изобретению может также быть полезно для лечения или профилактики рака, включая рак костей, в комбинации с такими средствами, как бисфосфонаты (подразумевается, что включают бисфосфонаты, дифосфонаты, бисфосфоновые кислоты и дифосфоновые кислоты). Примеры бисфосфонатов включают, но не в порядке ограничения: этидронат (Didronel), памидронат (Aredia), алендронат (Fosamax), ризедронат (Actonel), золедронат (Zometa), ибандронат (Boniva), инкадронат или цимадронат, клодронат, EB-1053, минодронат, неридронат, пиридронат и тилудронат, включая все и любые фармацевтически приемлемые соли, производные, гидраты и смеси.
Таким образом, рамки объема настоящего изобретения и приложенных пунктов охватывают применение заявленных настоящим изобретением соединений в комбинации с ионизирующим излучением и/или в комбинации со вторым соединением, выбираемым из группы, включающей: HDAC-ингибиторы, модулятор рецепторов эстрогенов, модулятор андрогенных рецепторов, модулятор ретиноидных рецепторов, цитотоксическое/цитостатическое средство, антипролиферативное средство, ингибитор пренилпротеинтрансферазы, ингибитор HMG-CoA-редуктазы, ингибитор ангиогенеза, агонист PPAR-γ, агонист PPAR-δ, противовирусное средство, ингибитор наследственной множественной лекарственной устойчивости, противорвотное средство, средство, полезное для лечения анемии, средство, полезное для лечения нейтропении, иммунологический усилитель, ингибитор пролиферации клеток и передачи сигналов на выживание, средство, влияющее на контрольную точку клеточного цикла, индуцирующее апоптоз средство и бифосфонат.
Термин "введение" и варианты указанного термина (например, "вводить" соединение) применительно к соединению по изобретению означают введение соединения или пролекарства соединения в организм животного, нуждающегося в такой обработке. Когда соединение по изобретению или пролекарство соединения используют в комбинации с одним или несколькими другими активными средствами (например, цитотоксичным средством и проч.), подразумевается, что каждый из терминов, "введение" и соответствующие варианты, включает одновременное и последовательное введение соединения или соответствующего пролекарства и других средств.
Как использовано здесь, подразумевается, что термин "композиция" включает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, образующийся, непосредственно или опосредованно, из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.
Термин "терапевтически эффективное количество", как использован здесь, означает количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает такой биологический отклик или отклик на лечение в тканях, организме животного или человека, к которому стремится исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист.
Термин "лечение" означает лечение млекопитающего, страдающего патологическим состоянием, и относится к действию, которое облегчает состояние, убивая раковые клетки, а также к действию, выражающемуся в ингибировании прогрессирования состояния, и включает снижение скорости прогрессирования, приостановку на определенному уровне скорости прогрессирования, улучшение состояния и излечение состояния. Также включается лечение, как профилактическая мера (т.е., профилактика).
Термин "фармацевтически приемлемый", как использовано здесь по отношению к соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые являются, в рамках тщательного медицинского обследования, подходящими для использования в контакте с тканями субъекта (например, человека) и не проявляют чрезмерной токсичности, не вызывают раздражения, аллергической реакции или возникновения других проблем или осложнений, соразмерно разумному соотношению риск - польза. Каждый носитель, наполнитель и т.д., должен также быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами состава.
Термин "вспомогательное средство" означает использование соединения в сочетании с известными терапевтическими средствами. Такие средства включают режимы с применением цитотоксических препаратов и/или ионизирующее облучение, в качестве используемых для лечения различных типов рака. В частности, известны активные соединения, усиливающие действия ряда химиотерапевтических обработок рака, к числу таких соединений относятся топоизомеразный класс ядов (например, топотекан, иринотекан, рубитекан), большинство известных алкилирующих средств (например, DTIC, темозоламид) и препараты на основе платины (например, карбоплатин, цисплатин), используемые для лечения рака.
В одном из примеров осуществления, ингибитор ангиогенеза, используемый в качестве второго соединения, выбирают из группы, включающей ингибитор тирозинкиназы, ингибитор факторов роста эпидермиса, ингибитор факторов роста фибробластов, ингибитор факторов роста тромбоцитов, ингибитор MMP (матриксной металлопротеазы), интегриновый блокатор, интерферон-α, интерлейкин-12, пентозанполисульфат, ингибитор циклооксигеназы, карбоксиамидотриазол, комбретастатин A-4, скваламин, 6-O-хлорацетилкарбонил)фумагиллол, талидомид, ангиостатин, тропонин-1 или антитело к VEGF. В одном из примеров осуществления, модулятором рецепторов эстрогенов является тамоксифен или ралоксифен.
Также в рамки объема формулы изобретения входит способ лечения рака, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I в комбинации с лучевой терапией и/или в комбинации с соединением, выбираемым из группы, включающей: HDAC-ингибиторы, модулятор рецепторов эстрогенов, модулятор андрогенных рецепторов, модулятор ретиноидных рецепторов, цитотоксическое/цитостатическое средство, антипролиферативное средство, ингибитор пренилпротеинтрансферазы, ингибитор HMG-CoA-редуктазы, ингибитор ангиогенеза, агонист PPAR-γ, агонист PPAR-δ, противовирусное средство, ингибитор наследственной множественной лекарственной устойчивости, противорвотное средство, средство, полезное для лечения анемии, средство, полезное для лечения нейтропении, иммунологический усилитель, ингибитор пролиферации клеток и передачи сигналов на выживание, средство, влияющее на контрольную точку клеточного цикла, индуцирующее апоптоз средство и бифосфонат.
Еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лечения рака, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I в комбинации с паклитакселом или трастузумабом.
Изобретение также охватывает способ лечения или профилактики рака, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I в комбинации с ингибитором COX-2.
Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, полезную для лечения или профилактики рака, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы I и соединение, выбранное из группы, включающей: HDAC-ингибиторы, модулятор рецепторов эстрогенов, модулятор андрогенных рецепторов, модулятор ретиноидных рецепторов, цитотоксическое/цитостатическое средство, антипролиферативное средство, ингибитор пренилпротеинтрансферазы, ингибитор HMG-CoA-редуктазы, ингибитор протеазы ВИЧ, ингибитор обратной транскриптазы, ингибитор ангиогенеза, агонист PPAR-γ, агонист PPAR-δ, противовирусное средство, ингибитор пролиферации клеток и передачи сигналов на выживание, средство, влияющие на контрольную точку клеточного цикла, индуцирующее апоптоз средство и бифосфонат.
Рассмотренные и другие аспекты изобретения будут очевидны из приведенных здесь сведений. Соединения по настоящему изобретению получают по следующим методикам.
Все переменные в формулах имеют вышеуказанные значения.
Обозначения, используемые в описании химизма и приведенных ниже примеров, следующие:
AcOH (уксусная кислота); DCM (дихлорметан); DIPEA (N,N'-диизопропилэтиламин); DMA (N,N-диметилацетамид); DMAP (4-диметиламинопиридин); DMF (диметилформамид (ДМФА)); DMSO (диметилсульфоксид (ДМСО)); экв. (эквивалент); EtOAc (этилацетат); HBTU (O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат); NaH (гидрид натрия); NMR (ядерный магнитный резонанс (ЯМР)); PyBOP (1H-бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний); RP-HPLC (обращенно-фазовая высокоэффективная жидкостная хроматография (ОФ-ВЭЖХ)); КТ (комнатная температура); нас. водн. (насыщенный водный); TBTU (O-(1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат); TEA (триэтиламин); TFA (трифторуксусная кислота) и THF (тетрагидрофуран (ТГФ)).
Соединения формулы I могут быть получены конденсацией соединения формулы IA с соединением формулы IB:
где a, b, c, d, e, f, A, R1, R2, R3, R4 и R5 принимают вышеуказанные значения. Взаимодействие обычно может быть осуществлено в присутствии связующих агентов, таких как HBTU, TBTU, HATU и PyBOP, с основанием, таким как DIPEA или TEA, необязательно, с катализатором, таким как DMAP, и в растворителе, таком как DMA или ДМФА, при комнатной температуре. Аналогичные условия связывания могут быть использованы на любой стадии синтеза соединения формулы I, с применением соответствующих комбинаций исходных материалов.
Соединения формулы IA могут быть получены конкурентным гидролизом и декарбоксилированием соединения формулы IC:
где a, b, c, R1 и R2 принимают вышеуказанные значения, E означает электроноакцепторную группу, такую как циано, и L1 означает уходящую группу, такую как галоген, например, хлор. Взаимодействие обычно осуществляют в кислотных условиях. Например, взаимодействие может быть выполнено в растворителях, таких как AcOH и HCl, при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником, с последующей обработкой NaOAc в уксусной кислоте, для вытеснения L1 группы.
Соединения формулы IC могут быть получены при взаимодействии соединения формулы ID с соединением формулы IE:
где a, b, c, R1, R2, E и каждый L1 независимо принимают вышеуказанные значения. Взаимодействие обычно осуществляют в присутствии основания, такого как NaH, в растворителе, таком как ДМФА, при температуре, приблизительно, от 0°C до комнатной температуры. Когда две различных R1 группы присутствуют в соединениях формулы ID, два изомерных продукта, полученных при данном взаимодействии, могут быть разделены с применением общепринятых способов, таких как колоночная хроматография на диоксиде кремния или разделение методом ВЭЖХ.
Альтернативно, изомерная смесь двух соединений формулы IC может быть использована в последующих взаимодействиях и разделена на последней стадии синтеза.
Соединения формулы ID могут быть превращены в другие соединения формулы ID перед использованием в последующих взаимодействиях. Например, соединения, в которых R1 означает водород, могут быть превращены в соединения, содержащие другие R1 группы, при осуществлении взаимодействия с карбоновой кислотой R1-CO2H, обычно в растворителях, таких как серная кислота и вода, в присутствии радикал-образующего агента, такого как нитрат серебра или персульфат аммония, приблизительно при 70°C.
Соединения формулы ID, в которых L1 означает хлор, могут быть получены хлорированием соединения формулы IF:
где a, b и R1 независимо принимают вышеуказанные значения. Могут быть использованы стандартные условия хлорирования, такие как в присутствии хлорирующего агента, такого как хлорокись фосфора, приблизительно, при 120°C и при нагревании токами сверхвысокой частоты.
Соединения формулы IF могут быть получены из замещенных малеиновых ангидридов путем раскрытия цикла с помощью гидразинового производного, такого как трет-бутил карбазат, обычно, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, приблизительно, при температуре от 0°C до КТ, с последующей циклизацией до соединения формулы IF, например, при нагревании до 50°C в кислом растворе MeOH.
Альтернативно, соединения формулы IA могут быть получены гидролизом соединения формулы IG.
где a, b, c, R1 и R2 принимают вышеуказанные значения, и Rx означает C1-6алкил, например, метил. Могут быть использованы стандартные условия гидролиза, такие как в присутствии кислоты, такой как HCl, растворителя, такого как диоксан, приблизительно, при 120°C.
Соединения формулы IG могут быть получены путем связывания соединения формулы IH с соединением формулы IJ:
где a, b, c, R1, R2, Rx и L1 принимают вышеуказанные значения, и BR2 означает производное бора, такое как тетраметилдиоксабороланил или бороновая кислота. Взаимодействие обычно осуществляют в условиях связывания по Сузуки, таких как в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(OAc)2, лиганда, такого как дициклогексил-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфин, основания, такого как K2CO3, в растворителях, таких как ТГФ и вода, приблизительно при 50-56°C.
Соединения формулы IH могут быть получены при взаимодействии соединения формулы ID с соединением формулы NaORx, как правило, в растворителе, таком как MeOH, при температуре приблизительно от 0°C до КТ.
Если синтез промежуточных соединений и исходных материалов не описан, такие соединения являются коммерчески доступными или могут быть получены из коммерчески доступных соединений по стандартным методикам, либо в соответствии с приведенными здесь примерами.
Соединения формулы I могут быть превращены в другие соединения формулы I известными способами или по описанным в примерах методикам.
В ходе осуществления любых описанных здесь синтетических последовательностей может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы любых, представляющих интерес, молекул. Такая защита может быть обеспечена с помощью общепринятых защитных групп, таких как описаны в Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Greene, T. W. and Wuts, P. G. M.; Wiley Interscience, 1999 and Kocienski, P. J. Protecting Groups, Thieme, 1994. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии с применением известных из уровня техники способов. Например, когда присутствует Boc защитная группа, такая группа может быть удалена добавлением TFA в растворителях, таких как DCM и/или MeCN, при температуре, близкой к комнатной. Альтернативно, может быть использован EtOAc в присутствии HCl и 1,4-диоксан, при температуре, близкой к комнатной. Бензилкарбонильная защитная группа может быть удалена путем гидрирования с применением стандартных методик, таких как обработка в присутствии катализатора, такого как Pd/C, в растворителе, таком как метанол, в атмосфере водорода.
Соединения по данному изобретению получают согласно следующим схемам. Все переменные в формулах являются такими, как указано выше.
Схема 1
Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть получены с применением описанных ниже способов. Например, 3,6-дихлор-4-алкилпиридазин и 3,6-дихлор-4,5-диалкилпиридазины могут быть получены радикальным присоединением к дихлорпиридазину, соответствующие радикалы генерируют декарбоксилированием подходящей алкановой кислоты с помощью пероксодисульфата аммония в присутствии Ag(I), как описано в Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117. Взаимодействие замещенных производных 3,6-дихлорпиридазина с соответствующим фенильным производным, несущим активированную метиленовую группу, активированную электроноакцепторной группой, такой как сложный эфир или нитрил, в присутствии основания, обеспечивает вытеснение группы хлора с образованием смеси двух регио-изомерных 3-((бензил)пиридазинов. Гидролиз такой изомерной смеси, с конкурентным декарбоксилированием и гидролизом иминохлоридной группы, и последующее связывание соответствующего амина приводит к образованию требуемого ингибитора. Смесь изомеров может быть разделена на данной стадии или на предыдущих стадиях синтетической последовательности (Схема 1).
где:
E означает электроноакцепторную группу, например, -CO2алкил,
-CN;
R1 означает C1-6алкил или галогенC1-6алкил и все другие переменные являются такими, как описано выше.
СХЕМА 1
Ингибиторы по настоящему изобретению могут быть превращены в другие родственные производные путем стандартных превращений, известных специалистам из уровня техники. Например: реакции связывания аминогруппы с: карбоновыми кислотами, с применением связывающих реагентов типа HBTU, HATU, TBTU и PyBoP, или с активированными ацильными группами; реакции сульфонилирования с использованием сульфонилхлоридов или восстановительные аминирования с использованием карбонильного производного и аминогруппы, с применением восстанавливающего агента, такого как цианоборгидрид натрия.
Схема 2
Асимметрические 3,6-дихлор-4-алкил-5-алкил*-пиридазины могут быть получены при взаимодействии 3,6-дихлор-4-алкилпиридазина с вторичным алкильным или галогеналкильным радикалом посредством декарбоксилирования соответствующей алкановой кислоты с помощью пероксодисульфата аммония в присутствии Ag(I), как описано в Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117. Вышеуказанные реакционные последовательности позволяют разработку требуемых PARP-ингибиторов (схема 2). Как указано ранее, изомеры могут быть разделены как в виде конечных соединений, так и в виде синтетических промежуточных соединений на любых стадиях синтетической последовательности.
где:
E означает электроноакцепторную группу, например, -CO2алкил,
-CN;
R1 означает C1-6алкил; R1' означает C1-6алкил или галогенC1-6алкил и все другие переменные являются такими, как описано выше.
Схема 2
Схема 3
Способ синтеза соединений с различными R2 группами осуществляют, используя реакцию нуклеофильного ароматического замещения по фенильному кольцу. Например, галогеновая группа, к примеру, фторид, на фенильном кольце может быть замещена на алкоксид-ион или аминогруппу. Обработка алкоголятом натрия в кипящем спиртовом растворителе позволяет ввести алкоксигруппу в фенильный цикл. Альтернативно, сильное нагревание субстрата в растворе амина в полярном растворителе, таком как ДМФА, в герметично закрытом реакционном сосуде, обеспечивает образование алкиламино- и диалкиламино- группы на фенильном кольце. Последующие воздействия на функциональные группы, такие как гидролиз нитрильной группы в сильно щелочной среде при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником и связывание, приводят к требуемым PARP-ингибиторам (схема 3).
где:
X = галоген, например, фтор;
R и R' означают C1-6алкил; R1' принимает значения, указанные для R1; и все другие переменные являются такими, как описано выше.
Схема 3
Схема 4
Альтернативно, когда требуемые замещенные 3,6-дихлорпиридазины не доступны, указанные соединения легко могут быть получены из соответствующих малеиновых ангидридов. Например, соответственно замещенный малеиновый ангидрид может быть раскрыт с помощью трет-бутилкарбазата, при комнатной температуре, с образованием изомерной смеси гидразидов. Гидразиды могут быть циклизованы при обработке минеральной кислотой, при 50°C, с образованием пиридазиндиона. Хлорирование хлорокисью фосфора при облучении токами сверхвысокой частоты дает требуемый замещенный дихлорпиридазин, который может быть в дальнейшем обработан, как описано выше.
Схема 5
В литературе описаны различные методики получения N-алкил- и N-арил- пиперазинона и родственных производных. Например, N-алкилпиперазиноны могут быть получены с использованием модификации способа, приведенного в Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 2092-2105. Например, метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-оксоэтил)глицинат может быть обработан подходящим амином или солью амин-HCl (плюс основание, например, DIPEA) в MeOH, и восстановительное аминирование может быть выполнено с применением NaBH3(CN) и AcOH. Облучение токами сверхвысокой частоты ускоряет раскрытие цикла до требуемого пиперазинона, защита с которого может быть, в свою очередь, снята, например, применением кислотных условий, TFA/DCM.
Аналогично замещенные пиперазиноны могут быть получены, как описано в Helv. Chim. Acta 2000, 83, 1825, из соответствующих производных N-(2-оксоалкил)глицината, сначала проведением реакции восстановительного аминирования и затем циклизацией до требуемых замещенных пиперазиновых циклов с использованием реакции связывания, например, с применением HATU в присутствии DIPEA, при облучении токами сверхвысокой частоты. С нереакционноспособными аминами/анилинами может быть необходимо использовать более жесткие условия восстановительного аминирования, такие как конденсация амино- и карбонильной группы в присутствии Ti(OiPr)4 и последующее восстановление с помощью NaBH3(CN).
Аналогичные химические превращения могут быть также выполнены на полностью сформированном остове, в результате чего метил-N-(2,2-диэтоксиэтил)глицинат (описанный в Synthesis 2002, 2, 242-252) или родственные частицы могут быть связаны с требуемым остовом. При гидролизе сложноэфирной функциональности, например, с применением LiOH, и последующем кислотном гидролизе карбонильной защитной группы, например, с помощью TFA в CHCl3/H2O, получают перспективное промежуточное соединение. Восстановительное аминирование и лактамизация дают затем требуемые конечные соединения.
где:
X = Галоген, например, фтор;
R и R' означают C1-6алкил; R1' имеет те же значения, что указаны для R1; и все другие переменные являются такими, как описано выше.
Схема 5
Схема 6
Альтернативно, N-арильные и N-гетероарильные производные могут быть получены из защищенного пиперазинона с применением способов, описанных в J Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421, с использованием катализа медью, например, с использованием CuI, K3PO4 и N,N'-диметилэтилендиамина в 1,4-диоксане, при термическом нагревании или нагревании токами сверхвысокой частоты. Альтернативно, подобное связывание может быть выполнено с применением катализа палладием, как описано в J Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048, с использованием Pd(OAc)2, Xantphos и Cs2CO3 в 1,4-диоксане, при 110°C.
