Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов



Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов
Промежуточные продукты в синтезе аналогов зеараленоновых макролидов

 


Владельцы патента RU 2497803:

ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД (JP)

Изобретение относится к соединениям общей формулы (VII), где R1 и R2 представляет собой атом водорода; R3 представляют собой бензил, замещенный -О(С1-4алкил); R5 представляет собой метил; R6 представляет собой С1-6алкил; R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a); R19 и R20 независимо выбирают из С1-6алкила; R13 представляет собой фрагмент (VIII); R16 представляет собой NO2, R14, R15, R17 и R18 представляют собой атом водорода. Технический результат - соединения формулы (VII) в качестве промежуточных продуктов для получения макролидов. 5 з.п. ф-лы, 22 ил., 3 пр.

 

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/012411, поданной 7 декабря 2007 года, с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/012409, поданной 7 декабря 2007 года, с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/012408, поданной 7 декабря 2007 года, и с предварительной заявкой на выдачу патента США № 61/080048, поданной 11 июля 2008 года, которые таким образом включены полностью в документ в качестве ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Макроциклические соединения, например, зеараленоно-подобные макролиды, такие как F152 (LL-Z1640-2)

,

обладают полезными биологическими свойствами. Например, F152 и некоторые его изомеры ингибируют фосфорилирующий фермент Map/Erk-киназу (MEK). Более того, среди прочего производные F152 также обладают активностью в качестве ингибиторов тирозинкиназ, ингибиторов других протеинкиназ, например, MEK1, ингибиторов активации NF-κB и ингибиторов активации AP-1. Однако часто F152 и его производные получают путем методик брожения и модификаций натурального продукта, а потому они ограничены по числу и типам производных, которые могут быть получены и оценены на предмет их биологической активности.

Химический синтез F152 и его производных также был раскрыт (смотри, например, WO 03/076424), однако такие способы синтеза обычно сложны и содержат много стадий хроматографической очистки с целью удаления примесей.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано, по крайней мере, частично, на открытии новых способов и промежуточных продуктов для получения макролидов. Без ограничения какой-либо конкретной теорией считается, что такие промежуточные продукты могут быть применимы, например, для обеспечения точек очистки в процессе синтеза, тем самым снижая или даже устраняя необходимость в проведении дорогостоящих и длительных хроматографических стадий вплоть до данной конкретной точки очистки. Без ограничения какой-либо конкретной теорией также считается, что указанные новые способы могут быть применимы для получения композиций макролидов, обладающих большей чистотой и повышенным выходом по сравнению с традиционными способами.

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам формулы (VII):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

R3 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы;

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксила, C1-3алкила и NH2; или R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

каждый R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

в которой каждый R19 и R20 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси и фенила, или R19 и R20 вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

и

R13 представляет собой

и

каждый R14, R15, R16, R17 и R18 независимо выбирают из группы, состоящей из H, NO2, -NH3+, -COH, -CO(C1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C1-4алкил), -NR3+, -SO3H, нитрила, -CF3 и атома галогена. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой первую содержащую ароматическое кольцо кислородзащитную группу.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам формулы (VII):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

R3 представляет собой первую содержащую ароматическое кольцо кислородзащитную группу;

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксила, C1-3алкила и NH2; или R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, неконъюгированную 5-6-членную карбоциклическую группу;

каждый R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

в которой каждый R19 и R20 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси и фенила, или R19 и R20 вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

и

R13 представляет собой вторую содержащую ароматическое кольцо кислородзащитную группу.

В некоторых вариантах осуществления R13 представляет собой

каждый R14, R15, R16, R17 и R18 независимо выбирают из группы, состоящей из H, NO2, -NH3+, -COH, -CO(C1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C1-4алкил), -NR3+, -SO3H, нитрила, -CF3 и атома галогена.

В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R3 выбирают из бензоила или бензила, где каждый бензоил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OH, -O(C1-4алкил), -NH2, -NH(C1-4алкил), амидов, -OCO(C1-4алкил) и -(C1-4алкил). В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой 4-метоксибензил. В некоторых вариантах осуществления R5 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C1-6алкила, например, атома водорода или метила. В некоторых вариантах осуществления R6 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C1-6алкила, например, атома водорода или метила.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VII) является кристаллическим.

В некоторых вариантах осуществления один из R14, R15, R16, R17 и R18 выбирают из группы, состоящей из NO2, -NH3+, -COH, -CO(C1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C1-4алкил), -NR3+, -SO3H, нитрила, -CF3 и атома галогена, а другие четыре из R14, R15, R16, R17 и R18 представляют собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления, по крайней мере, один из R14, R15, R16, R17 и R18 выбирают из группы, состоящей из NO2, -NH3+, -COH, -CO(C1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C1-4алкил), -NR3+, -SO3H, нитрила, -CF3 и атома галогена, а другие из R14, R15, R16, R17 и R18 представляют собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой NO2, и каждый из R14, R15, R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIa):

.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIb):

.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам формулы (VIIc):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и C1-6алкила;

R3 выбирают из бензоила или бензила, где каждый бензоил или бензил замещен 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OH, -O(C1-4алкил), -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, амидов, -OCO(C1-4алкил) и -(C1-4алкил);

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила и C1-6алкокси;

каждый R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

в которой каждый R19 и R20 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила и C1-6алкокси; и, по крайней мере, один из R14, R15, R16, R17 и R18 выбирают из группы, состоящей из NO2, -NH3+, -COH, -CO(C1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C1-4алкил), -NR3+, -SO3H, нитрила, -CF3 и атома галогена, и каждый из оставшихся R14, R15, R16, R17 и R18 независимо представляет собой H.

В некоторых вариантах осуществления каждый R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой 4-метоксибензил. В некоторых вариантах осуществления каждый R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода или метил. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой NO2, и каждый из R14, R15, R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фигура 1 представляет собой данные рентгеноструктурного анализа монокристалла промежуточного соединения 011.

На фигуре 2 представлены данные рентгеноструктурного анализа монокристаллов промежуточных продуктов 002 и 011a.

Фигуры 3-12 представляют собой 100 МГц 13C-ЯМР спектры (A) и 400 МГц 1H-ЯМР спектры (B) типичных промежуточных продуктов и типичного конечного продукта по настоящему изобретению в CDCl3.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам для получения макролидов, например, соединений формулы (IV)

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксила, C1-3алкила и NH2; или R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R7 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и -ORa, где Ra представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу;

R8 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и -ORg, где Rg представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу;

R9 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORb, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила, неконъюгированного C3-6алкинила, C1-6галогеналкила, -SRd и -NReRf, где Rb представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу, где Rd выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома 5-7-членного гетероарила и C5-7арила, и где каждый Re и Rf независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома 5-7-членного гетероарила и C5-7арила или устойчивой к действию основания азотзащитной группы; и

R10 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORc, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила, неконъюгированного C3-6алкинила, C1-6галогеналкила и C1-6алкокси, где Rc представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу; и

каждый R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода или устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

в которой каждый R19 и R20 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси и фенила, или R19 и R20 вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

и содержащим их композициям.

Определения

Для более ясного и краткого описания основных пунктов формулы изобретения последующие определения предназначены в качестве руководства к значениям конкретных терминов, используемых в этом документе.

Следует отметить, что используемые в этом документе формы единственного числа (определенные и неопределенные) включают формы «по крайней мере, один» и «один или несколько», если иное не указано особо. Таким образом, например, ссылка на «фармакологически приемлемый носитель» включает смеси двух или нескольких носителей, а также единственный носитель и тому подобное.

Численные значения и диапазоны излагаются совместно с различными вариантами осуществления настоящего изобретения, например, количество соединения по настоящему изобретению, содержащееся в композиции. Следует понимать, что все значения и диапазоны, которые попадают в пределы перечисленных значений и диапазонов, считаются охватываемыми настоящим изобретением, если иное не указано особо. Кроме того, также следует понимать, что все перечисленные в этом документе численные значения полностью смягчаются термином «приблизительно», если иное не указано особо. Используемый в этом документе применительно к параметрам, диапазонам и количествам термин «приблизительно» означает, что параметр или количество находится в пределах ±1,0% от указанного параметра или диапазона.

Используемый в этом документе термин «алкильные» группы включает насыщенные углеводороды, содержащие один или несколько атомов углерода, включая неразветвленные алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и так далее), циклические алкильные группы (или «циклоалкильные», или «алициклические», или «карбоциклические» группы) (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил и так далее), разветвленные алкильные группы (изопропил, трет-бутил, втор-бутил, изобутил и так далее) и алкилзамещенные алкильные группы (например, алкилзамещенные циклоалкильные группы и циклоалкилзамещенные алкильные группы). В некоторых вариантах осуществления неразветвленная или разветвленная алкильная группа может содержать 8 или более атомов углерода в своем скелете, например, C1-C8 для неразветвленной и C3-C8 разветвленной. В некоторых вариантах осуществления неразветвленная или разветвленная алкильная группа может содержать 6 или более атомов углерода в своем скелете, например, C1-C6 для неразветвленной и C3-C6 разветвленной. В еще одних других вариантах осуществления алкильная группа содержит приблизительно 1-4 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкильная группа содержит приблизительно 1-3 атома углерода. В еще одних других вариантах осуществления алкильная группа содержит приблизительно 1 или 2 атома углерода. В некоторых вариантах осуществления предпочтительные алкильные группы включают C1-C6алкильные группы. Термины «C1-C6» и «C1-6», как в «C1-C6алкил» и «C1-6алкил», используются взаимозаменяемо для обозначения алкильных групп, содержащих 1-6 атомов углерода. Термин «галогеналкил» означает алкильные группы, в которых один или несколько, например, 1-3, атомов водорода были заменены атомом галогена. Термины «алкенил» и «алкинил» относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным алкилам, но содержащим, по крайней мере, одну двойную или тройную углерод-углеродную связь соответственно. В сложных структурах углеродные цепи могут быть разветвленными, связанными мостиковой связью или поперечно-сшитыми. Термины «неконъюгированный алкенил» и «неконъюгированный алкинил» относятся к алкенильной или алкинильной группе, соответственно, которые не конъюгированы с фрагментом остова молекулы.

Термин «гетероалкильная группа» включает неразветвленные или разветвленные структуры, аналогичные алкильным группам, в которых один или несколько из атомов углерода в цепи представляют собой отличный от углерода элемент, например, азот, серу или кислород. Термин «гетероалкенильная группа» включает неразветвленные или разветвленные структуры, аналогичные алкенильным группам, в которых один или несколько из атомов углерода в цепи представляют собой отличный от углерода элемент, например, азот, серу или кислород. Термин «гетероалкинильная группа» включает неразветвленные или разветвленные структуры, аналогичные алкинильным группам, в которых один или несколько из атомов углерода в цепи представляют собой отличный от углерода элемент, например, азот, серу или кислород. Термин «C1-6гетероалкил» и «C1-C6гетероалкил» используются взаимозаменяемо и относятся к фрагменту, который содержит 1-6 атомов углерода и один или несколько гетероатомов.

