Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии



Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии
Применение модуляторов рецептора s1p в офтальмологии

 


Владельцы патента RU 2497513:

НОВАРТИС АГ (CH)

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Одним из объектов является применение 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (соединение А), его отдельных изомеров или смесей из этих изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов для получения лекарственного средства для лечения последствия пересадки роговицы или рефрактивной операции на роговице. Вторым объектом является способ лечения последствия пересадки роговицы или рефрактивной операции на роговице у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (соединение А), его отдельных изомеров или смесей из этих изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов. Изобретение обеспечивает лечение последствий глазного нарушения. 2 н.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к применению агониста рецептора S1P для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения глазных заболеваний.

Глазные заболевания, подлежащие лечению по настоящему изобретению, обычно включают глазные заболевания или нарушения, которые прямо или косвенно связаны с дегенерацией клеток сетчатки или роговицы, прежде всего с апоптозом. Глазные заболевания, как указано в данном контексте, включают в основном ишемическую ретинопатию, ишемическую невропатию переднего зрительного нерва, все формы неврита зрительного нерва, возрастную дегенерацию желтого пятна (AMD), сухая форма (сухая AMD) и мокнущая форма (мокнущая AMD), диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна (DME), пролиферативную диабетическую ретинопатию (PDR), кистозный отек желтого пятна (СМЕ), отслоение сетчатки, пигментный ретинит (RP), синдром Штаргардта, детскую дегенерацию желтого пятна (болезнь Беста), врожденный амавроз Лебера и другую наследственную дегенерацию сетчатки, патологическую миопию, ретролетальную фиброплазию, наследственную невропатию зрительного нерва Лебера, последствия пересадки роговицы или рефрактивной операции на роговице, сухой кератоконъюнктивит (KCS) или сухой кератит и герпетический кератит.

Указанные глазные заболевания предпочтительно выбирают из группы, включающей; сухую AMD, мокнущую AMD, диабетическую ретинопатию, диабетический отек желтого пятна (DME), пролиферативную диабетическую ретинопатию (PDR), пигментный ретинит (RP) и сухой кератоконъюнктивит (KCS), более предпочтительно указанные глазные заболевания выбирают из группы, включающей: сухую AMD, мокнущую AMD, DME и PDR.

Предпочтительно указанное глазное заболевание означает также PDR.

Предпочтительно указанное глазное заболевание означает также DME.

Предпочтительно указанное глазное заболевание означает также сухой кератоконъюнктивит (KCS).

Наиболее предпочтительно указанное глазное заболевание выбирают из сухой AMD и мокнущей AMD.

В настоящем описании термины «лечение» или «лечить» относятся к профилактическому лечению и к целебному действию или к действию, ослабляющему интенсивность заболевания, включая лечение пациентов группы риска, предрасположенных к данному заболеванию или предположительно относящихся к группе риска, а также лечение страдающих от заболевания пациентов или пациентов, которым установлен соответствующий диагноз.

Агонистами рецепторов S1P называются соединения, которые оказывают агонистическое действие на один или более рецепторов фосфата сфингозина-1, такие как S1P1-S1P8. Связывание агониста с рецептором S1P может привести, например, к диссоциации внеклеточных гетеротримерных G-белков с образованием Gα-ГТФ и Gβγ-ГТФ, и/или к увеличению степени фосфорилирования связанного с агонистом рецептора и активации последующих путей передачи сигнала/киназ.

Агонисты рецептора S1P обычно являются аналогами сфингозина, такими как 2-замещенный 2-аминопропан-1,3-диол или производные 2-аминопропанола, например, соединение, содержащее группу формулы Х

где Z означает Н, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С26алкинил, фенил, фенил, замещенный группой ОН, C16алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С38циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН, или CH2-R4z. где R4z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а)

где Z1 означает простую связь или О, предпочтительно О,

каждый из R5z и R6z независимо означает Н или С14алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена,

R1z означает ОН, ацилокси или остаток формулы (а), а каждый из R2z и R3z независимо означает Н, С14алкил или ацил.

Группа формулы Х означает функциональную группу, присоединенную в качестве концевой группы к основному фрагменту, который является гидрофильным или липофильным и включает в состав молекулы один или более алифатических, алициклических, ароматических и/или гетероциклических остатков, при этом образуется молекула, где по крайней мере одна из групп Z и R1z означает или включает остаток формулы (а), которая действует в качестве агониста в отношении одного или более рецепторов сфингозин-1 -фосфата.