Родственный протокол предусматривает алкилирование производных лактама путем кросс-сочетания с помощью соответствующей бороновой кислоты, использование ацетата меди (II) в присутствии органических оснований, таких как пиридин и триэтиламин, с нагреванием токами сверхвысокой частоты до 140°C.
Схема 7
Получение производных с более высокой степенью замещения может быть выполнено либо обработкой предварительно полученного пиперазинона, гомопиперазинона и родственных циклических систем, либо указанные производные могут быть синтезированы альтернативными способами. Например, алкилирование в положение, смежное карбонильной группе лактама, может быть достигнуто путем депротонирования с помощью сильного основания, такого как LiHMDS, с последующим гашением электрофилом, таким как метилиодид.
В то же время, другая препаративная методика, также обеспечивающая введение групп в смежное с карбонилом положение, включает циклизацию более сложного производного. Монозамещенные диамины легко могут быть получены восстановительным аминированием, и незащищенную аминогруппу можно ацилировать α-галогенированными ацилгалогенидами. После удаления защитной группы с другого атома азота, полученные соединения могут быть циклизованы до требуемого лактама путем обработки основанием, такой как использование карбоната калия в спиртовом растворителе. В качестве альтернативы, соединения могут быть циклизованы перед снятием защиты, с применением NaH в ДМФА, с последующим снятием защиты.
Альтернативно, могут быть получены монозащищенные замещенные диамины, например, путем восстановления аминоамидов с помощью LiAlH4, с последующей селективной защитой аминогруппы менее стерически напряженных краун-подобных производных. Ацетилирование галогенацетилгалогенидами, такими как хлорацетилхлорид, с последующей циклизацией под действием основания, например, с применением NaH в ДМФА, дает требуемые производные лактама. С указанных производных может быть в свою очередь снята защита, и полученные производные могут быть связаны с остовом, что дает требуемые ингибиторы.
Схема 8
Подобные методики могут быть применены к циклическим диаминам, что позволяет синтезировать бициклические лактамы. Например, взаимодействие пиперидинового, гомопиперидинового или морфолинового производного, несущего защищенную боковую, подвешенную аминометиленовую группу, позволяет ацилировать внутренний вторичный амин с помощью галогенацетилгалогенида. Снятие защиты вторичного амина и алкилирование дают требуемый бициклический лактам, готовый для связывания с остовом.
Схема 9
Альтернативная методика синтеза требуемого остова ядра использует катализируемое палладием кросс-сочетание замещенного производного 3-хлор-6-метоксипиридазина и бензилового производного бороновой кислоты, что дает ядро бензилпиридазина. Такое кросс-сочетание выполняют, используя каталитический Pd(OAc)2, в присутствии дициклогексил-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина и K2CO3 в качестве основания, при 50-56°C. Гидролиз метоксипиридазина может быть выполнен с использованием 6н HCl в диоксане, при 120°C, при облучении токами сверхвысокой частоты. Требуемый хлорметоксипиридазин может быть синтезирован из дихлорпиридазина путем простого вытеснения с помощью метилата натрия.
где: R1' имеет те же значения, что указаны для R1; и
все другие переменные являются такими, как описано выше.
СХЕМА 9
Описанные здесь в качестве примеров соединения подвергнуты описанным ниже испытаниям и, как установлено, имеют значение IC50 ниже 500 нМ, в особенности, ниже 200 нМ.
SPA-испытание на PARP-1
Рабочие реагенты
Аналитический буфер: 100 мМ Tris pH 8, 4 мМ MgCl2, 4 мМ спермин, 200 мМ KCl, 0,04% Nonidet P-40.
Ферментативная смесь: аналитический буфер (12,5 мкл), 100 мМ DTT (0,5 мкл), PARP-1 (5 нМ, Trevigen 4668-500-01), H2O (до 35 мкл).
Никотинамидадениндинуклеотид (NAD)/ДНК-смесь: [3H-NAD] (250 мкКи/мл, 0,4 мкл, Perkin-Elmer NET-443H), NAD (1,5 мМ, 0,05 мкл, SIGMA N-1511), биотинилированный-NAD (250 мкМ, 0,03 мкл, Trevigen 4670-500-01), активированный тимус теленка (1 мг/мл, 0,05 мкл, Amersham Biosciences 27-4575), H2O (до 10 мкл).
Проявляющая смесь: гранулы Streptavidin SPA (5 мг/мл, Amersham Biosciences RPNQ 0007), растворенные в 500 мМ EDTA.
Экспериментальный план
Взаимодействие осуществляют на 96-луночном микропланшете при конечном объеме 50 мкл/лунка. Добавляют 5 мкл 5% ДМСО/раствор соединения, добавляют ферментативную смесь (35 мкл), реакцию начинают добавлением NAD/ДНК-смесь (10 мкл) и инкубируют в течение 2 час при КТ. Реакцию останавливают добавлением проявляющей смеси (25 мкл) и инкубируют 15 мин при КТ. Измеряют, используя измерительный прибор Packard TOP COUNT.
Приведенные в примерах настоящей заявки соединения тестируют согласно вышеуказанному испытанию, установлено, что указанные выше соединения обладают следующими биологическими активностями.
Соединения примеров 1-6, 8-23, 25-30, 33, 38, 39, 42-47, 49, 54, 59, 60, 62-66, 68-71, 73, 74, 76, 77, 78 (LL4 и LL4B), 79, 80, 83-86, 88, 90, 92 (ZZl), 94, 95, 98-112, 116-119, 121-123, 126-132, 136, 142, 144, 148, 150, 153-155, 161-169, 171, 173-175, 177-180, 182-184, 186-206 и 208- 211 дают значения IC50 ниже 5 нМ. Соединения примеров 7, 24, 31, 32, 34-36, 40, 48, 50-53, 55-58, 61, 67, 72, 78 (LL4A), 81, 87, 91, 92 (ZZ2), 96, 97, 113-115, 120, 124, 125, 133-135, 137-141, 143, 145-147, 149, 151, 152, 170, 172, 176, 181, 207 и 212 дают значения IC50 в диапазоне 5-25 нМ. Соединения примеров 37, 41, 82, 93 и 185 дают значения IC50 в диапазоне 25-150 нМ.
Сравнительные данные
В следующей таблице 1 сравниваются биологические активности соединений по настоящей заявке и соединений по международной патентной заявке PCT/GB07/050295. Присутствие карбонильной группы на пиперазиновом цикле (когда A означает пиперазин в формуле I) существенно улучшает значение IC50 в TCA-испытании на PARP-1 и значения CC50 в испытании на подавление BRCA-1. Такие испытания описаны ниже.
| Таблица 1 | ||
| Данные по ферментам и клеткам для N-замещенных пиперазинонов, N-замещенных пиперазинов и 4-замещенных тетрагидропиридинов | ||
| Соединение | PARP-1 TCA IC50 (нМ) | BRCA1-CC50 (нМ) |
|
1,0 | 18 |
|
0,87 | 96 |
|
20 | 52% инг. @ 5 (мкМ) |
|
20 | 45% инг. @ 5 (мкМ) |
|
0,36 | 7 |
|
7,4 | 400 |
TCA-испытание на PARP-1
Ингибирующее действие на PARP-1 человека
Обоснование
Исследование предназначено для определения эффективности соединений в отношении ингибирования поли(АДФ-рибозилирования) под действием hPARP1 при представлении разорванной ДНК (т.е., активированного тимуса теленка). IC50 определяют в TCA-испытании, изучая включение [3H]-NAD в растущие полимеры поли-АДФ-рибозы (PAR), и включенную в полимер радиоактивность измеряют сцинтилляционным методом.
Материалы и способы
96-луночный полипропиленовый микропланшет подготавливают, выполняя последовательные разведения соединений (10 точек в интервале концентраций 0,1 нМ - 50 нМ, 5% ДМСО, 5 мкл) или 5% ДМСО. Ферментативное взаимодействие осуществляют в присутствии 25 мМ Tris-HCl, pH 8,0, 1 мМ MgCl2, 50 мМ KCl, 1 мМ спермин, 0,01% Nonidet P-40, 1 мМ DTT, 1 мкг/мл ДНК активированного тимуса теленка (Amersham Biosciences 27-4575) и 1 нМ фермента PARP-1 человека (Trevigen 4668-500-01). Взаимодействие инициируют добавлением 1 мкг/мл ДНК активированного тимуса теленка (Amersham Biosciences 27-4575), 0,4 мкл (2,2×105 DPM) [3H]-NAD (250 мкКи/мл, Perkin Elmer NET-443H) и 1,5 мкМ NAD (Sigma #N-1511) в суммарном реакционном объеме 50 мкл. После 2 часов инкубирования при комнатной температуре реакцию останавливают добавлением TCA (50 мкл, 20%) и NaPPi (20 мМ), и инкубируют 10 мин, выдерживая на льду. Полученный осадок фильтруют на микропланшете Unifilter GF/B (Perkin Elmer) и промывают четыре раза 2,5% TCA, используя харвестер Filtermate 196 (Perkin Elmer). После добавления 50 мкл Microscint 20 (Perkin Elmer), для каждой лунки, показания по количеству включенной в PARP-полимеры радиоактивности снимают на Perkin Elmer Top Count. IC50 рассчитывают, используя 4P логистическую программу, соответствующую ADA, основанную на остаточной активности фермента в присутствии возрастающих концентраций соединений.
Испытание на пролиферацию BRCA-1-подавленных клеток HeLa
Сокращенные наименования:
IMDM (модифицированная по способу Искова среда Дульбекко); RPMI (Roswell Park Memorial Institute Media); MOI (множественность заражения); GFP (зеленый флуоресцентный белок); PBS (физиологический раствор с фосфатным буфером); FCS (сыворотка плода теленка) и DMEM (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла).
Соединения по настоящему изобретению проходят также антипролиферативное испытание на согласованной паре клеток HeLa BRCA1 wt и BRCA1-(shRNA). Испытание показывает, что PARP-ингибиторы способны проявлять селективность при ингибировании роста BRCA-дефицитных клеток. Большинство соединений дает значения CC50 ниже 5 мкМ на BRCA1 дефицитных клетках и более чем 50-кратную селективность по сравнению с BRCA-профицитными клетками. Некоторые соединения дает значения CC50 на BRCA1-дефицитных клетках ниже 1 мкМ.
Испытание основано на способности живых клеток превращать редокс-краситель (резазурин) в флуоресцентный конечный продукт (резофурин). Количество продуцированного резофурина прямо пропорционально числу клеток.
Клеточные линии:
HeLa shBRCAl-GFP - Представляют собой клетки HeLa, трансдуцированные по MOI 100 лентивирусом, содержащие shRNA против BRCA-1 и полигенный экспрессирующий GFP кластер. Подавление BRCA-1 составляет свыше 80%, как установлено анализом с помощью Taqman, и клетки устойчиво экспрессируют GFP.
HeLa THM-GFP - Представляют собой клетки HeLa, трансдуцированные по MOI 100 контрольным вектором, не экспрессирующим shRNA.
Протокол
- Производят посев 300 клетка/лунка в 96-луночный, черный планшет для визуализации, в 90 мкл культуральной среды*:
- Инкубируют 4 часа при 37°C, 5% CO2
- Добавляют 10 мкл/лунка 10× соединения (5% ДМСО в H2O)
- Инкубируют 168 часов при 37°C, 5% CO2
- Добавляют 10 мкл раствора Celltiter Blue (Promega, G8081), предварительно разбавленного 1:1 PBS1×
- Инкубируют смесь 45' при 37°C, 5% CO2
- Инкубируют 15' при КТ в темноте
- Считывают пластину на флуориметре, экс.: 550 нм; эм.: 590 нм
*Культуральная среда: DMEM (GIBCO, 41966-029), 10% FCS (GIBCO, 10106-169), 0,1 мг/мл пенициллин-стрептомицин (GIBCO, 15140-114), 2 мМ L-глутамин (GIBCO, 3042190)
Специфические значения CC50 для BRCA1-подавленных клеток HeLa, демонстрируемые соединениями конкретных примеров, приведены ниже.
Соединения примеров 1-4, 9-13, 15, 25-26, 29, 30, 32, 39, 42-44, 46, 49, 50, 60, 63, 68, 70, 73, 75 (II4B), 77, 78 (LL4 и LL4B), 79, 83, 85, 86 (TT1), 87, 88 (VV1), 90, 98-102, 104, 105, 108, 114, 119, 125-128, 131, 132, 135, 140-143, 146-147, 151, 155, 156, 159, 161-163, 165-168, 174, 175, 177, 178, 187-191, 193-203, 205, 206, 208 и 209 дают значения CC50 ниже 50 нМ. Соединения примеров 5, 6, 14, 16-23, 27, 28, 33, 38, 40, 47, 48, 51-55, 57, 59, 61, 62, 65-67, 69, 71, 72, 74, 75 (II4A), 78 (LL4A), 80, 81, 86 (TT2), 88 (VV2), 91, 92 (ZZ2), 94, 95, 103, 106, 107, 113, 117, 118, 121-124, 129-130, 133, 136-139, 145, 148-150, 153, 157, 158, 160, 164, 184, 192 и 204 дают значения CC50 в диапазоне 50-500 нМ. Соединения примеров 8, 31, 35, 36, 45, 56, 64, 76, 89, 92 (ZZ1), 96, 97, 109, 110, 112, 115, 120, 134, 144, 152, 154, 169-173, 176, 179, 180, 181, 185, 186 и 207 дают значения CC50 ниже 5 мкМ.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 1
4-{5-[(5-Этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-1-ийтрифторацетат (A4)
Стадия 1: 5-[(6-хлор-5-этилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (A1) и 5-[(6-хлор-4-этилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (A2)
К охлаждаемому льдом раствору 5-(цианометил)-2-фторбензонитрила (1 экв.) и 3,6-дихлор-4-этилпиридазина (1,9 экв.) (ссылка: Org. Prep. + Proc. Int. 1988, 20, 117 и США 4 628 088, 1986) в ДМФА добавляют порциями NaH (2,1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 15 мин и затем нагревают до КТ и перемешивают в течение 2 час. Реакцию гасят насыщ. водн. NaHCO3 и реакционную смесь экстрагируют EtOAc. Объединенные органические фракции промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Изомерную смесь 4- и 5-этилпиридазина разделяют хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:EtOAc 9:1, что дает сначала 5-замещенный изомер (A1) и затем 4-замещенный изомер (A2).
5-[(6-хлор-5-этилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (A1): 1H ЯМР (300 МГц, CDC13) δ: 7,80-7,78 (2H, м), 7,48 (1H, с), 7,31-7,29 (1H, м), 5,63 (1H, с), 2,81 (2H, квд, J=7,6 и 3,1 Гц), 1,31 (3H, т, J=7,6 Гц). MC (EC) C15H10ClFN4 нужно: 300/302, найдено: 301/303 (M+H)+.
5-[(6-хлор-4-этилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (A2): 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ: 7,75-7,67 (2H, м), 7,45 (1H, с), 7,30 (1H, т, J=8,6 Гц), 5,74 (1H, с), 2,80-2,70 (1H, м), 2,60-2,50 (1H, м), 1,26 (3H, т, J=7,3 Гц). МС (ЕС) C15H10ClFN4 нужно: 300/302, найдено: 301/303 (M+H)+
Стадия 2: 5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (A3)
Смесь Al (1 экв.) в AcOH, конц. HCl и H2O (1:2:1, 0,065 M) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают до КТ и разбавляют H2O и EtOAc, и разделяют. Водную фазу промывают EtOAc и объединенные экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт растворяют в AcOH и добавляют NaOAc (2 экв.). Полученный раствор нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждают, и смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу дважды промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Na2SO4), и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток поглощают H2O, и к полученной суспензии добавляют водный раствор 23 M NaOH (8 экв.) и нагревают до 90°C в течение 30 мин. Реакционный раствор охлаждают, затем подкисляют до pH 4 с помощью 2 M HCl. Смесь перемешивают в течение 10 мин и фильтруют. Полученное твердое вещество промывают последовательно H2O, гексаном, Et2O, EtOAc и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-оранжевого порошка. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 13,30 (0,5H, шир.с), 12,74 (1H, с), 7,78-7,75 (1H, м), 7,53 (1H, м), 7,31-7,25 (1H, м), 7,72 (1Н, с), 3,94 (2H, с), 2,45 (2H, J=7,5 Гц), 1,11 (3H, т, J=7,5 Гц). МС (ЕС) C14H13FN2O3 нужно: 276, найдено: 277 (M+H)+.
Стадия 3: 4-{5-[(5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил]-1,4-диазепан-1-ийтрифторацетат (A4)
К раствору A3 (1 экв.) в DMA добавляют HBTU (2 экв.), трет-бутил-1-гомопиперазинкарбоксилат (1,9 экв.) и DIPEA (3,4 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при КТ, и затем реакционную смесь концентрируют, сырой продукт растворяют в DCM и дважды промывают H2O, сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученное оранжевое масло растворяют в смеси 6 M HCl/EtOH (2:1), и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Раствор концентрируют, подщелачивают конц. водн. раствором NH3 до pH 9, и затем органические продукты экстрагируют DCM. Объединенные органические фракции промывают H2O, насыщенным солевым раствором, сушат (Na2SO4), и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов (колонка: Water X-Terra C 18), и объединенные фракции продукта лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,76 (1H, с), 8,79 (2H, шир.с), 7,45-7,27 (3H, м), 7,19 (1H, с), 3,93 (2H, с), 3,85-3,74 (2H, м), 3,56 (1H, м), 3,39-3,20 (5H, м), 2,45 (2H, J=7,5 Гц), 2,08-1,91 (2H, м), 1,11 (3H, т, J=7,5 Гц). МС (ЕС) C19H23FN4O2 нужно: 358, найдено: 359 (M+H)+.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 2
5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (B4)
Стадия 1: 5-[(6-Хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (B1)
Следуют методике, описанной в препаративном примере 1, стадия 1, исходя из 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазинона (полученного согласно J. Org. Chem. 1955, 20, 707-13). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 8,05-7,96 (1H, м), 7,95-7,82 (1H, м), 7,70-7,61 (1H, м), 6,48 (1H, с), 2,41 (3H, с), 2,29 (3H, с). МС (ЕС) C15H10ClFN4 нужно: 300, найдено: 301 (M+H)+.
Стадия 2: 5-[(6-хлор-4,5-диметилпиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензонитрил (B2)
Промежуточный продукт B1 суспендируют в смеси уксусной кислоты, конц. водн. HCl и воды (1:1:2, 0,07 M). Суспензию перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 75 мин. Реакционную смесь охлаждают до КТ, и растворители удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют насыщенный водн. NaHCO3, и смесь экстрагируют EtOAc. Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя PE-EtOAc (10-80% EtOAc) что дает указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества. МС (ЕС) C14H11ClFN3 нужно: 275, найдено: 276 (M+H)+.
Стадия 3: 5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензонитрил (B3)
К раствору промежуточного продукта B2 в уксусной кислоте (0,16 M) добавляют NaOAc (2 экв.), и смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Раствор охлаждают до КТ, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в воде и растирают до образования тонкой суспензии. Твердый продукт отделяют фильтрованием, промывают водой, сушат струей воздуха и затем при высоком вакууме. МС (ЕС) C14H12FN3O нужно: 257, найдено: 258 (M+H)+.