Используемый в этом документе термин «алкокси» означает алкильную группу, содержащую присоединенный к ней атом кислорода. В некоторых вариантах осуществления алкоксигруппы включают группы, содержащие от 1 приблизительно до 8 атомов углерода. В других вариантах осуществления алкоксигруппы включают группы, содержащие от 1 приблизительно до 6 атомов углерода. В еще одних других вариантах осуществления алкоксигруппы включают группы, содержащие более чем приблизительно 4 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления предпочтительные алкоксигруппы включают C1-C6алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают без ограничения метокси-, этокси-, изопропилокси-, пропокси-, бутокси- и пентоксигруппы. Алкоксигруппы могут быть неразветвленными или разветвленными.

Термин «ароматическая группа» или «арильная группа» включает ненасыщенные и ароматические циклические углеводороды, а также ненасыщенные и ароматические гетероциклы, содержащие одно или несколько колец. Арильные группы включают, например, C5-8арильные группы. Арильные группы могут быть также конденсированными или связанными мостиковой связью с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, с получением тем самым полицикла (например, тетралин).

Термин «гетероциклическая группа» включает замкнутые кольцевые структуры, аналогичные карбоциклическим группам, в которых один или несколько, например 1, 2 или 3, из атомов углерода в кольце представляют собой отличный от углерода элемент, например азот, серу или кислород. Гетероциклические группы могут быть насыщенными или ненасыщенными. Кроме того, гетероциклические группы (такие как пирролил, пиридил, изохинолил, хинолил, пуринил и фурил) могут иметь или не иметь ароматический характер, и в этом случае они могут называться «гетероарильными» или «гетероароматическими» группами. Термин «гетероциклическая группа» включает кольца, которые присоединены к остову посредством связи с одним из гетероатомов в кольце или связи с одним из атомов углерода в кольце. Типичные гетероциклические группы включают без ограничения имидазолил, например, ; морфолинил, например, ; пиперидинил, например, ; пирролидинил, например, ; и пиперазинил, например, .

Используемый в этом документе термин «амин» или «амино» относится к незамещенному или замещенному фрагменту формулы -NRxRy, в которой каждый Rx и Ry независимо представляет собой атом водорода, алкил, арил или гетероциклил, или Rx и Ry образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, циклический фрагмент, содержащий от 3 до 8 атомов в кольце. Таким образом, термин «амино» включает циклические аминофрагменты, такие как пиперидинильная и пирролидинильная группы, если иное не указано особо.

Химические фрагменты соединений по настоящему изобретению, включая рассмотренные выше группы, могут быть «замещенными или незамещенными». В некоторых вариантах осуществления термин «замещенный» означает, что фрагмент содержит расположенные на фрагменте заместители, отличные от атома водорода (т.е. в большинстве случаев замещение атома водорода), которые позволяют молекуле выполнять предусмотренную функцию. Следует понимать, что «замещение» или «замещенность» включает подразумеваемое при условии, что такое замещение находится в соответствии с разрешенной валентностью замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к образованию стабильного соединения, например, которое не претерпевает спонтанной трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминация и так далее. Подразумевается, что используемый в этом документе термин «замещенный» включает все допустимые заместители органических соединений. В широком аспекте, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Соединение по настоящему изобретению может содержать один или несколько описанных в этом документе заместителей.

В случае использования в этом документе составных химических названий, например, «алкиларил», «арилокси» и тому подобное, считается, что они обладают конкретной направленностью установления связи с остовом химической структуры. Фрагмент, указанный крайним справа (например, арил в «алкилариле»), представляет собой фрагмент, который непосредственно связан с остовом. Таким образом, например, «арилалкильная» группа представляет собой алкильную группу, замещенную арильной группой (например, фенилметил (т.е. бензил)). «Алкиларильный» фрагмент представляет собой арильный фрагмент, замещенный алкильной группой (например, пара-метилфенил (т.е. пара-толил)).

Условные обозначения «» и «» используются взаимозаменяемо для обозначения двойной связи, имеющей два заместителя, где заместители могут располагаться либо в цис-, либо в транс-положении.

Используемый в этом документе термин «соединение» предназначен для обозначения вещества, образованного из молекул, в свою очередь состоящих из атомов. Соединение, как правило, относится к химической структурной единице, находящейся в твердой, жидкой или газообразной фазе и находящейся в составе неочищенной смеси или очищенной и выделенной. Соединения охватывают собственно соединения, а также в применимых случаях: аморфные и кристаллические формы соединения, включая полиморфные формы, причем упомянутые формы находятся в смеси или выделены; свободные кислые или свободные основные формы соединения; изомеры соединения, включая геометрические изомеры, оптические изомеры и таутомеры, причем упомянутые оптические изомеры включают энантиомеры и диастереоизомеры, хиральные изомеры и нехиральные изомеры, причем упомянутые оптические изомеры включают выделенные оптические изомеры или смеси оптических изомеров, включая рацемические и нерацемические смеси, причем упомянутые геометрические изомеры включают трансоидные и цисоидные формы, где изомер может быть выделен или находиться в смеси с одним или несколькими другими изомерами; изотопы соединения, включая дейтерий- и тритий-содержащие соединения, и включая соединения, содержащие радиоактивные изотопы, включая терапевтически и диагностически эффективные радиоактивные изотопы; мультимерные формы соединения, включая димерные, тримерные и так далее формы; соли соединения, включая соли добавления кислоты и соли добавления основания, включая органические противоионы и неорганические противоионы, и включая цвиттерионные формы, где если соединение ассоциировано с двумя или несколькими противоионами, то два или несколько противоионов могут быть одинаковыми или разными; и сольваты соединения, включая гемисольваты, моносольваты, дисольваты и так далее, включая органические сольваты и неорганические сольваты, причем упомянутые неорганические сольваты включают гидраты; где если соединение ассоциировано с двумя или несколькими молекулами растворителя, то две или несколько молекул растворителя могут быть одинаковыми или разными.

Используемый в этом документе термин «защитная группа» относится к конкретному функциональному фрагменту, например, O, S и N, временно заблокированному, так что реакция может избирательно проходить по другому месту мультифункционального соединения. В различных вариантах осуществления защитная группа взаимодействует избирательно и хорошим выходом с получением защищенного субстрата, который стабилен в планируемых реакциях; избирательно удаляется с хорошим выходом легкодоступными, предпочтительно нетоксичными реагентами, которые не атакуют другие функциональные группы; образует легко разделяемое производное (более предпочтительно без образования новых стереогенных центров); и содержит минимальное количество дополнительных функциональных групп для того, что избежать дополнительных мест прохождения реакции. Совместимость защитных групп обычно учитывает реакционные условия на последующих стадиях. Таким образом, если используют основные условия, то защитная группа, легко расщепляемая основными фрагментами, может не быть предпочтительной. По аналогии, если используют кислые условия, то защитная группа, легко расщепляемая кислыми фрагментами, может не быть предпочтительной. Защитные группы, использованные в различных вариантах настоящего изобретения, описаны более подробно в этом документе. Способы снятия защитных групп хорошо известны в данной области техники. Например, что касается кислородзащитных групп, то ацетильные группы могут быть удалены в кислых или основных условиях; метоксиэтоксиметилэфирные группы могут быть удалены в кислых условиях; метоксиметилэфирные группы могут быть удалены в кислых условиях; метоксибензилэфирные группы могут быть удалены в кислых условиях, путем гидрирования или путем окисления; метилтиометилэфирные группы могут быть удалены в кислых условиях; пивалоильные группы могут быть удалены в кислых условиях, основных условиях или с использованием восстановителей; тетрагидропирановые группы могут быть удалены в кислых условиях; силилэфирные группы (включая триметилсилильные (TMS), трет-бутилдиметилсилильные (TBDMS) и триизопропилсилильные (TIPS) эфиры) могут быть удалены в кислых условиях или с использованием фторид-иона, такого как NaF или TBAF; и метиловые эфиры могут быть удалены с использованием TMSI в дихлорметане или MeCN или хлороформа или BBr3 в дихлорметане. В другом примере, что касается обычных азотзащитных групп, то карбобензилоксигруппы могут быть удалены путем гидрирования; трет-бутилоксикарбонильные группы могут быть удалены с использованием концентрированной сильной кислоты, такой как HCl или CF3COOH; 9-флуоренилметилоксикарбонильные группы могут быть удалены с использованием основания, такого как пиперидин; бензильные группы могут быть удалены путем гидрирования; и пара-метоксифенильная (PMP) группа может быть удалена с использованием аммоний-церий(IV) нитрата. Используемый в этом документе термин «устойчивая к действию основания защитная группа» относится к защитной группе, которая стабильна в основных условиях любой реакции соединения, которая имеет место после введения защитной группы и перед снятием защитной группы. По аналогии, используемый в этом документе термин «устойчивая к действию кислоты защитная группа» относится к защитной группе, которая стабильна в кислых условиях любой реакции соединения, которая имеет место после введения защитной группы и перед снятием защитной группы. Специалист в данной области техники должен понимать, что «устойчивая к действию основания защитная группа» не обязательно устойчива к действию любого основания (например, может быть неустойчива к действию концентрированного гидроксида натрия), но устойчива к действию любых оснований, используемых в любой реакции соединения, которая имеет место после введения защитной группы и перед снятием защитной группы. Типичные устойчивые к действию основания защитные группы включают без ограничения ацетильные группы, метоксиэтоксиметилэфирные группы, метоксиметилэфирные группы, метоксибензилэфирные группы, метилтиометилэфирные группы, пивалоильные группы, тетрагидропирановые группы, силилэфирные группы (триметилсилильные (TMS), трет-бутилдиметилсилильные (TBDMS) и триизопропилсилильные (TIPS) эфиры) и метиловые эфиры, карбобензилоксигруппы, трет-бутилоксикарбонильные группы, бензильные группы и пара-метоксифенильные (PMP) группы. По аналогии, специалист в данной области техники должен понимать, что «устойчивая к действию кислоты защитная группа» не обязательно устойчива к действию любой кислоты (например, может быть неустойчива к действию концентрированной соляной кислоты), но устойчива к действию любых кислот, используемых в любой реакции соединения, которая имеет место после введения защитной группы и перед снятием защитной группы.

Используемый в этом документе термин «взаимодействие» относится к химическому процессу или процессам, в которых двум или нескольким реагентам предоставляется возможность войти в контакт друг с другом с получением химического изменения или трансформации. Например, если реагенту A и реагенту B предоставляется возможность войти в контакт друг с другом с получением одного или нескольких новых химических соединений C (C', C'' и так далее), то говорится, что A «взаимодействует» с B с получением C.

Выражение «крупномасштабный», используемое в выражении «крупномасштабное получение», включает реакции, которые приводят к получению продукта в количестве, например, более чем 26 г, например, более чем 30 г, например, более чем 35 г, например, более чем 40 г, например, более чем 45 г, например, более чем 50 г, например, более чем 60 г, например, более чем 70 г, например, более чем 80 г, например, более чем 90 г, например, более чем 100 г, например, более чем 200 г, например, более чем 500 г, например, более чем 1 кг, например, более чем 2 кг, например, более чем 5 кг, например, более чем 10 кг, например, более чем 20 кг, например, более чем 40 кг, например, более чем 60 кг, например, более чем 100 кг, например, более чем 300 кг, например, более чем 500 кг.