Примеры предпочтительных агонистов рецептора S1P включают, например,

- соединения, заявленные в ЕР 627406 А1, например, соединение формулы I

где R1 означает С1222алкил с прямой или разветвленной цепью, которая содержит в своем составе химическую связь или гетероатом, которые выбирают из двойной связи, тройной связи, О, S, NR6, где R6 означает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил и карбонил, и/или

которая содержит в качестве заместителя группу алкокси, алкенилокси, алкинилокси, аралкилокси, ацил, алкиламино, алкилтио, ациламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, ацилокси, алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксиимино, гидрокси или карбокси, или

R1 означает

фенилалкил, где алкил включает прямую или разветвленную цепь, содержащую от 6 до 20 атомов углерода, или

фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 30 атомов углерода, причем указанный фенилалкил является замещенным радикалами, выбранными из группы, включающей

- С620алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном,

- С620алкокси с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный галогеном,

- С620алкенилокси с прямой или разветвленной цепью,

- фенилалкокси, галогенфенилалкокси, фенилалкоксиалкил, феноксиалкокси или феноксиалкил,

- циклоалкилалкил, замещенный C620алкилом,

- гетероарилалкил, замещенный С620алкилом,

- гетероциклический С620алкил или

- гетероциклический алкил, замещенный С320алкилом,

и где

алкил содержит в углеродной цепи химическую связь или гетероатом, которые выбирают из двойной связи, тройной связи. О, S, сульфинил, сульфонил, или NR6, где R6 имеет значения, указанные выше, и

содержит в качестве заместителя алкокси, алкенилокси, алкинилокси, аралкилокси, ацил, алкиламино, алкилтио, ациламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, ацилокси, алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, а

каждый R2, R3, R4 и R5 независимо означает Н, С14алкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, заявленные в ЕР 1002792 А1, например, соединение формулы

где m равно 1-9, а каждый R'2, R'3, R'4 и R'5 независимо означает Н, алкил или ацил,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, заявленные в ЕР0778263 А1, например, соединение формулы

где W означает Н, C16алкил, С26алкенил или С26алкинил, незамещенный или ОН-замещенный фенил, R”4O(CH2)n, или C16алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С38циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН,

Х означает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью,

содержащий p атомов углерода, или незамещенный или замещенный алкокси с прямой цепью, содержащий (р-1) атомов углерода, например, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С16алкил, ОН, С16алкокси, ацилокси, амино, C16алкиламино, ациламино, оксо, галоген(С16)алкил, галоген, незамещенный фенил и фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей С16алкил, ОН, C16алкокси, ацил, ацилокси, амино, C16алкиламино, ациламино, галоген(С16)алкил и галоген,

Y означает Н, C16алкил, ОН, C16алкокси, ацил, ацилокси, амино, С16алкиламино, ациламино, галоген(С16)алкил или галоген,

Z2 означает простую связь или алкилен с прямой цепью, содержащий q атомов углерода, каждый p и q независимо друг от друга равен целому числу от 1 до 20, при условии, что 6≤p+q≤23, m' равно 1, 2 или 3, n равно 2 или 3, каждый R”1, R”2, R”3 и R”4 независимо означает Н, С14алкил или ацил, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, заявленные в WO 02/18395, например, соединение формулы IVa или IVb

или

где Ха означает О, S, NR1s или группу -(СН2)na- незамещенную или замещенную 1-4 атомами галогена, Па равно 1 или 2, R1s означает Н или С14алкил, незамещенный или замещенный галогеном, R1a означает Н, ОН, С14алкил или O(С14)алкил, незамещенный или замещенный 1-3 атомами галогена, R1b означает Н, ОН или С14алкил, незамещенный или замещенный галогеном, каждый R2a независимо выбирают из Н или С14алкила, незамещенного или замещенного галогеном, Р означает Н, ОН, галоген или O(С14)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, а P3b означает Н, ОН, галоген, С14алкил, незамещенный или замещенный группой гидрокси, или O(C14)алкил, незамещенный или замещенный галогеном, Ya означает -СН2-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -С(=NOH)-, О или S, a R4a означает С414алкил или C414алкенил,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

соединения, заявленные в WO 02/076995, например, соединение формулы V

где

mc равно 1, 2 или 3,

Xc означает О или простую связь,

R1c означает Н, С16алкил, необязательно замещенный группами ОН, ацил, галоген, С310циклоалкил, фенил или гидроксифенилен; или означает С26алкенил, С26алкинил или фенил, необязательно замещенный группой ОН, R2c означает

где R5c означает Н или С14алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, а R6c означает Н или С14алкил, необязательно замещенный галогеном,