Стадия 4: 5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (B4)
К суспензии промежуточного продукта B3 в воде (0,35 M) добавляют NaOH (8 экв.), и полученную смесь перемешивают и нагревают до 100°C в течение 60 мин. Смесь охлаждают с помощью ледяной бани и медленно подкисляют до pH 2-3 6н HCl. Образовавшийся светло-желтый осадок отделяют фильтрованием, сушат в токе воздуха и затем при высоком вакууме. МС (ЕС) C14H13FN2O3 нужно: 276, найдено: 277 (M+H)+.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 3
2-Фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензойная кислота (C7) и 2-фтор-5-{[6-оксо-4-(трифторметил)-l,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензойная кислота (C8)
Стадия 1: (2E)-3-{[2-(трет-бутоксикарбонил)гидразино]карбонил}-4,4,4-трифторбут-2-еновая кислота (C1) и (2E)-4-[2-(трет-бутоксикарбонил)гидразино]-4-оксо-2-(трифторметил)бут-2-еновая кислота (C2)
К перемешиваемому раствору трифторметилмалеинового ангидрида (1,0 экв.) в Et2O (0,32 M), охлажденному до 0°C, медленно добавляют раствор трет-бутилкарбазата (1,0 экв.) в Et2O (0,32 M), загруженный в капельную воронку, и затем реакционную смесь перемешивают при КТ в течение I ч, за указанное время образуется белый осадок. После завершения взаимодействия, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая смесь C1 + C2 в виде белого твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки (количественный выход). Два изомера получены в соотношении 9:1, согласно ЯМР-анализу. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300К) δ: 14,0 (1H, уш.с, OH оба изомера), 10,22 (1H, уш.с, NH, основной изомер), 9,67 (1H, уш.с, NH, неосновной изомер), 9,08 (1H, уш.с, NH, основной изомер), 8,38 (1H, уш.с, NH, неосновной изомер), 6,95 (1H, с, CH, неосновной изомер), 6,77 (1H, с, CH, основной изомер), 1,40 (9H, с, C(CH3)3, оба изомера). МС (ЕС) C10H13F3N2O5 нужно: 298, найдено: 299 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(трифторметил)-1,2-дигидропиридазин-3,6-дион (C3)
Раствор промежуточных продуктов C1 и C2 (1,0 экв.) в 1,25 M растворе HCl/MeOH (4,0 экв.) перемешивают в течение 2 час при 50°C. После завершения взаимодействия, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и сырой продукт кристаллизуют из воды. Требуемый C3 получают в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества (44% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,58 (1H, уш.с), 11,44 (1H, уш.с), 7,51 (1H, уш.с). МС (ЕС) C5H3F3N2O2 нужно: 180, найдено: 181 (M+H)+.
Стадия 3: 3,6-дихлор-4-(трифторметил)пиридазин (C4)
Раствор промежуточного продукта C3 (1,0 экв.) в хлорокиси фосфора (22,0 экв.) перемешивают в течение 90 мин при 120°C при СВЧ-облучении. После завершения взаимодействия, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и сырой продукт очищают флэш колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 2-10% Et2O/петролейный эфир, требуемый C4 получают в виде белого твердого вещества (76% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, CDC13, 300K) δ: 7,79 (1H, с).
Стадия 4: 5-[[6-[Хлор-5-(трифторметил)пиридазин-3-ил](циано)метил]-2-фтор-бензонитрил (C5) и 5-[[6-хлор-4-(трифторметил)пиридазин-3-ил](циано)метил]-2-фторбензонитрил (C6).
К охлажденному льдом раствору 5-(цианометил)-2-фторбензонитрила (1 экв.) и промежуточного продукта C4 (1,85 экв.) в сухом ТГФ (0,1 M) добавляют порциями NaH (60 мас.% в минеральном масле, 2 экв.). Смесь перемешивают в течение 15 мин при 0°C и затем 2ч при КТ. Раствор гасят нас. водн. раствором NaHCO3 и экстрагируют EtOAc (2×). Объединенные органические фазы сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Маслянистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 2-30% EtOAc/петролейный эфир, что дает указанное в заголовке соединения в виде красного масла. Получают два изомера, C5 и C6, при соотношении 2:1. МС (ЕС) C4H5ClF4N4 нужно: 340, найдено: 341 (M+H)+.
Стадия 5 2-Фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензойная кислота (C7) и 2-фтор-5-{[6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензойная кислота (C8)
Смесь промежуточных продуктов C5 и C6 перемешивают в смеси AcOH/конц. водн. HCl/H2O (2:1:1, 0,35 M) при нагревании в высокочастотной печи до 140°C в течение 30 мин. После охлаждения до КТ растворители удаляют при пониженном давлении и остаток лиофилизируют из смеси вода/MeCN, получая смесь (соотношение 2:1) указанных в заголовке соединений C7+C8 в виде светло-желтого твердого вещества. МС (ЕС) C13H8F4N2O3 нужно: 316, найдено: 317 (M+H)+.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 4
2-Фтор-5-{[4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензойная кислота (D3)
Стадия 1: 3,6-дихлор-4-метил-5-(трифторметил)пиридазин (D1)
К перемешиваемой суспензии продукта по препаративному примеру 3, C4 (1,0 экв.), и AgNO3 (0,5 экв.) в H2O (0,15 M) добавляют уксусную кислоту (2,0 экв.). Смесь нагревают до 50°C и затем к смеси добавляют раствор конц. H2SO4 (3,0 экв.) в H2O (0,5 M). После чего температуру поднимают до 70°C и добавляют по каплям, за 10 мин, раствор персульфата аммония (3,0 экв.) в H2O (0,5 M). Реакционную смесь нагревают до 70-75°C в течение еще 30 мин. После охлаждения, реакционную смесь доводят до pH=7 с помощью 32% раствора гидроксида аммония и экстрагируют Et2O. Экстракты промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Na2SO4), и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают флэш колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 2-10% Et2O/петролейный эфир, требуемый D1 получают в виде желтого масла (87% выход). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, 300K) δ 2,66 (3H, с). МС (ЕС) C6H3Cl2F3N2 нужно: 231; 233, найдено: 232; 234 (M+H)+.
Стадия 2: 5-[[6-хлор-4-метил-5-(трифторметил)пиридазин-3-ил](циано)метил]-2-фторбензонитрил (D2) и 5-[[6-хлор-5-метил-4-(трифторметил)пиридазин-3-ил](циано)метил]-2-фторбензонитрил (D2a)
Следуют методике, описанной в препаративном примере 1, стадия 1, исходя из 5-(цианометил)-2-фторбензонитрила (1,0 экв.), промежуточного продукта Dl (1,05 экв.) и NaH (2,0 экв.) в сухом ТГФ (0,1 M). Реакционную смесь очищают флэш колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=95:5-3:2), получая сначала 5-метил-4-трифторметильный изомер D2a (светло-красное твердое вещество, 30% выход) и затем требуемый 4-метил-5-трифторметильный изомер D2 (желтое твердое вещество, 20% выход).
5-[[6-хлор-4-метил-5-(трифторметил)пиридазин-3-ил](циано)метил]-2-фторбензонитрил (D2): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ: 7,97-7,87 (2H, м), 7,62 (1H, т, J=9,0 Гц), 6,59 (1H, с), 2,39-2,34 (3H, м). МС (ЕС) C15H7ClF4N4 нужно: 354; 356 найдено: 355; 357 (M+H)+.
5-[[6-хлор-5-метил-4-(трифторметил)пиридазин-3-ил](циано)метил]-2-фторбензонитрил (D2a): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ: 7,89-7,82 (2H, м), 7,63 (1H, т, J=9,0 Гц), 6,55 (1H, с), 2,56-2,52 (3H, м). МС (ЕС) C15H7ClF4N4 нужно: 354; 356 найдено: 355; 357 (M+H)+.
Стадия 3: 2-фтор-5-{[4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензойная кислота (D3)
Следуют методике, описанной в препаративном примере 1, стадия 2, исходя из D2. Указанное в заголовке соединение D3 получают в виде светло-коричневого твердого вещества (86% выход), после порошкования с H2O. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ: 13,29 (1H, уш.с), 13,20 (1H, уш.с), 7,74-7,66 (1H, м), 7,49-7,40 (1H, м), 7,30-7,19 (1H, м), 4,08 (2H, с), 2,30-2,20 (3H, м). МС (ЕС) C14H10F4N2O3 нужно: 330 найдено: 331 (M+H)+.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 5
5-{[4-Этил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}-2-фторбензойная кислота (E1) и 5-{[5-этил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}-2-фторбензойная кислота (E2)
Соединения E1 и E2 получают, следуя методике, описанной в препаративном примере 4, стадии 1-3, но используя пропановую кислоту вместо уксусной кислоты. Два изомерных соединения разделяют на стадии, соответствующей нитрилам, и выполняют путем отдельных взаимодействий, конечный продукт E1 и E2 очищают флэш колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 4-40% EtOAc/петролейный эфир. Два требуемых изомера получают в виде желтых твердых веществ (соотношение E1:E2=1:3).
5-{[4-Этил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}-2-фторбензойная кислота (E1): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 13,39 (1Н, с), 13,22 (1H, шир.с), 7,80-7-70 (1H, м), 7,50-7,40 (1H, с), 7,30-7,15 (1H, м), 4,10 (2H, с), 2,75-2,55 (2H, м), 1,15-0,90 (3H, м). МС (ЕС) C15H12F4N2O3 нужно: 344, найдено: 345 (M+H)+.
5-{[5-Этил-6-оксо-4-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}-2-фторбензойная кислота (E2): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 13,41 (1Н, с), 13,22 (1H, шир.с), 7,70-7-76 (1H, м), 7,50-7,36 (1H, с), 7,30-7,20 (1H, м), 4,09 (2H, с), 2,78-2,57 (2H, м), 1,15-0,90 (3H, м). МС (ЕС) C15H12F4N2O3 нужно: 344, найдено: 345 (M+H)+.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 6
5-[(4-Этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (F4) и 5-[(5-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (F5)
Стадия 1: 3,6-дихлор-4-этил-5-метилпиридазин (F1)
F1 получают, следуя методике, описанной в препаративном примере 4, стадия 1, исходя из 3,6-дихлор-4-метилпиридазина и используя пропионовую кислоту вместо уксусной кислоты. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ: 2,86 (2H, кв, J=7,6 Гц Гц), 2,45 (3H, с), 1,22 (3H, т, J=7,6 Гц), MC (EC) C7H8Cl2N2 нужно: 190; 192, найдено: 191; 193 (M+H)+.
Стадия 2: 5-[(6-хлор-4-этил-5-метилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (F2) и 5-[(6-хлор-5-этил-4-метилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (F3)
F2 и F3 получают, следуя методике, описанной в препаративном примере 4, стадия 2. Изомеры разделяют методом ОФ-ВЭЖХ (YMC Hydrosphere C 18, 20×150 мм; поток: 20 мл/мин; изократическое: 60% H2O (+0,1% TFA); 40% MeCN (+0,1% TFA). Объединенные фракции подщелачивают водн. нас. NaHCO3 и частично концентрируют при пониженном давлении для удаления MeCN. Затем водную фракцию экстрагируют EtOAc, получая раздельные изомеры после удаления растворителя при пониженном давлении.
5-[(6-хлор-4-этил-5-метилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (F2): [элюируется первым] 1H-ЯМР (30 МГц, CDCl3, 300K) δ: 7,78-7,65 (2H, м), 7,33-7,23 (1H, м), 5,73 (1H, с), 2,70 (2H, м), 2,44 (3H, с), 1,06 (3H, т, J=7,5 Гц). МС (ЕС) C16H12ClFN4 нужно: 314; 316 найдено: 315;317(M+H)+.
5-[(6-хлор-5-этил-4-метилпиридазин-3-ил)(циано)метил]-2-фторбензонитрил (F3): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, 300K) δ: 7,74-7,64 (2H, м), 7,34-7,24 (1H, м), 5,76 (1H, с), 2,84 (2H, кв, J=7,6 Гц), 2,31 (3H, с), 1,21 (3H, т, J=7,6 Гц). МС (ЕС) C16H12ClFN4 нужно: 314; 316 найдено: 315; 317(M+H)+.
Стадия 3: 5-[(4-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (F4) и 5-[(5-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (F5)
F4 и F5 получают, следуя методике, описанной в препаративном примере 1, стадия 2, исходя из F2 или F3, соответственно. Указанные в заголовке соединения получают после порошкования с H2O.
5-[(4-Этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (F4): 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО, 300K) δ: 13,22 (1H, шир.с), 12,71 (1H, с), 7,70 (1H, м), 7,46 (1Н, м), 7,24 (1H, м), 4,00 (2H, с), 2,43 (2H, м), 2,01 (3H, с), 0,89 (3H, т, J=6,8 Гц). МС (ЕС) C15H15FN2O3 нужно: 290 найдено: 291 (M+H)+.
5-[(5-Этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойная кислота (F5) 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО, 300K) δ: 13,20 (1H, уш.с), 12,64 (1H, с), 7,68 (1H, м), 7,43 (1H, м), 7,24 (1H, м), 3,97 (2H, с), 2,50 (2H, м), 2,05 (3H, с), 0,97 (3H, м). МС (ЕС) C15H15FN2O3 нужно: 290 найдено: 291 (M+H)+.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 7
4-(3,3-Диметилциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ийтрифторацетат (G1)
К раствору (0,19 M) метил-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-оксоэтил)глицината (полученного как описано в Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 2092-2105) в MeOH добавляют 3,3-диметилциклогексанамингидрохлорид (1,5 экв.), DIPEA (1,5 экв.), NaBH3(CN) (1,5 экв.) и AcOH (1,4 экв.). После перемешивания в течение 2 часов при КТ добавляют еще NaBH3(CN) (1,5 экв.), и реакционную смесь облучают СВЧ в течение 1 часа при 125°C. MeOH удаляют при пониженном давлении и остаток очищают фильтрованием на диоксиде кремния, элюируя требуемый промежуточный продукт EtOAc. Выпаривание органического растворителя дает трет-бутил-4-(3,3-диметилциклогексил)-3-оксопиперазин-1-карбоксилат. МС (ЕС) C17H30N2O3 нужно: 310, найдено: 311 (M+H)+.
Остаток растворяют в смеси DCM и TFA (2:1) и, после перемешивания при КТ в течение 30 минут, удалением растворителя при пониженном давлении получают указанное в заголовке соединение (G1). МС (ЕС) C12H22N2O нужно: 210, найдено: 211 (M+H)+.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 8
1-(3-Тиенил)пиперазин-2-он (H2)
Стадия 1: трет-Бутил-3-оксо-4-(3-тиенил)пиперазин-1-карбоксилат (H1)
Смесь 1-Boc-3-оксопиперазина (1,0 экв.), 3-бромтиофена (1,5 экв.), K3PO4 (2,0 экв.), CuI (0,4 экв.) и N,N'-диметилэтилендиамина (0,8 экв.) в 1,4-диоксане (0,5 M) вносят в герметично закрываемый сосуд и перемешивают при 110°C в течение 18 час. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и фильтруют через слой SolcaFloc® 200 FCC. После удаления растворителя, сырой продукт очищают флэш колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 10-40% EtOAc/петролейный эфир, что дает требуемый продукт H1 в виде розового твердого вещества (80% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ: 7,32-7,28 (3H, м), 4,25 (2H, с), 3,82-3,75 (4H, м), 1,49 (9H, с). МС (ЕС) C13H18N2O3S нужно: 282, найдено: 283 (M+H)+.
Стадия 2: 1-(3-тиенил)пиперазин-2-он (H2)
Раствор H1 (1,0 экв.) в смеси DCM/TFA (4:1, 0,07 M) перемешивают в течение 1 час при КТ. После завершения взаимодействия, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и сырой продукт выделяют в виде свободного основания, используя SCX картридж Isolute(R). Требуемый продукт G2 получают в виде светло-красного твердого вещества (97% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 7,62-7,56 (2H, м), 7,55-7,49 (1H, м), 3,76 (2H, т, J=5,4 Гц), 3,50 (2H, с), 3,11 (2H, т, J=5,4 Гц). МС (ЕС) C8H10N2OS нужно: 182, найдено: 183 (M+H)+.
ПРЕПАРАТИВНЫЙ ПРИМЕР 9
1-[5-(Трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-2-он (I2)
Стадия 1: трет-бутил-3-оксо-4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (I1)
Смесь 1-Boc-3-оксопиперазина (1,0 экв.), 2-бром-4-(трифторметил)пиридина (1,5 экв.) и Cs2CO3 (1,5 экв.) в 1,4-диоксане (0,5 M) дегазируют током аргона в течение 30 мин, затем добавляют Pd(OAc)2 (0,1 экв.) и Xantphos (0,15 экв.), емкость герметично закрывают и выполняют перемешивание при 110°C в течение 18 час. Реакционную смесь разбавляют EtOAc и фильтруют через слой SolcaFloc® 200 FCC. После удаления растворителя, сырой продукт очищают флэш колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 10-40% EtOAc/петролейный эфир, что дает требуемый продукт I1 в виде желтого твердого вещества (92% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ: 8,57 (1H, д, J=4,8 Гц), 8,40 (1H, уш.с), 7,32 (1H, д, J=4,8 Гц), 4,31 (2H, с), 4,17 (2H, т, J=5,3 Гц), 3,76 (2H, т, J=5,3 Гц), 1,50 (9H, с). МС (ЕС) Cl5H18F3N3O3 нужно: 345, найдено: 346 (M+H)+.
Стадия 2: 1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-2-он (I2)
Раствор I1 (1,0 экв.) в смеси DCM/TFA (4:1, 0,07 M) перемешивают в течение 1 час при КТ. После завершения взаимодействия, растворитель выпаривают при пониженном давлении, и сырой продукт выделяют в виде свободного основания, используя SCX картридж Isolute(R). Требуемый продукт I2 получают в виде светло-красного твердого вещества (100% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 8,72 (1H, д, J=5,0 Гц), 8,32 (1H, уш.с), 7,57 (1H, д, J=5,0 Гц), 3,89 (2H, т, J=5,0 Гц), 3,50 (2H, с), 3,05 (2H, т, J=5,0 Гц). МС (ЕС) C10H10F3N3O нужно: 245, найдено: 246 (M+H)+.
ПРИМЕР 1
6-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (AAl)
Смесь 5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойной кислоты (препаративный пример 2) (1,0 экв.), TBTU (1,5 экв.) и DIPEA (1,5 экв.) в ДМФА (0,1 M) перемешивают при КТ в течение 30 мин, затем добавляют 1-фенилпиперазин-2-он (1,5 экв.) и перемешивание продолжают O/N при КТ. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают последовательно насыщ. водн. раствором NaHCO3, 1н HCl и насыщенным солевым раствором. Раствор сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов, и требуемые фракции лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение AA1 в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,67 (1H, с), 7,46-7,20 (8H, м), 4,33 (1H, м), 3,97 (4H, м), 3,81 (1H, м), 3,66 (1H, м), 3,60 (1H, м), 2,00 (6H, шир.с). МС (ЕС) C24H23FN4O3 нужно: 434, найдено: 435 (M+H)+.
ПРИМЕР 2
6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (BB2)
BB2 получают, как описано в примере 1, используя 1-циклогексилпиперазин-2-он (1,5 экв.). Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Требуемые фракции лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение BB2 в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,66 (1H, с), 7,35-7,14 (3H, м), 4,30-4,08 (2H, м), 3,94 (2H, шир.с), 3,84-3,71 (2H, м), 3,39 (1H, м), 3,31 (1H, м), 3,19 (1H, м), 2,04 (6H, шир.с), 1,8-0,9 (10H, м). МС (ЕС) C24H29FN4O3 нужно: 440, найдено: 441 (M+H)+.