Выражение «с повышенным содержанием α-изомера» используется применительно к композиции, содержащей промежуточные продукты, например, соединения формулы (V) и/или (VI), в которых количественное соотношение α-изомера и β-изомера выше, чем в ранее получаемых композициях. α- и β-изомеры формулы (V) и (VI) представлены ниже.

Формула (V):

Формула (VI):

.

В ранее получаемых композициях (смотри, например, заявку на выдачу патента США № 20060247448, опубликованную 2 ноября 2006 года; параграфы [1242]-[1248]) количественное соотношение α-изомера и β-изомера обычно составляло приблизительно 1/2. В некоторых вариантах осуществления термин «с повышенным содержанием α-изомера» относится к композициям, которые содержат соединения формулы (V) и/или (VI) с количественным соотношением α-изомера и β-изомера, по крайней мере, приблизительно 1/1,5. В некоторых вариантах осуществления термин «с повышенным содержанием α-изомера» относится к композициям, которые содержат соединения формулы (V) и/или (VI) с количественным соотношением α-изомера и β-изомера, по крайней мере, приблизительно 1/1, например, по крайней мере, приблизительно 2/1, 3/1, 4/1, 5/1, 10/1, 25/1, 50/1, 100/1, 500/1 или 1000/1. В некоторых вариантах осуществления термин «с повышенным содержанием α-изомера» относится к композициям, которые содержат только α-изомер соединений формулы (V) и/или (VI). Следует отметить, что композиции по настоящему изобретению с повышенным содержанием α-изомера не должны ограничиваться масштабом реакции, в которой получают соединения. По аналогии выражение «промежуточный продукт с повышенным содержанием α-изомера» используют применительно к промежуточным продуктам, например, соединениям формулы (V) и/или (VI), которые представляют собой α-изомер, как более подробно описано в этом документе.

Выражение «с повышенным выходом» используется применительно к композиции, содержащей соединения формулы (IV), синтезированные с использованием композиций с повышенным содержанием α-изомеров промежуточных продуктов (смотри, например, заявку на выдачу патента США № 20060247448). Для указанных композиций наблюдается повышенный выход целевого соединения (например, соединений формулы (IV)) по сравнению с продуктами, синтезированными с использованием композиций без повышенного содержания α-изомеров промежуточных продуктов. В некоторых вариантах осуществления термин «с повышенным выходом» относится, по крайней мере, к 5% дополнительному выходу по сравнению с композицией без повышенного содержания α-изомеров. В некоторых вариантах осуществления термин «с повышенным выходом» относится, по крайней мере, к 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или 200% дополнительному выходу по сравнению с композицией без повышенного содержания α-изомеров. Следует отметить, что число процентов, используемое в контексте процентного выхода, предназначено для описания числа процентов относительно выхода конечного продукта (т.е. по массе, масс./масс.). Также следует отметить, что композиции по настоящему изобретению с повышенным выходом не должны ограничиваться масштабом реакции, в которой получают соединения.

Выражение «с большей чистотой» используется применительно к композиции, содержащей конечный продукт, например, к композиции, содержащей соединение формулы (IV) в качестве терапевтического средства, которая в значительной мере свободна от примесей, например примесей, которые представляют собой побочные продукты реакции или остаточное исходное вещество, которые могли бы считаться неприемлемыми для введения субъекту, например, человеку, или предпочтительно исключаются специалистом в данной области техники из фармацевтической композиции, приготовленной для введения субъекту. В некоторых вариантах осуществления термин «с большей чистотой» относится к чистоте продуктов, синтезированных с использованием композиций с повышенным содержанием α-изомеров промежуточных продуктов, по сравнению с продуктами, синтезированными с использованием композиций промежуточных продуктов без повышенного содержания α-изомеров (смотри, например, заявку на выдачу патента США № 20060247448). Следует отметить, что композиции по настоящему изобретению с повышенной чистотой не должны ограничиваться масштабом реакции, в которой получают соединения.

Выражение «не содержащий» используется в этом документе применительно к композиции по настоящему изобретению, которая в значительной мере, по существу или полностью не содержит упоминаемого элемента, например, примеси (такой как пара-анисовый альдегид), который был внесен в реакционную смесь посредством процесса синтеза. Например, в некоторых вариантах осуществления выражение «не содержащий» не призвано охватывать примеси, например, остаточный натрий, которые были внесены скорее посредством факторов окружающей среды, чем посредством процесса синтеза.

Выражение «по существу не содержащий», которое используется в выражении «по существу не содержащий примесей», характеризует наличие примесей, например, димеров, продуктов элиминации ацетонида, соединений с элиминированным аллильным метилом и так далее, в конечном продукте, например, в композиции, содержащей соединение формулы (IV) в качестве терапевтического агента в количестве, меньшем или равном 10%, например, меньшем или равном 9%, например, меньшем или равном 8%, например, меньшем или равном 7%, например, меньшем или равном 6%, например, меньшем или равном 5%, например, меньшем или равном 4%, например, меньшем или равном 3%, например, меньшем или равном 2%, например, меньшем или равном 1,5%, например, меньшем или равном 1%, например, меньшем или равном 0,5%, например, меньшем или равном 0,4%, например, меньшем или равном 0,3%, например, меньшем или равном 0,2%, например, меньшем или равном 0,175%, например, меньшем или равном 0,15%, например, меньшем или равном 0,125%, например, меньшем или равном 0,1%, например, меньшем или равном 0,75%, например, меньшем или равном 0,5%, например, меньшем или равном 0,25%, и, например, равном 0%. В конкретных вариантах осуществления композиции с большей чистотой по настоящему изобретению в значительной мере не содержат органических примесей, например примесей, состоящих, по крайней мере, частично, из атомов углерода, например, пара-анисового альдегида (или любого другого из возможных промежуточных продуктов или продуктов элиминации, представленных в этом документе). Выражение «по существу не содержащий», которое используется в выражении «по существу не содержащий примесей» характеризует наличие примесей, например, димеров, продуктов элиминации ацетонида, соединений с элиминированным аллильным метилом и так далее, в конечном продукте, например, в композиции, содержащей соединение формулы (IV) в качестве терапевтического агента в количестве, меньшем или равном 5%, например, меньшем или равном 4%, например, меньшем или равном 3%, например, меньшем или равном 2%, например, меньшем или равном 1,5%, например, меньшем или равном 1%, например, меньшем или равном 0,5%, например, меньшем или равном 0,4%, например, меньшем или равном 0,3%, например, меньшем или равном 0,2%, например, меньшем или равном 0,175%, например, меньшем или равном 0,15%, например, меньшем или равном 0,125%, например, меньшем или равном 0,1%, например, меньшем или равном 0,75%, например, меньшем или равном 0,5%, например, меньшем или равном 0,25%, и, например, равном 0%. Используемое в этом документе выражение «по существу чистый» также относится к наличию примесей в количестве, меньшем или равном 5%, например, меньшем или равном 4%, например, меньшем или равном 3%, например, меньшем или равном 2%, например, меньшем или равном 1,5%, например, меньшем или равном 1%, например, меньшем или равном 0,5%, например, меньшем или равном 0,4%, например, меньшем или равном 0,3%, например, меньшем или равном 0,2%, например, меньшем или равном 0,175%, например, меньшем или равном 0,15%, например, меньшем или равном 0,125%, например, меньшем или равном 0,1%, например, меньшем или равном 0,75%, например, меньшем или равном 0,5%, например, меньшем или равном 0,25%, и, например, равном 0%. Следуют отметить, что число процентов, используемое в контексте процентного содержания примесей, предназначено для описания числа процентов относительно массы конечного продукта, например, фармацевтической композиции (т.е. по массе, масс./масс.). В некоторых вариантах осуществления процентное содержание примесей измеряют в выраженной в % площади (например, по методу ВЭЖХ).

Способы по настоящему изобретению

Настоящее изобретение относится, по крайней мере, частично, к новым способам синтеза макролидов. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к крупномасштабному получению макролидов. На схемах 1 и 2 представлены типичные способы синтеза макролидов по настоящему изобретению. На схеме 1 схематически представлено введение защитной группы и раскрытие кольца молекулы рибозы, с последующим сочетанием с солью трифенилфосфония, сочетанием с бициклическим трифлатом и закрытием кольца с образованием макролида.

Схема 1: Синтез соединения формулы (IV) из рибозы - путь 1

Кроме того, те же самые структурные элементы могут быть использованы в схеме 2, на которой схематически представлено введение защитной группы и раскрытие кольца молекулы рибозы, с последующим сочетанием с бициклическим трифлатом, сочетанием с солью трифенилфосфония и закрытием кольца с образованием макролида.

Схема 2: Синтез соединения формулы (IV) из рибозы - путь 2

Соответственно, в некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (V):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

R3 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы;

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атом галогена, гидроксила, C1-3алкила и NH2; или R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

каждый R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

в которой каждый R19 и R20 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси и фенила, или R19 и R20 вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

и

R13 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы.

Соединения формулы (V) синтезируют путем осуществления взаимодействия соединения формулы I:

,

в которой R4 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; с соединением формулы (II):

,

в которой X представляет собой атом галогена; в подходящих условиях, так что образуется соединение формулы (V).

В некоторых вариантах осуществления подходящие условия для образования соединения формулы (V) представляют собой подходящие основные условия. В некоторых вариантах осуществления подходящие условия для образования соединения формулы (V) включают использование основания, например, C1-6алкиллития, C1-6-трет-алкоксида калия, гидроксида натрия, гидрида натрия, аммиака, натриевой соли диметилсульфоксида и гексаметилдисилиламида натрия. В некоторых вариантах осуществления подходящие условия для образования соединения формулы (V) включают использование C1-6алкиллитиевого основания, такого как бутиллитий.

Соединения формулы (I) и формулы (II) могут обладать различной стереохимией на каждом хиральном атоме углерода. В предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы (I) и формулы (II) обладают конкретной стереохимией на каждом хиральном атоме углерода.

Соответственно, полученное в результате соединение формулы (V) может обладать различной стереохимией на каждом хиральном атоме углерода. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (Va):

.

То есть, соединение формулы (II) может представлять собой соединение формулы (IIa):

.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (Vb):

.

То есть, соединение формулы (I) может представлять собой соединение формулы (Ib):

.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (Vc):

.

Подходящие защитные группы могут варьировать в зависимости от природы осуществляемых реакций, например, подходящих условий для получения соединения формулы (V). В некоторых вариантах осуществления подходящие кислородзащитные группы для R3 включают ацетатные группы, сложноэфирные группы, бензильные группы и бензоатные группы. В некоторых вариантах осуществления подходящие кислородзащитные группы для R4 включают силильные группы. В некоторых вариантах осуществления подходящие кислородзащитные группы для R13 включают силильные группы. В некоторых вариантах осуществления защита атома кислорода R13 приводит к образованию преимущественно цис-олефинового продукта, тогда как если R13 представляет собой атом водорода, то образуется преимущественно транс-олефин. В некоторых вариантах осуществления предпочтительным является цис-олефин.

В некоторых вариантах осуществления двойная связь, представленная , представляет собой двойную связь, где заместители расположены в цис-положении относительно друг друга.

