Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов



Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов
Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов
Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов
Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов
Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов
Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов
Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов
Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов
Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов
Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов
Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов
Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов

 


Владельцы патента RU 2495020:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к улучшенному способу получения 2-(2-амино)алкиладамантанов общей формулы (I), которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ. Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов общей формулы (I) :

где X=H, OH; R=H, CH3, C2H5, заключается в восстановлении 2-адамантиленацетонитрила активным водородом, образующимся при взаимодействии гидроксида калия с алюминием, содержащимся в никель-алюминиевом (50/50) сплаве Ренея, при мольном соотношении нитрил:водород, равном 1:5-10. Восстановление ведут в водно-тетрагидрофурановой среде. Способ позволяет повысить технологичность синтеза за счет изменения условий проведения способа, получать более широкий ассортимент производных 2-(2-амино)алкиладамантанов, а также увеличить выход продуктов до 90-96% и их чистоту. 6 пр.

 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 2-(2-амино)алкиладамантанов общей формулы:

где Х=Н, ОН; R=H, СН3, С2Н5,

которые могут представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ.

В литературе описан способ синтеза 2-(2-амино)этиладамантана, заключающийся в восстановлении 2-адамантиленацетонитрила водородом на палладии под избыточным давлением (2-3 атм) с образованием адамантан-2-илацетонитрила и восстановлением последнего алюмогидридом лития в среде тетрагидрофурана. Общий выход 2-(2-амино)этиладамантана по двум стадиям составляет 68% [Photoinduced hydrogen atom abstraction in N-(adamantyl)phthalimides: structure-reactivity study in the solid state. Basaric N., Horvat M., Frankovic O., Mlinaric'-Majerski K., Neudorfl J., Griesbeck A.G. / Tetrahedron, 65 (2009), 1438-1443; United States Patent 4064258, Dec. 20, 1977, Inventors: Brian Lewis, Mountain View; Stefan H. Unger, Palo Alto; Karl G. Untch, THIAZOLE CARDIOVASCULAR AGENTS].

Недостатками данного способа являются его многостадийность, использование дорогостоящего катализатора (Pd) и абсолютного растворителя.

Описан способ получения 2-(2-амино)этиладамантана путем восстановления 2-адамантиленацетонитрила водородом на оксиде платины под давлением 20-30 атм [2-Adamantyl- and 2-adamantylidene-2-ethylamines. Mariani E., Schenone P. / I1 Farmaco; edizione scientifica, April 1976, V.31, Is. 4, P.272-276].

Недостатками данного способа являются использование дорогостоящего катализатора РtO2, применение аппарата, работающего под давлением (автоклава).

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ получения 2-(2-амино)этиладамантана путем восстановления 2-адамантиленацетонитрила алюмогидридом лития в среде абсолютного тетрагидрофурана. Реакционную массу кипятят при перемешивании в течение 8 часов. Затем добавляют воду, отфильтровывают осадок, из фильтрата отгоняют растворитель. Остаток перегоняют в вакууме. В результате получают смесь 2-(2-амино)этиладамантана и (2-адамантиленэтил)амина в массовом соотношении 7:3 соответственно. Общий выход продукта составляет 68%.

Недостатками данного метода синтеза являются необходимость использования абсолютного растворителя, образование неразделяемой смеси продуктов и, как следствие, невысокий выход целевого продукта.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения 2-(2-амино)алкиладамантанов, позволяющего проводить синтез в мягких условиях, с высоким выходом и высокой степенью чистоты.

Техническим результатом является повышение технологичности синтеза, расширение ассортимента химических соединений, в частности получение новых 2-(2-амино)алкиладамантанов, увеличение выхода и чистоты.

Предлагаемый технический результат достигается в способе получения 2-(2-амино)алкиладамантанов общей формулы:

где X=H, OH; R=H, CH3, C2H5, заключающемся в восстановлении 2-адамантиленацетонитрила в среде растворителя, отличающемся тем, что восстановление ведут активным водородом, образующимся при взаимодействии гидроксида калия с алюминием, содержащимся в никель-алюминиевом (50/50) сплаве Ренея в водно-тетрагидрофурановой среде, при мольном соотношении нитрил: водород, равном 1: 5-10.

Сущностью предлагаемого способа является восстановление непредельных адамантансодержащих нитрилов активным водородом, образующимся при взаимодействии алюминия из никель-алюминиевого сплава Ренея (с соотношением Al/Ni=50/50) с гидроксидом калия. При этом образуется водный раствор алюмината калия и водород, который восстанавливает одновременно сопряженные двойную связь и нитрильную группу.