каждый R3c и R4c независимо означает Н, С14алкил, необязательно замещенный галогеном, или ацил, а

Rc означает С1320алкил, который необязательно содержит в цепи атом кислорода и который необязательно замещен группой нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, или остаток формулы (а)

где R7c означает Н, С14алкил или С14алкокси, a R8c означает замещенный С120алканоил, фенил(С114)алкил, где С114алкил необязательно замещен галогеном или группой ОН; означает циклоалкил(С114)алкокси или фенил(С114)алкокси, где циклоалкил или фенил необязательно замещен группами галоген, С14алкил и/или С14алкокси, фенил(С114)алкокси(С114)алкил, фенокси(С114)алкокси или фенокси(С114)алкил,

Rc означает также остаток формулы (а), где R8c означает С114алкокси, если R1c означает С14алкил, С26алкенил или С26алкинил,

или соединение формулы VI

где

nx равно 2, 3 или 4,

R1x означает H, С16алкил, необязательно замещенный группами ОН, ацил, галоген, циклоалкил, фенил или гидроксифенилен; означает С26алкенил, С36алкинил или фенил, необязательно замещенный группой ОН,

R2x означает Н, С14алкил или ацил,

каждый R3x и R4x независимо означает Н, С14алкил, необязательно замещенный группой галоген или ацил,

R5x означает Н, С14алкил или С14алкокси, а

R6x означает C120алканоил, замещенный группой циклоалкил; означает циклоалкил(С114)алкокси, где циклоалкил необязательно замещен группами галоген, С14алкил и/или С14алкокси; означает фенил(С114)алкокси, где фенил необязательно замещен группами галоген, С14алкил и/или С14алкокси,

R6x означает также С414алкокси, если R1x означает С24алкил, замещенный группой ОН, или пентилокси или гексилокси, если R1x означает С14алкил,

при условии, что P6x не означает фенилбутиленокси, если R5x означает Н или R1x означает метил,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, заявленные в WO 02/06268 A1, например, соединение формулы VII

где каждый R1d и R2d независимо означает Н или аминозащитную группу, R3d означает водород, гидроксизащитную группу или остаток формулы

R4d означает (низш.)алкил,

nd равно целому числу 1-6,

Xd означает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-СН2- (где D означает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы а, указанной ниже,

Yd означает простую связь, С110алкилен, С110алкилен, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b, С110алкилен, содержащий в середине или в концевом фрагменте углеродной цепи атомы О или S, или C110алкилен, содержащий в середине или в концевом фрагменте углеродной цепи атомы О или S, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b,

R5d означает водород, циклоалкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b, арил, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b, или гетероцикл, замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из групп а и b,

каждый R8d и R7d независимо означает Н или заместитель, выбранный из группы а,

каждый R8d и R9d независимо означает Н или С14алкил, необязательно замещенный галогеном,

«группа а» включает галоген, (низш.)алкил, галоген(низш.)алкил,

(низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, карбоксил, (низш.)алкоксикарбонил, гидрокси, (низш.)алифатический ацил, амино, моно(низш.)алкиламино, ди(низш.)алкиламино, (низш.)алифатический ациламино, циано или нитро, а

«группа b» включает циклоалкил, арил, гетероцикл, каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы а,

при условии, что если R5d означает водород, то Yd означает простую связь или C110алкилен с прямой цепью,

или их фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,

- соединения, заявленные в JP-14316985 (JP 2002316985), например, соединение формулы VIII

где R1e, R2e, R3e, R4e, R5e, R6e, R7e, ne, Xe и Ye имеют значения, указанные в JP-14316985,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат или сложный эфир,

- соединения, заявленные в WO 03/29184 и WO 03/29205, например, соединения формулы IX

где Xf означает О или S, a R1f, R2f, R3f и nf имеют значения, как заявлено в WO 03/29184 и WO 03/29205, каждый R4f и R5f независимо означает Н или остаток формулы

где каждый R8f и R9f независимо означает Н или С14алкил, необязательно замещенный галогеном,

например, 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, заявленные в WO 03/062252 A1, например, соединение формулы X'

где

Ar означает фенил или нафтил, каждый mg и ng независимо равен 0 или 1, А выбирают из группы, включающей СООН, РО3Н2, PO2H, SO3H, PO(C13алкил)ОН и 1Н-тетразол-5-ил, каждый R1g и R2g независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или С14алкил, необязательно замещенный галогеном, R3g означает Н или С14алкил, необязательно замещенный галогеном или группой ОН, каждый R4g независимо означает галоген или необязательно галоген(С14)алкил или галоген(С13)алкокси, а каждый Rg и М имеет одно из значений, указанных для соединений В и С, соответственно, в WO 03/062252 А1,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат,