В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (VI):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

R3 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы;

R4 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы;

R8 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и -ORg, где Rg представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу,

R9 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORb, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила, неконъюгированного C3-6алкинила, C1-6галогеналкила, -SRd и -NReRf, где Rb представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу, где Rd выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, 5-7-членный гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, и C5-7арила, и где каждый Re и Rf независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, и C5-7арила или устойчивой к действию основания азотзащитной группы; и

R10 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORc, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила, неконъюгированного C3-6алкинила, C1-6галогеналкила и C1-6алкокси, где Rc представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу; и

каждый R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

в которой каждый R19 и R20 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси и фенила, или R19 и R20 вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

.

В некоторых вариантах осуществления подходящие условия для образования соединения формулы (VI) являются подходящими основными условиями. В некоторых вариантах осуществления подходящие условия для образования соединения формулы (V) включают использование палладиевого катализатора. Палладиевые катализаторы могут использоваться в органической химии для облегчения образования углерод-углеродной связи, например, путем координации с двойной связью одного фрагмента с образованием π-координированного комплекса. Типичные палладиевые катализаторы включают без ограничения тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), хлорид палладия и ацетат палладия (II). В некоторых вариантах осуществления подходящие условия для образования соединения формулы (V) включают условия сочетания по Хеку. В некоторых вариантах осуществления подходящие условия сочетания по Хеку включают без ограничения осуществление взаимодействия ненасыщенного галогенида или трифлата с алкеном, сильным основанием и палладиевым катализатором с образованием замещенного алкена.

Соединения формулы (VI) синтезируют путем осуществления взаимодействия соединения формулы (I):

,

с соединением формулы (III)

,

в которой Y представляет собой атом галогена или трифлат (-O-SO2CF3),

в подходящих условиях, так что образуется соединение формулы (VI).

Соединение формулы (I) и формулы (III) могут обладать различной стереохимией на каждом хиральном атоме углерода. В предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы (I) и формулы (III) обладают конкретной стереохимией на каждом хиральном атоме углерода. Соответственно, полученное в результате соединение формулы (VI) может обладать различной стереохимией на каждом хиральном атоме углерода. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VIb):

.

То есть соединение формулы (I) может представлять собой соединение формулы (Ib):

.

Подходящие защитные группы могут варьировать в зависимости от природы осуществляемых реакций, например, подходящих условий получения соединения формулы (VI). В некоторых вариантах осуществления подходящие кислородзащитные группы для R3 включают ацетатные группы, сложноэфирные группы, бензильные группы и бензоатные группы. В некоторых вариантах осуществления подходящие кислородзащитные группы для R4 включают силильные группы. Подходящие защитные группы (для защиты кислорода и/или азота) для заместителей R8, R9 и R10 (т.е. Rb-Rg) будут зависеть от получающегося в результате заместителя. Например, в подходящих основных условиях проведения реакции получения соединения формулы (VI), где R9 представляет собой -NReRf, каждый Re и Rf могут независимо представлять собой подходящую устойчивую к действию основания азотзащитную группу, например, BOC. По аналогии, в подходящих основных условиях проведения реакции получения соединения формулы (VI), где R9 представляет собой -ORb, Rb может представлять собой подходящую устойчивую к действию основания кислородзащитную группу. В некоторых вариантах осуществления подходящие кислородзащитные группы для R13 включают силильные группы.

В некоторых вариантах осуществления двойная связь, представленная , представляет собой двойную связь, где заместители расположены в цис-положении относительно друг друга.

В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способам получения соединения формулы (IV):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксила, C1-3алкила и NH2; или R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R7 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и -ORa, где Ra представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу;

R8 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и -ORg, где Rg представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу;

R9 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORb, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила, неконъюгированного C3-6алкинила, C1-6галогеналкила, -SRd и -NReRf, где Rb представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу, где Rd выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, и C5-7арила, и где каждый Re и Rf независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, и C5-7арила или устойчивой к действию основания азотзащитной группы; и

R10 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORc, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила, неконъюгированного C3-6алкинила, C1-6галогеналкила и C1-6алкокси, где Rc представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу; и

каждый R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

в которой каждый R19 и R20 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси и фенила, или R19 и R20 вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

.

Соединения формулы (IV) синтезируют путем объединения соединения формулы (I) с соединением формулы (II) или с соединением формулы (III) в подходящих условиях, так что образуется соединение формулы (IV). Соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) представляют собой соединения, перечисленные выше по отношению к синтезу соединений формулы (V) и формулы (VI). В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (IV) синтезируют путем объединения соединения формулы (I) с соединением формулы (II) или с соединением формулы (III) в подходящих условиях, так что образуются α-интермедиат и соединение формулы (IV). В некоторых вариантах осуществления α-интермедиат представляет собой соединение формулы (V). В других вариантах осуществления α-интермедиат представляет собой соединение формулы (VI).

В некоторых вариантах осуществления синтез соединений формулы (IV) не ограничивается вовлечением всех трех конкретных исходных соединений (т.е. соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III)). То есть, поскольку осуществляют взаимодействие соединения (I) либо с соединением (II), либо с соединением (III), то оставшаяся часть синтеза может проходить по пути, который не включает конкретно третье соединение. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления осуществляют взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II) с получением соединения формулы (V), которое затем используют в синтезе соединения формулы (IV). В других вариантах осуществления осуществляют взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (VI), которое затем используют в синтезе соединения формулы (IV).

В некоторых вариантах осуществления синтез соединений формулы (IV) ограничивается вовлечением всех трех конкретных исходных соединений (т.е. соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III)). То есть в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ получения соединения формулы (IV), включающий объединение соединения формулы (I) с соединением формулы (II) и соединением формулы (III), в подходящих условиях, так что образуется соединение формулы (IV). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления осуществляют взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II) с получением соединения формулы (V), которое затем взаимодействует с соединением формулы (III). В других вариантах осуществления осуществляют взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (VI), которое затем взаимодействует с соединением формулы (II).

Подходящие защитные группы варьируют в зависимости от природы осуществляемых реакций, например, подходящих условий для получения соединения формулы (IV). В некоторых вариантах осуществления подходящие кислородзащитные группы для R3 включают ацетатные группы, сложноэфирные группы, бензильные группы и бензоатные группы. В некоторых вариантах осуществления подходящие кислородзащитные группы для R4 включают силильные группы. И в этом случае, подходящие защитные группы (для кислорода и/или азота) для заместителей R8, R9 и R10 (т.е. Rb-Rg) будут зависеть от получающегося в результате заместителя. Например, в подходящих основных условиях проведения реакции получения соединения формулы (VI), где R9 представляет собой -NReRf, каждый Re и Rf может независимо представлять собой подходящую устойчивую к действию основания азотзащитную группу, например, BOC. По аналогии, в подходящих основных условиях проведения реакции получения соединения формулы (VI), где R9 представляет собой -ORb, Rb может представлять собой подходящую устойчивую к действию основания кислородзащитную группу. В некоторых вариантах осуществления подходящие кислородзащитные группы для R13 включают силильные группы и/или сложноэфирные группы или аллильные группы.

Как и в случае синтеза соединений формулы (V) и формулы (VI), соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) могут обладать различной стереохимией на каждом хиральном атоме углерода. В предпочтительных вариантах осуществления соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) обладают конкретной стереохимией на каждом хиральном атоме углерода. Соответственно, полученное в результате соединение формулы (IV) может обладать различной стереохимией на каждом хиральном атоме углерода. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (IVa):

.

То есть соединение формулы (II) может представлять собой соединение формулы (IIa), описанное выше.

Различные заместители на каждой из формул (I)-(VI) могут присутствовать в различной комбинации. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 оба представляют собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода или C1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой атом водорода или C1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода или метил. В некоторых вариантах осуществления R5 и R6 образуют вместе 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо, например, циклопентил, неконъюгированный циклопентил, циклогексил или неконъюгированный циклогексил. В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой атом водорода или гидроксил. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой атом водорода или гидроксил. В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой -ORb или -NReRf. В некоторых вариантах осуществления Rb представляет собой атом водорода или C1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой -NReRf. В некоторых вариантах осуществления Re представляет собой атом водорода или C1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления Rf представляет собой атом водорода, C1-6алкил или устойчивую к действию основания азотзащитную группу. В некоторых вариантах осуществления Re представляет собой C1-6алкил, например, метил или этил, и Rf представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания азотзащитную группу. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой атом водорода.

Настоящее изобретение основано, по крайней мере, частично, на регуляции стереохимии атома углерода, указанного ниже в формуле (V):

,

и/или атома углерода, указанного ниже в формуле (VI):

.

В предыдущих способах получения соединения формулы (IV) указанный фрагмент получают в виде 1/2 смеси α- и β-изомеров формулы (V). Авторами настоящего изобретения было дополнительно обнаружено, что использование α- и β-изомеров для последующего синтеза конечного макролидного продукта дает очень разные значения его выхода. Например, при получении соединения 010, где α- и β-изомеры соединения формулы (V) представляли собой

значения выхода, полученные в последующих реакциях, представлены ниже в таблице 1.

Таблица 1
Выходы на стадиях синтеза при получении соединения 010
Стадия Выход α-изомера Выход β-изомера
Сочетание по Хеку 75% 60-65%
Этилирование 82% ND*
TBS расщепление 75% 42%**
Макролактонизация 76% 20%***
Защита фенола 99% ND
MPM удаление 98% 86%
PCC окисление 81% 82%
* В реакции этилирования получали смесь (~1/1) желаемого продукта и продукта элиминации. Смесь двух веществ не могла быть разделена.
** Выход реакции TBS расщепления основан на использовании смеси (1/1), упомянутой выше.
*** Выход реакции макролактонизации может быть улучшен до 63% путем замены на бис(триметилсилил)амид лития.

Как видно из таблицы 1, получение β-изомера соединения формулы (V) происходит со значительно меньшим выходом в целом ряде последовательных реакционных стадий. Более того, появляющийся при этилировании β-изомера побочный продукт элиминации свидетельствует не только о значительном снижении выхода, но также и о наличии примеси, которую сложно отделить. Соответственно, и без ограничения какой-либо конкретной теорией считается, что элиминация β-изомера соединения формулы (V) могла бы приводить не только к увеличению выхода в последовательных реакциях, но и к получению более чистого конечного продукта.

В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по существу не содержат продуктов элиминации, например, соединений формулы (XI):

.

В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по существу не содержат продуктов элиминации, представленного следующей структурой:

Соответственно, в некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способу получения композиции с повышенным содержанием α-изомера, содержащей соединение формулы (V). Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что композиция с повышенным содержанием α-изомера может быть получена с использованием исходных веществ с соответствующей стереохимией. Соответственно, композиция с повышенным содержанием α-изомера, содержащая соединение формулы (V), может быть получена путем осуществления взаимодействия соединения формулы (I) с соединением формулы (II) в подходящих условиях, так что образуется композиция с повышенным содержанием α-изомера, содержащая соединение формулы (V). По аналогии, в некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способу получения композиции с повышенным содержанием α-изомера, содержащей соединение формулы (VI). Такая композиция с повышенным содержанием α-изомера может быть получена путем осуществления взаимодействия соединения формулы (I) с соединением формулы (III) в подходящих условиях, так что образуется композиция с повышенным содержанием α-изомера, содержащая соединение формулы (VI). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib):

Настоящее изобретение также основывается, по крайней мере, частично, на том факте, что кристаллические промежуточные продукты могут быть выделены, так что при синтезе макролидного продукта требуется минимальное использование хроматографии. В предыдущих способах получения соединений формулы (IV) для удаления примесей требовалось неоднократное проведение очистки по методу хроматографии (смотри, например, WO 03/076424, параграфы [1099]-[1119]). Соответственно, без ограничения какой-либо конкретной теорией, считается, что устранение стадий проведения хроматографии с сохранением соответствующей чистоты и стереохимии могло бы увеличивать выход конечного макролидного продукта.