ПРИМЕР 3
6-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (CC3)
CC3 получают, как описано в примере 1, используя 4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ийтрифторацетат (1,5 экв.). Сырой продукт очищают флэш колоночной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 1-10% MeOH/DCM, что дает CC3 в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,71 (1H, с), 7,42-7,25 (3H, м), 4,80 (1H, м), 4,21 (1H, с), 4,02 (2H, с), 3,86 (2H, с), 3,52-3,24 (3H, м), 2,05 (6H, м), 1,81-1,49 (8H, м). МС (ЕС) C23H27FN4O3 нужно: 426, найдено: 427 (M+H)+.
Соединения по приведенным в таблице примерам получают согласно методикам, описанным в предшествующих примерах.
| Пример | Название | MWt | [M+H]+ |
| 4 | 6-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онгидрохлорид | 434 | 435 |
| 5 | 4-Этил-6-{4-фтор-3-[(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}пиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 434 | 435 |
| 6 | 6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-этилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 440 | 441 |
| 7 | 3-{4-Фтор-3-[(4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 372 | 373 |
| 8 | 3-(4-Фтор-3-{[4-(4-фторбензил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 466 | 467 |
| 9 | 6-(3-{[4-(3-Хлорфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 468 | 469 |
| 10 | 6-(3-{[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 486 | 487 |
| 11 | 6-(3-{[4-(3,4-Дифторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 470 | 471 |
| 12 | 6-(3-{[4-(3,5-Дифторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 470 | 471 |
| 13 | 6-(3-{[4-(4-Хлорфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 468 | 469 |
| 14 | 6-(3-{[4-(2-Хлорфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 468 | 469 |
| 15 | 6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ий | 502 | 503 |
| 16 | 6-(3-{[4-(2-Хлор-4-фторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 486 | 487 |
| 17 | 6-{3-[(4-Этил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 386 | 387 |
| 18 | 6-{3-[(4-Бутил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонилил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 414 | 415 |
| 19 | 6-(3-{[4-(3,5-Диметилбензил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 476 | 477 |
| 20 | 6-(4-Фтор-3-{[4-(4-метоксибензил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 478 | 479 |
| 21 | 6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 462 | 463 |
| 22 | 6-(4-Фтор-3-{[4-(3-метоксифенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 464 | 465 |
| 23 | 6-(3-{[4-(3,5-Диметилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 462 | 463 |
| 24 | Метил-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-оксопиперазин-1-ил)ацетаттрифторацетат | 430 | 431 |
| 25 | 3-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 494 | 495 |
| 26 | 3-(3-{[4-(3,4-Дифторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 524 | 525 |
| 27 | 6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-3-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 480 | 481 |
| 28 | 3-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 454 | 455 |
| 29 | 3-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-5-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 454 | 455 |
| 30 | 3-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 426 | 427 |
| 31 | 3-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 435 | 436 |
| 32 | 6-{4-Фтор-3-[(4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 412 | 413 |
ПРИМЕР 33
6-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-3-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (DD1)
Смесь по препаративному примеру 3, C7 и C8 , растворяют в ДМФА (0,1 M). Добавляют TBTU (1 экв.) и TEA (2 экв.), вместе с 4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ийтрифторацетатом (1 экв.). Смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ, и продукт выделяют преп. ОФ-ВЭЖХ (используя смесь H2O/MeCN, 0,1% TFA, в качестве элюентов). Объединенные фракции продукта лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение DD1 в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 13,53 (1H, уш.с), 7,90 (1H, с), 7,45-7,22 (3H, м), 4,75-4,61 (1H, м), 4,12 (1,2H, с), 4,02 (2H, с), 3,84-3,80 (1,6H, м), 3,45-3,40 (1,2H, м), 3,38-3,25 (0,8H, м), 3,21-3,17 (1,2H, м), 1,75-1,38 (8H, м). МС (ЕС) C22H22F4N4O3 нужно: 466, найдено: 467 (M+H)+.
ПРИМЕР 34
6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксо-1,4-диазепан-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (EE4)
Стадия 1: трет-бутил-[3-(циклогексиламино)пропил}карбамат (EE1)
Раствор циклогексанона (6,0 экв.) и трет-бутил-(3-аминопропил)карбамата (1,0 экв.) в MeOH (1,5 M) перемешивают при КТ в течение 2 ч и обрабатывают NaBH3(CN) (6,0 экв.). Добавляют TFA до pH 6, и перемешивание продолжают 24 ч при КТ. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают последовательно нас. водн. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Раствор сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc, что дает указанное в заголовке соединение EE1 (46% выход). 1H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 8,12 (1H, шир.с), 3,04-2,91 (3H, м), 2,91-2,82 (2H, м), 2,00-1,91 (1H, м), 1,78-1,53 (5H, м), 1,37 (9H, с), 1,24-1,12 (6H, м). МС (ЕС) C14H28N2O2 нужно: 256, найдено: 257 (M+H)+.
Стадия 2: трет-бутил-{3-[(хлорацетил)(циклогексил)амино]пропил}карбамат (EE2)
Et3N (3,3 экв.) и хлорацетилхлорид (3,0 экв.) добавляют к раствору EEl (1,0 экв.) в ТГФ (0,5 M) при -10°C, и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают последовательно насыщ. водн. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Раствор сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 8:2 DCM/петролейный эфир, что дает требуемое соединение EE2 (46% выход). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 7,00-6,85 (1H, м), 4,46 (1,3H, с), 4,34 (0,7H, с), 4,12-3,90 (0,35H, м), 3,70-3,53 (0,65H, м), 3,31-3,13 (2H, м), 3,06-2,84 (2H, м), 1,83-1,48 (8H, м), 1,43 (9H, с), 1,37-1,05 (4H, м). МС (ЕС) C16H29ClN2O3 нужно: 332, найдено: 333 (M+H)+.
Стадия 3: трет-бутил-4-циклогексил-3-оксо-1,4-диазепан-1-карбоксилат (EE3)
К промежуточному продукту EE2 (1,0 экв.) в сухом ДМФА (0,03 M) при 0°C медленно добавляют суспензию NaH (3,0 экв.), растворенного в сухом ДМФА (0,03 M). Реакционной смеси дают нагреться до КТ и перемешивают 3,5 ч. Смесь вновь охлаждают и гасят добавлением воды. Реакционную смесь разбавляют EtOAc. Органическую фазу промывают 0,5 н HCl (2×) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемое соединение EE3 (80% выход). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 4,18-4,03 (1H, м), 3,98 (2H, с), 3,48-3,37 (2H, м), 3,36-3,25 (2H, м), 1,80-1,10 (12H, м), 1,38 (9H, с). МС (ЕС) C16H28N2O3 нужно: 296, найдено: 297 (M+H)+.
Стадия 4: 6-{3-[(4-циклогексил-3-оксо-1,4-диазепан-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (EE4)
Промежуточный продукт EE3 растворяют в смеси TFA/DCM (1:1), смесь перемешивают в течение 3 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырую реакционную смесь затем подвергают требуемому превращению, используя методику, описанную в примере 1. Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюента, и требуемые фракции лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение EE4 в виде белого твердого вещества (35% выход). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,60 (1H, с), 7,30-6,75 (3H, м), 4,24 (1H, с), 4,10-3,92 (1H, м), 3,92-3,83 (3H, м), 3,69-3,60 (1H, м), 3,35-3,18 (3H, м), 1,90 (6H, с), 1,60-0,98 (12H, м). МС (ЕС) C25H31FN4O3 нужно: 455, найдено: 456 (M+H)+.
ПРИМЕР 35
6-{3-[(4-Циклогексил-2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (FF3)
Стадия 1: трет-бутил-4-циклогексил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (FF1)
К перемешиваемому раствору 4-циклогексил-3-оксопиперазин-1-ийтрифторацетата (1 экв.) в DCM (0,1 M) добавляют Et3N (2 экв.) и, спустя 5 мин, Boc2O (1,3 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют раствор NH3 в MeOH (7н, 0,3 экв.), и реакционную смесь разбавляют EtOAc. Органическую фазу промывают насыщ. водн. раствором NaHCO3 (2×) и насыщенным солевым раствором. Раствор сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, что дает требуемое соединение FF1 (95% выход). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 4,26-4,11 (1H, м), 3,85 (2H, с), 3,51-3,39 (2H, м), 3,27-3,18 (2H, м), 1,79-1,65 (2H, м), 1,40 (9H, с), 1,62-1,00 (8H, м).
МС (ЕС) C15H26N2O3 нужно: 282, найдено: 283 (M+H)+.
Стадия 2: трет-бутил-4-циклогексил-2-метил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (FF2)
Раствор промежуточного продукта FF1 (1 экв.) в ТГФ (0,05 M) охлаждают до -78°C и добавляют LiHMDS (1,2 экв.), спустя 10 мин, добавляют MeI (3 экв.), и смесь перемешивают при -78°C в течение 30 мин. Смесь гасят добавлением воды, разбавляют EtOAc, и органическую фазу дважды промывают насыщ. водн. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Раствор сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемое соединение FF2. МС (ЕС) C16H28N2O3 нужно: 296, найдено: 297 (M+H)+.
Стадия 3: 6-{3-[(4-циклогексил-2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (FF3)
Промежуточный продукт FF2 растворяют в TFA/DCM (1:1), и смесь перемешивают в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении. Затем смесь подвергают превращению в FF3, используя методику, описанную в примере 1. Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюента, и требуемые фракции лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение FF3 в виде белого твердого вещества (35% выход). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,64 (1H, с), 7,40-7,12 (3H, м), 4,80-4,62 (0,7H, м), 4,50-4,30 (0,3H, м), 4,30-4,12 (0,7H, м), 3,85-3,68 (0,3H, м), 3,96 (2H, с), 3,42-3,10 (4H, м), 2,00 (3H, мс), 1,96 (3H, с), 1,80-0,95 (10H, м), 1,34 (3H, д, J=6,9 Гц). МС (ЕС) C25H31FN4O3 нужно: 454, найдено: 455 (M+H)+.
ПРИМЕР 36
6-{4-Фтор-3-[(4-изопропил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)карбонил}бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (GG1)
GG1 получают согласно методике, описанной в препаративном примере 1, используя 4-изопропил-1,4-диазепан-5-он. Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюента, и требуемые фракции лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение GG1 в виде белого твердого вещества (66% выход). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,65 (1H, с), 7,33-7,10 (3H, м), 4,70-4,50 (2H, м), 4,40-4,08 (2H, м), 3,92 (2H, с), 3,82-3,55 (2H, м), 3,50-3,35 (1H, м), 3,33-3,20 (2H, м), 1,99 (6H, шир.с), 1,50 (3H, д, J=6,67 Гц), 1,42 (3H, д, J=6,7 Гц). МС (ЕС) C22H27FN4O3 нужно: 414, найдено: 415 (M+H)+.
ПРИМЕР 37
3-{3-[(4-Циклогексил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (HH5)
Стадия 1: трет-бутил-[2-(циклогексиламино)этил]карбамат (HH1)
К перемешиваемому раствору трет-бутил-N-(2-оксоэтил)карбамата в MeOH (0,2 M), добавляют циклогексиламин (1,1 экв.). Спустя 30 мин смесь обрабатывают NaBH4 (1,2 экв.) и перемешивание продолжают в течение еще 10 мин. Смесь гасят водой и концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола. Водную суспензию насыщают NaCl и экстрагируют EtOAc (2×). Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая HH1, светло-желтое масло, затвердевающее при стоянии. МС (ЕС) C13H26N2O2 нужно: 242, найдено: 243 (M+H)+.
Стадия 2: трет-бутил-{2-[(2-бром-2-метилпропаноил)(циклогексил)амино]этил}карбамат (HH2)
К раствору 2-бром-2-метилпропионилбромид (1,1 экв.) в DCM (0,38 M) при -10°C добавляют по каплям раствор промежуточного продукта 1× (1 экв.) и TEA (1,1 экв.) в DCM (0,38 M). Смесь перемешивают при -10°C в течение 30 мин и затем оставляют перемешиваться на ночь при КТ. Остаток распределяют между EtOAc и водой и разделяют. Водную фазу повторно экстрагируют EtOAc, и затем объединенные органические слои сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая HH2. МС (ЕС) C17H31BrN2O3 нужно: 390/392, найдено: 391/393 (M+H)+.
Стадия 3: N-(2-Аминоэтил)-2-бром-N-циклогексил-2-метилпропанамид (HH3)
Раствор промежуточного продукта HH2 (1 экв.) в смеси DCM/TFA (1:1, 0,128 M) перемешивают при КТ и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт распределяют между DCM и насыщ. водн. Раствором NaHCO3. Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая HH3. МС (ЕС) C12H23BrN2O нужно: 290/292, найдено: 291/293 (M+H)+.
Стадия 4: 1-циклогексил-3,3-диметилпиперазин-2-он (HH4)
Раствор промежуточного продукта HH3 (1,0 экв.) и K2CO3 (2 экв.) в EtOH (0,1 M) перемешивают в течение 10 мин при 120°C, при облучении СВЧ. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая HH3. МС (ЕС) C12H22N2O нужно: 210, найдено: 211 (M+H)+.
Стадия 5: 3-{3-[(4-циклогексил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (HH5)
Смесь 5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойной кислоты (препаративный пример 2) (1,0 экв.), HATU (1,5 экв.) и DMAP (1,5 экв.) в ДМФА (0,25 M) перемешивают при КТ в течение 30 мин, затем добавляют промежуточный продукт HH4 (1,1 экв.) и перемешивание продолжают при КТ в течение ночи. Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов, и нужные фракции лиофилизируют, получая требуемое соединение. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,67 (1H, с), 7,29-7,18 (3H, м), 4,10 (1H, м), 3,97 (2H, м), 3,30 (2H, м), 3,23 (2H, м), 2,02 (3H, с), 2,00 (3H, с), 1,78-1,70 (2Н, м), 1,68 (6Н, с), 1,63-1,48 (3Н, м), 1,43-1,21 (4Н, м), 1,13-0,98 (1Н, м). МС (ЕС) C26H33FN4O3 нужно: 468, найдено: 469 (M+H)+.
Соединения по приведенным в следующей таблице примерам получают согласно методикам, описанным в предшествующих примерах.
| Пример | Название | MWt | [M+H]+ |
| 38 | 6-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-пиридин-3-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 435,5 | 436 |
| 39 | 6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-5-этил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 508,5 | 509 |
| 40 | 6-(4-Фтор-3-{[4-(4-фторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 452,5 | 453 |
| 41 | (1S,4S)-5-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-фенил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-3-онтрифторацетат | 446,5 | 447 |
| 42 | 3-(3-{[4-(3,5-Дихлорфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 503,4 | 503; 505 |
| 43 | 3-(4-Фтор-3-{[4-(1-нафтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 484,5 | 485 |
| 44 | 3-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(2-тиенил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 440,5 | 441 |
| 45 | 6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 468,5 | 469 |
| 46 | 6-(3-{[4-(2,2-Дифтор-1-фенилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 498,5 | 499 |
| 47 | 6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонилил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 442,5 | 443 |
| 48 | 6-(3-{[4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 476,5 | 477 |
| 49 | 6-(3-{[4-(3,3-Дифторциклопентил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 462,5 | 463 |
| 50 | 6-(3-{[4-(4,4-Диметилциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 468,6 | 469 |
| 51 | 6-(3-{[4-(3,3-Диметилциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 468,6 | 469 |
| 52 | 6-{3-[(4-Бицикло[1,1,1]пент-1-ил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 424,5 | 425 |
| 53 | 6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(l,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)пиперазин-1-ил]карбонилил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 502,6 | 503 |
| 54 | 6-[4-Фтор-3-({4-[1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 496,5 | 497 |
| 55 | 6-(3-{[4-(3,3-Дифторциклобутил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 448,4 | 449 |
| 56 | 6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(4-фенилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 532,6 | 533 |
| 57 | 6-{3-[(4-Циклобутил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 412,5 | 413 |
| 58 | 6-(4-Фтор-3-{[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 404,4 | 405 |
| 59 | 6-[4-Фтор-3-({4-[2-(3-фторфенил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 480,5 | 481 |
| 60 | 6-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-хинолин-3-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 485,5 | 486 |
| 61 | 3-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 503,5 | 504 |
| 62 | 3-(3-{[4-(1-Бензотиен-3-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 490,6 | 491 |
| 63 | 3-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(1,3-тиазол-5-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 441,5 | 442 |
| 64 | 3-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-пиримидин-5-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 436,4 | 437 |
| 65 | 3-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 503,5 | 504 |
| 66 | 6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(3-фенилциклогексил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 516,6 | 517 |
| 67 | 6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(1R,2S)-2-фенилциклогексил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 516,6 | 517 |
| 68 | 6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(4-фенилциклогексил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 516,6 | 517 |
| 69 | 6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 428,5 | 429 |
| 70 | 6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(l,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 488,6 | 489 |
| 71 | 6-(3-{[4-(2,3-Дигидро-1H-инден-2-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 474,5 | 475 |
| 72 | 6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]карбонилил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 440,4 | 441 |
| 73 | 6-{3-[(4-Циклогептил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 454,5 | 455 |
| 74 | 3-(4-Фтор-3-{[4-(3-тиенил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 440,5 | 441 |
ПРИМЕР 75
6-[4-Фтор-3-({(3R)-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он и 6-[4-фтор-3-({(3S)-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (II4A и II4B)
Стадия 1: N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-{2-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]пропил}глицин (II1)
К раствору (0,56 M) (3S)-тетрагидрофуран-3-амин.HCl (полученному, как описано в Helv. Chim. Acta 2000, 53, 1825-1845) в DCE добавляют N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(2-оксопропил)глицин (1,3 экв.), DIPEA (1 экв.), NaBH(OAc)3 (2 экв.), кат. AcOH и кат. NaOAc. Реакционную смесь облучают СВЧ в течение 20 мин при 120°C. DCE удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают фильтрованием на силикагеле, элюируя требуемый промежуточный продукт EtOAc. Выпаривание органического растворителя дает (III). МС (ЕС) C14H26N2O5 нужно: 302, найдено: 303 (M+H)+.
Стадия 2: трет-бутил-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-карбоксилат (II2)
Остаток III растворяют в ДМФА (0,56 M) и HATU (2,5 экв.), и добавляют DIPEA (3 экв.). Реакционную смесь облучают СВЧ в течение 10 мин при 110°. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают последовательно 1н HCl, насыщ. водн. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат (Na2SO4), и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая (II2). МС (ЕС) C14H24N2O4 нужно: 284, найдено: 285 (M+H)+.
Стадия 3: 6-метил-1-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-2-онгидрохлорид (II3)
Сырой продукт II2 растворяют в EtOAc, затем добавляют 4M HCl в диоксане. Смесь перемешивают при КТ в течение 30 мин. После удаления растворителя при пониженном давлении, сырой продукт наскребают в Et2O и растворитель декантируют, получая указанное в заголовке соединение (II3). МС (ЕС) C9H17ClN2O2 нужно: 184, найдено: 185 (M+H)+.
Стадия 4: 6-[4-фтор-3-({(3R)-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он и 6-[4-фтор-3-({(3S)-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (II4A и II4B)
Смесь 5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойной кислоты (препаративный пример 2) (1,1 экв.), TBTU (1,1 экв.) и DIPEA (2,1 экв.) в ДМФА (0,204 M) перемешивают при КТ в течение 30 мин и затем добавляют II3 (1 экв.) и перемешивание продолжают O/N при КТ. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают последовательно насыщ. водн. раствором NaHCO3, 1н HCl и насыщенным солевым раствором. Раствор сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов, и требуемые фракции упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (DB4) в виде рацемата. МС (ЕС) C23H27FN4O4 нужно: 442,5, найдено: 443 (M+H)+.