- соединения, заявленные в WO 03/062248 A2, например, соединение формулы XI

где Ar означает фенил или нафтил, n равно 2, 3 или 4, А означает СООН, 1Н-тетразол-5-ил, РО3Н2, РО2Н2, -SO3H или PO(R5h)OH, где R5h выбирают из группы, включающей С14алкил, гидрокси(С14)алкил, фенил, -СО-(С13)алкокси и -СН(ОН)-фенил, где указанный фенил или фенильная группа необязательно является замещенной, каждый R1h и R2h независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или необязательно галоген(С16)алкил или галогенфенил, P3h означает Н или С14алкил, необязательно замещенный галогеном и/или группой ОН, каждый R4h независимо означает галоген, ОН, СООН, С14алкил, S(O)0,1 или 213)алкил, С13алкокси, С36циклоалкокси, арил или аралкокси, где алкильные группы необязательно замещены 1-3 атомами галогена, а каждый Rg и М имеет одно из значений, указанных для соединений В и С, соответственно, в WO 03/062248 A2,

- соединения, заявленные в WO 04/026817 А, например, соединения формулы XII

где R1j означает галоген, тригалогенметил, С14алкил, С14алкокси, С14алкилтио, С14алкилсульфинил, С14алкилсульфонил, аралкил, необязательно замещенный фенокси или аралкилокси,

R2j означает Н, галоген, тригалогенметил, С14алкил, С14алкокси, аралкил или аралкилокси,

R3j означает Н, галоген, CF3, С14алкил, С14алкокси, С14алкилтио или бензилокси,

R4j означает Н, С14алкил, фенил, необязательно замещенный бензил или бензоил, или алифатический (низш.)С15ацил,

R5j означает Н, моногалогенметил, С14алкил, С14алкоксиметил, С14алкилтиометил, гидроксиэтил, гидроксипропил, фенил, аралкил, С24алкенил или -алкинил,

каждый R6j и R7j, независимо означает Н или С14алкил, или R7j также означает остаток формулы

где каждый R8j, и R9j независимо означает Н или С14алкил, необязательно замещенный галогеном,

Xj означает О, S, SO или SO2, а

nj равно целому числу от 1 до 4, например, 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-метилбутан-1-ол или 2-амино-4-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]-2-этилбутан-1-ол,

- соединения, заявленные в WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 или WO 05/113330, например, соединения формулы XIIIa или XIIIb

где

Ak означает COOR5k OPO(OR5k)2, PO(OR5k)2, SO2OR5k, POR5kOR5k или 1H-тетразол-5-ил, R5k означает Н или C16алкил,

Wk означает химическую связь, С13алкилен или С23алкенилен,

Yk означает С610арил или С39 гетероарил, необязательно замещенный 1-3 радикалами, выбранными из группы, включающей галоген, ОН, NO2, С16алкил, C16алкокси; означает галоген(С16)алкил и галоген(С16)алкокси,

Zk означает гетероциклическую группу, указанную в WO 04/103306 A, например, азетидин,

R1k означает С610арил или С39гетероарил, необязательно замещенный группой C16алкил, С610арил, С610арил(С14)алкил, С39 гетероарил, С39 гетероарил(С14)алкил, С38циклоалкил, С38циклоалкил(С14)алкил, С38гетероциклоалкил или С38гетероциклоалкил(С14)алкил, причем любой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в составе

R1k замещен 1-5 группами, выбранными из группы, включающей галоген, С16алкил, C16алкокси и галоген(С16)алкил или галоген(С16)алкокси,

R2k означает И, C16алкил, галоген(С16)алкил, галоген(С26)алкенил или галоген(С26)алкинил, а

каждый R3k или R4k независимо означает Н, галоген, ОН, C16алкил, C16алкокси или галоген(С16)алкил или галоген(С16)алкокси,

и их N-оксиды или пролекарства,

или их фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат.

