Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она

Настоящее изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она, обладающего иммуностимулирующим действием. Способ заключается в окислении адамантана с помощью смеси CCl4, воды и амида пропионовой кислоты в присутствии вольфрамового катализатора -W(CO)6 в течение 6 часов при 150°С при мольном соотношении [W]:[AdH]:[CCl4]:[CH3CH2CONH2]:[H2O]=1:20:100:100:1000. Предлагаемое изобретение позволяет одностадийным способом получить целевой продукт при использовании дешевых и доступных исходных реагентов. 1 табл., 11 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она.

1-Гидроксиадамантан-4-он (1) (кемантан) является лекарственным препаратом широкого спектра действия. Он обладает иммуностимулирующим действием, эффективен при лечении заболеваний сосудистой системы конечностей, аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического стоматита, герпеса и др. (Е.И. Багрий. Адамантаны. М.: Наука, 1989, 264 с. /1/; А.с. СССР, 1586711, кл. А61К 31/12 (1990) /2/).

Известно несколько способов получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1). Его можно получить окислением адамантанола-1 (2) с помощью 20% олеума. При этом образуется смесь адамантандиолов-1,3 (3), -1,4 (4) и -1,6 (5), окисление которой хромовой кислотой приводит к (1) (выход 50%) и адамантандиону-2,6 (6) (J.L.M.A. Schlatmann. Angew. Chem, Vol.83, №17-18, 732(1971) /3/).

Другой метод получения (1) основан на окислении 2-гидроксиадамантана (7) 70% серной кислотой с последующей многократной экстракцией хлороформом смеси продуктов реакции. Доокисление полученной смеси хромовым ангидридом приводит к образованию соединения (1) с 25% выходом (Н.W. Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Tetrahedron, Vol.24, №15, 5369-5377(1968) /4/).

При окислении адамантанона-2 (9) 100%-ной азотной кислотой (реагенты смешивают при 13-15°С, выдерживают 70 часов при 20°С, затем 1.5-2 часа при 60°С) наряду с небольшим количеством адамантандиона-2,6 (6) образуется (1), выход которого составляет 77%.) (Н.W. Geluk. Synthesis, №7 (1972) /5/; А.с. СССР №535085, кл. А61К 31/035 (1977) /6/).

Недостатки методов:

1. Использование большого избытка окислителя - концентрированной азотной кислоты.

2. Длительность процесса составляет 70 часов.

3. Образование побочного продукта - адамантандиона-2,6 (6) создает проблемы при очистке и выделении кемантана.

4. Взрывоопасность процесса из-за использования 100% азотной кислоты.

5. Необходимость использования коррозионностойкого оборудования.

Описан способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1) окислением адамантанона-2 (9) с помощью оксида хрома при температуре 5-100°С в растворе, содержащем одну часть соединения (9) в 8-40 частях уксусной, пропионовой или трифторуксусной кислот (Патент ЧССР №163671, кл. С07 49/38 (1976) /7/); S Srivastava, W. Ie Noble. Syntn. Commun, Vol.14, №1, 65-68 (1984) /8/).

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка ([2-Ad=O]:[Cr2O3]=1:11) токсичного окислителя - оксида хрома.

2. Образование после реакций огромного количества (60 кг на 1 кг кемантана) отходов, содержащих соединения хрома, натрия, органические кислоты.

При окислении адамантанона-2 (9) в присутствии катализаторов (оксиды марганца и хрома) смесью концентрированных азотной и серной кислот был получен 1-гидроксиадамантан-4-он (1) с выходом 80% (Патент РФ 2104994, кл. С07С 049/487 (1998) /9/).

Недостатки метода:

1. Использование большого избытка окислителя, состоящего из смеси концентрированных азотной и серной кислот.

2. Взрывоопасность процесса из-за использования 100% азотной кислоты агрессивных HNO3 и H2SO4.

3. Необходимость использования специального оборудования, стойкого к действию.

4. Большой расход катализатора MnO2 и образование отходов, содержащих соединения марганца и кислот HNO3 и H2SO4.