Х=Н, ОН; R=H, СН3, С2Н5

К водно-тетрагидрофурановому раствору, содержащему гидроксид калия и соответствующий нитрил, порционно в течение 4-х часов прибавляют никель-алюминиевый сплав Ренея так, чтобы не допускать бурного кипения реакционной массы. После прибавления последней порции реакционную массу перемешивают при кипении в течение 1-4 часов (в зависимости от строения исходного нитрила). Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, отделяют органический слой и после удаления растворителя в остатке получают продукт с выходом 90-96% (в зависимости от строения исходного нитрила).

Способ осуществляется следующим образом.

К раствору непредельного нитрила в тетрагидрофуране (ТГФ) при перемешивании добавляют гидроксид калия и воду (соотношение ТГФ: Н2O=1:1; СКОН=0,5 моль/л). Порциями присыпают к полученному раствору никель-алюминиевый сплав Ренея в течение 4 ч, поддерживая умеренное газовыделение при мольных соотношениях реагентов нитрил:водород, равных соответственно 1:5-10. Затем кипятят реакционную массу при перемешивании 1-4 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют от образовавшегося скелетного никеля. От фильтрата отделяют органическую фазу и упаривают растворитель на водяной бане. Водную фазу экстрагируют толуолом (3×100 мл). Остаток после упаривания органического слоя смешивают с толуольным раствором и упаривают растворитель под вакуумом водоструйного насоса. Остаток перегоняют на масляном насосе. В результате получают продукт с выходом 90-96%.

Пример 1. Способ получения 2-(2-амино)этиладамантана.

В трехгорловую колбу объемом 1 л, снабженную обратным холодильником и мешалкой, помещают 8,9 г (0,052 моля) 2-адамантиленацетонитрила и растворяют в 110 мл ТГФ, при перемешивании добавляют 7,48 г (0,13 моль) КОН и 110 мл воды (соотношение ТГФ: Н2O=1:1; СКОН=0,5 моль/л). Порциями прибавляют 33,7 г (0,624 г-атома Аl) Ni/Al-сплава Ренея (Ni-Al 50/50) в течение 4 ч, поддерживая умеренное газовыделение. Затем кипятят реакционную массу 3 ч, фильтруют горячей, осадок промывают ТГФ. От фильтрата отделяют органическую фазу и упаривают растворитель на водяной бане. Водный слой экстрагируют толуолом (3×100 мл). Остаток после упаривания органического слоя смешивают с толуольным раствором, упаривают растворитель под вакуумом водоструйного насоса и перегоняют остаток на масляном насосе.

Выход 2-(2-амино)этиладамантана составляет 8,7 г (93%), т.кип.:98-102°С / 4 мм рт.ст. Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектроскопии - 99.95%.

Спектр ЯМР 1Н, (300 MГц, ССl4) δ, м.д.: 0.890-0.942 м (2Н NH 2, 1Н СН Ad), 1.145-1.157 к (2Н CH 2CH2NH2), 1.326-1.534 м (16Н Ad), 2.258-2.306 к (2Н CH2CH 2NH2).

Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (Iотн, %): 180 [М++1] (100%), 179.3 [М+] (10%), 178.3 [М+-1] (5%), 176.5 (1%), 175.7 (1%), 105.2 (1%).

ИК-спектр, ν см,-1: 667.2, 770.2, 797.9, 934.8, 1013.6, 1042.4, 1065.1, 1099.3, 1214.8, 1309.5, 1353.5, 1452.2, 1469.4, 1605.4, 1652.9, 2329.5, 2339.2, 2358.3, 2648.7, 2701.5, 2745.7, 2805.4, 2848.4, 2893.7, 3348.2, 3674.8.

Пример 2. Способ получения 2-(2-адаманил)пропан-1-амина.

Синтез 2-(2-адаманил)пропан-1-амина проводят аналогично синтезу 2-(2-амино)этиладамантана, за исключением использования 9,7 г (0,052 моля) 2-(адамант-2-илен)пропионитрила.

Выход 2-(2-адаманил)пропан-1-амина составляет 9,6 г (96%), т.кип.: 115-118°С / 4 мм рт.ст. Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектроскопии составляет 97.5%.