В другом варианте осуществления изобретения агонистом рецептора S1P, предназначенным для применения по изобретению, является селективный рецептор S1P1, например, соединение, которое характеризуется по крайней мере в 20 раз более высокой селективностью в отношении рецептора S1P1 по сравнению с рецептором S1P3, например, в 100, 500, 1000 или 2000 раз более высокой селективностью, причем указанную селективность определяют по соотношению ЕС50 для рецептора S1P1 и ЕС50 для рецептора S1P3, которые рассчитывают по данным анализа связывания с 35S-ГТФγS. Указанное соединение характеризуется величиной ЕС50 для связывания с рецептором S1P1, равной 100 нМ или менее по данным анализа связывания с 35S-ГТФγS. Типичные агонисты рецептора S1P1 включают, например, соединения, перечисленные в заявке WO 03/061567, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, например, соединение формулы XIV или XV

или

Следует понимать, что если соединения формул I-XV содержит один или более асимметрических центров в молекуле, то в настоящее изобретение включены также различные их оптические изомеры, а также рацематы, диастереоизомеры и их смеси. Если асимметрический атом углерода в соединениях формулы III или IVb содержит аминогруппу, то указанный атом углерода предпочтительно находится в R-конфигурации.

Соединения указанных выше формул существуют в свободной форме или в форме соли. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений указанных выше формул включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат или соответственно, соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, и соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Соединения и соли по настоящему изобретению включают гидраты и сольваты.

Указанный выше ацил означает остаток Ry-CO-, где Ry означает С16алкил, С36циклоалкил, фенил или фенил(С14)алкил. Если не указано иное, алкил, алкокси, алкенил или алкинил включают прямую или разветвленную цепь.

Если соединения формулы I содержат замещенную углеводородную цепь R1, то заместители предпочтительно включают галоген, нитро, амино, гидрокси или карбокси. Если углеводородная цепь прервана необязательно замещенным фениленом, то углеводородная цепь предпочтительно является незамещенной. Замещенный фенилен включает заместители, предпочтительно галоген, нитро, амино, метокси, гидрокси или карбокси.

Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R1 означает С1320алкил, необязательно замещенный группами нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и более предпочтительно соединения, в которых R1 означает фенилалкил, замещенный группой С614алкил, необязательно замещенной галогеном, а алкильная группа означает С16алкил, необязательно замещенный группой гидрокси. Более предпочтительно R1 означает фенилС16алкил, замещенный в фенильном цикле прямой или разветвленной, предпочтительно прямой С614алкильной цепью. С614алкил находится в орто-, мета- или пара-положении, предпочтительно в пара-положении.

Предпочтительно каждый R2-R5 означает Н.

Предпочтительное соединение формулы I означает 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Прежде всего предпочтительным агонистом рецептора S1P формулы I является FTY720, то есть 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение А), например, в форме гидрохлорида:

Предпочтительным соединением формулы II является соединение, в котором R'2-R'5 означают водород, a m равно 4, то есть 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение В), например, в форме гидрохлорида.

Предпочтительным соединением формулы III является соединение, в котором W означает СН3, каждый R”1-R”3 означает Н, Z2 означает этилен, Х означает гептилокси и Y означает водород, то есть 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (в данном контексте соединение С), например, в форме гидрохлорида. Прежде всего предпочтителен R-энантиомер.

Предпочтительным соединением формулы IVa является фосфат FTY720 (R2a означает Н, R3a означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVb фосфат соединения С (R2a означает Н, R3b означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН, Ya означает О и R4a означает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения В.

Предпочтительным соединением формулы V является моно[(Р)-2-амино-2-метил-4-(4-пентилоксифенил)бутиловый]эфир фосфорной кислоты.

Предпочтительным соединением формулы VIII является (2К)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.

Предпочтительным соединением формулы IX является соединение, в котором Xf означает S или О, R1f означает бензилокси, R2f, R4f и R5fj каждый означает Н, R3f означает Cl и nf равен 2.

Предпочтительным соединением формулы XII является соединение, в котором Xj означает S или О, R1j означает бензилокси, R2j, R4j, R6j и R7j каждый означает Н, R3j означает Cl, R5j означает гидроксиэтил или гидроксипропил, a nj равно 2.

Аффинность связывания агонистов рецептора S1P с индивидуальными рецепторами S1P человека определяли с использованием следующих методов анализа.