При окислении адамантанона-2 (9) с использованием системы CBr4-H2O-Mo(CO)6 или CBr4-H2O-W(CO)6, генерирующих in situ бромноватистую кислоту, которая и является окислителем, был получен 1-гидроксиадамантан-4-он (1) с выходом 83-87% (Патент РФ 2342358, кл. С07С 49/53 (2008) /10/).

Недостатки метода:

1. Сложности с выделением целевого продукта из-за твердого агрегатного состояния CBr4, который берется в реакцию в избытке.

2. Использование значительного избытка воды, что тоже может приводить к потерям продукта из-за его хорошей растворимости.

Для получения (1) непосредственно из адамантана (8) его окисляют олеумом (20%). При этом образуется смесь 1,3-, 1,4-, 2,6-диоксиадамантанов (3-5), при добавлении к которой хромового ангидрида (CrO3) в 100 мл воды и нагревании в течение 0.5 часа при 70°С с 50% выходом получают (1). Одновременно в качестве примесей образуются адамантанон-2 (9), адамантандион-2,6 (6), и адамантанол-1 (2) (Н.W. Geluk, J.L.M.A. Schlatmann. Rec. trav. chim. Vol.90, №6, 516-520(1971) /11/).

Этот метод принят нами за прототип, т.к. исходным соединением для синтеза (1) является адамантан.

Недостатки прототипа:

1. Низкий выход целевого продукта 1-гидроксиадамантан-4-она (1) (49%).

2. Использование большого количества сильных неорганических кислот, необходимость их нейтрализации после реакции, образование значительного количества отходов, содержащих H2SO4 и соединения хрома, а также сточных вод, подлежащих утилизации.

3. Использование в качестве окислителя стехиометрических количеств хромового ангидрида, обладающего канцерогенными свойствами.

4. Низкая селективность процесса, что создает большие сложности при выделении целевого продукта из-за образования побочных продуктов.

Авторами предлагается способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она (1), не имеющий указанных недостатков. Сущность способа заключается в окислении адамантана с получением 1-гидроксиадамантан-4-она (1) с помощью смеси, состоящей из CCl4, воды и амида пропионовой кислоты в присутствии вольфрамового катализатора - W(CO)6 в течение 6 часов при 150°С при мольном соотношении [W]:[AdH]:[CCl4]:[CH3CH2CONH2]:[H2O]=1:20:100:100:1000. В оптимальных условиях достигается полная конверсия адамантана, выход кемантана составляет 52%. Кемантан образуется в смеси с 1-хлорадамантан-4-оном (10), который можно легко перевести в соединение (1) путем гидролиза по известной методике (Geluk H., Schlatmann J. Hydride Transfer Reactions of the Adamantyl Cation. I. A New and Convinient Synthesis of Adamantanone. Tetrahedron, 1968, 24(15), 5361-5368 /12/).

Преимущества предлагаемого метода:

1. Одностадийность

2. Отсутствие агрессивных окислителей.

3. Доступность и дешевизна исходных реагентов: адамантана (адамантан в 8-10 раз дешевле, чем адамантанон-2), четыреххлористого углерода и воды.

4. Использование в качестве компонента окислительной системы четыреххлористого углерода, являющегося отходом многих химических производств.

Способ поясняется примерами.

Пример 1. В стеклянную ампулу (V=20 мл) помещали 0.1 ммоль W(CO)6, 10 ммоль амида пропионовой кислоты, 2.0 ммоль AdH, 10 ммолей CCl4, 100 ммоль воды. Ампулу запаивали и помещали в стальной микроавтоклав, который герметично закрывали, реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 6 часов с перемешиванием.

После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждали до комнатной температуры, вскрывали. Реакционную смесь экстрагировали хлороформом или хлористым метиленом (5 мл.х 3 р.), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из этанола-CCl4.