DB4 разделяют хиральной СКЖХ (колонка: Chiralcel OJ-H, 1×25 мм, поток: 10 мл/мин, Tкол: 35°C, Pкол: 100 бар, модификатор: 13% (MeOH 0,2% Et2NH)), используя CO2 в качестве сверхкритического элюента, что дает оба чистых диастереомера.
(Диастереоизомер-A, II4A): 1ый элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания = 7,21 мин, получают в виде белого порошка 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 7,40-7,10 (3H, м), 4,60-4,20 (2H, м), 4,05-3,43 (9H, м), 3,34-3,16 (1H, д), 2,15-1,85 (9H, м), 1,16 (1,2H, д, J=6,34 Гц), 1,04 (1,8H, д, J=6,34Гц). МС (ЕС) C21H27FN4O4 нужно: 442,5, найдено: 443 (M+H)+.
(Диастереоизомер-B, II4B): 2ой элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания = 8,76 мин, получают в виде белого порошка: 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 7,49-7,10 (3H, м), 4,70-4,25 (2H, м), 4,10-3,80 (4H, м), 3,78-3,40 (5H, м), 3,35-3,15 (1H, м), 2,15-1,75 (9H, м), 1,18 (1,2H, д, J=6,04 Гц), 1,02 (1,8H, д, J=6,04 Гц). МС (ЕС) C23H27FN4O4 нужно: 442,5, найдено: 443 (M+H)+.
ПРИМЕР 76
6-(3-{[4-(2,2-Диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат (JJ3)
Стадия 1: Метил-N-(2,2-диэтоксиэтил)-N-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}глицинат (JJ1).
К раствору 5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензойной кислоты (препаративный пример 2) (1 экв.), TBTU (1,2 экв.) и DIPEA (1,5 экв.) в ДМФА (0,18 M) добавляют метил-N-(2,2-диэтоксиэтил)глицинат (1 экв.) (полученный как описано в Synthesis 2002, 2, 242-252), и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают последовательно 1н HCl, насыщ. водн. раствором NaHCO3 и затем насыщенным солевым раствором. Органические слои сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. MC (EC) C23H30FN3O6 нужно: 463, найдено: 464 (M+H)+; 486 (M+Na)+.
Стадия 2: N-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-N-(2-оксоэтил)глицин (JJ2).
К 0,1 M раствору промежуточного продукта JJ1 (1 экв.) в смеси ТГФ/H2O (1:1) добавляют LiOH (2 экв.), и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Смесь подкисляют 1 н HCl и экстрагируют EtOAc, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в CHCl3 и добавляют к охлажденному 0,1 М раствору TFA (20 экв.) в смеси CHC13/H2O (1:1). Реакционную смесь перемешивают при 0°C в течение 8 ч, затем летучие продукты удаляют и концентрируют при пониженном давлении, что дает требуемое вещество в виде масла янтарного цвета. МС (ЕС) C18H18FN3O5 нужно: 375, найдено 376 (M+H)+.
Стадия 3: 6-(3-{[4-(2,2-диметилтетрагидро-2h-пиран-4-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат (JJ3)
К 0,4 М раствору, содержащему промежуточный продукт JJ2 (1 экв.) и 2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-амин (1,5 экв.) в MeOH, добавляют NaBH3(CN) (1,5 экв.) и каталитическую AcOH. Реакционную смесь нагревают в СВЧ-аппарате (100°C, 7 мин). После выпаривания растворителя сырой промежуточный продукт растворяют в ДМФА, затем добавляют HATU (2 экв.) и DIPEA (2 экв.), и смесь нагревают в СВЧ-аппарате (1020°C, 10 мин). Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов, и объединенные фракции упаривают при пониженном давлении, что дает указанное в заголовке соединение (JJ3). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,65 (1H, уш.с), 7,36-7,14 (3H, м), 4,79-4,54 (1H, м), 4,20-4,10 (1H, м), 3,95 (2H, с), 3,86-3,50 (4H, м), 3,46-3,14 (3H, м), 1,99 (6H, с), 1,69-1,35 (4H, м) 1,22-1,10 (6H, м). МС (ЕС), C25H31FN4O4 нужно: 470, найдено 471 (M+H)+.
ПРИМЕР 77
6-{3-[(3,3-Диметил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (KK6)
Стадия 1: 2-метил-N2-фенилпропан-1,2-диамин (KK1)
Раствор 2-метил-2-фениламинопропионамида (1 экв.) в сухом ТГФ (0,2 М) добавляют по каплям к перемешиваемой, охлаждаемой льдом суспензии LiAlH4 (6 экв.) в сухом ТГФ (1,2 М), в атмосфере N2. По завершению добавления, реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь охлаждают до 0°C, гасят водой и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и распределяют между водой и DCM. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая KK1 в виде красноватого масла, которое используют как таковое на следующей стадии. МС (ЕС) C10H16N2 нужно: 164, найдено: 165 (M+H)+.
Стадия 2: бензиловый эфир (2-метил-2-фениламинопропил)карбаминовой кислоты (KK2)
К раствору KKl (1 экв.) и Et3N (1,3 экв.) в DCM (0,1 М) при 0°C добавляют Cbz-Cl (1,3 экв.), и реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Смесь разбавляют DCM и промывают насыщ. водн. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5% EtOAc/петролейный эфир, что дает требуемое соединение KK2. МС (ЕС) C18H22N2O2 нужно: 298, найдено 299 (М+Н)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) δ: 7,42-7,28 (5H, м), 7,17 (2H, т, J=7,4 Гц), 6,80 (1H, т, J=7,2 Гц), 6,72 (2H, д, J=7,6 Гц), 5,21 (1H, шир.с), 5,12 (1H, с), 3,39 (2H, д, J=5,4 Гц), 1,29 (6H, с).
Стадия 3: бензиловый эфир {2-[(2-бромацетил)фениламино]-2-метилпропил}карбаминовой кислоты (KK3).
К раствору бромацетилбромида (1,2 экв.) в DCM (0,44 М) при -10°C добавляют по каплям раствор KK2 (1 экв.) и Et3N (1,2 экв.) в DCM (0,44 М). Смесь перемешивают при -10°C в течение 30 мин и затем оставляют перемешиваться при КТ в течение ночи. Остаток распределяют между EtOAc и водой, и затем разделяют. Органическую фазу сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя при градиенте 5-15% смесью EtOAc/петролейный эфир, что дает требуемое соединение KK3. МС (ЕС) C20H23BrN2O3 нужно: 418/420 найдено: 419/421 (M+H)+.
Стадия 4: бензиловый эфир 3,3-диметил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты (KK4)
Суспензию NaH (60 масс.%, 3 экв.) в ДМФА (0,6 М) добавляют по каплям к раствору KK3 (1 экв.) в ДМФА (0,2 М) при -10°C, и смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Остаток распределяют между EtOAc и насыщ. водн. раствором NaHCO3 solution, и разделяют. Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищают препаративной ТСХ, элюируя смесью 1:1 петролейный эфир/EtOAc, что дает требуемое соединение KK4. МС (ЕС) C20H22N2O3 нужно: 338 найдено: 339 (M+H)+. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, 300K) δ: 7,38 (8H, м), 7,13-7,05 (2H, м), 5,21 (2H, с), 4,35 (2H, с), 3,70 (2H, шир.с), 1,23 (6H, м).
Стадия 5: 6,6-диметил-1-фенилпиперазин-2-он (KK5)
Суспензию KK4 и Pd/C (10%) в MeOH (0,1 М) перемешивают в атмосфере H2 в течение 1 ч. Катализатор отделяют фильтрованием, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (KK5) используют как таковой на следующей стадии. МС (ЕС) C12H16N2O нужно: 204 найдено: 205 (M+H)+.
Стадия 6: 6-{3-[(3,3-диметил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (KK6)
KK6 получают, как описано в примере 1, используя соединение препаративного примера 2 и KK5 (1,5 экв.). Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O и MeCN в отсутствии TFA в качестве элюентов. Требуемые фракции лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение KK6 в виде белого твердого вещества. МС (ЕС) C26H27FN4O3 нужно: 462, найдено: 463 (M+H)+. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,68 (1H, с), 7,50-7,19 (6H, м), 7,18-7,10 (2H, м), 4,36 (1H, шир.с), 4,07-3,91 (4H, м), 3,54 (1H, м), 2,06-1,95 (6H, м), 1,19 (3H, с), 0,99 (3H, с).
ПРИМЕР 78
3-[4-Фтор-3-(3-метил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-карбонил)бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (LL4) и соответствующие энантиомеры, 6-(4-фтор-3-{[(3S)-3-метил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он и 6-(4-фтор-3-{[(3R)-3-метил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (LL4A и LL4B)
Стадия 1: [трет-бутоксикарбонил-(2-фениламинопропил)амино]уксусная кислота (LL1)
Смесь [трет-бутоксикарбонил-(2-оксопропил)амино]уксусной кислоты (1 экв.), анилина (1,2 экв.) и Ti(OiPr)4 (1,25 экв.) перемешивают при КТ в течение 30 мин в токе N2. Смесь разбавляют сухим EtOH (0,8 M) и добавляют NaBH3(CN) (0,67 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, после чего добавляют воду и образовавшийся белый неорганический осадок фильтруют и промывают EtOH. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный сырой продукт разбавляют EtOAc. Раствор экстрагируют 1н NaOH, и водную фазу дважды промывают EtOAc. Водную фазу подкисляют до pH 1, путем добавления конц. HCl при 0°C, и промывают EtOAc. pH собранной водной фазы доводят до pH 3-4, и продукт экстрагируют EtOAc (5×). Собранные органические фазы сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают, получая LL1 в виде прозрачного масла. МС (ЕС) C16H24N2O4 нужно: 308 найдено: 309 (M+H)+.
Стадия 2: трет-бутиловый эфир 3-оксо-4-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты (LL2)
HATU (1,2 экв.) и DIPEA (1,2 экв.) добавляют к раствору LL1 в ДМФА (0,1 М), и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин при КТ и затем разбавляют EtOAc. Органическую фазу промывают 1н HCl (3×), 1н NaOH (3×) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают, получая желтое масло. МС (ЕС) C16H22N2O3 нужно: 290 найдено: 291 (M+H)+. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3, 300K) 8: 7,43 (2H, м), 7,32 (1H, м), 7,20 (2H, д, J=7,2 Гц), 4,62-4,30 (1H, м), 4,18-4,05 (1H, м), 3,93 (1H, м), 3,85 (1H, д, J=13,7 Гц), 3,66 (1H, д, J=13,1 Гц), 1,51 (9H, с), 1,17 (3H, д, J=5,8 Гц).
Стадия 3: 3-метил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-ийтрифторацетат (LL3)
Раствор LL2 (1 экв.) в смеси DCM/TFA (1:1, 0,1 М) перемешивают при КТ в течение 30 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт используют как таковой на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЕС) C11H14N2O нужно: 190 найдено: 191 (M+H)+.
Стадия 4: 3-[4-фтор-3-(3-метил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-карбонил)бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (LL4) и соответствующие диастереомеры (LL4A и LL4B)
LL4 получают как описано в примере 1, используя соединение препаративного примера 2 и LL3 (1,5 экв.). Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Нужные фракции лиофилизируют, что дает указанное в заголовке соединение LL4 в виде белого твердого вещества, как смесь диастереомеров. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 + TFA, 300K) (смесь диастереоизомеров при соотношении: 0,6:0,4), δ: 12,68 (1H, шир.с), 7,43 (2H, м), 7,38-7,21 (6H, м), 4,60 (0,6H, д, J=18,2 Гц), 4,26 (0,4H, д, J=13,1 Гц), 4,17-3,76 (5,4H, м), 3,42 (0,6H, д, J=12,8 Гц), 2,08-1,94 (6H, м), 1,08 (1,2H, д, J=5,6 Гц), 0,91 (1,8H, д, J=5,5 Гц). МС (ЕС) C25H25FN4O3 нужно: 448, найдено: 449 (M+H)+.
Смесь LL4 разделяют хиральной СКЖХ (колонка: chiralpak AS-H (1× 25 см)), поток: 10 мл/мин, Tкол: 35°C, Pкол: 100 бар, модификатор: 50% (MeOH, 0,2% Et2NH)), используя CO2 в качестве сверхкритического элюента, что дает оба чистых диастереомера.
(Энантиомер-A, LL4A): 1ый элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания (СКЖХ) = 3,5 мин; получают в виде белого порошка
(Энантиомер-B, LL4B): 2ой элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания (СКЖХ) = 4,9 мин; получают в виде белого порошка
ПРИМЕР 79
3-{4-Фтор-3-[4-(4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (MM4) и соответствующие энантиомеры: 6-(4-фтор-3-{[(3S)-4-(4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он и 6-(4-фтор-3-{[(3R)-4-(4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (MM4A и MM4B)
Стадия 1: {трет-бутоксикарбонил-[2-(4-фторфениламино)пропил]амино}уксусная кислота (MM1).
MM1 получают, следуя методике, описанной в препаративном примере 78, стадия 1, исходя из (MM1) и 4-фторфениламина. MC (EC) C16H23FN2O4 нужно: 326; найдено: 327 (M+H)+.
Стадия 2: трет-бутиловый эфир 4-(4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты (MM2).
ZZ2 получают, следуя методике, описанной в препаративном примере 78, стадия 2, исходя из MM1. MC (EC) C16H21FN2O3 нужно: 308; найдено: 309 (M+H)+, 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3, 300K) δ: 7,21-7,06 (4H, м), 4,55-4,28 (1H, м), 4,06 (1H, м), 3,95-3,78 (2H, м), 3,69 (1H, дд, J1=13,4 Гц, J2=3,5 Гц), 1,50 (9H, с), 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц).
Стадия 3: 4-(4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ийтрифторацетат (MM3).
MM3 получают, следуя методике, описанной в препаративном примере 78, стадия 3, исходя из MM2. MC (EC) C11H13FN2O нужно: 208; найдено: 209 (M+H)+.
Стадия 4: 3-{4-фтор-3-[4-(4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (MM4) и соответствующие диастереомеры (MM4A и MM4B)
MM4 получают, как описано в примере 1, используя соединение препаративного примера 2 и MM3 (1,5 экв.). Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Требуемые фракции лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение MM4 в виде белого твердого вещества, как смесь диастереомеров. МС (ЕС) C25H24F2N4O3 нужно: 466, найдено: 467 (M+H)+, 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 + TFA, 300K) (смесь диастереоизомеров при соотношении: 0,6:0,4) δ: 12,68 (1H, шир.с), 7,40-7,19 (7H, м), 4,57 (0,6H, д, J=18,4 Гц), 4,28-3,75 (5,8H, м), 3,41 (0,6H, д, J=10,9 Гц), 2,00 (6H, м), 1,07 (1,2H, д, J=6,2 Гц), 0,90 (1,8H, д, J=6,1 Гц).
Смесь MM4 разделяют хиральной СКЖХ (колонка: chiralpak AS-H (1x 25 см)), поток: 10 мл/мин, Tкол: 35°C, Pкол: 100 бар, модификатор: 45% (MeOH 0,2% Et2NH)), используя CO2 в качестве сверхкритического элюента, что дает оба чистых диастереомера.
(Энантиомер-A, MM4A): 1ый элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания (СКЖХ) = 3,49 мин, получают в виде белого порошка
(Энантиомер-B, MM4B): 2ой элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания (СКЖХ) = 4,77 мин, получают в виде белого порошка
ПРИМЕР 80
цис-3-{4-Фтор-3-[4-(3-фторциклопентил)-3-оксопиперазин-1-карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (NN4)
Стадия 1: цис-3-фторциклопентанаминийтрифторацетат (NN1)
К раствору трет-бутилового эфира (3-гидроксициклопентил)карбаминовой кислоты (полученного, как описано в Tetrahedron 1999, 55, 10815-10834) (1 экв.) в DCM (1 М) при -10°C добавляют [бис-(2-метоксиэтил)амино]сератрифторид (1 экв.). Реакционную смесь перемешивают при -10°C в течение 15 мин, после чего реакционную смесь разбавляют DCM, промывают насыщ. водн. раствором NaHCO3 и экстрагируют опять в DCM (3×). Собранные органические фазы сушат (Na2SO4) и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая трет-бутил-цис-3-фторциклопентилкарбамат. МС (ЕС) C10H18FNCO2 нужно: 203 найдено: 204 (M+H)+. Раствор полученного промежуточного продукта в смеси DCM/TFA (1:1, 0,24 М) перемешивают при КТ в течение 30 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Образовавшийся сырой продукт используют как таковой на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ЕС) C5H10FN нужно: 103 найдено: 104(M+H)+.
Стадия 2: цис-бензил-4-[3-фторциклопентил]-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (NN2)
NN2 получают, исходя из NN1 и метил-N-[(бензилокси)карбонил]-N-(2,2-диэтоксиэтил)глицината (полученного как описано в Synthesis 2002, 2, 242-252), по методике, описанной в примере 75, стадии 2 и 3. МС (ЕС) C17H21FN2O3 нужно: 320 найдено: 321 (M+H)+.
Стадия 3: цис-4-[3-фторциклопентил]-3-оксопиперазин-1-ийхлорид (NN3)
Перемешиваемый раствор NN2 (1 экв.) и Pd/C (10% м/м, 0,3 экв.) в MeOH (0,1 М) гидрируют в атмосфере H2 в присутствии 6 М HCl (1 экв.). Спустя 16 ч катализатор отделяют фильтрованием, и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Полученный сырой продукт вновь растворяют в MeOH (0,1 М) и добавляют новый катализатор Pd/C (10% м/м, 0,3 экв.) и 6 М HCl (1 экв.), и реакционную смесь гидрируют еще 2 ч. Затем катализатор отделяют фильтрованием и выпаривают летучие вещества, полученный сырой продукт используют как таковой на следующей стадии. МС (ЕС) C9H16FN2O нужно: 187 найдено: 188 (M+H)+.
Стадия 4: цис-3-{4-фтор-3-[4-(3-фторциклопентил)-3-оксопиперазин-1-карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (NN4)
NN4 получают, как описано в примере 1, используя соединение препаративного примера 2 и NN3 (1,5 экв.). Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Требуемые фракции лиофилизируют, получая указанное в заголовке соединение NN4 в виде белого твердого вещества. МС (ЕС) C23H26F2N4O3 нужно: 444, найдено: 445 (M+H), 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,67 (1H, с), 7,37-7,21 (3H, м), 5,19 (0,5H, шир.с), 5,09-4,86 (1,5H, м), 4,17 (1,25H, м), 3,97 (2H, с), 3,92-3,75 (1,5H, м), 3,46 (1H, м), 3,37 (0,75H, м), 3,25 (1,5H, м), 2,28-2,10 (1H, м), 2,05-1,95 (6H, м), 1,94-1,86 (1H, м), 1,80-1,58 (4H, м).
