Способ грануляции из расплава


 


Владельцы патента RU 2491918:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения твердых фармацевтических лекарственных форм, которые содержат соединение хинолина. Например, способ по изобретению включает применение экструдера, прежде всего двухшнекового экструдера, предназначенного для грануляции из расплава соединения хинолина в смеси с эксципиентом для грануляции. 5 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения твердых лекарственных форм для перорального введения, содержащих в качестве лекарственного средства соединение хинолина. Признаком указанного способа является применение грануляции из расплава в экструдере. Такие твердые лекарственные формы для перорального введения можно использовать для лечения и профилактики пролиферативных заболеваний, включая рак.

Предпосылки создания изобретения

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому способу грануляции, который позволяет превращать нежелательные полиморфные модификации или смесь различных физических форм активного фармацевтического ингредиента в требуемую форму и обеспечить присутствие только требуемой формы в лекарственном продукте. В случае лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она при получении клинически требуемой безводной формы наблюдается образование моногидрата в качестве примеси, который характеризуется более низкой растворимостью. Однако, моногидрат может полностью и необратимо превращаться в безводную форму при температуре выше 140°C. В настоящем изобретении используют грануляцию из расплава при высокой температуре, что позволяет получать гранулы в чистой безводной форме, не зависимо от состава композиции исходного материала, включающего моногидрат или смесь моногидрата и безводной формы.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций, прежде всего твердых лекарственных форм для перорального применения на основе соединения хинолина, прежде всего лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она. Признаком способа по изобретению является грануляция из расплава в экструдере.

Термин «фармацевтическая композиция», использованный в данном контексте, обозначает смесь, содержащую лекарственное соединение, предназначенное для введения млекопитающему, например, человеку, с целью профилактики, лечения и контроля конкретного заболевания или состояния у млекопитающего.

Термин «фармацевтически приемлемый», использованный в данном контексте, обозначает такие соединения, материалы и композиции и/или лекарственные формы, которые, в соответствии с мнением медицинского персонала, являются пригодными для контактирования с тканями млекопитающих, прежде всего человека, при отсутствии избыточной токсичности, раздражения, аллергической ответной реакции и других осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.

Термин «лекарственное соединение», использованный в данном контексте, обозначает любое соединение, вещество, лекарственное средство; препарат или активный ингредиент, обладающий терапевтическим или фармакологическим действием, таким как ингибирование рецепторных тирозинкиназ, и которое является пригодным для введения млекопитающим, например, человеку, в составе композиции, которая прежде всего пригодна для перорального введения. Термин «лекарственное соединение», использованный в данном контексте, включает соединения хинолина, описанные в US 6774237 и WO 2006/127926. Предпочтительным соединением является 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он формулы (I):

Более предпочтительным соединением является соединение формулы (I) в виде соли молочной кислоты, т.е. лактат 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.

В WO 2006/127926 приводится информация о полиморфных формах и сольватах 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, которое чувствительно к ингибированию рецепторных тирозинкиназ, описанных в US 6774237 и WO 2006/127926. Указанные способы включают, но не ограничиваясь только ими, ингибирование активности VEGFR2 и FGFR3, и включают стадию введения субъекту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества лекарственных соединений.

Термин «эксципиент для грануляции», использованный в данном контексте, обозначает любой фармацевтически приемлемый материал или соединение, которые можно подвергать грануляции из расплава в смеси с лекарственным соединением, как описано ниже. Например, эксципиент для грануляции может представлять собой полимер или неполимерный материал.

Термин «полимер», использованный в данном контексте, обозначает полимер или смесь полимеров, температура стеклования, температура размягчения или плавления которых в отдельности или в комбинации не превышает температуру плавления (или интервал температуры плавления) лекарственного соединения. Температура стеклования («Тст») представляет собой температуру, при которой происходит изменение характеристик такого полимера, например, из массы высокой вязкости образуется масса относительно более низкой вязкости. Типы полимеров включают, но не ограничиваясь только ими, водораствримые, водонабухающие, водонерастворимые полимеры и комбинации вышеперечисленных типов.