Временная трансфекция клеток НЕК293 рецепторами S1P человека

Рецепторы EDG и Gi белки клонировали и смешивали равные количества четырех кДНК для рецептора EDG, Gi-α, Gi-β and Gi-γ и использовали для трансфекции монослоев клеток НЕК293 методом осаждения фосфатом кальция (М.Wigler и др.. Cell. 11;223 и (1977), DS Im и др., Mol. Pharmacol. 57;753 (2000). Смесь ДНК, содержащую 25 мкг ДНК и 0,25 М CaCl2, добавляли в буферный раствор HEPES, содержащий 2 мМ Na2HPO4. Субконфлуентные монослои клеток НЕК293 добавляли 25 мМ раствор хлороквина и затем осадок ДНК добавляли в клетки. Через 4 ч монослои промывали фосфатно-солевым буферным раствором и добавляли среду (90% модифицированная незаменимая среда Дубелько (DMEM) и F-12, 1:1+10% эмбриональная телячья сыворотка). Клетки собирали через 48-72 ч после добавления ДНК в буферном растворе НМЕ (20 мМ HEPES, 5 мМ MgCl2, 1 мМ EDTA, рН 7,4), содержащем 10% сахарозу, на ледяной бане и разрушали в гомогенизатореОоипсе. После центрифугирования при 800×g супернатант разбавляли буферным раствором НМЕ в отсутствии сахарозы и центрифугировали при 100000×g в течение 1 ч. Полученный осадок снова гомогенизировали и центрифугировали в течение еще 1 ч при 100000×g. Осадок неочищенной мембранной фракции снова суспендировали в буферном растворе НМЕ, содержащем сахарозу, разделяли на аликвотные части и быстро замораживали погружением в жидкий азот, Мембранную фракцию хранили при -70°С. Концентрацию белка определяли спектрофотометрическим методом Бредфорда.

Анализ связывания с ГТФγS с использованием мембранных фракций рецептор S1P/HEK293

Анализ связывания с ГТФγS проводили, как описано в статье D.S. Im и др., Mol. Pharmacol. 57:753 (2000). Опосредованное лигандом связывание ГТФγS с G-белками определяли в буферном растворе для связывания ГТФ (50 мМ HEPES, 100 мМ Nad, 10 мМ MgCl2, рН 7,5) с использованием 25 мкг мембранной фракции, выделенной из временно трансфектированных клеток НЕК293, В мембранную фракцию добавляли лиганд в присутствии 10 мкМ ГДФ и 0,1 нМ [35S]ГТФγS (1200 Ки/ммоль) и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Связанный ГТФγS отделяли от несвязанного на сборщике клеток Brandel (Gaitherburg, MD) и радиоактивность измеряли на жидкостном стинциляционном счетчике.

Соединения формулы А описаны, например, в заявках WO 94/09010, WO 95/16691, WO 96/41807, USP 5362718 или WO 99/15530, включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Их можно получить по известным методикам или аналогичным способом, как описано в указанных заявках.

Серия дополнительных вариантов осуществления изобретения включает следующие объекты:

1.1. Способ лечения офтальмологического заболевания, который заключается в том, что страдающему от заболевания субъекту вводят терапевтически эффективное количество агониста рецептора S1P.

Предпочтительным агонистом рецептора S1P является соединение А, В или С, (2К)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол, или соединение формулы IX, где Xf означает S или О, R1f означает бензилокси, R2f, R4f и R3fj каждый означает Н, R3f означает Cl и nf равно 2.

Термин «введение», использованный в данном контексте, означает пероральное, ректальное, парентеральное и местное введение. Наиболее предпочтительным способом введения является местное введение.

Эффективность при лечении указанных офтальмологических заболеваний оценивали, например, с использованием следующих моделей,

1) Генетические модели животных с дегенерацией сетчатки, например, мыши rd (как описано в статье Li и др.. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2981-2989 (2001), мыши с дефицитом Rpe65 (Van Hooser и др., PNAS 97: 8623-8628 (2000)), крысы RCS (Faktorovich и др.. Nature 347:83-86 (1990)), мыши rds (Ali и др.. Nature Genetics 25: 306-310 (2000)), собаки rcdl (Suber и др., PNAS 90: 3968-3972(1993)).

2) Экспериментальная дегенерация сетчатки, индуцированная следующими факторами:

- облучение светом мышей (Wenzel и др., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci, 42:1653-1659 (2001)) или крыс (Faktorovich и др., J. Neurosci: 12:3554-3567 (1992)),

- введение N-метил-N-нитрозомочевины (Kiuchi и др., Exp.Eye Res. 74; 383-392 (2002)) или иодата натрия (Sorsby & Harding, Vision Res. 2:139-148 (1962)).

3) Экспериментальная модель повреждения оптического нерва (ON)

- разрушение ON у мышей (Levkovitch-Verbin и др., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41:4169-4174 (2000)) и у крыс (Yoles и Schwartz, Exp. Neurol. 153:1-7 (1998)),

- поперечный надрез ON у крыс (как описано в статье Martin и др.. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43: 2236-2243 (2002), Solomon и др. J. Neurosci. Methods 70:21-25 (1996)),

- экспериментальная временная (острая) ишемия сетчатки у крыс после перевязки глазного сосуда (как описано в статье Lafuente и др., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42:2074-2084 (2001)) или катетеризация передней камеры глазного яблока (Buchi и др., Ophthalmologica 203:138-147 (1991)),

- внутриглазная инъекция эндотелина-1 крысам (Stokely и др., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43: 3223-3230 (2002)) или кроликам (Takei и др.., Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol 231:476-481 (1993)).