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) является кристаллическим. В других вариантах осуществления соединение формулы (II) является кристаллическим. В еще одних других вариантах осуществления соединение формулы (III) является кристаллическим. В других вариантах осуществления соединение формулы (IV) получают по существу в чистом виде без использования хроматографии. В других вариантах осуществления соединение формулы (V) получают по существу в чистом виде без использования хроматографии. В других вариантах осуществления соединение формулы (VI) получают по существу в чистом виде без использования хроматографии.

В еще одних других вариантах осуществления соединение формулы (V) и/или соединение формулы (VI) является кристаллическим. Специалисту в данной области техники следует понимать, что кристаллизация промежуточных продуктов не обязательно проистекает без приложения усилий или эффективно. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления в качестве промежуточного продукта образуется кристаллизующийся аналог соединения формулы (V) и/или соединения формулы (VI). Используемый в этом документе термин «кристаллизующиеся аналоги» относится к соединениям формулы (V) и/или формулы (VI), которые модифицируют таким образом, что они способны кристаллизоваться, сохраняя при этом свою реакционную способность на последующих реакционных стадиях. Например, соединения формулы (V) и/или формулы (VI) могут быть таким образом модифицированы защитной группой по одному из атомов кислорода в боковых группах, что защитная группа облегчает кристаллизацию. Если кристаллизующийся аналог используют на последующих стадиях, то защитная группа может быть затем удалена.

Например, без ограничения какой-либо конкретной теорией, считается, что введение двух конъюгированных колец в одну или несколько из молекул по настоящему изобретению может облегчать кристаллизацию, например, путем обеспечения благоприятного взаимодействия между двумя кольцами. Такое взаимодействие может представлять собой, например, стэкинг колец вследствие взаимодействия π-орбиталей. Такое явление может быть названо «π-стэкингом». Таким образом, в некоторых вариантах осуществления молекулы по настоящему изобретению содержат два конъюгированных кольца, способные к π-стэкингу. В некоторых вариантах осуществления кольца содержат один или несколько заместителей, которые облегчают π-стэкинг. Например, π-стэкинг может быть облегчен путем использования колец с различными электронными характеристиками (например, одного богатого электронами кольца и одного бедного электронами кольца). Такие кольца могут быть выбраны, например, на основании наличия определенных электронодонорных групп и/или электроноакцепторных групп. То есть, наличие электронодонорных групп обычно делает кольцо более богатым электронами, тогда как наличие электроноакцепторных групп обычно делает кольцо более бедным электронами. Типичные электронодонорные группы включают без ограничения -O-, -OH, -OR, -NH2, -NR2, амиды, -OCOR, алкилы (например, разветвленные алкилы), фенильные группы и конъюгированные алкенилы. Типичные электроноакцепторные группы включают без ограничения -NO2, -NH3+, -NR3+, -SO3H, нитрил, -CF3, карбонильные группы (например, -COH, -COR, -COOH и -COOR) и атомы галогенов.

В некоторых вариантах осуществления кристаллизующийся аналог соединения формулы (V) представляет собой соединение формулы (VII):

,

например, формулы (VII'):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

R3 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы;

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксила, C1-3алкила, и NH2; или R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

каждый R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

,

в которой каждый R19 и R20 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси и фенила, или R19 и R20 вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

;

R13 представляет собой фрагмент формулы (VIII):

, и

каждый R14, R15, R16, R17 и R18 независимо выбирают из группы, состоящей из H, NO2, -NH3+, -COH, -CO(C1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C1-4алкил), -NR3+, -SO3H, нитрила, -CF3 и атома галогена.

В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой первую ароматическую содержащую кольцо кислородзащитную группу, например, бензил или бензоил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OH, -O(C1-4алкил), -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, амидов, -OCO(C1-4алкил) и (C1-4алкил).

В некоторых вариантах осуществления кристаллизующийся аналог соединения формулы (V) представляет собой соединение формулы (VII):

,

например, формулы (VII'):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

R3 представляет собой первую содержащую ароматическое кольцо кислородзащитную группу;

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксила, C1-3алкила и NH2; или R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

каждый R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

,

в которой каждый R19 и R20 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси и фенила, или R19 и R20 вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

;

R13 представляет собой вторую содержащую ароматическое кольцо кислородзащитную группу.

В некоторых вариантах осуществления R13 представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по крайней мере, одним заместителем, где каждый заместитель независимо выбирают из -NO2, -NH3+, - NH2(C1-4алкил)+, -NH(C1-4алкил)2+, -N(C1-4алкил)3+, -SO3H, нитрила, -CF3, -COH, -CO(C1-4алкил), -COOH и -COO(C1-4алкил).

В некоторых вариантах осуществления R13 представляет собой фрагмент формулы (VIII):

.

Используемый в этом документе термин «содержащая ароматическое кольцо кислородзащитная группа» относится к кислородзащитной группе, более подробно описанной в этом документе, которая содержит в своей структуре, по крайней мере, одно ароматическое кольцо. Термин «ароматическое кольцо» относится к кольцевой системе (например, бензол), содержащей конъюгированные двойные связи. Такая структура обычно приводит к наличию электронов, делокализованных по кольцевой системе. В некоторых вариантах осуществления содержащая ароматическое кольцо кислородзащитная группа представляет собой замещенный или незамещенный бензоил. В некоторых вариантах осуществления содержащая ароматическое кольцо кислородзащитная группа представляет собой замещенный или незамещенный бензил.

В некоторых вариантах осуществления первая содержащая ароматическое кольцо кислородзащитная группа представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по крайней мере, одной электроноакцепторной группой, и вторая содержащая ароматическое кольцо кислородзащитная группа представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по крайней мере, одной электронодонорной группой. В других вариантах осуществления первая содержащая ароматическое кольцо кислородзащитная группа представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по крайней мере, одной электронодонорной группой, и вторая содержащая ароматическое кольцо кислородзащитная группа представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по крайней мере, одной электроноакцепторной группой. Электронодонорные и электроноакцепторные группы могут представлять собой любую из описанных выше. В некоторых вариантах осуществления первая содержащая ароматическое кольцо кислородзащитная группа представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по крайней мере, одним заместителем, где каждый заместитель независимо выбирают из -OH, -O(C1-4алкил), -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, амидов, -OCO(C1-4алкил) и (C1-4алкил). В некоторых вариантах осуществления вторая содержащая ароматическое кольцо кислородзащитная группа представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по крайней мере, одним заместителем, где каждый заместитель независимо выбирают из -NO2, -NH3+, - NH2(C1-4алкил)+, -NH(C1-4алкил)2+, -N(C1-4алкил)3+, -SO3H, нитрила, -CF3, -COH, -CO(C1-4алкил), -COOH и -COO(C1-4алкил).

Что касается соединений формулы (VII), то в некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 оба представляют собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой бензил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OH, -O(C1-4алкил), -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, амидов, -OCO(C1-4алкил) и (C1-4алкил). В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой 4-метоксибензил. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода или C1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой атом водорода или C1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода или метил.

В некоторых вариантах осуществления один из R14, R15, R16, R17 и R18 выбирают из группы, состоящей из NO2, -NH3+, -COH, -CO(C1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C1-4алкил), -NR3+, -SO3H, нитрила, -CF3 и атома галогена, а другие четыре из R14, R15, R16, R17 и R18 представляют собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления по крайней мере один из R14, R15, R16, R17 и R18 выбирают из группы, состоящей из NO2, -NH3+, -COH, -CO(C1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C1-4алкил), -NR3+, -SO3H, нитрила, -CF3 и атома галогена, а другие из R14, R15, R16, R17 и R18 представляют собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой NO2, и каждый из R14, R15, R17 и R18 независимо представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления двойная связь, представленная , представляет собой двойную связь, где заместители расположены в цис-положении относительно друг друга.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIa)

.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIb)

.

Настоящее изобретение также основано, по крайней мере частично, на том факте, что хорошо растворимые промежуточные продукты могут быть таким образом отделены от нерастворимых или трудно растворимых примесей, что для синтеза макролидного продукта потребуется меньшее применение хроматографии. Как указано выше, предыдущие методы получения соединений формулы (IV) основывались на многократной очистке по методу хроматографии с целью удаления примесей. И в этом случае, без ограничения какой-либо конкретной теорией, считается, что устранение одной или нескольких из таких стадий проведения хроматографии с сохранением соответствующей чистоты и стереохимии могло бы не только увеличить выход конечного макролидного продукта, но и сократить продолжительность и стоимость производства и сократить количество реагентов, например, органических растворителей, используемых для синтеза соединений формулы (IV).

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления промежуточные продукты по настоящему изобретению могут быть наделены высокой растворимостью путем присоединения способствующей растворимости группы. В некоторых вариантах осуществления присоединение способствующей растворимости группы является обратимым. Например, в некоторых вариантах осуществления добавление способствующей растворимости группы может быть приравнено к добавлению азотзащитной или кислородзащитной группы. Без ограничения какой-либо конкретной теорией, считается, что присоединение способствующей растворимости группы позволяет растворить целевое соединение в воде, тем самым, удаляя любой фрагмент, который не был дериватизован способствующей растворимости группой в органической среде. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления в качестве промежуточного продукта образуется растворимый аналог соединения формулы (I). Используемый в этом документе термин «растворимые аналоги» относится к соединениям формулы (I), которые были модифицированы (например, путем присоединения способствующей растворимости группы) таким образом, что они растворимы в водных растворах. Например, соединения формулы (I) и/или формулы (VI) могут быть модифицированы способствующей растворимости группой по одному из атомов кислорода в боковых группах таким образом, что способствующая растворимости группа облегчает растворение соединения в водной среде. Затем специалист в данной области техники может воспользоваться разницей в растворимости представляющего интерес соединения и примесей для выделения представляющего интерес соединения без использования хроматографии. Способствующая растворимости группа может быть удалена после выделения представляющего интерес соединения.

В некоторых вариантах осуществления растворимый аналог соединения формулы (I) представляет собой соединение формулы (XIII):

,

например, формулы (XIII'):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

R3 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы;

каждый R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

,

в которой каждый R19 и R20 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси и фенила, или R19 и R20 вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

, и

один, два или три из R21, R22, R23, R24 и R25 представляют собой содержащие кислотный атом водорода фрагменты или их соли, а каждый из оставшихся R21, R22, R23, R24 и R25 независимо представляет собой атом водорода, метил, гидроксил или амино.