Примеры полимеров включают, но не ограничиваясь только ими,

гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, например гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона(например, поливинилпирролидон), сополимеры N-винилпирролидона и винилцетата или винилпропионата,

сложные и простые эфиры целлюлозы (например, метилцеллюлоза и этилцеллюлоза), гидроксиалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидроксиалкилалкилцеллюлозы (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), фталаты целлюлозы (например, фталат-ацетат целлюлозы и фталат гидроксилпропилметилцеллюлозы) и сукцинаты целлюлозы (например, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или сукцинат-ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы),

высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида,

полиакрилаты и полиметакрилаты (например, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата и 2-диметиламиноэтилметакрилата, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты)),

полиакриламиды,

полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизованный поливинилацетат,

поливиниловый спирт, и

олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны, галактоманнаны и ксантановая камедь, или смеси одного или более указанных полимеров.

Термин «пластификатор», использованный в данном контексте, обозначает материал, который можно включать в фармацевтическую композицию с целью понижения температуры стеклования и вязкости расплава полимера благодаря увеличению свободного объема между цепями полимера. Пластификаторами являются, но не ограничиваясь только ими, вода, сорбит, сложные эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат, триацетин), низкомолекулярные полиалкиленоксиды (например, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, полиэтилен/пропиленгликоли), глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат или триацетат глицерина, пропиленгликоль, диэтилсульфосукцинат натрия, и само лекарственное вещество. Пластификатор может присутствовать в концентрации приблизительно 0-15%, например 0,5-5% в расчете на массу фармацевтической композиции. Примеры пластификаторов описаны также в справочнике The Handbook of Pharmaceutical Additives, Ash и др., Gower Publishing (2000).

Неполимерными эксципиентами для грануляции являются, но не ограничиваясь только ими, сложные эфиры, гидрированные масла, масла, природные воски, синтетические воски, углеводороды, жирные спирты, жирные кислоты, моноглицериды, диглицериды, триглицериды и их смеси.

Примеры сложных эфиров, таких как сложные эфиры глицерина, включают, но не ограничиваясь только ими, моностеарат глицерина, например, CAPMUL GMS (фирма Abitec Corp, Columbus, ОН), падьмитостеарат глицерина, ацетилированный моностеарат глицерина, моностеарат сорбита, например, ARLACEL 60 (фирма Uniqema, New Castle, Германия), цетилпальмитат, например, CUTINA СР (фирма Cognis Corp, Дюссельдорф, Германия), стеарат магния и стеарат кальция.

Примеры гидрированных масел включают, но не ограничиваясь только ими, гидрированное касторовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированное соевое масло, гидрированное пальмовое масло. Пример масла включает кунжутное масло.

Примеры восков включают, но не ограничиваясь только ими, карнаубский воск, пчелиный воск и спермацетовый воск. Примеры углеводородов включают, но не ограничиваясь только ими, микрокристаллический воск и парафин, Примеры жирных спиртов, т.е. высокомолекулярных нелетучих спиртов, содержащих от приблизительно 14 до приблизительно 31 атомов углерода, включают, но не ограничиваясь только ими, цетиловый спирт, например, CRODACOL С-70 (фирма Croda Corp, Edison, NJ), стеариловый спирт, например, CRODACOL S-95 (фирма Croda Corp), лауриловый спирт, миристиловый спирт.

Примеры жирных кислот, которые могут содержать от приблизительно 10 до приблизительно 22 атомов углерода, включают, но не ограничиваясь только ими, стеариновую кислоту, например, HYSTRENE 5016 (фирма Crompton Corp., Middlebury, СТ), декановую кислоту, пальмитиновую кислоту, лауриновую кислоту и миристиновую кислоту.

Термин «грануляция из расплава», использованный в данном контексте, относится к способу обработки, который включает следующие стадии:

(а) получение смеси лекарственного вещества по крайней мере с одним эксципиентом для грануляции,

(б) грануляция смеси с использованием экструдера при нагревании смеси до температуры, которая ниже или приблизительно равна температуре плавления (интервала температуры плавления) лекарственного соединения, и

(в) охлаждение экструдата до комнатной температуры, например, при контролируемой скорости.