Выделенный в виде белых кристаллов 1-гидроксиадамантан-4-он (1) (кемантан) имел следующие константы: т.пл. 320-321°С ИК-спектр (ν, см-1): 1725 (С=O), 3400-3600 (ОН). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 46.85 (С-1, С-3), 216.21 (С-2), 45.18 (С-4, С-6, С-9), 67.78 (С-5), 29.95 (С-7), 38.95 (С-8, С-10). Масс-спектр, m/z (Jотн (%)): 166 [M]+ (25), 39 (23), 41 (24), 43 (12), 53 (11), 55 (10), 67 (8), 77 (6), 79 (8), 80 (7), 94 (10), 95 (100), 96 (20), 97 (10), 106 (5), 107 (5), 108 (10), 109 (6), 148 (6).

Найдено (%): С, 72.48; Н, 8.46. C10H14O2. Вычислено (%): С, 72.25; Н, 8.49.

Выход 52%.

Другие примеры (№2-11), подтверждающие способ, приведены в таблице.

Таблица
Результаты опытов по синтезу 1-гидроксиадамантан-4-она реакцией адамантана с CCl4, водой в присутствии амида пропионовой кислоты под действием W(СО)6
№ п/п Мольное соотношение [W]:[AdH]:[CCl4]:[CH3CH2CONH2]:[H2O] T, °С t, ч Конверсия (8), % Выход (1), %
1 2 3 4 5 6
1 1:20:100:100:1000 150 6 100 52
2 1:20:100:0:1000 150 6 59 -
3 1:20:0:100:1000 150 6 - -
4 1:20:100:1:1000 150 6 60 34
5 1:20:100:20:1000 150 6 77 24
6 1:20:100:60:1000 150 6 88 41
7 1:20:100:100:1000 140 6 84 45
8 1:20:100:100:1000 140 10 87 51
9 1:20:100:100:1000 120 6 20 35
10 1:20:100:100:1000 120 10 33 15
11 1:20:100:100:1000 120 15 65 10

Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она формулы

окислением адамантана, отличающийся тем, что адамантан подвергают действию CCl4, воды и амида пропионовой кислоты в присутствии вольфрамового катализатора - W(CO)6 в течение 6 ч при 150°С при мольном соотношении [W]:[AdH]:[CCl4]:[CH3CH2CONH2]:[H2O]=1:20:100:100:1000.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она, который является иммуностимулирующим средством, эффективным при лечении заболеваний сосудистой системы конечностей аутоиммунного генеза, хронического стоматита, герпеса и др.

Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она (кемантана), который может применяться в качестве иммуностимулирующего средства, эффективного при лечении заболеваний сосудистой системы, конечностей аутоиммунного генеза, хронического бронхита, туберкулеза, инфекционно-аллергической бронхиальной астмы, хронического афтозного стоматита, герпеса, а также в качестве антикаталептического средства и полупродукта для синтеза 1,4-бифункциональных замещенных адамантана.
Изобретение относится к получению циклоалканонов C8-C12 перспективных полупродуктов в синтезе лактамов, алифатических дикарбоновых кислот, даминов - мономеров для производства полиамидных волокон, пластмасс и пластификаторов новых типов и других ценных материалов.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения ацетофенона, который используют в парфюмерии. .

Настоящее изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 3α-гидрокси-10β-пинанона-4. Способ заключается в окислении 3α,4β-дигидрокси-10β-пинана в диметилформамиде без или в присутствии катализаторов MoCl5 или Мо(СО)6 в течение 1-2 часов при пропускании тока газообразного диоксида хлора. Затем реакционную смесь экстрагируют диэтиловым или метилтретбутиловым эфиром, промывают и сушат над безводным MgSO4. Конечный продукт выделяют хроматографией на SiO2. Способ позволяет получать 3α-гидрокси-10β-пинанон-4 с хорошим выходом. 1 табл., 2 пр.