Используемый в этом документе термин «содержащий кислотный атом водорода фрагмент» относится к заместителю, который содержит, по крайней мере, один кислотный атом водорода. Содержащие кислотный атом водорода фрагменты включают, например, -COOH, -SO3H, -SO4H, -PO3H2 и -PO4H2. Следует понимать, что содержащий кислотный атом водорода фрагмент может быть расположен в орто-, мета- или пара-положении соединения формулы (XII), т.е. фрагмента. В некоторых вариантах осуществления содержащий кислотный атом водорода фрагмент расположен в орто-положении соединения формулы (XII).

В некоторых вариантах осуществления R21 представляет собой -COOH или его соль. В некоторых вариантах осуществления R21 представляет собой -SO3H или его соль. В некоторых вариантах каждый осуществления R22, R23, R24 и R25 независимо представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R22 представляет собой -COOH или его соль. В некоторых вариантах осуществления R22 представляет собой -SO3H или его соль. В некоторых вариантах осуществления каждый R21, R23, R24 и R25 независимо представляет собой атом водорода.

В некоторых вариантах осуществления R1, R2, R3, R11, R12, R19 и R20 выбирают из заместителей, представленных применительно к соединению (I). Например, в некоторых вариантах осуществления каждый R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

,

в которой каждый R19 и R20 независимо представляет собой C1-6алкил.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) взаимодействуют с получением соединения формулы (IV'):

,

которое затем преобразуют до соединения формулы (IV), например, путем макролактонизации с использованием трет-бутоксида калия и последующего снятия защитных групп/окисления. Также было определено, что снятие защитной группы в R3-положении формулы (IV) (например, DDQ удаление пара-метоксибензилового эфира с получением гидрокси-фрагмента) приводит к образованию пара-анисового альдегида. В свою очередь, было обнаружено, что пара-анисовый альдегид является причиной образования димерной примеси:

,

в которой значения заместителей описаны выше. Хотя димер повторно подвергали воздействию реакционных условий, он не разлагался обратно до мономера и пара-анисового альдегида. Это указывает на то, что он стабилен. Кроме того, начальное биологическое тестирование показало, что димер обладает меньшей активностью и большей цитотоксичностью по сравнению с мономером, что делает его нежелательной примесью.

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению по существу не содержат димерных продуктов. В некоторых вариантах осуществления к реакционной смеси добавляют семикарбазида гидрохлорид в присутствии ацетата натрия. Без ограничения какой-либо конкретной теорией, считается, что в результате этого может образовываться иминовое производное, которое может выпадать в осадок из раствора и может быть удалено путем фильтрации.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) взаимодействуют с получением соединения формулы (IV''):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

R3 представляет собой устойчивую к действию основания кислородзащитную группу;

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атом галогена, гидроксила, C1-3алкила и NH2; или R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R7 представляет собой -ORa, где Ra представляет собой устойчивую к действию основания кислородзащитную группу;

R8 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и -ORg, где Rg представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу;

R9 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORb, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила, неконъюгированного C3-6алкинила, C1-6галогеналкила, -SRd и - NReRf, где Rb представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу, где Rd выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, и C5-7арила, и где каждый Re и Rf независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, и C5-7арила или устойчивой к действию основания азотзащитной группы; и

R10 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORc, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила, неконъюгированного C3-6алкинила, C1-6галогеналкила и C1-6алкокси, где Rc представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу;

которое затем преобразуют до соединения формулы (IV), например, путем последовательного снятия защитной группы/окисления. Снятие защитных групп может происходить по любому или по всем из R3, R7 или по структуре, представленной гетероциклилдиилом формулы XII:

.

В некоторых вариантах осуществления снятие защитных групп происходит одновременно по всем R3, R7 и по структуре, представленной гетероциклилдиилом формулы (XII). В других вариантах осуществления снятие защитных групп происходит сначала по R7, а затем по R3 и по структуре, представленной гетероциклилдиилом формулы (XII).

В других аспектах настоящее изобретение относится к способам приготовления композиции с большей чистотой, содержащей соединение формулы (IV). Авторами настоящего изобретения было также обнаружено, что композиция с большей чистотой может быть получена с использованием исходных веществ, обладающих соответствующей стереохимией и образующих тем самым промежуточные продукты с повышенным содержанием α-изомера (например, композиции с повышенным содержанием α-изомера, содержащие соединение формулы (V) или формулы (VI)), а также целевые кристаллические промежуточные продукты, которые могут быть выделены по существу в чистом виде без использования хроматографии. Способы приготовления композиции с большей чистотой, содержащей соединение формулы (IV), обычно включают объединение соединения формулы (I) с соединением формулы (II) и соединением формулы (III) в подходящих условиях, так что образуется композиция с большей чистотой, содержащая соединение формулы (IV).

По аналогии, в других аспектах настоящее изобретение относится к способам приготовления композиции, содержащей соединение формулы (IV), где композиция по существу не содержит органических примесей. Способы обычно включают объединение соединения формулы (I) с соединением формулы (II) и соединением формулы (III) в подходящих условиях, так что образуется композиция, содержащая соединение формулы (IV) и по существу не содержащая органических примесей.

В еще одних аспектах настоящее изобретение относится к способам приготовления композиции с высоким выходом, содержащей соединение формулы (IV). Способы обычно включают объединение соединения формулы (I) с соединением формулы (II) и соединением формулы (III) в подходящих условиях, так что образуется композиция, содержащая соединение формулы (IV).

Специалист в данной области техники способен понять, что используемые в этом документе реакционные условия могут варьировать. Например, множество реагентов может быть использовано для сочетания соединения любой из формул (I)-(III) и (V)-(VI) друг с другом. Более того, множество реагентов может быть использовано для введения защитной группы, снятия защитной группы, макролактонизации и окисления различных промежуточных продуктов. Кроме того, время протекания реакции может варьировать в зависимости от реагентов и концентраций. Кроме того, реакции по настоящему изобретению могут протекать при различных температурах. Множество растворителей может быть использовано в реакциях по настоящему изобретению. Подходящие растворители представляют собой жидкости при обычной комнатной температуре и давлении или остаются в жидкой форме при используемой в реакции температуре и давлении. Применимые растворители конкретно не ограничиваются, при условии, что сами они не влияют на протекание реакции (то есть, предпочтительно они являются инертными растворителями) и в них растворяется определенное количество реагентом. В зависимости от обстоятельств, растворители могут быть перегнанными или дегазированными. Растворители могут представлять собой, например, алифатические углеводороды (например, гексаны, гептаны, лигроин, петролейный эфир, циклогексан или метилциклогексан) и галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, тетрагидронафталин, этилбензол или ксилол); эфиры (например, диглим, метил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или метилтетрагидрофураны, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля); нитрилы (например, ацетонитрил); кетоны (например, ацетон); сложные эфиры (например, метилацетат или этилацетат); спирты (например, метанол) и их смеси. Специалист в данной области техники способен без проведения лишних экспериментов определить подходящие реакционные условия с использованием идей по настоящему изобретению.

Анализ выигрышных реакционных свойств

В одном варианте осуществления способы получения по настоящему изобретению являются выигрышными по сравнению со способами, которые применялись ранее для синтеза макролидов по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления способ по настоящему изобретению обладает выигрышным реакционным свойством (BRP).

Выражение «выигрышное реакционное свойство или BRP» включает свойство одной реакции, которое является выигрышным по сравнению с существующим способом проведения той же реакции. Свойство может представлять собой такое любое свойство, подходящее для сравнения с существующей методологией, что такое свойство по своей природе равнозначно или лучше свойства в соответствии с существующей методологией. Примеры таких свойств включают без ограничения безопасность исходных веществ, продолжительность реакции, энергозатраты, безопасность реакции, баланс массы продуктов (уменьшение отходов), чистоту реакции, образование отходов реакции, производительность реакции, подготовку реакции, продолжительность процесса в целом и общую стоимость целевого продукта. Некоторые конкретные примеры выигрышных реакционных свойств, используемых для получения соединения 010, обсуждаются ниже.

Рентабельность

При получении соединения 010 этилирование ароматического атома азота (т.е. R9 в формуле (IV)) представляет собой лимитирующей производительность реакции стадией. В использованной ранее методологии этилирование проводили на более поздней стадии синтеза, когда углеродный скелет полностью находился на месте. Таким образом, любые ограничения реакции этилирования подвергали риску весь углеродный скелет, включая все исходные вещества. Путем осуществления этилирования на более ранней стадии риск для других фрагментов устраняется, и общая схождение синтеза возрастает. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления заместитель R9 соединения формулы (III) является таким, что для получения соединения формулы (IV) на последующих стадиях проведение алкилирования не требуется.

Отходы/Примеси

Теоретически, в предыдущих способах синтеза соединения 010, по крайней мере, 33% массы продуктов представляет собой отходы. Например, приблизительно 66% соединения формулы (V), получаемого в соответствии с предыдущими способами синтеза, представляют собой β-изомер, и приблизительно 50% продукта, получаемого из β-изомера, представляют собой не способный к разделению побочный продукт элиминации структуры:

.

Более того, что касается общего количества отходов, то способы по настоящему изобретению могут дополнительно уменьшить количество отходов по сравнению с предыдущими способами синтеза путем исключения стадий проведения хроматографии. Такое снижение отходов может приводить, например, к дополнительной экономии времени, финансовых затрат, опасных процессов обработки отходов, и так далее.

Промежуточные продукты по настоящему изобретению

Настоящее изобретение также относится, по крайней мере, частично, к промежуточным продуктам для использования в синтезе соединений и композиций по настоящему изобретению, например, соединений формулы (IV). Как обсуждалось выше, для синтеза конечного продукта желательно наличие кристаллических промежуточных продуктов, по крайней мере, для того, чтобы можно было исключить стадии проведения хроматографии.

Следует понимать, что в дополнение к перечисленным выше в схемах 1 и 2 конкретным промежуточным продуктам настоящее изобретение также охватывает кристаллизующиеся аналоги таких промежуточных продуктов. В некоторых вариантах осуществления один или несколько из промежуточных продуктов, перечисленных в схемах 1 и 2, не могут легко или эффективно кристаллизоваться. Как более подробно описано выше, промежуточные продукты могут быть модифицированы таким образом, что они способны кристаллизоваться. Такие модифицированные промежуточные продукты сохраняют свою реакционную способность на последующих реакционных стадиях.

Соответственно, в некоторых аспектах настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам формулы (VII):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

R3 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы;

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атом галогена, гидроксила, C1-3алкила и NH2; или R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

каждый R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

;

R13 представляет собой фрагмент формулы (VIII):

; и

каждый R14, R15, R16, R17 и R18 независимо выбирают из группы, состоящей из H, NO2, -NH3+, -COH, -CO(C1-4алкил), -COCl, -COOH, -COO(C1-4алкил), -NR3+, -SO3H, нитрила, -CF3 и атома галогена.

В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к промежуточным продуктам формулы (VII):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

R3 представляет собой содержащую ароматическое кольцо кислородзащитную группу;

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксила, C1-3алкила и NH2; или R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

каждый R11 и R12 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода и устойчивой к действию основания кислородзащитной группы; или R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

,

в которой каждый R19 и R20 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси и фенила, или R19 и R20 вместе представляют собой флуоренильный фрагмент структуры (b):

;

R13 представляет собой содержащую ароматическое кольцо кислородзащитную группу.