Нагревание и смешивание лекарственного соединения с эксципиентом для грануляции с образованием внутренней фазы в виде гранул (т.е. из экструдата) проводят в экструдере. Например, эксципиент для грануляции может присутствовать в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 50% в расчете на массу композиции, В одном варианте эксципиент для грануляции может присутствовать в количестве от приблизительно 3 до приблизительно 25% в расчете на массу композиции. В отличие от гранул, полученных влажной грануляцией, при осуществлении способа грануляции из расплава по настоящему изобретению не требуется присутствие в ходе грануляции жидкости, например, воды, метанола, этанола, изопропанола или ацетона.

Полученные гранулы представляют собой, например, частицы лекарственного вещества, полностью или в значительной степени покрытые оболочкой из эксципиента для грануляции, или, в другом варианте, частицы лекарственного вещества, включенные полностью или в значительной мере в состав частиц эксципиента для грануляции или в смеси с ним.

В общем случае, экструдер состоит из вращающегося шнека (шнеков), установленного в неподвижном цилиндре, на одном из концов которого необязательно установлена профилирующая головка. Равномерное перемешивание материалов по всей длине шнека (например, лекарственного вещества, компонента, замедляющего скорость высвобождения, и любых других необходимых эксципиентов) обеспечивается за счет вращения шнека внутри цилиндра. Соответственно, экструдер можно разделить по крайней мере на три зоны: зона питания, зона нагрева, зона дозирования. В зоне питания исходные материалы подают в экструдер, например, из бункера. В зоне нагрева исходные материалы нагревают до температуры ниже температуры плавления лекарственного вещества. За зоной нагрева расположена зона дозирования, в которой смешанные материалы подвергают экструзии через необязательную профилирующую головку, при этом получают продукт определенной формы, например, в виде гранул или ленты. Типы экструдеров, которые прежде всего можно использовать в настоящем изобретении включают одно-, двух- и многошнековые экструдеры, которые необязательно оснащены перемешивающими лопастями.

Полученные гранулы можно перерабатывать в формы для перорального применения, например, твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли, пастилки, микротаблетки, капсулы или пакетики, при добавлении стандартных эксципиентов, которые представляют собой внешнюю фазу фармацевтической композиции. Внешняя фаза фармацевтической композиции может также содержать дополнительное лекарственное соединение. Указанными твердыми пероральными лекарственными формами являются, например, стандартные пероральные лекарственные формы. Примеры указанных эксципиентов включают, но не ограничиваясь только ими, замедлители высвобождения, пластификаторы, дезинтегрирующие агенты, связующие агенты, смазывающие вещества, скользящие вещества, стабилизирующие агенты, наполнители и разбавители. Специалист в данной области техники может выбрать один или более указанных эксципиентов в зависимости от конкретных требуемых свойств твердой пероральной лекарственной формы с использованием простых стандартных экспериментов без дополнительных затрат. Количество каждого эксципиента можно изменять в известном интервале. Методики и эксципиенты, которые используются при получения пероральных лекарственных форм, описаны в следующих публикациях, которые включены в описание заявки в качестве ссылок (см. The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4 изд. Ред. Rowe, American Pharmaceuticals Association (2003), Remington, the Science and Practice of Pharmacy, 20-е изд., ред. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins (2003).