ПРИМЕР 81
6-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-(пентафторэтил)пиридазин-3(2H)-он (OO8)
Стадия 1: этил-3-циано-4,4,5,5,5-пентафтор-3-гидроксипентаноат (OO1)
Раствор KCN (1,4 экв.) в воде (0,5 M) добавляют при перемешивании к охлаждаемому льдом раствору этил-4,4,5,5,5-пентафтор-3-оксопентаноат (1 экв.) в EtOH и воде (40:60 об.). Смесь перемешивают в течение 6 ч при 0°C и затем подкисляют 6н серной кислотой и экстрагируют Et2O. Органическую фазу сушат (Na2SO4), и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток перегоняют в вакууме. Фракцию продукта собирают при 74-76°C/0,5 мбар. (400 МГц, CDCl3) δ: 5,88 (1H, с), 4,40-4,23 (2H, м), 3,04 (1H, с), 1,33 (3H, т, J=7,1 Гц).
Стадия 2: 2-гидрокси-2-(пентафторэтил)янтарная кислота (OO2)
Смесь OO1 и конц. серной кислоты (5,2 экв.) перемешивают и нагревают до 110°C в течение 1 ч. После охлаждения до КТ добавляют воду, и смесь экстрагируют Et2O. Органическую фазу концентрируют при пониженном давлении и добавляют 6 н серную кислоту (17 экв.). Смесь перемешивают и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 17 ч. После охлаждения до КТ смесь экстрагируют Et2O, сушат (Na2SO4), и растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла. МС (ЕС) C6H5F5O5 нужно: 252, найдено: 251 (M-H)-.
Стадия 3: пентафторэтилмалеиновый ангидрид (OO3)
Смесь OO2 и P2O10 нагревают до 170°C в течение 80 мин, образовавшийся продукт отгоняют из смеси при пониженном давлении (т.кип. 85°C при 50 мбар) и получают в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,37 (1H, с), 19F-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: -83,3 (3F, с), -115,4 (2F, с).
Стадия 4: 6-хлор-3-метокси-4-(пентафторэтил)пиридазин (OO5a) и 3-хлор-6-метокси-4-(пентафторэтил)пиридазин (OO5b)
К раствору 3,6-дихлор-4-(пентафторэтил)пиридазина (OO4) (полученного из OO3, согласно методике, описанной в препаративном примере 3 для C4) в безводном MeOH (0,35 М) при 0°C добавляют NaOMe (1,2 экв.). Охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают при КТ в течение 40 мин. Смесь разбавляют EtOAc, промывают водой, сушат (Na2SO4), и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью Et2O/петролейный эфир, что дает смесь указанных в заголовке соединений в виде бесцветного масла (ок. 1:3, 5a:5b). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: OO5a: 7,59 (1H, с), 4,23 (3H, с), OO5b: 7,26 (1H, с), 4,21 (3H, с).
Стадия 5: Метил-2-фтор-5-{[6-метокси-5-(пентафторэтил)пиридазин-3-ил]метил}бензоат (OO6a) и метил-2-фтор-5-{[6-метокси-4-(пентафторэтил)пиридазин-3-ил]метил}бензоат (OO6b)
Смесь Pd(OAc)2 (0,2 экв.) и дициклогексил-(2',4',6'-триизопропилбифенил-2-ил)фосфина (0,4 экв.) перемешивают в дегазированном ТГФ (0,4 М) в атмосфере аргона при КТ в течение 30 мин. Раствор катализатора в ТГФ добавляют к смеси OO5a/b (1 экв.), метил-2-фтор-5-[(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)метил]бензоата (1,1 экв., получен из метил-5-(бромметил)-2-фторбензоата как описано в литературе Tetrahedron Lett. 2002, 44, 233-235) и K2CO3 (4 экв.) в атмосфере аргона. Добавляют дегазированную воду (20 об.% ТГФ), и смесь нагревают до 50-56°C в течение 20 ч. После охлаждения до КТ смесь распределяют между EtOAc и насыщ. водн. NaHCO3. Органическую фазу отделяют, сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, получая темно-зеленое масло. Два изомерных продукта разделяют колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3-25% EtOAc/петролейный эфир, что дает разделенные продукты в виде темных масел.
OO6a: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,85-7,75 (1H, м), 7,42-7,39 (1H, м), 7,38 (1Н, с), 7,10-7,00 (1H, м), 4,34 (2H, с), 4,22 (3H, с), 3,92 (3H, с), 19F-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: -83,3 (3F, с), -111,9 (1F, с), -115,6 (2F, с). МС (ЕС) C16H12F6N2O3 нужно: 394, найдено: 395 (M+H)+.
OO6b: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,85-7,72 (1H, м), 7,45-7,35 (1H, м), 7,12 (1H, с), 7,08-7,00 (1H, м), 4,37 (2H, с), 4,17 (3H, с), 3,88 (3H, с), 19F-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: -83,5 (3F, с), -112,5 (2F, с), -112,8 (1F, с). МС (ЕС) C16H12F6N2O3 нужно: 394, найдено: 395 (M+H)+.
Стадия 6: 2-фтор-5-{[6-оксо-5-(пентафторэтил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензойная кислота (OO7)
OO6a нагревают в смеси 1:1 1,4-диоксана и 6н HCl в течение 20 мин до 120°C в высокочастотной печи. После охлаждения до КТ растворители удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между EtOAc и водой. Органическую фазу сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла. MC (EC) C14H8F6N2O3 нужно: 366, найдено: 367 (M+H)+.
Стадия 7: 6-{3-[(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-3-оксо-4-(пентафторэтил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (008)
OO7, 4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ийтрифторацетат (1 экв.), TBTU (1 экв.) и N-метилморфолин (2,2 экв.) перемешивают в течение 2 ч в ДМФА. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ (смесь вода/MeCN, 0,1% TFA в качестве элюентов) и нужные объединенные фракции продукта лиофилизируют, получая белый порошок. Порошок растворяют в DCM и промывают насыщ. водн. NaHCO3. Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют досуха, что дает продукт в виде бесцветного масла. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ: 13,52 (1H, с), 7,90 (1H, с), 7,46-7,22 (3H, м), 4,82-4,65 (1H, м), 4,15 (1H, с), 4,03 (2H, с), 3,80 (2H, с), 3,42-3,20 (3H, м), 1,80-1,40 (8H, м). МС (ЕС) C23H22F6N4O3 нужно: 516, найдено: 517 (M+H)+.
ПРИМЕР 82
1-Циклопропил-4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-2-он (PP2)
Стадия 1: бензил-4-циклопропил-3-оксо-1,4-диазепан-1-карбоксилат (PP1)
Смесь бензил-3-оксо-l,4-диазепан-1-карбоксилата (полученного согласно Polish J. Chem. 1989, 63, 265-71), циклопропилбороновой кислоты (6 экв.), Et3N (10 экв.), пиридина (16 экв.) и Cu(OAc)2 (4 экв.) в сухом ТГФ (0,24 М) нагревают в течение 10 мин до 140°C в высокочастотной печи. После охлаждения до КТ смесь фильтруют через целит, растворители удаляют при пониженном давлении, и продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc/петролейный эфир. Продукт получают в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,45-7,22 (5H, м), 5,15 (2H, с), 4,22-4,07 (2H, м), 3,70-3,37 (4H, м), 2,75-2,60 (1H, м), 1,90-1,65 (2H, м), 0,85-0,72 (2H, м), 0,60-0,41 (2H, м). МС (ЕС) C16H20N2O3 нужно: 288, найдено: 289 (M+H)+.
Стадия 2: 1-циклопропил-4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-2-он (PP2)
PP1 растворяют в ТГФ (0,01 М), добавляют Pd на угле, и смесь перемешивают в течение 4 ч при КТ в атмосфере H2. Катализатор отделяют фильтрованием, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт получают в виде бесцветного масла и используют без дополнительной очистки.
Смесь по препаративному примеру 2, TBTU (1,3 экв.) и DIPEA (1,3 экв.) в ДМФА (0,03 М) перемешивают при КТ в течение 30 мин и затем добавляют вышеуказанный промежуточный продукт, и перемешивание продолжают в течение 3 ч при КТ. Смесь разбавляют EtOAc, промывают насыщ. водн. NaHCO3, 1н HCl, насыщенным солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют досуха при пониженном давлении. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ (смесь вода/MeCN, 0,1% TFA в качестве элюентов), и объединенные фракции продукта лиофилизируют, получая продукт в виде белого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12,73 (1H, с), 7,36-7,20 (2H, м), 7,18-7,02 (1H, м), 4,35 (1H, с), 4,06-3,95 (3H, м), 3,55-3,35 (4H, м), 2,74-2,57 (1H, м), 2,06 (6H, с), 1,88-1,60 (2H, м), 0,80-0,65 (2H, м), 0,60-0,48 (2H, м). МС (ЕС) C22H25FN4O3 нужно: 412, найдено: 413 (M+H)+.
ПРИМЕР 83
6-{2-Бром-5-[(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (QQ3)
Стадия 1: 4-бром-5-(цианометил)-2-фторбензонитрил (QQ1)
Смесь 4-бром-2-фтор-5-метилбензонитрила, AIBN (0,1 экв.) и NBS (1 экв.) в CCl4 (0,14 М) перемешивают при 80°C в течение 18 ч. После охлаждения до КТ смесь гасят 1н водн. NaS2O3 и экстрагируют DCM. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в MeCN (0,2 М), затем добавляют триметилсилилцианид (1 экв.), с последующим добавлением TBAF (1 М в ТГФ, 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ и затем добавляют воду, и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют DCM, промывают насыщенным солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5-50% EtOAc/петролейный эфир, что дает продукт в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,78 (1H, д, J=6,3 Гц), 7,55 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,82 (2H, с). МС (ЕС) C9H4BrFN2 нужно: 238/240, найдено: 237/239 (M-H)-.
Стадия 2: 6-{2-бром-5-[(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он (QQ2)
Указанное в заголовке соединение получают, следуя методикам, описанным в препаративном пример 3 и примере 1, исходя из QQ1, и 3,6-дихлор-4,5-диметилпиридазина. 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 10,90 (1H, уш.с), 7,39 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,13 (1H, д, J=6,4 Гц), 4,89 (1H, с), 4,03 (2H, с), 4,00-3,80 (3H, м), 3,65-3,15 (3H, м), 2,17 (3H, с), 2,10 (3H, с), 1,95-1,35 (8H, м). МС (ЕС) C23H26BrFN4O3 нужно: 504/506, найдено: 505/507 (M+H)+.
ПРИМЕР 84
6-{4-Фтор-3-[(6-оксогексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (RR7)
Стадия 1: трет-бутил-3-(аминометил)морфолин-4-карбоксилат (RR1)
К раствору (0,3 М) трет-бутил-3-циано-4-морфолинкарбоксилата (полученного, как описано в J Med. Chem. 2007, 50, 4953-4975) в MeOH добавляют PtO2 (0,1 экв.) и смесь перемешивают O/N в атмосфере H2 при 50 фунт/кв. дюйм (10,546 кг/см2). Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение RR1. МС (ЕС) C10H20N2O3 нужно: 216, найдено: 217 (M+H)+.
Стадия 2: трет-бутил-3-({[(бензилокси)карбонил]амино}метил)морфолин-4-карбоксилат (RR2)
Раствор (0,15 М) Cbz-Cl (1,7 экв.) в DCM добавляют по каплям к охлаждаемому льдом раствору (0,15 M) RR1 (1 экв.) и Et3N (1,8 экв.) в DCM, и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10-30% EtOAc/петролейный эфир, что дает указанное в заголовке соединение RR2. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 7,33 (5H, шир.с), 4,99 (2H, с), 4,10-3,89 (1H, м), 3,78-3,55 (3H, м), 3,45-3,00 (6H, м), 1,37 (9H, с). МС (ЕС) C18H26N2O5 нужно: 350, найдено: 373 (M+Na)+.
Стадия 3: бензил(морфолин-3-илметил)карбамат (RR3)
Промежуточный продукт RR2 растворяют в смеси TFA/DCM (1:1, 0,2 М), и смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и сырой продукт RR3 выделяют в виде свободного основания, используя картридж Isolute SCX. МС (ЕС) C13H18N2O3 нужно: 250, найдено: 251 (M+H)+.
Стадия 4: бензил-{[4-(хлорацетил)морфолин-3-ил]метил}карбамат (RR4)
Et3N (1,2 экв.) и хлорацетилхлорид (1,2 экв.) добавляют к охлаждаемому льдом раствору RR3 в ТГФ (0,1 М), и смесь перемешивают при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают последовательно насыщ. водн. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Раствор сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемое соединение RR4. МС (ЕС) C15H19ClN2O4 нужно: 326, найдено: 327 (M+H)+.
Стадия 5: бензил-6-оксогексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-карбоксилат (RR5)
RR5 получают, следуя методике, описанной в пример 34, стадия 3. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью PE-EtOAc (0-50% EtOAc), что дает требуемое соединение RR5. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 400K) δ: 7,35 (5H, шир.с), 5,15 (2H, с), 4,50-4,38 (2H, м), 4,02-3,80 (3H, м), 3,71-3,60 (1H, м), 3,46 (1H, т, J=1,30), 3,17 (1H, т, J=1,30), 3,08-2,78 (3H, м). МС (ЕС) C15H18N2O4 нужно: 290, найдено: 291 (M+H)+.
Стадия 6: гексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-6(1H)-он (RR6)
К раствору (0,15 М) RR5 (1 экв.) в MeOH добавляют 10% Pd/C (0,2 экв.), и смесь перемешивают в течение 3 ч в атмосфере H2. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая требуемое соединение RR6 (светло-желтое масло). МС (ЕС) C7H12N2O2 нужно: 156, найдено: 157 (M+H)+.
Стадия 7: 6-{4-фтор-3-[(6-оксогексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (RR7)
RR7 получают, как описано в примере 1, используя RR6 (1 экв.). Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Нужные фракции лиофилизируют, что дает указанное в заголовке соединение RR7 (белое твердое вещество). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,66 (1H, с), 7,37-7,20 (3H, м), 4,58-4,46 (1H, м), 4,33-4,14 (1H, м), 4,01-3,46 (7H, м), 3,36-2,93 (3H, м), 2,83-2,59 (1H, м), 1,99 (6H, с). МС (ЕС) C21H23FN4O4 нужно: 414, найдено: 415 (M+H)+.
ПРИМЕР 85
6-{4-Фтор-3-[(цис-6-метил-4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (SS6)
Стадия 1: 1-(цис-6-метилпиперидин-2-ил)метанамин (SS1)
К раствору (4,0 М) 6-метил-2-пиридинкарбонитрила в TFA добавляют PtO2 (0,1 экв.), и смесь перемешивают в течение 50 ч в атмосфере H2 при 50 фунт/кв. дюйм (10,546 кг/см2). Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение SS1. МС (ЕС) C7H16N2 нужно: 128, найдено: 129 (M+H)+.
Стадия 2: трет-бутил[(цис-6-метилпиперидин-2-ил)метил]карбамат (SS2)
К раствору SS1 (1,2 экв.) в DCM (0,4 M) добавляют Et3N до pH 8, и раствор охлаждают до -78°C, затем добавляют по каплям Boc2O (1 экв.) в DCM, и смесь перемешивают в течение 4ч при -78°C и O/N при КТ. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают последовательно насыщ. водн. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью PE-EtOAc (1:9), что дает требуемое соединение SS2. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 6,78 (1H, шир.с), 2,98-2,78 (2H, м), 2,64-2,50 (3H, м), 1,74-1,63 (1H, м), 1,56-1,48 (2H, м), 1,31 (9H, м), 1,30-1,09 (1H, м), 0,99 (3H, J=6,0), 1,0-0,9 (2H, м). МС (ЕС) C12H24N2O2 нужно: 228, найдено: 229 (M+H)+.
Стадия 3: трет-бутил-{[1-(бромацетил)-цис-6-метилпиперидин-2-ил]метил}карбамат (SS3)
SS3 получают, следуя методике, описанной в примере 84, стадия 4, используя бромацетилбромид вместо хлорацетилхлорида. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью PE-EtOAc (1:9) что дает требуемое соединение SS3. МС (ЕС) C15H25BrN2O3 нужно: 349, найдено: 350 (M+H)+.
Стадия 4: трет-бутил-цис-6-метил-4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилат (SS4)
SS4 получают, следуя методике, описанной в примере 34, стадия 4. МС (ЕС) C14H24N2O3 нужно: 268, найдено: 269 (M+H)+.
Стадия 5: цис-6-метилоктагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-он (SS5)
SS5 получают, следуя методике, описанной в препаративном примере 9, стадия 2. Требуемое соединение выделяют в виде рацемической смеси цис-диастереомеров (светло-желтое масло). 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 4,05-3,97 (1H, м), 3,54-3,45 (1H, м), 3,19 (2H, уш.с), 2,95-2,87 (1H, м), 2,37-2,28 (1H, м), 1,90-1,36 (7H, м), 1,18 (3H, д, J=6,3). МС (ЕС) C9H16N2O нужно: 168, найдено: 169 (M+H)+.
Стадия 6: 6-{4-фтор-3-[(цис-6-метил-4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (SS6)
SS6 получают, как описано в примере 1, используя 6-метилоктагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-4-он (1 экв.). Сырой продукт очищают препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя H2O (0,1% TFA) и MeCN (0,1% TFA) в качестве элюентов. Нужные фракции лиофилизируют, что дает указанное в заголовке соединение SS6 (белое твердое вещество) в виде рацемической смеси цис-диастереомеров. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,66 (1H, с), 7,40-7,16 (3H, м), 4,53-4,23 (1H, м), 4,10-3,79 (4H, м), 3,75-3,33 (2H, м), 3,17-2,92 (1H, м), 1,99 (6H, с), 1,93-1,26 (6H, м), 1,21 (3H, д, J=6,5). МС (ЕС) C23H27FN4O3 нужно: 426, найдено: 427 (M+H)+.
ПРИМЕР 86
(6S,9aS)-2-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-6-метилоктагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-он и (6R,9aR)-2-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-6-метилоктагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-он (TT1 и TT2)
Хиральное разделение соединения SS6 (пример 85, стадия 6) выполняют методом критической СКЖХ (колонка: chiralpak IB (1× 25 см)), поток: 10 мл/мин, Tкол: 35°C, Pкол: 100 бар, модификатор: 60% (i-PrOH 0,4% Et2NH)), используя CO2 в качестве сверхкритического элюента, получают чистые энантиомеры TT1 и TT2.
Энантиомер-A, TT1: 1ый элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания (СКЖХ) = 4,17 мин, получают в виде белого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,66 (1H, с), 7,40-7,16 (3H, м), 4,53-4,23 (1H, м), 4,10-3,79 (4H, м), 3,75-3,33 (2H, м), 3,17-2,92 (1H, м), 1,99 (6H, с), 1,93-1,26 (6H, м), 1,21 (3H, д, J=6,5). МС (ЕС) C23H27FN4O3 нужно: 426, найдено: 427 (M+H)+.
Энантиомер-B, TT2: 2ой элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания (СКЖХ) = (6,41 мин), получают в виде белого порошка:
ПРИМЕР 87
6-{4-Фтор-3-[(цис-6-метил-4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)карбонил]бензил}-3-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат (UU1)
UU1 получают, как описано в примере 85, стадия 6, используя 2-фтор-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензойную кислоту (C7, препаративный пример 3) и SS5, что дает указанное в заголовке соединение (белое твердое вещество, 21% выход). 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 13,54 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=4,6), 7,52-7,20 (3H, м), 4,50-4,29 (1H, м), 3,89 (2H, с), 3,90-3,40 (4H, м), 3,16-2,90 (1H, м), 1,95-1,30 (6H, м), 1,22 (3H, д, J=6,9). МС (ЕС) C22H22F4N4O3 нужно: 466, найдено: 467 (M+H)+.