Спектр ЯМР 1Н, (300 MГц, ССl4) δ, м.д.: 0.702 с (2Н NH 2), 0.810-0.832 д (3Н СН 3), 1.252-1.288 д (1Н СН Ad), 1.420-1.460 д (2Н СН Ad), 1.617-1.696 м (2Н СН Ad, 1Н CH(CH3)CH2NH2), 1.742-1.815 м (8Н СН 2 Ad), 2.323-2.676 м (CH(CH3)CH 2NH2).

Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (Iотн, %): 194.9 [М+1] (6%), 194 [М+1] (41%), 192 (2%), 178 (1%), 177 (14%), 177 [М+1-17] (14%), 176 [М+1-17] (100%), 163 (2%), 162 (8%), 161.1 (12%), 147 (2%), 135 (3%), 134 (4%), 133.2 (9%), 132.2 (4%), 121.0 (3%), 120.1 (3%), 119.1 (5%), 117.1 (1%), 108.2 (2%), 107.0 (4%), 106.1 (3%), 105.0 (5%), 95.9 (1%), 95.0 (2%), 94.0 (2%),93.0 (6%), 91.8 (6%), 91.0 (12%), 81.9 (2%), 81.0 (5%), 81.0 (5%), 80.0 (5%), 79.1 (12%), 78.0 (5%), 77.0 (8%), 76.0 (1%), 70.2 (1%), 69.0 (1%), 68.1 (2%), 67.2 (7%), 66.0 (2%), 65.1 (4%), 63.0 (1%), 58.1 (2%), 57.0 (1%), 56.0 (3%), 55.1 (3%), 54.3 (1%), 53.1 (3%), 52.1 (1%), 51.2 (4%), 50.0 (2%), 43.0 (1%), 42.1 (2%), 41.1 (7%), 40.0 (2%).

ИК-спектр, ν см,-1: 662.2, 669.2, 704.2, 792.7, 806.1, 842.5, 932.8, 977.0, 994.8, 1043.3, 1061.4, 1099.0, 1314.6, 1354.3, 1452.2, 1469.4, 1605.4, 1653.0, 2329.5, 2840.8, 2898.7, 2960.1, 3346.2.

Пример 3. Способ получения 2-(2-адамантил)бутан-1-амина.

Синтез 2-(2-адамантил)бутан-1-амина проводят аналогично синтезу 2-(2-амино)этиладамантана, за исключением использования 10,5 г (0,052 моля) 2-(адамант-2-илен)бутиронитрила.

Выход 2-(2-адамантил)бутан-1-амина составляет 9,7 г (90%), т.кип.: 126-128°С / 4 мм рт.ст. Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектроскопии составляет 98.3%.

Спектр ЯМР 1Н, (300 MГц, ССl4) δ, м.д.: 0.706 с (2Н NH 2), 0.816-0.838 т (3Н СН 3), 1.252-1.288 д (1Н СН Ad), 1.420-1.460 д (2Н CH-Ad), 1.617-1.696 м (2Н СН Ad, 1Н CH(C2H5)CH2NH2), 1.742-1.815 м (8Н СН 2 Ad), 2.323-2.676 м (2Н CH(C2H5)CH 2NH2).

Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (Iотн, %): 208 [M++1] (100%), 207 [М+] (10%), 192 (2%), 178 (17%), 177 (14%), 176.5 (1%), 162 (8%), 161.1 (12%), 147 (2%), 135 (8%), 134 (4%), 105.2 (3%).

ИК-спектр, ν см,-1: 669.2, 704.2, 792.7, 806.1, 842.5, 934.8, 1013.6, 1042.4, 1065.1, 1099.3, 1214.8, 1309.5, 1353.5, 1452.2, 1469.4, 1605.4, 1652.9, 2329.5, 2840.8, 2898.9, 2962.1, 3348.2.

Пример 4. Способ получения 4-(2-амино)этиладамантан-1-ола.

Синтез 4-(2-аминоэтил)адамантан-1-ола проводят аналогично синтезу 2-(2-амино)этиладамантана за исключением использования 10,7 г (0,052 моля) 2-(5-гидроксиадамант-2-илен)ацетонитрила. При этом реакционную массу кипятят 4 ч.

Выход 4-(2-амино)этиладамантан-1-ола составляет 9,1 г (90%). Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектроскопии составляет 96.1%.

Спектр ЯМР 1Н, (300 MГц, ССl4) δ, м.д.: 0.890-0.942 м (2Н NH 2, 1Н CH-Ad), 1.145-1.157 м (2Н CH 2CH2NH2), 1.326-1.534 м (16Н Ad), 2.019 с (1H ОН), 2.254-2.306 к (2Н CH2CH 2NH2).

Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (Iотн, %): 196.3 [М+1] (6%), 195.3 [М+] (41%), 192 (2%), 178 (1%), 177 (14%), 177 [М+1-17] (14%), 176 [М+1-17] (100%), 163 (2%), 162 (8%), 161.1 (12%), 147 (2%), 135 (3%), 134 (4%), 133.2 (9%), 132.2 (4%), 121.0 (3%), 120.1 (3%), 119.1 (5%), 117.1 (1%), 108.2 (2%), 107.0.

ИК-спектр, ν см,-1: 668.1, 772.2, 810.0, 922.3, 1013.8, 1042.1, 1068.3, 1218.1, 1309.5, 1353.5, 1452.2, 1469.4, 1607.4, 1652.1, 2329.5, 2648.7, 2701.5, 2745.7, 2805.4, 2912.0, 3348.2, 3507.8, 3678.2.

Пример 5. Способ получения 4-(2-амино-1-метилэтил)адамантан-1-ола.

Синтез 4-(2-амино-1-метилэтил)адамантан-1-ола проводят аналогично синтезу 2-(2-амино)этиладамантана, за исключением использования 10,7 г (0,052 моля) 2-(5-гидроксиадамант-2-илен)пропионитрила. При этом реакционную массу кипятят 4 ч.

Выход 4-(2-амино-1-метилэтил)адамантан-1-ола 9,9 г (91%). Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектроскопии составляет 94.5%.

Спектр ЯМР 1Н, (300 MГц, ССl4) δ, м.д.: 0.702 с (2Н NH 2), 0.810-0.832 д (3Н СН 3), 1.252-1.288 д (1Н СН Ad), 1.420-1.460 д (2Н CH-Ad), 1.617-1.696 м (2Н СН Ad, 1Н CH(CH3)CH2NH2), 1.746-1.818 м (8Н СН 2 Ad), 2.033 с(1Н ОН), 2.363-2.766 т (2Н CH(CH3)CH 2NH2).

Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (Iотн, %): 211.1 [М+1] (11%), 210.2 (100%), 209.3 (9%), 208.3 (4%), 206.8 (2%), 206.2 (1%), 204.7 (1%), 194.2 (1%), 193.2 (4%), 192.3 (11%), 191.3 (7%), 190.4 (5%), 189.5 (4%), 188.5 (2%), 187.1 (2%).

ИК-спектр, ν см,-1: 810.0, 922.3, 965.3, 1054.6, 1091.7, 1151.7, 1303.3, 1339.8, 1451.1, 1596.7, 1665.7, 2912.0, 3507.8.

Пример 6. Способ получения 4-[1-(аминометил)пропил]адамантан-1-ола.

Синтез 4-[1-(аминометил)пропил]адамантан-1-ола проводят аналогично синтеза 2-(2-амино)этиладамантана за исключением использования 11,3 г (0,052 моля) 2-(5-гидроксиадамант-2-илен)бутиронитрила. При этом реакционную массу кипятят 4 ч.

Выход 2-(2-адамантил)бутан-1-амина составляет 10,7 г (93%). Содержание основного вещества по данным хромато-масс-спектроскопии составляет 96.3%.

Спектр ЯМР 1Н, (300 MГц, ССl4) δ, м.д.: 0.712 с (2H NH 2), 0.821-0.841 т (3Н СН 3), 1.252-1.288 д (2Н СН Ad), 1.420-1.460 д (2Н СН Ad), 1.617-1.696 м (2Н СН Ad, CH(CH3)CH2NH2), 1.744-1.818 м (8Н СН 2 Ad), 2.033 с (ОН), 2.363-2.681 т (CH(C2H5)CH 2NH2).

Масс-спектр, (ЭУ, 70 эВ), m/e (Iотн, %): 224.1 [М+1] (15%), 223.2 (100%), 206.8 (3%), 206.2 (1%), 194.2 (6%), 193.2 (4%), 192.3 (12%), 188.5 (2%), 187.1 (2%), 178 (3%), 177 (18%), 134 (6%), 133.2 (11%).

ИК-спектр, ν см,-1: 811.0, 928.3, 961.3, 1054.6, 1091.7, 1154.7, 1303.3, 1339.8, 1451.1, 1596.7, 1665.7, 2912.0, 3515.8.