Термин «замедлитель высвобождения», использованный в данном контексте, обозначает любой материал или соединение, которые замедляют высвобождение лекарственного соединения из фармацевтической композиции при пероральном введении. С использованием компонента, замедляющего высвобождение, можно получить различные системы с замедленным высвобождением, известные в данной области техники, например, диффузионную систему, систему на основе растворения и/или осмотическую систему. Замедлитель высвобождения может представлять собой полимер или неполимерное вещество. Фармацевтические композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению могут содержать, например, по крайней мере 5% замедлителя высвобождения в расчете на массу композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых дезинтегрирующих агентов включают, но не ограничиваясь только ими, крахмалы, целлюлозы, натриевую соль гликолята, сшитые полимеры, например, сшитый поливинилпирролидон или кросповидон, например, POLYPLASDONE XL (фирма International Specialty Products, Wayne, NJ), сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевая соль кроскармеллозы, например AC-DI-SOL (фирма FMC), сшитая кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы и гуаровая камедь. Дезинтегрирующий агент может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 10% в расчете на массу композиции. В одном варианте дезинтегрирующий агент присутствует в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 8% в расчете на массу композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых связующих агентов включают, но не ограничиваясь только ими, крахмалы, целлюлозы и их производные, например, микрокристаллическая целлюлоза, например AVICEL РН (фирма FMC, Philadelphia, PA), повидон, кополивидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксилэтилцеллюлоза и гидроксилпропилметилцеллюлоза METHOCEL (фирма Dow Chemical Corp., Midland, MI) и желатин. Связующий агент может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 50% в расчете на массу композиции, например 10-40% в расчете на массу композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых смазывающих веществ и фармацевтически приемлемых скользящих веществ включают, но не ограничиваясь только ими, крахмалы, тальк, трехзамещенный фосфат кальция, стеарат кальция, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, гидрированные масла, компритол, полиэтиленгликоль. Смазывающее вещество может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 10% в расчете на массу композиции. В одном варианте смазывающее вещество может присутствовать в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 1,5% в расчете на массу композиции. Скользящее вещество может присутствовать в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% в расчете на массу композиции.

Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей и фармацевтически приемлемых разбавителей включают, но не ограничиваясь только ими, сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, сорбит, сахарозу и тальк. Наполнитель и/или разбавитель, например, может присутствовать в количестве от приблизительно 15% до приблизительно 40% в расчете на массу композиции.

Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению лекарственное соединение и эксципиент для грануляции смешивают в соотношении в интервале от 99:1 до 1:1 (в расчете на сухую массу) до или после добавления в бункер экструдера. В одном варианте соотношение лекарственного соединения и эксципиента для грануляции находится в интервале от 97:3 до 40:60 (в расчете на сухую массу). В другом варианте соотношение компонентов может находиться в интервале от 97:3 до 75:25 (в расчете на сухую массу). Необязательно во внутреннюю фазу можно добавлять пластификатор.

Смесь нагревают до температуры ниже температуры плавления лекарственного соединения. При нагревании смеси ее перемешивают шнеком (шнеками) экструдера. Смесь выдерживают при повышенной температуре и размешивают в течение времени, достаточного для получения гранулированного продукта. После прохождения смеси вдоль всей длины цилиндра экструдера, образуется гранулированный продукт (который является экструдатом), и гранулированную смесь охлаждают.

После охлаждения экструдат можно измельчить и затем просеивать через сито. Затем гранулы (которые представляют собой внутреннюю фазу фармацевтической композиции) смешивают с эксципиентами для твердой пероральной лекарственной формы (внешняя фаза лекарственной композиции), т.е. с наполнителями, связующими веществами, дезинтегрирующими агентами, смазывающими веществами и т.п. Полученную смесь можно затем перемешивать, например, в смесителе V-blender, а затем прессовать или формировать в таблетки, например, в монолитные таблетки, или смесью заполнять капсулы.

На таблетки необязательно можно наносить функциональное или нефункциональное покрытие, известное в области техники. Примеры методик нанесения покрытий включают, но не ограничиваясь только ими, сахарное покрытие, пленочное покрытие, нанесение покрытий микроинкапсулированием или прессованием. Примеры покрытий включают, но не ограничиваясь только ими, энтеросолюбильные покрытия, покрытия для замедленного высвобождения, покрытия для контролируемого высвобождения.