Настоящее изобретение относится к способу получения новых терпеновых α-хлоркетонов или хлоргидроксикетонов, которые широко используются в качестве интермедиатов для получения гетероциклических соединений, эпоксидов конденсаций Дарзана, α-алкил(арил)-тиокарбонильных соединений, β-кетоэфиров. Способ включает пропускание через раствор исходного соединения в растворителе, без или в присутствии катализаторов, тока газообразного диоксида хлора в течение определенного времени, удаление растворителя, экстракцию диэтиловым или метил-трет-бутиловым эфиром, промывание и сушку реакционной смеси над безводным MgSO4, выделение конечного продукта хроматографией на SiO2 или кристаллизацией. При этом в качестве исходного соединения используют изопинокамфеол, либо неоизовербанол, либо 3β,4β-карандиол. 3 табл., 3 пр.
Изобретение относится к вариантам способа получения α-хлорацетофенона, который является сырьем для получения ряда медицинских и сельскохозяйственных препаратов. Согласно первому варианту способ включает окисление стирола или его органического раствора при комнатной температуре путем добавления по каплям окислителя при постоянном перемешивании реакционной смеси, последующее разделение и удаление растворителя, выделение целевого продукта. При этом согласно первому варианту способа в качестве растворителя используют дихлорметан или диметилформамид, а в качестве окислителя - водный раствор диоксида хлора, окисление осуществляют при мольном соотношении реагентов стирол:диоксид хлора 1:2 соответственно, экстракцию реакционной смеси осуществляют хлороформом, сушку - Na2SO4, удаление растворителя проводят при пониженном давлении после хроматографического разделения. Согласно второму варианту способ включает окисление стирола или его органического раствора при комнатной температуре при постоянном перемешивании, разделение, выделение целевого продукта. При этом в качестве окислителя используют водный раствор диоксида хлора, окисление осуществляют путем барботирования окислителя с воздухом в стирол или в раствор стирола при мольном соотношении реагентов стирол:диоксид хлора 1:2 соответственно, выделение целевого продукта осуществляют путем хроматографического разделения. Предлагаемые варианты способа позволяют получить целевой продукт с использованием простой технологии. 2 н.п. ф-лы, 6 пр.

Изобретение относится к способу получения 1-гидроксиадамантан-4-она из адамантанона-2. При этом адамантанон-2 бромируют с помощью CBrCl3 под действием катализатора Мо(CO)6, активированного пиридином при мольном соотношении [Mo]:[Py]:[AdO]:[CBrCl3]=1-10:200-1000:1000:1000-2500, при температуре 175°C в течение 6-20 ч с последующим гидролизом образующегося 1-бромадамантан-4-она. Способ позволяет проводить процесс в отсутствие агрессивных реагентов галогенирования и использовать бромирующий агент в эквимолярном количестве по отношению к адамантанону. 1 табл., 1 пр.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 3α-гидрокси-10β-пинанона-4. Способ заключается в окислении 3α,4β-дигидрокси-10β-пинана в диметилформамиде без или в присутствии катализаторов MoCl5 или Мо(СО)6 в течение 1-2 часов при пропускании тока газообразного диоксида хлора. Затем реакционную смесь экстрагируют диэтиловым или метилтретбутиловым эфиром, промывают и сушат над безводным MgSO4. Конечный продукт выделяют хроматографией на SiO2. Способ позволяет получать 3α-гидрокси-10β-пинанон-4 с хорошим выходом. 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к способу получения 1-гидрокси-4-адамантанона - действующего вещества иммуномодулирующего препарата «Кемантан». Способ заключается в окислении адамантана 98%-ной серной кислотой при температуре 70-82°С в течение 9-15 ч и дальнейшим взаимодействии с дымящей азотной кислотой, с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 6 ч при температуре 25-45°С. Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт при использовании простой и безопасной технологии. 10 пр.

Настоящее изобретение относится к способу получения новых терпеновых α-хлоркетонов или хлоргидроксикетонов, которые широко используются в качестве интермедиатов для получения гетероциклических соединений, эпоксидов конденсаций Дарзана, α-алкил(арил)-тиокарбонильных соединений, β-кетоэфиров. Способ включает пропускание через раствор исходного соединения в растворителе, без или в присутствии катализаторов, тока газообразного диоксида хлора в течение определенного времени, удаление растворителя, экстракцию диэтиловым или метил-трет-бутиловым эфиром, промывание и сушку реакционной смеси над безводным MgSO4, выделение конечного продукта хроматографией на SiO2 или кристаллизацией. При этом в качестве исходного соединения используют изопинокамфеол, либо неоизовербанол, либо 3β,4β-карандиол. 3 табл., 3 пр.

Способ получения 1-гидроксиадамантан-4-она

Наверх