Таким образом, предложенный способ синтеза 2-(2-амино)алкиладамантанов позволяет проводить синтез в мягких условиях, получать целевые соединения с высоким выходом и высокой степенью чистоты. Кроме того, данный способ может быть использован для получения производных адамантана, имеющих в своей структуре различные функциональные группы (например, гидроксигруппу), обладающих более выраженной биологической активностью.

Способ получения 2-(2-амино)алкиладамантанов общей формулы:

где Х=Н, ОН; R=H, СН3, С2Н5;
заключающийся в восстановлении 2-адамантиленацетонитрила в среде растворителя, отличающийся тем, что восстановление ведут активным водородом, образующимся при взаимодействии гидроксида калия с алюминием, содержащимся в никель-алюминиевом (50/50) сплаве Ренея в водно-тетрагидрофурановой среде, при мольном соотношении нитрил:водород, равном 1:5-10.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым стирольным производным, имеющим структурную формулу (А) в виде геометрических изомеров или таутомеров, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым алкинилфенильным производным, которые являются ингибиторами изомеразной активности в цикле превращений родопсина при офтальмическом заболевании или расстройстве.

Изобретение относится к новым производным циклоалкиламинов, обладающим ингибирующей активностью в отношении, по меньшей мере, одного транспортера моноаминов, выбранного из группы, состоящей из транспортера серотонина, транспортера дофамина и транспортера норэпинефрина.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Изобретение относится к новым циклогексиламиновым производным, имеющим структуру, соответствующую формуле (I),обладающим свойствами ингибитора активности по меньшей мере одного транспортера моноамина, такого как транспортер серотонина, транспортер допамина или транспортер норэпинефрина, или комбинации двух или более транспортеров.

Изобретение относится к новым производным аминоиндана формулы (Iа) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают эффектом антагониста NMDA рецептора и могут использоваться для получения лекарственного средства для лечения деменции.

Изобретение относится к новым производным 1-аминобутан-3-ола общей формулы I, и их физиологически приемлемых солей, обладающим анальгетическим действием и способностью связывать сайт габапентина.

Изобретение относится к новому применению производного адамантана-гидрохлорида (3-гидрокси-1-адамантил)-1-этиламина, формулы в качестве ингибитора репродукции вируса герпеса простого типа 1, действие которого распостраняется как на чувствительные, так и на резистентные к базовым противогерпетическим лекарственным препаратам, например - ацикловиру, штаммы вируса.
Изобретение относится к улучшенному способу получения хлоргидрата 1,3-бис(3,4-диаминофенокси)бензола. .

Изобретение относится к улучшенному способу получения аминоспирта, имеющего формулу где R1 и R2 выбраны из Н, C1-С6алкила, преобразованием глицерина. .

Изобретение относится к улучшенному способу получения сложных эфиров 4-(3,4-диаминофенокси)бензойной кислоты общей формулы где R=СН3, СН(СН)3 ,которые используются в качестве полупродуктов в синтезе термостабильных полимерных материалов.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-(3,4-диаминофенокси)бензойной кислоты, которая используются в качестве полупродуктов в синтезе термостабильных полимерных материалов.

Изобретение относится к улучшенному способу производства промежуточных продуктов, полезных в получении толтеродина, фезотеродина и других фармацевтически полезных соединений.

Изобретение относится к способу получения 4-(диметиламино)-1-алкил-1-метил-2-алкин-1-олов общей формулы (1): где R=C2H5, C4H 9, C6H13,которые представляют интерес как вещества, обладающие физиологической активностью, в частности холинолитическими свойствами.

Изобретение относится к способу получения аминофенольного соединения, представленного формулой (1) (где каждый из R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой атом водорода, C1-С6 алкильную группу, которая может быть замещена фенилом, или фенил; R1 и R2 вместе с соседним атомом азота могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пиперидинил и пиперазинил; гетероциклическая группа может быть замещена 1 заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-C6 алкильной группы и феноксигруппы, которая может иметь C1-С 6 алкоксигруппу, замещенную 1-3 атомами галогена), который включает введение циклогександионового соединения, представленного формулой (2) в реакцию с аминовым соединением, представленным формулой (3) (где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения), при нейтральных или основных условиях.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 2,7-бис[2-(диэтиламино)этокси]флуорен-9-она дигидрохлорида, известного под названием тилорон или амиксин и используемому в качестве иммуностимулирующего и противовирусного агента.

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается новых аминопроизводных бициклогептанов, а именно фармацевтических солей 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана формулы (1), их применения для лечения гриппа А.
Наверх