Эффективность всех фармацевтических композиций по настоящему изобретению можно оценивать в ходе стандартных клинических испытаний, например, при введении известных доз лекарственного средства для известных показаний, которые обеспечивают терапевтически эффективный уровень лекарственного соединения в крови, например, при введении доз в интервале 2,5-1000 мг лекарственного соединения в сутки млекопитающему массой 75 кг, например, взрослому человеку и стандартным моделям животных.

В настоящем изобретении предлагается способ лечения субъекта, страдающего от заболевания, состояния или нарушения, которое поддается лечению лекарственным соединением, причем указанный способ заключается в том, что субъекту, который нуждается в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем. Примеры приводятся для иллюстрации способа применения настоящего изобретения на практике.

Пример 1
% в расчете на массу композиции Количество в таблетке (мг)
Ингредиент
Внутренняя фаза
Моногидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она 40,00% 260,0
Гидроксипропилцеллюлоза EXF 4,00% 26,0
Внешняя фаза
Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL PH102) 50,5% 328,2
Натриевая соль кроскармеллозы 5,00% 32,5
Стеарат магния 0,50% 3,3
Всего 100% 650,0

Ингредиенты внутренней фазы, т.е. моногидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она и гидроксипропилцеллюлозу Klusel EXF (фирма Aqualon) смешивали и перемешивали в бункерном смесителе в течение приблизительно 200 оборотов. Смесь направляли в зону загрузки или в бункер двухшнекового экструдера. Пригодным двухшнековым экструдером является фармацевтический двухшнековый экструдер PRISM 16 мм (фирма Thermo Electron Corp., Waltham, Massachusetts).

На одном из концов двухшнекового экструдера расположена профилирующая головка с размером отверстия приблизительно 3 мм, Двухшнековый экструдер состоит из пяти отдельных зон или секций цилиндра, в которых можно независимо устанавливать различные параметры. По направлению от бункера к профилирующей головке, зоны в указанном порядке нагревали до следующих температур: 145°C, 145°C, 120°C, 80°C и 40°C. Скорость вращения шнека устанавливали на 150 об/мин, но можно использовать и более высокие скорости до 400 об/мин.

Экструдат или гранулы, поступающие из экструдера, охлаждали до комнатной температуры, выдерживая их в течение 15-20 мин. Затем охлажденные гранулы просеивали через сито с размером ячеек 18 меш. Охлажденные гранулы содержат безводную форму лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.

Для получения внешней фазы авицел и натриевую соль кроскармеллозы смешивали с полученными гранулами в пригодном бункерном смесителе, в течение приблизительно 200 оборотов. Стеарат магния сначала просеивали через сито с размером ячеек 30 меш. Затем стеарат магния перемешивали со смесью в течение приблизительно 60 оборотов. Конечную смесь прессовали в таблетки в стандартной ротационной машине для таблетирования (фирма Manesty Beta Press) при силе прессования в интервале от 6 кН до 40 кН или в прессе Claver, при силе прессования в интервале 5-15 кН. Получали монолитные таблетки твердость которых находится в интервале 100-400 Н, с приемлемой хрупкостью менее 1,0 мас.% после 500 падений.

Следующие таблетки получали аналогичным способом.

Пример 2
Количество в таблетке (мг)
Ингредиент Мас.%
Внутренняя фаза
Моногидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она 90,00% 765,0
Гидроксипропилцеллюлоза (HPC-EXF) 10,0% 85,0
Внешняя фаза
Стеарат магния Следовое количество (внешнее смазывающее вещество) Следовое количество
Всего 100% 850
Сила прессования (кН) Твердость (Н) Хрупкость (%) Время распадаемости (мин)
Пример 1 7 300 0.4 ~2.5
Пример 2 12 200 0.3 ~30

Следует понимать, что настоящее изобретение описано достаточно подробно, и настоящее описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объем изобретения, который определяется прилагаемыми пунктами формулы изобретения. Другие объекты, преимущества и модификации изобретения включены в объем прилагаемых пунктов формулы изобретения.