ПРИМЕР 88
(6S,9aS)-2-(2-фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)-6-метилоктагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-он и (6R,9aR)-2-(2-фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)-6-метилоктагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-он (VV1 и VV2)
Хиральное разделение соединения UUl (Пример 87) выполняют методом критической СКЖХ (колонка: chiralpak IA (1× 25 см)), поток: 10 мл/мин, Tкол: 35°C, Pкол: 100 бар, модификатор: 35% (MeOH 0,2% Et2NH)), используя CO2 в качестве сверхкритического элюента, получают чистые энантиомеры VV1 и VV2.
Энантиомер-A, VV1: 1ый элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания (СКЖХ) = 4,17 мин, получают в виде белого порошка. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 13,54 (1H, с), 7,90 (1Н, д, J=4,6), 7,52-7,20 (3H, м), 4,50-4,29 (1H, м), 3,89 (2H, с), 3,90-3,40 (4H, м), 3,16-2,90 (1H, м), 1,95-1,30 (6H, м), 1,22 (3H, д, J=6,9). МС (ЕС) C22H22F4N4O3 нужно: 466, найдено: 467.
Энантиомер-B, VV2: 2ой элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания (СКЖХ) = 6,08 мин, получают в виде белого порошка.
ПРИМЕР 89
(9aS)-2-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-4-онтрифторацетат (WW8)
Стадия 1: бензил-(2S)-2-(аминокарбонил)пиперидин-1-карбоксилат (WW1)
Смесь (2S)-1-[(бензилокси)карбонил]гексагидро-2-пиридинкарбоновой кислоты (1 экв.), TBTU (1,3 экв.), DIPEA (1,3 экв.) в ДМФА (2 M) перемешивают при КТ в течение 30 мин, затем добавляют аммиак в диоксане (4 M, 3 экв.), и перемешивание продолжают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают последовательно насыщ. водн. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Раствор сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают кристаллизацией из Et2O, получая белое твердое вещество. МС (ЕС) C14H18N2O3 нужно: 262, найдено: 263 (M+H)+.
Стадия 2: бензил-(2S)-2-(аминометил)пиперидин-1-карбоксилат (WW2)
Раствор комплекса BH3-ТГФ (1 М, 1,8 экв.) добавляют к раствору WW1 (1 экв.) в ТГФ (0,2 М) и смесь перемешивают в течение 24 ч. Реакцию гасят H2O и ТГФ удаляют при пониженном давлении. К оставшемуся водному раствору добавляют TFA до pH 3. Продукт WW2 выделяют в виде свободного основания, используя картридж Isolute SCX. МС (ЕС) C14H20N2O2 нужно: 248, найдено: 249 (M+H)+.
Стадия 3: бензил-(2S)-2-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}пиперидин-1-карбоксилат (WW3)
Раствор Boc2O (1,1 экв.) в MeCN добавляют к охлаждаемому льдом раствору WW2 (1 экв.) и Et3N (1 экв.) в MeCN (0,1 М), и смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°C. Реакционную смесь разбавляют EtOAc, промывают последовательно насыщ. водн. раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10-30% EtOAc/петролейный эфир, что дает требуемое соединение WW3. 1H-ЯМР (300 МГц, CDC13, 300K) δ: 7,35 (5H, уш.с), 5,13 (2H, с), 4,72-4,58 (1H, уш.с), 4,40-4,30 (1H, м), 4,09-3,98 (1H, м), 3,64-3,47 (1H, м), 3,18-3,05 (1H, м), 3,00-2,85 (1H, м), 1,69-1,50 (6H, м), 1,37 (9H, с). МС (ЕС) C19H28N2O4 нужно: 371, найдено: 349 (M+Na)+.
Стадия 4: трет-бутил-[(2S)-пиперидин-2-илметил]карбамат (WW4)
WW4 получают, следуя методике, описанной в примере 84, стадия 6, что дает требуемое соединение. МС (ЕС) C11H22N2O2 нужно: 214, найдено: 215 (M+H)+.
Стадия 5: трет-бутил-{[(2S)-1-(хлорацетил)пиперидин-2-ил]метил}карбамат (WW5)
WW5 получают, следуя методике, описанной в примере 84, стадия 4. МС (ЕС) C13H23ClN2O3 нужно: 290, найдено: 291 (M+H)+.
Стадия 6: трет-бутил-(9aS)-4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилат (WW6)
WW6 получают, следуя методике, описанной в примере 34, стадия 3. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10-40% EtOAc/петролейный эфир, что дает требуемое соединение WW6. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО, 300K) δ: 4,49-4,40 (1H, м), 3,94 (1H, д, 7=18,2), 3,85 (1Н, д, J=18,2), 3,77-3,68 (1H, м), 3,40-3,28 (1H, м), 3,27-3,15 (2H, м), 1,83-1,56 (3H, м), 1,40 (9H, с), 1,30-1,10 (3H, м). МС (ЕС) C13H22N2O3 нужно: 254, найдено: 255 (M+H)+.
Стадия 7: (9aS)-октагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-4-он (WW7)
WW7 получают, следуя методике, описанной в препаративном примере 9, стадия 2, что дает светло-оранжевое масло. МС (ЕС) C8H14N2O нужно: 154, найдено: 155 (M+H)+.
Стадия 8: (9aS)-2-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-4-онтрифторацетат (WW8)
WW8 получают, как описано в примере 1, используя WW7 (1 экв.), что дает требуемый продукт в виде белого твердого вещества, 99% e.e.) 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,68 (1Н, с), 7,38-7,16 (3H, м), 4,53-4,02 (3H, м), 3,92 (2H, с), 3,90-3,71 (1Н, м), 3,69-3,39 (2H, м), 3,30-3,18 (1H, м), 2,00 (6H, с), 1,90-1,10 (6H, м). МС (ЕС) C22H25FN4O3 нужно: 412, найдено: 413.
ПРИМЕР 90
(9aR)-2-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-4-онтрифторацетат (XX4)
Стадия 1: трет-бутил-{[1-(хлорацетил)пиперидин-2-ил]метил}карбамат (XX1)
XX1 получают из трет-бутил(пиперидин-2-илметил)карбамата, следуя методике, описанной в примере 84, стадия 4. МС (ЕС) C13H23ClN2O, нужно: 290, найдено: 291 (M+H)+.
Стадия 2: трет-бутил-4-оксооктагидро-2H-пиридо[1,2-a]пиразин-2-карбоксилат (XX2)
XX2 получают, следуя методике, описанной в примере 34, стадия 3. 1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО, 300K) δ: 4,49-4,40 (1H, м), 3,94 (1H, д, J=18,2), 3,85 (1H, д, J=18,2), 3,77-3,68 (1H, м), 3,40-3,28 (1H, м), 3,27-3,15 (2H, м), 1,83-1,56 (3H, м), 1,40 (9H, с), 1,30-1,10 (3H, м). МС (ЕС) C13H22N2O3 нужно: 254, найдено: 255 (M+H)+.
Стадия 3: октагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-4-он (XX3)
XX3 получают, следуя методике, описанной в примере 34, стадия 4. МС (ЕС) C8H14N2O нужно: 154, найдено: 155 (M+H)+.
Стадия 4: (9aR)-2-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-4-онтрифторацетат (XX4)
XX4 получают, как описано в примере 1, используя рацемический XX3 (1 экв.). Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3% MeOH/EtOAc, что дает рацемический продукт. Хиральное разделение соединения выполняют методом СКЖХ (колонка: chiralpak OJ-H (1x 25 см)), поток: 10 мл/мин, Tкол: 35°C, Pкол: 100 бар, модификатор: 13% (MeOH 0,2% Et2NH)), используя CO2 в качестве сверхкритического элюента, и требуемый энантиомер R (XX4) выделяют в виде белого твердого вещества с 99% e.e., определяемой относительно энантиочистого соединения WW8.
Энантиомер-R, XX4: 1ый элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания (СКЖХ) = 6,09 мин, получают в виде белого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 12,68 (1H, с), 7,38-7,16 (3H, м), 4,53-4,02 (3H, м), 3,92 (2H, с), 3,90-3,71 (1H, м), 3,69-3,39 (2H, м), 3,30-3,18 (1H, м), 2,00 (6H, с), 1,90-1,10 (6H, м). МС (ЕС) C22H25FN4O3 нужно: 412, найдено: 413.
Энантиомер-S, WW8: 2ой элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания (СКЖХ) = 7,13 мин, получают в виде белого порошка.
ПРИМЕР 91
2-(2-Фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)октагидро-4H-пиридо[l,2-a]пиразин-4-он (YY1)
Рацемическую смесь YY1 получают, как описано в примере 1, используя 2-фтор-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензойную кислоту (C7, препаративный пример 3) вместо и XX3, что дает рацемический продукт в виде белого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 13,54 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=7,6), 7,48-7,22 (3H, м), 4,52-4,05 (3H, м), 4,02 (2H, с), 3,89-3,73 (1H, м), 3,67-3,50 (1H, м), 3,49-3,38 (1H, м), 3,32-3,18 (1H, м), 1,86-1,08 (6H, м). МС (ЕС) C21H20F4N4O3 нужно: 452, найдено: 453.
ПРИМЕР 92
(9aS)-2-(2-Фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)октагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-он и (9aR)-2-(2-фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-l,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)октагидро-4H-пиридо[1,2-α]пиразин-4-он (ZZ1 и ZZ2)
Хиральное разделение соединения YY1 выполняют методом СКЖХ (колонка: chiralpak AD-H (1× 25 см)), поток: 10 мл/мин, Tкол: 35°C, Pкол: 100 бар, модификатор: 50% (MeOH 0,2% Et2NH)), используя CO2 в качестве сверхкритического элюента, что дает требуемые энантиомеры ZZ1 и ZZ2, первый и второй элюируемый энантиомер, соответственно.
Энантиомер-A, ZZ1: 1ый элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания (СКЖХ) = 2,98 мин, получают в виде белого порошка. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, 300K) δ: 13,54 (1H, с), 7,90 (1H, д, J=7,6), 7,48-7,22 (3H, м), 4,52-4,05 (3H, м), 4,02 (2H, с), 3,89-3,73 (1H, м), 3,67-3,50 (1H, м), 3,49-3,38 (1H, м), 3,32-3,18 (1H, м), 1,86-1,08 (6H, м). МС (ЕС) C21H20F4N4O3 нужно: 452, найдено: 453.
Энантиомер-B, ZZ2: 2ой элюируемый на СКЖХ-системе, время удерживания (СКЖХ) = 3,98 мин, получают в виде белого порошка.
Соединения по приведенным в следующей таблице примерам получают согласно методикам, описанным в предшествующих примерах.
| Пример | Название | MWt ожид. | MWt найд. | Методика примера |
| 93 | 3-{3-[(4-Циклогексил-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 468,6 | 469 | 37 |
| 94 | 3-(3-{[4-(4-Цианофенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 459,5 | 460,3 | 1 |
| 95 | 3-[4-Фтор-3-({4-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 512,6 | 513,3 | 1 |
| 96 | 6-(3-{[4-(2,2-дифтор-1-пиридин-3-илэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 499,5 | 500 | 1 |
| 97 | 6-[4-фтор-3-({4-[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 456,5 | 457 | 1 |
| 98 | 6-(3-{[4-(3,4-дигидро-2H-хромен-3-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 490,5 | 491 | 1 |
| 99 | 6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(l,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 488,6 | 489 | 1 |
| 100 | 6-(3-{[4-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 474,5 | 475 | 1 |
| 101 | 6-[3-({4-[(1R,2R,4S)-Бицикло[2,2,1]гепт-2-ил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 452,5 | 453 | 75 |
| 102 | 6-{3-[(4-циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 440,5 | 441 | 75 |
| 103 | 6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 442,5 | 443 | 1 |
| 104 | 6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 442,5 | 443 | 1 |
| 105 | 3-{3-[(4-Этил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 440,4 | 441 | 1 |
| 106 | 6-(4-Фтор-3-{[4-(1-оксаспиро[4,4]нон-3-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 482,6 | 483 | 1 |
| 107 | 6-(4-Фтор-3-{[4-(1-оксаспиро[4,5]дец-3-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 496,6 | 497 | 1 |
| 108 | (9aR)-2-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-4-он | 412,5 | 413 | 90 |
| 109 | (9aS)-2-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиразин-4-он | 412,5 | 413 | 89 |
| 110 | 6-(4-фтор-3-{[4-(1-метилциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 454,5 | 455,2 | 76 |
| 111 | 6-[4-фтор-3-({4-[l-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 519,6 | 520,2 | 76 |
| 112 | 6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 428,5 | 429 | 1 |
| 113 | 6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 428,5 | 429 | 1 |
| 114 | 6-(3-{[(3S)-4-циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонилил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 440,5 | 441 | 75 |
| 115 | 6-(3-{[(3R)-4-циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 440,5 | 441 | 75 |
| 116 | 3-(4-Фтор-3-{[4-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 438,5 | 439 | 1 |
| 117 | 3-(3-{[4-(2,4-Диметил-1,3-тиазол-5-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-6-оксо-l,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 469,5 | 470 | 1 |
| 118 | 6-[3-({4-[2,2-дифтор-1-(4-фторфенил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 516,5 | 517 | 1 |
| 119 | 6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(3-фенилциклопентил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 502,6 | 503 | 1 |
| 120 | 6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 442,5 | 443 | 1 |
| 121 | 6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(1R)-1-фенилэтил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 462,5 | 463 | 1 |
| 122 | 6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(1S)-1-фенилэтил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 462,5 | 463 | 1 |
| 123 | 6-(3-{[4-(2,2-дифтор-1R-фенилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 498,5 | 499 | 1 |
| 124 | 6-(3-{[4-(2,2-дифтор-1S-фенилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 498,5 | 499 | 1 |
| 125 | 3-{3-[(4-Циклогексил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 454,5 | 455 | 75 |
| 126 | 6-(3-{[4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 490,5 | 491 | 75 |
| 127 | 6-(3-{[4-(3,3-Дифторциклопентил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 476,5 | 477 | 75 |
| 128 | 6-(3-{[4-(4,4-Диметилциклогексил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 482,6 | 483 | 75 |
| 129 | 6-(4-Фтор-3-{[3-метил-5-оксо-4-(тетрагидро-(2H)-пиран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 456,5 | 457 | 75 |
| 130 | 6-(4-Фтор-3-{[3-метил-5-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 442,5 | 443 | 75 |
| 131 | 6-(3-{[4-(2,2-Дифтор-1-фенилэтил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 512,5 | 513 | 75 |
| 132 | 6-(3-{[4-(3,4-Дигидро-2H-хромен-3-ил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат | 504,6 | 505 | 75 |
| 133 | 4-этил-6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 442,5 | 443 | 1 |
| 134 | 4-этил-6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 440,4 | 441 | 1 |
| 135 | 3-(4-Фтор-3-{[(9aS)-4-оксооктагидро-2h-пиридо[1,2-a]пиразин-2-ил]карбонил}бензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 466,4 | 467,2 | 1 |
| 136 | 3-{4-Фтор-3-[(6-оксогексагидропиразино[2,1-c][1,4]оксазин-8(1H)-ил)карбонил]бензил}-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 468,4 | 469,2 | 1 |
| 137 | 6-{3-[(4-этил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 400,5 | 401 | 75 |
| 138 | 6-(4-фтор-3-{[4-(4-метоксибензил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонилил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 492,6 | 493 | 75 |
| 139 | 6-(4-фтор-3-{[3-метил-5-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]карбонилил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 454,4 | 455 | 75 |
| 140 | 6-[3-({4-[(1R,4S)-бицикло[2,2,1]гепт-2-ил]-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 466,6 | 467 | 75 |
| 141 | 3-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 496,5 | 497 | 1 |
| 142 | 3-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 482,4 | 483 | 1 |
| 143 | 6-{3-[(4-Этил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-5-метил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он | 440,4 | 441 | 1 |
| 144 | 4-этил-6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]пиридазин-3(2H)-он | 442,5 | 443 | 1 |
| 145 | 4-этил-6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]пиридазин-3(2H)-он | 442,5 | 443 | 1 |
| 146 | 3-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 496,5 | 497 | 1 |
| 147 | 3-{3-[(4-Этил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 454,4 | 455 | 1 |
| 148 | 4-Этил-6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2H)-он | 488,6 | 489 | 1 |
| 149 | 6-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-3-оксо-4-(пентафторэтил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат | 516,4 | 517 | 81 |
| 150 | 6-(4-Фтор-3-{[4-(3-фторциклопентил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 444,5 | 445 | 80 |
| 151 | 6-(3-{[(3R)-4-циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он | 480,5 | 481 | 75 |
| 152 | 6-(3-{[(3S)-4-циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он | 480,5 | 481 | 75 |
| 153 | 6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он | 482,4 | 483 | 1 |
| 154 | 6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он | 482,4 | 483 | 1 |
| 155 | 6-(3-{[(3S)-4-этил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-5-метил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он | 454,4 | 455 | 1 |
| 156 | 6-(3-{[(3R)-4-этил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-5-метил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2H)-он | 454,4 | 455 | 1 |
| 157 | 6-[4-фтор-3-({(3S)-3-метил-5-оксо-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 442,5 | 443 | 75 |
| 158 | 6-[4-фтор-3-({(3R)-3-метил-5-оксо-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 442,5 | 443 | 75 |
| 159 | 4-этил-6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(2S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]пиридазин-3(2H)-он | 488,6 | 489 | 1 |
| 160 | 4-этил-6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(2R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]пиридазин-3(2H)-он | 488,6 | 489 | 1 |
Соединения по приведенным в следующей таблице примерам получают согласно методикам, описанным в предшествующих примерах.