Фармацевтические композиции по изобретению включают, например, в случае форм для энтерального или парентерального введения, от приблизительно 5% до приблизительно 90%, предпочтительно от приблизительно 10% до приблизительно 80% активного ингредиента. Фармацевтические композиции по изобретению получают, например, в случае форм для энтерального или парентерального введения в виде стандартных лекарственных форм, таких как драже, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Их получают известным способом, например, стандартным смешиванием, гранулированием, нанесением покрытия, растворением или лиофилизацией. Например, фармацевтические композиции для перорального введения получают при смешивании активного ингредиента с твердыми носителями, при необходимости при гранулировании полученной смеси и переработке смеси или гранул при необходимости после добавления соответствующих эксципиентов в ядра таблеток или драже.

Пригодными носителями являются прежде всего наполнители, такие как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмальные пасты, полученные, например, из кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и при необходимости дезинтегрирующие агенты, такие как указанные выше крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соли, например, альгинат натрия. Эксципиентами прежде всего являются агенты, повышающие текучесть, кондиционеры текучести и замасливатели, например, кремниевая кислота, стеариновая кислота или их соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже покрывают пригодной, необязательно энтеросолюбильной оболочкой, при этом используют концентрированные растворы Сахаров, включающие аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для нанесения покрытий в пригодных органических растворителей или смесях растворителей, или для нанесения энтеросолюбильных оболочек используют растворы пригодных препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В покрытия таблеток или драже можно также добавлять красители или пигменты с целью идентификации различных лекарственных форм и различных доз активного ингредиента.

К другим пероральным фармацевтическим композициям относятся твердые желатиновые капсулы, а также мягкие запечатанные капсулы из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Твердые желатиновые капсулы могут включать активный ингредиент в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как крахмалы, и/или глидантами, такими как тальк или стеарат магния, и при необходимости со стабилизаторами. В случае мягких желатиновых капсул активный ингредиент предпочтительно растворяют или суспендируют в пригодных жидкостях, таких как жирные масла, вазелиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, и при необходимости добавляют также стабилизаторы.

Пригодными ректальными фармацевтическими композициями являются суппозитории, содержащие комбинацию активного ингредиента с материалом основы для суппозиториев. Пригодные материалы основы для суппозиториев включают, например, природные или синтетические триглицериды, углеводороды парафинового ряда, полиэтиленгликоли или высшие спирты. Можно использовать желатиновые ректальные капсулы, включающие комбинацию активного ингредиента с материалом основы. Пригодные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли и углеводороды парафинового ряда.

Для парентерального введения вливанием и/или инъекцией можно использовать водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например, в форме водорастворимой соли, а также суспензии активного ингредиента, при этом можно использовать пригодные липофильные растворители или носители, такие как жирные масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды, или водные суспензии, включающие повышающие вязкость агенты, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран, и необязательно стабилизаторы.

Соединения можно также вводять местным способом в глаз или окологлазную область, например, в виде глазных капель, глазных суспензий или мазей, в виде субконьюктивальных, перибульбарных, ретробульбарных или внутривитреальных инъкций, причем указанные соединения можно использовать в устройствах для замедленной доставки, таких как коньюктивальные микрокамеры, микросферы или другие устройства для замедленной доставки в периокулярную или внутриглазную область.

Доза активного ингредиента зависит от вида теплокровного животного, возраста и индивидуального состояния, а также от способа введения. Обычно приблизительная суточная доза для перорального введения пациенту массой тела приблизительно 75 кг составляет от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг. В случае местного введения пригодная приблизительная суточная доза изменяется от 0,001 до 10 мг в зависимости от способа введения. Количество активного ингредиента в составе для местного введения обычно составляет меньшую величину по сравнению с пероральными или парентеральными составами. Обычно содержание активного агента в составе для местного введения изменяется в интервале от 0,01% до 10% в расчете на общую массу состава.

1. Применение 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (соединение А), его отдельных изомеров или смесей из этих изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов, для получения лекарственного средства для лечения последствия пересадки роговицы или рефрактивной операции на роговице.

2. Способ лечения последствия пересадки роговицы или рефрактивной операции на роговице у субъекта нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (соединение А), его отдельных изомеров или смесей из этих изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратов.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области медицины и может применяться при лечении гнойных ран и ожогов. .