1. Способ получения фармацевтической композиции, включающий стадии:
(а) смешивания лекарственного соединения лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она по меньшей мере с одним эксципиентом для грануляции с образованием смеси,
(б) перемешивания указанной смеси в экструдере при одновременном нагревании указанной смеси до температуры ниже температуры плавления указанного лекарственного соединения, и
(в) экструзии указанной смеси с получением гранул.

2. Способ по п.1, где указанным соединением является моногидрат лактата 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.

3. Способ по п.1 или 2, где указанный эксципиент для грануляции выбирают из группы, включающей:
поливинилпирролидон, винилацетат, винилпропионат, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат-ацетат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат-ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, этиленоксид, пропиленоксид, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата, сополимеры 2-диметиламиноэтилметакрилата, полиакриламиды поли(гидроксиалкилакрилатов), полиакриламиды поли(гидроксиалкилметакрилатов), винилацетат и кротоновую кислоту, частично гидролизованный поливинилацетат, поливиниловый спирт, каррагинаны, галактоманнаны, ксантановую камедь, воду, сорбит, триэтил цитрат, триацетин, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат, триацетат глицерина, пропиленгликоль, диэтилсульфосукцинат натрия, моностеарат, глицерилпальмитостеарат, ацетилированный глицерилмоностеарат, моностеарат сорбита, цетилпальмитат, стеарат магния и стеарат кальция, гидрированное касторовое масло, гидрированное хлопковое масло, гидрированное соевое масло, гидрированное пальмовое масло, карнаубский воск, пчелиный воск, спермацетовый воск, микрокристаллический воск и парафин, цетиловый спирт, стеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, стеариновую кислоту, декановую кислоту, пальмитиновую кислоту, лауриновую кислоту и миристиновую кислоту.

4. Способ по п.1 или 2, где указанный эксципиент для грануляции выбирают из группы, включающей сорбит, гидроксипропилцеллюлозу и пропиленэтиленгликоль.

5. Способ по п.1 или 2, где температура нагревания составляет менее 140°C.

6. Способ по п.1 или 2, где указанные гранулы содержат безводный лактат 4-амино-5-фтор-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-она.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к микрочастице, включающей агломерат частиц, содержащих гидрофильное активное вещество, причем данная частица включает амфифильный полимер, состоящий из гидрофобного сегмента полигидроксикислоты и гидрофильного сегмента полисахаридов или полиэтиленгликоля, и гидрофильное активное вещество, или, более конкретно, к микрочастице, включающей агломерат частиц, содержащих гидрофильное активное вещество, причем данная частица имеет гидрофильный сегмент из амфифильного полимера во внутренней части и имеет внешний слой гидрофильного сегмента из амфифильного полимера, к способу ее получения, и к ее фармацевтической композиции.
Изобретение относится к стабилизированной аморфной форме аддитивной соли метансульфоновой кислоты и 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида, к фармацевтическим композициям, содержащим данную форму, к применению такой формы в способах диагностики или, предпочтительно, для терапевтического лечения теплокровных животных, особенно людей и к применению активных агентов, стабилизирующих аморфную форму иматиниба мезилата, в качестве интермедиатов для получения фармацевтических композиций.

Изобретение относится к медицине, а именно к пероральной фармацевтической композиции в виде однократных доз, содержащей комбинацию энтакапона, леводопы и карбидопы или их солей с одним или более сахарными спиртами; где энтакапон совместно микронизирован с одним или более сахарными спиртами и полученная таким образом смесь совместно микронизированного энтакапона и сахарного спирта имеет средний размер частиц менее чем 30 мкм.

Изобретение относится к композициям, обогащенным фитостеролами. .

Изобретение относится к твердой быстро-дезинтегрируемой лекарственной форме средства противопаркинсонического действия, содержащей в качестве активного фармацевтического ингредиента мемантин и/или мемантин гидрохлорид и целлюлозу II при следующем соотношении ингредиентов, мас.%: мемантин и/или мемантин гидрохлорид - 5-10, целлюлоза II - 90-95.