Типичные значения для R1, R2, R3, R5, R6, R11, R12 и R13 описаны более детально выше в связи с кристаллизующимися аналогами формулы (VII).

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIa)

.

В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к промежуточному продукту формулы (IX):

;

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила.

В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления каждый R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода.

В еще одних аспектах настоящее изобретение относится к промежуточному продукту формулы (X):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атома галогена, гидроксила, C1-3алкила и NH2; или R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R8 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и -ORg, где Rg представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу,

R9 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORb, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила, неконъюгированного C3-6алкинила, C1-6галогеналкила, -SRd и - NReRf, где Rb представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу, где Rd выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, и C5-7арила, и где каждый Re и Rf независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, и C5-7арила или устойчивой к действию основания азотзащитной группы; и

R10 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORc, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила, неконъюгированного C3-6алкинила, C1-6галогеналкила и C1-6алкокси, где Rc представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу.

В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления каждый R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой атом водорода или C1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой атом водорода или C1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления каждый R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода или метил. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой -ORb или -NReRf. В некоторых вариантах осуществления Rb представляет собой атом водорода или C1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой -NReRf. В некоторых вариантах осуществления Re представляет собой атом водорода или C1-6алкил. В некоторых вариантах осуществления Rf представляет собой атом водорода, C1-6алкил или устойчивую к действию основания азотзащитную группу. В некоторых вариантах осуществления Re представляет собой C1-6алкил, например, метил или этил, и Rf представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания азотзащитную группу.

В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (X) представляет собой соединение формулы (Xa)

,

в которой Re выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, гетероарила и арила; и

Rf представляет собой устойчивую к действию основания азотзащитную группу.

В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композициям, которые содержат промежуточные продукты формулы (X), где композиция по существу не содержит соединений формулы (IV):

,

в которой каждый R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила и неконъюгированного C3-6алкинила;

каждый R5 и R6 независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из атом галогена, гидроксила, C1-3алкила и NH2; или R5 и R6 образуют вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R7 представляет собой -ORa где Ra представляет собой устойчивую к действию основания кислородзащитную группу;

R8 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и -ORg, где Rg представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу;

R9 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORb, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила, неконъюгированного C3-6алкинила, C1-6галогеналкила, -SRd и -NReRf, где Rb представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу, где Rd выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, и C5-7арила, и где каждый Re и Rf независимо выбирают из группы, состоящей из атома водорода, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, и C5-7арила или устойчивой к действию основания азотзащитной группы;

R10 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORc, C1-6алкила, неконъюгированного C3-6алкенила, неконъюгированного C3-6алкинила, C1-6галогеналкила и C1-6алкокси, где Rc представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу; и

каждый R11 и R12 независимо представляет собой атом водорода.

В других аспектах настоящее изобретение относится к промежуточному продукту формулы (III):

,

в которой Y представляет собой атом галогена или трифлат (-O-SO2CF3);

R8 выбирают из группы, состоящей из атома водорода и -ORg, где Rg представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу,

R9 представляет собой -NReRf, где Re выбирают из группы, состоящей из C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, и C5-7арила, и где Rf представляет собой устойчивую к действию основания азотзащитную группу; и

R10 выбирают из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, -ORc, C1-6алкила, C2-6алкенила, C2-6алкинила, C1-6галогеналкила и C1-6 алкокси, где Rc представляет собой атом водорода или устойчивую к действию основания кислородзащитную группу. В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой атом водорода. В некоторых вариантах осуществления Re представляет собой C1-6алкил, например, метил или этил. В некоторых вариантах осуществления Rf представляет собой -BOC.

В еще одних аспектах настоящее изобретение относится к промежуточному продукту по любой из формул (I)-(III) или (V)-(VII), описанных выше в этом документе в разделе «Способы».

В других аспектах настоящее изобретение относится к использованию любого из соединений формул (I)-(III) или (V)-(IX) в качестве промежуточного продукта в синтезе соединения формулы (IV). Например, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к использованию любого из соединений формул (I)-(III) или (V)-(IX) в качестве промежуточного продукта в синтезе композиции, обладающей большей чистотой и повышенным выходом и содержащей соединение формулы (IV). В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к использованию композиции с повышенным содержанием α-изомера, содержащей соединение формулы (V) и/или формулы (VI), в синтезе композиции, обладающей большей чистотой и повышенным выходом и содержащей соединение формулы (IV).

Соединения и композиции, полученные с использованием

способов по настоящему изобретению

В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, полученным с использованием способов по настоящему изобретению, например, композиций с повышенным содержанием α-изомера. В некоторых вариантах осуществления соединения и композиции пригодны для использования в терапевтических составах. Такие терапевтические составы могут представлять собой, например, составы, более подробно описанные ниже. В других вариантах осуществления соединения и композиции пригодны для использования в синтезе других продуктов, например, соединений формулы (IV).

Применения композиций по настоящему изобретению

В общем, настоящее изобретение относится к соединениям, применимым для лечения воспалительных и иммунных нарушений и лечения рака, в частности солидных опухолей. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению ингибируют активность NF-κB и, соответственно, могут быть эффективны при воспалительных и иммунных нарушений (смотри, в общих чертах, NF-κB в Defense and Disease, J. Clin. Invest. 2001, 107, 7). Кроме того, было показано, что некоторые соединения по настоящему изобретению ингибируют in vitro активность рецепторных тирозинкиназ, таких как VEGFr и PDGFr, и применимы для лечения рака, включая солидные опухоли (смотри, Angiogenesis: Potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Cancer, Cardiovascular Diseases, and Chronic Inflammation, Pharmacological Reviews, 2000, 52, 237).

Соответственно, в некоторых вариантах осуществления значения IC50 для ингибирования NF-κB соединениями по настоящему изобретению составляют менее чем 10 мкМ. В некоторых других вариантах осуществления значения IC50 для соединений по настоящему изобретению составляют менее чем 7,5 мкМ. В некоторых вариантах осуществления значения IC50 для соединений по настоящему изобретению составляют менее чем 5 мкМ, менее чем 2,5 мкМ, менее чем 1 мкМ. В некоторых вариантах осуществления значения IC50 для соединений по настоящему изобретению составляют менее чем 0,75 мкМ, менее чем 0,5 мкМ, менее чем 0,25 мкМ, менее чем 0,1 мкМ, менее чем 75 нМ, менее чем 50 нМ или даже менее чем 25 нМ.

В еще одних других вариантах осуществления, значения IC50 для ингибирования роста линий опухолевых клеток in vitro соединениями по настоящему изобретению составляют менее чем 10 мкМ. В некоторых других вариантах осуществления значения IC50 для соединений по настоящему изобретению составляют менее чем 7,5 мкМ. В некоторых вариантах осуществления значения IC50 для соединений по настоящему изобретению составляют менее чем 5 мкМ, менее чем 2,5 мкМ, менее чем 1 мкМ. В некоторых вариантах осуществления значения IC50 для соединений по настоящему изобретению составляют менее чем 0,75 мкМ, менее чем 0,5 мкМ, менее чем 0,25 мкМ, менее чем 0,1 мкМ, менее чем 75 нМ, менее чем 50 нМ или даже менее чем 25 нМ.

Как обсуждалось выше, соединения по настоящему изобретению обладают иммуномодулирующей активностью и способны ингибировать ангиогенез посредством ингибирования рецепторных тирозинкиназ. По этой причине соединения по настоящему изобретению могут быть применимы для лечения целого ряда нарушений, включая без ограничения сепсис, гломерулонефропатию, ревматоидный артрит (включая анкилозирующий спондилит), псориатический артрит, остеоартрит, остеопороз, аллергический ринит, воспаление глаз, воспалительное заболевание кишечника, атопический дерматит, псориаз, бронхиальную астму, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание легких, гепатит, аутоиммунные нарушения, сахарный диабет, СПИД, солидные злокачественные опухоли, лейкемию, лимфомы, неходжкинские B-клеточные лимфомы, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), множественную миелому, системную красную волчанку, отторжение аллотрансплантата/реакцию «трансплантат против хозяина», экзему, крапивницу, миастению гравис, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, сердечно-сосудистое заболевание (например, инфаркт миокарда, атеросклероз), гепатит, продуктивный нефрит, аденовирусную инфекцию, заболевания/нарушения центральной нервной системы (инсульт, болезнь Альцгеймера, эпилепсия), и среди прочего для лечения симптомов малярии. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению особенно применимы для лечения ревматоидного артрита, псориаза, рассеянного склероза, бронхиальной астмы и рака. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению особенно применимы для лечения псориаза. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению особенно применимы для лечения рака. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению особенно применимы для лечения атопического дерматита. Дополнительная информация и руководство для лечения таких заболеваний может быть найдено, например, в заявке на выдачу патента США № 2006/0247448, полное содержание которого включено в этот документ посредством ссылки.

Дозы и способы введения

Следует учитывать, что соединения и композиции, полученные в соответствии со способами по настоящему изобретению, могут быть введены с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения любого из болезненных состояний, указанных в этом документе. Таким образом, выражение «эффективное количество», используемое в этом документе для лечения рака, относится к количеству агента, достаточному для ингибирования роста опухолевых клеток, или относится к количеству, достаточному для уменьшения последствий рака. Точное требуемое количество варьирует для разных субъектов в зависимости от видов, возраста и общего состояния субъекта, тяжести заболеваний, конкретного противоопухолевого средства, его способа введения и тому подобное. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно включают в состав дозированной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозировки. Используемое в этом документе выражение «дозированная лекарственная форма» относится к физически дискретному элементу терапевтического средства, соответствующему подвергаемому лечению пациента. Тем не менее, следует понимать, что общая суточная доза соединений или композиций по настоящему изобретению определяется лечащим врачом в рамках здравого медицинского суждения. Конкретная терапевтически эффективная доза для каждого конкретного пациента или организма зависит от целого ряда факторов, включая подвергаемое лечению нарушение и тяжесть нарушения; активность конкретно применяемого соединения; конкретно применяемую композицию; возраст, вес, общее состояние здоровья, пол и рацион питания пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретно применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарства, используемые в сочетании с конкретно применяемым соединением или совместно с ним; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины (смотри, например, Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 10th Ed., A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, которая включена во всей своей полноте в этот документ посредством ссылки).

Фармацевтические композиции могут вводиться системно, например, энтеральным и парентеральным способами введения, такими как внутривенное введение, интраперитонеальное введение, внутримышечное введение, внутрикоронарное введение, внутриартериальное введение (например, в сонную артерию), интрадермальное введение, подкожное введение, чрескожная доставка, интратрахеальное введение, подкожное введение, внутрисуставное введение, внутрижелудочковое введение, ингаляция (например, аэрозольная), внутримозговое, назальное, naval, пероральное, внутриглазное, внутрилегочное введение, вставку катетера, введение суппозитория и прямую инъекцию в ткань, или системно всасываемое местное введение или введение на слизистые оболочки. Руководство для системного введения композиций по настоящему изобретению, включая подходящие лекарственные формы, дозировки и режим введения доз, может быть найдено, например, в заявке на выдачу патента США № 2006/0247448, полное содержание которой включено в этот документ посредством ссылки. В некоторых типичных вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве покрытий для стентов. Руководство для использования соединений по настоящему изобретению для этой цели может быть найдено, например, в WO 05/023792.