Изобретение относится к области микрокапсулирования лекарственных препаратов на примере риванола, который может быть использован в качестве противомикробного, противогрибкового препарата наружного применения.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для профилактики нагноения послеоперационных ран. .

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения абцессов, нагноившихся остаточных полостей и кистозных образований. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой пластину сорбционную, содержащую фурацилин, отличающуюся тем, что в процессе ее получения использован дополнительный формообразователь глина кимериджская (голубая) лечебная «Ундоровская» порошкообразная, раствор хитозана, диметилсульфоксид, глицерин, кислота уксусная и вода очищенная, при следующем соотношении компонентов (мас.%): фурацилин 0,75-1,5; диметилсульфоксид 2,5-5,0; глина голубая 7,5-8,5; кислота уксусная 98% 1,5-3,0; хитозан 2,5-4,5; глицерин (7,5-8,5); вода очищенная до 100,0.
Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии и физиотерапии, и может быть использовано для лечения хронического тонзиллита. .
Изобретение относится к области медицины, а именно дерматовенерологии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и касается лечения ран и раневой инфекции кожи и мягких тканей. .

Изобретение относится к области медицины. .

Предложена фармацевтическая композиция в виде спрея для лечения поражений нелетальными раздражающими средствами (например, морфолида пеларгониевой кислоты), содержащая педифен, при соотношении ингредиентов, мас./об.%: педифен гидрохлорид 0,01-10,0; натрия хлорид 0,1-10,0; вода для инъекций до 100 мл.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения травматических и дистрофических повреждений роговицы глаза. Для этого в конъюнктивальную полость или эндоназальным путем вводят пептидные фрагменты белка S100b - SP2 и/или SP3 в концентрациях 10-6 М.
Изобретение относится к офтальмологии и может быть использовано для лечения дегенеративных и дистрофических заболеваний сетчатки. Для этого подкожно в объеме по 0,5 мл в область сосцевидных отростков вводят препарат «Коэнзим композитум», в область височной ямки - препарат «Лимфомиозот», парабульбарно - препарат «Плацента композитум».

Группа изобретений относится к фармацевтическим составам и способам их получения на основе липидов для офтальмологического применения, включающих фосфолипидную компоненту, состоящую из цвиттерионных фосфолипидов природного происхождения, и масляную компоненту, состоящую из масел природного происхождения, эмульгированные в воде.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для лечения ожогов глаз. Для этого проводят инстилляции в конъюнктивальную полость глазных капель 2% раствора Мексидола 2-4 раза в день сразу после ожога и в течение последующих двух недель.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для клеточной терапии при различной офтальмопатологии, сопровождающейся в т.ч.

Изобретение относится к соединению формулы (I): и ее фармацевтически приемлемым солям, диастереоизомерам и энантиомерам, где D выбирают из группы, состоящей из: , и , М является; Z является -O-; Ar является 6-членной ароматической кольцевой системой, которая замещена от 0 до 4 R2 группами; и G является или Значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы изобретения, а также к их применению для ингибирования активности протеинтирозинкиназы.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения люэтической оптической нейропатии. Для этого вводят цефазолин 0,3-0,5 мг под конъюнктиву.
Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для лечения вирусных заболеваний глаз. Для этого выполняют исследование интерферонового (ИНФ) статуса, а именно определяют уровень продукции альфа-ИНФ, уровень продукции гамма-ИНФ, титра сывороточного ИНФ, уровень спонтанного ИНФ в реакции in vitro.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения язвы роговицы. Для этого проводят комплексное лечение, включающее прием внутрь лимфомиазота по 10 капель в 50-100 мл воды 3 раза в день в течение трех недель, траумеля сублингвально по 1 таблетке 3 раза в день в течение трех недель; инъекции под кожу два раза в неделю, всего 10 инъекций по 2,2 мл: мукоза композитум, солидаго композитум, коэнзима композитум; инъекции под кожу траумеля 2,2 мл через день, всего 10 инъекций; инсталляции в глаз в течение 10 дней по 2 капли 3 раза в день окулохеля, мидриацила и коллоидного серебра; масло облепиховое за веко 3 раза в день в течение 10 дней; мазь или желе солкосирила в конъюнктивальную полость до полной эпителизации, а также курс лучевой терапии с первого дня лечения по 50 сГр ежедневно, всего 5 сеансов.

Данное изобретение относится к композиции на основе тапентадола с медленным высвобождением и второго активного агента, где второй активный агент выбран из трамадола, прегабалина, габапентила или их фармацевтически приемлемых солей.
Наверх