Изобретение относится к соединениям, представляющим собой (4,5-дигидрооксазол-2-ил)-(5,6,7,8-тетрагидрохиноксилан-5-ил)-амино и (4,5-дигидрооксазол-2-ил(-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-5-ил)-амино, или их фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям, в которых R представляет собой смесь энантиомеров, а также к соединениям, в которых R является энантиомерно обогащенным или энантиомерно чистым.

Изобретение относится к соединению формулы I и к его применению для изготовления лекарства для лечения депрессии, тревоги или их обеих: или к его фармацевтически приемлемым солям, где m представляет собой 0-3; n представляет собой 0-2; Аr представляет собой: возможно замещенный индолил; возможно замещенный индазолил; азаиндолил; 2,3-дигидро-индолил; 1,3-дигидро-индол-2-он-ил; возможно замещенный бензотиофенил; бензотиазолил; бензизотиазолил; возможно замещенный хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил; хинолин-2-он-ил; возможно замещенный нафталинил; возможно замещенный пиридинил; возможно замещенный тиофенил или возможно замещенный фенил; R 1 представляет собой: С1-6алкил; гетеро-С 1-6алкил; гало-С1-6алкил; гало-С2-6 алкенил; С3-7циклоалкил; С3-7циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкил-С3-6циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкокси; С1-6алкилсульфонил; фенил; тетрагидропиранил-С1-6алкил; фенил-С1-3 алкил, где фенильная часть возможно замещена; гетероарил-С 1-3алкил; R2 представляет собой: водород или C1-6алкил; и каждый Ra и Rb независимо представляет собой: водород; C1-6алкил; С1-6алкокси; гало; гидрокси или оксо; или Ra и Rb вместе образуют C1-2алкилен; при условии, что, когда m представляет собой 1, n представляет собой 2, и Аr представляет собой возможно замещенный фенил, тогда R 1 не является метилом или этилом, и где возможно замещенный означает один - три заместителя, выбранных из алкила, циклоалкила, алкокси, гало, галоалкила, галоалкокси, циано, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидроксиалкила, алкоксиалкила, пиразолила, -(CH2)q-S(O)rR f; -(СН2)q-С(=O)-NRgR h; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-R i или -(CH2)q-C(=O)-Ri ; где q является 0, r представляет собой 0 или 2, каждый R f, Rg и Rh независимо представляет собой водород или алкил, и каждый Ri независимо представляет собой алкил, и где «гетероарил» означает моноциклический радикал с 5-6 кольцевыми атомами, содержащий один, два кольцевых гетероатома, выбранных из N или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, «гетероалкил» означает алкильный радикал, включая разветвленный С4-С 7-алкил, где один атом водорода замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ORa, -NRb H, исходя из предположения, что присоединение гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где Ra представляет собой водород или С1-6алкил, Rb представляет собой C1-6алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где m равен 0, 1, 2; n равен 0, 1, 2, 3; каждый p, s, t равен 0 или 1; X представляет собой CHR8, где R8 представляет собой водород; представляет собой -CR9=C<, и тогда пунктирная линия представляет собой связь, R9 представляет собой независимо водород или C1-6-алкил, или где R9 вместе с одним из R2 или R20 образует прямую связь; R1 представляет собой водород; R 2 и R20 выбирают из: галогена, циано, полигалоген-С 1-6-алкила, C1-6-алкила, морфолинила, C 1-6-алкилокси, причем любая из указанных групп необязательно и независимо замещена гидрокси, NR21R22 , где R21 и R22 выбирают, каждый независимо, из водорода, C1-6-алкилкарбонила; или R2 и R20 вместе с фенильным циклом, к которому они присоединены, образуют нафталинильную группу; или один из R2 или R20 имеет значения, указанные выше, а другой из R 2 или R20 вместе с R9 образует прямую связь; R3 представляет собой водород; R4 и R5 представляют собой, каждый независимо, водород, C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил, С 2-6-алкенил или C1-6-алкилокси; или R6 представляет собой водород; когда p равен 1, тогда R7 представляет собой водород; Z представляет собой один из радикалов, представленных в формуле изобретения.
Изобретение относится к аллергологии и иммунологии
Наверх