| Пример | Название | MWt | [M+H]+ | Методика примера |
| 161 | 6-[4-Фтор-3-({4-[(lS)-1-метилпропил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 414,5 | 415 | 76 |
| 162 | 6-(4-Фтор-3-{[4-(2-метокси-1-метилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 430,5 | 431 | 76 |
| 163 | 6-{3-[(4-Циклобутил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 426,5 | 427 | 75 |
| 164 | 6-{3-[(4-Циклобутил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 440,5 | 441 | 75 |
| 165 | 6-(3-{[4-(3-Хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 482,9 | 483 | 78 |
| 166 | 4-((2S)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)бензонитрил | 473,5 | 474 | 1 |
| 167 | 6-(3-{[4-(1-Этилпропил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 428,5 | 429 | 76 |
| 168 | 6-[4-Фтор-3-({4-[(lR)-1-метилпропил]-3-оксопиперазин-1-ил} карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 414,5 | 415 | 76 |
| 169 | 6-[4-Фтор-3-({4-[(1S)-2-метокси-1-метилэтил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 430,5 | 431 | 76 |
| 170 | 6-(4-Фтор-3-{[4-(2-метоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 416,5 | 417 | 76 |
| 171 | 6-(3-{[4-(2-Этоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 430,5 | 431 | 76 |
| 172 | 6-(4-Фтор-3-{[4-(2-изопропоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 444,5 | 445 | 76 |
| 173 | 6-(4-Фтор-3-{[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 430,5 | 431 | 76 |
| 174 | 4-((2S)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-2-фторбензонитрил | 491,5 | 492 | 1 |
| 175 | 6-(3-{[(3R)-4-Циклобутил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 426,5 | 427 | 75 |
| 176 | 6-(3-{[(3S)-4-Циклобутил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 426,5 | 427 | 75 |
| 177 | 6-(3-{[(3S)-4-(3-Хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 482,9 | 483 | 78 |
| 178 | 6-(3-{[(3R)-4-(3-Хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 482,9 | 483 | 78 |
| 179 | 6-[4-Фтор-3-({4-[(1R)-2-метокси-1-метилэтил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 430,5 | 431 | 76 |
| 180 | 6-(3-{[(3R)-4-Циклобутил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 440,5 | 441 | 75 |
| 181 | 6-(3-{[(3S)-4-Циклобутил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 440,5 | 441 | 75 |
| 182 | 6-[3-({4-[(1R)-1,2-Диметилпропил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 428,5 | 429 | 76 |
| 183 | 6-[3-({4-[(1S)-1,2-Диметилпропил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 428,5 | 429 | 76 |
| 184 | 6-{3-[(4-Циклогексил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 468,6 | 469 | 75 |
| 185 | 6-{3-[(4-Циклопентил-3-изобутил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 482,6 | 483 | 75 |
| 186 | 6-{3-[(4-Циклопентил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 454,5 | 455 | 75 |
| 187 | 6-(3-{[(3R)-4-(4-Хлор-3-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 500,9 | 501 | 1 |
| 188 | 6-(3-{[4-(3,3-Дифторциклобутил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 462,5 | 463 | 75 |
| 189 | 4-((2R)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)бензонитрил | 473,5 | 474 | 1 |
| 190 | 6-(3-{[(3R)-4-(3-Хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 482,9 | 483 | 1 |
| 191 | 4-((2R)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-2-фторбензонитрил | 491,5 | 492 | 1 |
| 192 | 6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(lS)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 454,4 | 455 | 76 |
| 193 | 6-(3-{[(3R)-4-(3,5-Дифторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 484,5 | 485 | 1 |
| 194 | 6-(3-{[(3R)-4-(4-Хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 482,9 | 483 | 1 |
| 195 | 6-(4-Фтор-3-{[(3R)-3-метил-5-оксо-4-(2-тиенил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 454,5 | 455 | 1 |
| 196 | 6-(3-{[(3R)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 500,9 | 501 | 1 |
| 197 | 5-((2R)-4-(5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-2-фторбензонитрил | 491,5 | 492 | 1 |
| 198 | 6-(3-{[(3R)-4-(3-Хлор-5-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 500,9 | 501 | 1 |
| 199 | 6-(3-{[(3R)-4-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 500,9 | 501 | 1 |
| 200 | 6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 454,4 | 455 | 76 |
| 201 | 4-((2R)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-3-фторбензонитрил | 491,5 | 492 | 1 |
| 202 | 3-((2R)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-5-фторбензонитрил | 491,5 | 492 | 1 |
| 203 | 6-(3-{[(3R)-4-(3,4-Дифторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 484,5 | 485 | 1 |
| 204 | 6-(3-{[4-(1-Циклопропилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 426,5 | 427 | 76 |
| 205 | 6-(3-{[(3R)-4-(5-Хлор-2-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 500,9 | 501 | 1 |
| 206 | 6-(3-{[(3R)-4-(3-Хлор-2-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 500,9 | 501 | 1 |
| 207 | 6-(3-{[(3R)-4-Циклопентил-3-изопропил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонилил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 468,6 | 469 | 75 |
| 208 | 6-(3-{[(3S)-4-(4-Хлор-3-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 500,9 | 501 | 1 |
| 209 | 6-(3-{[(3S)-4-(3,3-Дифторциклобутил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 462,5 | 463 | 75 |
| 210 | 6-(3-{[(3R)-4-(3,3-Дифторциклобутил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 462,5 | 463 | 75 |
| 211 | 6-{4-Фтор-3-[(4-изопропил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 400,5 | 401 | 76 |
| 212 | 6-[4-Фтор-3-({4-[(транс)-3-фторциклопентил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-он | 444,5 | 445 | 80 |
1. Соединение структурной формулы I:
где a равно 0 или 1;
b равно 0 или 1;
c равно 0, 1, 2, 3 или 4;
d равно 1 или 2;
e равно 0, 1, 2, 3 или 4;
f равно 0, 1, 2, 3 или 4;
А означает 6-15-членное моноциклическое, конденсированное, содержащее мостиковую или спиро- связь, насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее два атома N и ни одного или один атом О, замещенное одной оксогруппой;
каждый R1 независимо означает С1-6алкил, галогенС1-6алкил;
каждый R2 независимо означает галоген, C1-6алкил, С1-6алкокси;
каждый из R3 и R4 независимо означает водород, галоген, С1-6алкил или галоген С1-6алкил;
каждый R5 независимо означает галоген, гидрокси, C1-6алкил, С1-6алкокси, галогенС1-6алкил, С1-6алкоксикарбонил, или кольцо, такое как: С3-10циклоалкил, С6-10арил, 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, О и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, но не более, чем один гетероатом которого представляет собой О или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома N, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных, из N, О и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6;
каждый R6 независимо означает гидрокси, оксо, циано, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, галогенС1-6алкил, S(O)rRc или кольцо, такое как: С3-10циклоалкил, С6-10арил;
r равно 0, 1 или 2;
Rc означает водород или C1-6алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, формулы II:
где a, b, c, d, e, R1, R2, R3 и R4 принимают значения по п.1;
g равно 2 или 3;
каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо означает водород, галоген, С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
R11 независимо означает галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, галогенС1-6алкил, С1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: С3-10циклоалкил, С6-10арил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, О и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, но не более чем один гетероатом которого означает О или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6;
R6 имеет значения по п.1;
или один R7 вместе с одним R9 образует мостиковую группу, содержащую 1, 2 или 3 атома углерода, необязательно замещенных одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена или С1-6алкила;
или один R9 и один R10 вместе с атомом углерода, к которому присоединены, образуют спиро-цикл, содержащий 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, необязательно замещенных одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила или галогенС1-6алкила,
или R11(CR3R4)e вместе с N-(CR9R10) образует 4-8-членное, конденсированное, насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один N атом, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила или галогенС1-6алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, формулы III:
где a, b, c, R1 и R2 принимают значения по п.1;
h равно 0, 1 или 2;
R12 означает C1-6алкил или галогенС1-6алкил;
либо:
R13 означает водород или R12;
e равно 0, 1, 2, 3 или 4;
каждый из R3 и R4 независимо означает водород, галоген, C1-6алкил или галогенС1-6алкил; и
каждый R11 независимо означает галоген, C1-6алкил, С1-6алкокси, галогенС1-6алкил, C1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: С3-10циклоалкил, С6-10арил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, О и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, но не более чем один гетероатом которого означает О или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6;
R6 имеет значения по п.1;
или:
R11(CR3R4)e и R13, вместе с атомами N и С, к которому присоединены, образуют конденсированное, 5-, 6- или 7-членное, насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один N атом, необязательно замещенное одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила или галогенС1-6алкила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.1, формулы IV;
где a, b, c, e, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения по п.1;
h равно 0, 1 или 2;
R12 означает C1-6алкил или галогенС1-6алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, формулы V:
где a, b и R1 имеют значения по п.1;
h равно 0 или 1;
R5 означает С3-10циклоалкил или С6-10арил, необязательно замещенный одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из фтора, хлора или циано;
R12 означает метил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп.1-4, где с равно 1 и R2 означает галоген.
7. Соединение по из п.1 или 4, где R5 означает галоген, гидрокси, С1-4алкил, галогенС1-4алкил, С1-6алкокси, С1-4алкоксикарбонил или кольцо, такое как: фенил, циклогексил, циклопентил, пиридинил, нафтил, тиенил, тетрагидропиранил, бицикло[1.1.1]пентил, тетрагидронафталинил, оксадиазолил, циклобутил, хинолинил, бензотиенил, тиазолил, пиримидинил, тетрагидрофуранил, дигидроинденил, циклогептил; циклопропил, дигидрохроменил, бицикло[2.2.1]гептил, оксаспиро[4.4]нонил, оксаспиро[4.5]децил, пиперидинил и имидазолил; любое из указанных колец необязательно замещен одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6.
8. Соединение по п.2, где:
каждый из R7, R8, R9 и R10 независимо означает водород, галоген, С1-6алкил или галогенС1-6алкил и
R11 независимо означает галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, галогенС1-6алкил, С1-6алкоксикарбонил или кольцо, такое как: С3-10циклоалкил, С6-10арил, 5- или 6-членное, насыщенное или частично насыщенное, гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома, независимо выбранных из N, О и S, 5-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, но не более чем один гетероатом которого означает О или S, 6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 N атома, или 7-10-членное ненасыщенное, частично насыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; любое из указанных колец необязательно замещено одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из R6.
9. Соединение по любому из пп.1-4 и 8, где R6 означает циано, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, галогенС1-6алкил, С1-6алкилсульфонил или С6-10арил.
10. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
6-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онгидрохлорид;
4-Этил-6-(4-фтор-3-[(3-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}пиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-этилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
3-{4-Фтор-3-((4-метил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[4-(4-фторбензил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2-Хлорфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3-Хлор-4-фторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,4-Дифторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,5-Дифторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(4-Хлорфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2-Хлорфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[2-(трифторметил)фенил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2-Хлор-4-фторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Этил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-{3-[(4-Бутил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,5-Диметилбензил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[4-(4-метоксибензил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[4-(3-метоксифенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,5-Диметилфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2H)-онтфифторацетат;
Метил-(4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-оксопиперазин-1-ил)ацетаттрифторацетат;
3-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(3-{[4-(3,4-Дифторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-3-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-этил-5-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбеизил}-5-этил-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-5-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{4-Фтор-3-((4-оксооктагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-3-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксо-1,4-диазепан-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклогексил-2-метил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{4-Фтор-3-[(4-изопропил-5-оксо-1,4-диазепан-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{3-[(4-Циклогексил-2,2-диметил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-пиридин-3-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-{3-[(4-Циклогексил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-5-этил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[4-(4-фторфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
(1S,4S)-5-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-фенил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-3-онтрифторацетат;
3-(3-{[4-(3,5-Дихлорфенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[4-(1-нафтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(2-тиенил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(3,3,3-трифтор-2-метилпропил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2,2-Дифтор-1-фенилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,3-Дифторциклопентил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(4,4-Диметилциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,3-Диметилциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Бицикло[1.1.1]пент-1-ил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({4-[1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,3-Дифторциклобутил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(4-фенилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклобутил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[4-(2-фторэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({4-[2-(3-фторфенил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-хинолин-3-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
3-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(3-{[4-(1-Бензотиен-3-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(1,3-тиазол-5-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{4-Фтор-3-[(3-оксо-4-пиримидин-5-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(3-фенилциклогексил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(1R,2S)-2-фенилциклогексил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(4-фенилциклогексил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)-3-оксопиперазии-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклогептил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[4-(3-тиенил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({(3R)-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({(3S)-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[4-(2,2-Диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-{3-[(3,3-Диметил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
3-[4-Фтор-3-(3-метил-5-оксо-4-фенил-пиперазин-1-карбонил)-бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[(3S)-3-метил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(4-Фтор-3-{[(3R)-3-метил-5-оксо-4-фенилпиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
3-{4-Фтор-3-[4-(4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[(3S)-4-(4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(4-Фтор-3-{[(3R)-4-(4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
цис-3-{4-Фтор-3-[4-(3-фторциклопентил)-3-оксопиперазин-1-карбонил]бензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-(пентафторэтил)пиридазин-3(2Н)-он;
1-Циклопропил-4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-1,4-диазепан-2-он;
6-{2-Бром-5-[(4-циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-{4-Фтор-3-[(6-оксогексагидропиразино[2,1-е][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{4-Фтор-3-[(цис-6-метил-4-оксооктагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
(6S,9aS)-2-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-6-метилоктагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиразин-4-он;
(6R,9аR)-2-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-6-метилоктагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиразин-4-он;
6-{4-Фтор-3-[(цис-6-метил-4-оксооктагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)карбонил]бензил}-3-оксо-4-(трифторметил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
(6S,9aS)-2-(2-Фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)-6-метилоктагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиразин-4-он;
(6R,9аД)-2-(2-Фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)-6-метилоктагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиразин-4-он;
(9aS)-2-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиразин-4-онтрифторацетат;
(9aR)-2-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиразин-4-онтрифторацетат;
2-(2-Фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)октагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиразин-4-он;
(9aS)-2-(2-фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)октагидро-4Н-пиридо[1,2-а]]пиразин-4-он;
(9aR)-2-(2-фтор-5-{[6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-3-ил]метил}бензоил)октагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиразин-4-он;
3-{3-[(4-Циклогексил-2,2-диметил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(3-{[4-(4-Цианофенил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-[4-Фтор-3-({4-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2,2-Дифтор-1-пиридин-3-илэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({4-[(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)метил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,4-Дигидро-2Н-хромен-3-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2,3-Дигидро-1Н-инден-1-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[3-({4-[(1R,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(3S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(3R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
3-{3-[(4-Этил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[4-(1-оксаспиро[4.4]нон-3-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[4-(1-оксаспиро[4.5]дец-3-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
(9aR)-2-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиразин-4-он;
(9aS)-2-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}октагидро-4Н-пиридо[1,2-а]пиразин-4-он;
6-(4-Фтор-3-{[4-(1-метилциклогексил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({4-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3S)-4-циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
3-(4-Фтор-3-{[4-(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(3-{[4-(2,4-Диметил-1,3-тиазол-5-ил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[3-({4-[2,2-Дифтор-1-(4-фторфенил)этил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(3-фенилциклопентил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(1R)-1-фенилэтил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(1S)-1-фенилэтил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ий трифторацетат;
6-(3-{[4-(2,2-Дифтор-1Н-фенилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2,2-Дифтор-18-фенилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{3-[(4-Циклогексил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(3-{[4-(4,4-Дифторциклогексил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,3-Дифторциклопентил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-(3-{[4-(4,4-Диметилциклогексил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-метил-5-оксо-4-(тетрагидро-2b-пиран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-метил-5-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-(3-{[4-(2,2-Дифтор-1-фенилэтил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
6-(3-{[4-(3,4-Дигидро-2Н-хромен-3-ил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-онтрифторацетат;
4-Этил-6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
4-Этил-6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[(9aS)-4-оксооктагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил]карбонил}бензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{4-Фтор-3-[(6-оксогексагидропиразино[2,1-е][1,4]оксазин-8(1Н)-ил)карбонил]бензил}-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Этил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[4-(4-метоксибензил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[3-метил-5-оксо-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-[3-({4-[(1R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2b-пиран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-{3-[(4-Этил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-5-метил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2Н)-он;
4-Этил-6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]пиридазин-3(2Н)-он;
4-Этил-6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(3R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]пиридазин-3(2Н)-он;
3-(4-Фтор-3-{[3-оксо-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
3-{3-[(4-Этил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4-метил-6-оксо-5-(трифторметил)-1,6-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
4-Этил-6-(4-фтор-3-{[3-оксо-4-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)пиридазин-3(2Н)-он;
6-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбеизил}-3-оксо-4-(пентафторэтил)-2,3-дигидропиридазин-1-ийтрифторацетат;
6-(4-Фтор-3-{[4-(3-фторциклопентил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-Циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-(трифторметил)пиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3S)-4-Циклопентил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4-(трифторметил)пиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(3S)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4-(трифторметил)пиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(3R)-тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4-(трифторметил)пиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3S)-4-Этил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-5-метил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-Этил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-5-метил-4-(трифторметил)пиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({(3S)-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({(3R)-3-метил-5-оксо-4-[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
4-Этил-6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(2S)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]пиридазин-3(2Н)-он;
4-Этил-6-[4-фтор-3-({3-оксо-4-[(2R)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]пиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({4-[(IS)-1-метилпропил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(4-Фтор-3-{[4-(2-метокси-1-метилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-{3-[(4-Циклобутил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-{3-[(4-Циклобутил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[4-(3-Хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
4-((2S)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)бензонитрил;
6-(3-{[4-(1-Этилпропил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({4-[(1R)-1-метилпропил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({4-[(IS)-2-метокси-1-метилэтил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(4-Фтор-3-{[4-(2-метоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[4-(2-Этоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(4-Фтор-3-{[4-(2-изопропоксиэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(4-Фтор-3-{[4-(2-гидрокси-2-метилпропил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
4-((2S)-4-{5-[(4,5-Диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-2-фторбензонитрил;
6-(3-{[(3R)-4-циклобутил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3S)-4-циклобутил-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3S)-4-(3-хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(3-хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({4-[(1R)-2-метокси-1-метилэтил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-циклобутил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3S)-4-циклобутил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[3-({4-[(1R)-1,2-диметилпропил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[3-({4-[(1S)-1,2-диметилпропил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбоиил)-4-фторбензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-{3-[(4-Циклогексил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-{3-[(4-Циклопентил-3-изобутил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-{3-[(4-Циклопентил-3-этил-5-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[4-(3,3-Дифторциклобутил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
4-((2R)-4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)бензонитрил;
6-(3-{[(3R)-4-(3-хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
4-((2R)-4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-2-фторбензонитрил;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(3,5-дифторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(4-хлорфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(4-Фтор-3-{[(3R)-3-метил-5-оксо-4-(2-тиенил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
5-((2R)-4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-2-фторбензонитрил;
6-(3-{[(3R)-4-(3-хлор-5-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(3-хлор-4-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({3-оксо-4-[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]пиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-ОН;
4-((2R)-4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-3-фторбензонитрил;
3-((2R)-4-{5-[(4,5-диметил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)метил]-2-фторбензоил}-2-метил-6-оксопиперазин-1-ил)-5-фторбензонитрил;
6-(3-{[(3R)-4-(3,4-дифторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[4-(1-Циклопропилэтил)-3-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(5-хлор-2-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(3-хлор-2-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-циклопентил-3-изопропил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3S)-4-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3S)-4-(3,3-дифторциклобутил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-(3-{[(3R)-4-(3,3-дифторциклобутил)-3-метил-5-оксопиперазин-1-ил]карбонил}-4-фторбензил)-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-{4-Фтор-3-[(4-изопропил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]бензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
6-[4-Фтор-3-({4-[(транс)-3-фторциклопентил]-3-оксопиперазин-1-ил}карбонил)бензил]-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он;
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора фермента поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), содержащая соединение по любому из предшествующих пунктов или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, обладающее свойствами ингибитора фермента поли(АДФ-рибоза) полимеразы (PARP).
13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения или профилактики состояний, которые могут быть улучшены ингибированием поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP).
14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения или профилактики рака, воспалительных заболеваний, реперфузионных повреждений, ишемических состояний, внезапного приступа, почечной недостаточности, сердечно-сосудистых заболеваний, сосудистых болезней, иных чем сердечно-сосудистые заболевания, сахарного диабета, нейродегенеративных заболеваний, ретровирусных инфекций, поражения сетчатки, повреждений кожи, вызванных старением или УФ.
15. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики состояний, которые могут быть улучшены ингибированием поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP).
16. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве химио- или радиосенсибилизатора для лечения рака.
17. Способ лечения или профилактики рака, воспалительных заболеваний, реперфузионных повреждений, ишемических состояний, внезапного приступа, почечной недостаточности, сердечнососудистых заболеваний, сосудистых болезней, иных чем сердечнососудистые заболевания, сахарного диабета, нейродегенеративных заболеваний, ретровирусных инфекций, поражения сетчатки, повреждений кожи, вызванных старением или УФ, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества соединения по п.1 или композиции, содержащей соединение по п.1.
18. 6-{3-[(4-Циклопентил-3-оксопиперазин-1-ил)карбонил]-4-фторбензил}-4,5-диметилпиридазин-3(2Н)-он или его фармацевтически приемлемая соль.