ЭКВИВАЛЕНТЫ

Специалистам в данной области техники следует распознавать, или следует быть способным выяснить с использованием не более чем стандартной постановки эксперимента, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в этом документе. Предполагается, что такие эквиваленты охватываются последующей формулой изобретения.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

Содержание всех ссылок, патентов и заявок на выдачу патента, процитированных на всем протяжении этого документа, включены в него посредством ссылки.

ПОЯСНЕНИЕ ПРИМЕРАМИ

В этом документе используются следующие сокращения:

TMS триметилсилил
TMSCL триметилсилилхлорид
TBDMS трет-бутилдиметилсилил
TIPS триизопропилсилил
TBAF тетрабутиламмония фторид
TMSI йодтриметилсилан
PMP пара-метоксифенил
-OTf трифлат
BOC трет-бутилкарбамат
MPM 4-метоксибензил
PCC пиридиния хлороформиат
TBME трет-бутилметиловый эфир
TBDPS трет-бутилдифениловый эфир
DMAP диметиламинопиридин
THF тетрагидрофуран
IPA изопропиловый спирт
TBAI тетрабутиламмония йодид
KOtBu трет-бутоксид калия
DMSO диметилсульфоксид
TBS трет-бутилдиметилсилил
TFA ангидрид трифторуксусной кислоты
KHMDS бис(триметилсилил)амид калия
DCM дихлорметан

Количество реагентов представлено ниже по отношению к первому перечисленному реагенту для любой данной схемы. Если представлены объемы, то они рассчитываются с использованием пересчетного коэффициента 1 кг массы = 1 л объема.

Пример 1: Синтез соединения 010

Схема 3: Синтез диола из D-рибозы

D-Рибозу (1 вес.) суспендировали в ацетоне (5 объемов). Добавляли серную кислоту (0,05 вес.) и перемешивали смесь до гомогенного состояния. Добавляли имидазол (0,6 вес.). Смесь оставляли перемешиваться 15 минут, а затем отгоняли ацетон. В реактор загружали ацетон (0,5 об.). Ацетон отгоняли, и повторяли процедуру. В реактор загружали дихлорметан (0,5 об.) и отгоняли. Вещество использовали неочищенным в следующей реакции.

К ацетониду (1 вес.) добавляли имидазол (0,36 вес.). Смесь суспендировали в дихлорметане (5 об.) при 25°C. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли трет-бутилдифенилсилилхлорид (1,4 вес.). Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (2 об.) и воду (1 об.) и перемешивали смесь в течение 15 минут. К смеси добавляли TBME (2,5 об.) и перемешивали в течение 5 минут. Органический раствор разделяли и промывали водой (2 об.) и насыщенным солевым раствором (2 об.). Органический слой концентрировали и получали TBDPS-защищенный лактол. Вещество использовали неочищенным на следующей стадии.

К раствору TBDPS-ацетонида (1 вес.) в THF (1,6 об.) при -20°C добавляли раствор винилмагнийбромида (1 M/THF, 5,8 об.) со скоростью, достаточной для поддержания температуры ниже -10°C. Раствор оставляли медленно нагреваться до 25°C. Реакционную смесь переносили в холодную смесь насыщенного водного хлорида аммония (4,5 об.), TBME (4,5 об.) и воды (1,8 об.). Водный слой разделяли, а органический раствор дважды промывали водой (2,25 об.). Органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (4,5 об.) и концентрировали. Неочищенный диол 001 (выход 35,2% из D-рибозы) кристаллизовали из гептана. Твердые вещества собирали, промывали холодными гептанами и сушили на воздухе.

Схема 4: Синтез ацетата путем аллильного восстановления

К перемешанному раствору диола 001 (1 вес.), диметиламинопиридина (0,002 вес.) и триэтиламина (0,76 об.) в трет-бутилметиловом эфире (1,75 об.) при 0°C добавляли уксусный ангидрид (0,46 об.). Раствор оставляли нагреваться до 25°C, а затем перемешивали приблизительно в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (2 об.). Добавляли TBME (1 об.). Органическую фазу разделяли и промывали водой (2 об.), а затем насыщенным солевым раствором (2 об.). Объединенный органический раствор концентрировали с получением диацетата, который использовали без дополнительной очистки.

В реактор загружали катализатор Pd(Ph3P)4 (0,02 вес.), триэтиламин (0,37 вес.) и THF (3 об.). Раствор охлаждали до 5°C. Затем добавляли муравьиную кислоту (0,17 об.). После завершения реакции муравьиной кислоты добавляли раствор диацетата (1 вес.) в THF (1 об.). Смесь нагревали с обратным холодильником (65°C) в течение 2 часов. После завершения нагревания смесь охлаждали до 0°C и гасили добавлением воды (1,82 об.). Добавляли трет-бутилметиловый эфир (2,73 об.) и перемешивали в течение 15 минут. После разделения водного слоя раствор промывали 10 мас.% водным цистеином (2,0 об.), а затем насыщенным хлоридом натрия (1,82 об.). Органическую фазу концентрировали. Неочищенный масляный остаток растворяли в IPA/воде (9/1) (5 об.), нагревали до 70°C, а затем охлаждали до -5°C. Кристаллический ацетат 002 фильтровали. Осадок на фильтре промывали холодной смесью IPA/вода (9/1) (0,5 об.), а затем сушили (выход 64,8% из соединения 001; т.пл. 64-67°C). 13C- и 1H-ЯМР спектры соединения 002 представлены на фигуре 3A и 3B.

Схема 5: Преобразование ацетата до первичного спирта

Ацетат 002 (1 вес.) суспендировали в THF (4,7 об.) К суспензии добавляли MeOH (2,33 об.). К этой полученной суспензии добавляли взвесь карбоната калия (0,3 вес.) в MeOH (2,33 об.). Смесь охлаждали до 10°C, а затем добавляли воду (8,0 об.) и метил-трет-бутиловый эфир (8 об.). После перемешивания (15 минут) реакционную смесь оставляли отстаиваться (15 минут), и разделяли органический слой. Затем органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (4 об.) и концентрировали. Неочищенный спирт использовали без дополнительной очистки.

Спирт (1 вес.) подвергали азеотропной отгонке с безводным THF (3×1,78 вес.) до содержания воды <0,03%. К полученному маслу добавляли суспензию TBAI (0,17 вес.) в DMF (1,05 вес.). Затем смесь охлаждали до -15°C. Затем в реактор загружали 20 мас.% трет-бутоксид калия в THF (1,4 вес.), разбавленный безводным THF (0,94 вес.). Смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли 4-метоксибензилхлорид (0,43 вес.). После завершения реакции реакционную смесь гасили добавлением 0,5M раствора метоксида натрия в метаноле (0,55 вес.). Затем смесь оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали, и оставшееся масло распределяли между водой (5 вес.) и трет-бутилметиловым эфиром (3,7 вес.). Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия, а затем концентрировали. Неочищенное масло использовали с очисткой.

Силиловый эфир (1,0 вес.) растворяли в THF (2,3 вес.). Добавляли тетрабутиламмония фторид (1,0M в THF) (1,9 вес.). После завершения реакции добавляли 10% водный бикарбонат натрия (2,6 вес.) и дважды экстрагировали смесь трет-бутилметиловым эфиром (1,9 вес.). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия (2,6 вес.). Затем органический слой концентрировали с получением неочищенного соединения 003.

К неочищенному соединению 003 (1,0 вес. на основе теоретической массы) добавляли TBME (2,95 вес.), DMAP (0,04 вес.), триэтиламин (0,31 вес.) и фталевый ангидрид (0,69 вес.). После завершения реакции соединение 003a экстрагировали 3% водным NaHCO3 (9,98 вес.). Объединенные NaHCO3-экстракты возвращали в реактор, а затем дважды промывали гептаном (2,27 вес.). Затем добавляли гидроксид натрия (1,23 вес.). После преобразования обратно в соединение 003 водный слой экстрагировали TBME (2,73 вес.). TBME органические слои затем концентрировали с получением желто-оранжевого масла соединения 003 (выход 66,2% из соединения 002). 13C и 1H-ЯМР спектры соединения 003 представлены на фигуре 4A и 4B.

Схема 6: Окисление SO3-пиридином

Первичный спирт 003 (1 вес.) растворяли в безводном дихлорметане (5,0 об.). Раствор охлаждали до 0°C, а затем добавляли диизопропилэтиламин (1,38 об.). Комплекс триоксид сера/пиридин (1,29 вес.) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (5,00 об.) в отдельном реакторе. Раствор SO3·Py/DMSO добавляли к раствору спирт/CH2Cl2. После завершения реакции реакционную смесь гасили добавлением холодной воды (6,4 об.). Органический слой разделяли. Водную фазу экстрагировали смесью гептана (4,50 об.) и дихлорметана (0,30 об.). Объединенные органические фазы промывали 5 мас.% водной лимонной кислотой (5,0 об.) до значения pH водного слоя ≤3. Органическую фазу промывали 10 мас.% водным бикарбонатом натрия (2,50 об.), а затем насыщенным водным хлоридом натрия (4,80 об.). Органическую фазу концентрировали и сушили путем азеотропной отгонки с гептаном (2×4,0 об.) с получением альдегида 004.

Схема 7: Синтез спирта и фосфониевой соли из этил-3-(S)-гидроксибутирата

Этил-3-(S)-гидроксибутират (1 вес.) при 0°C добавляли к 2,0M раствору диизопропиламида лития (10 вес.). Смесь перемешивали в течение 30 минут, а затем охлаждали до -20°C. Добавляли раствор метилйодида (1,8 вес.) в THF (3,4 вес.), поддерживая температуру реакции ниже -15°C. После завершения реакции реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (8 об.). Смесь дважды экстрагировали этилацетатом (по 6 об.). Объединенные этилацетатные слои дважды промывали насыщенным водным хлоридом натрия (по 6 об.), а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенную смесь сушили путем азеотропной отгонки с гептаном и использовали непосредственно в следующей реакции.

Неочищенное вещество (1 вес.) растворяли в безводном DMF (3,7 вес.). Добавляли имидазол (0,77 вес.) и трет-бутилдиметилсилхлорид (1,25 вес.). После завершения реакции реакционную смесь гасили добавлением воды (4 вес.) и дважды экстрагировали гептаном (по 4 вес.). Гептановые слои концентрировали в условиях пониженного давления, затем растворитель заменяли толуолом и использовали непосредственно в следующей реакции.

Неочищенный сложный эфир (1,0 вес.) растворяли в безводном толуоле (1,22 вес.), и охлаждали раствор до -10°C. Добавляли раствор диизобутилалюминия гидрида в толуоле (4,5 вес.), поддерживая температуру реакции ниже 0°C. После завершения реакции добавляли метанол (0,4 вес.). Реакционную смесь переносили в холодный водный раствор соляной кислоты (6,0 вес.). Смесь дважды экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (по 2,3 вес.). Объединенные органические слои концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт 005 (выход 68,7% из исходного этил-3-(S)-гидроксибутирата) затем очищали путем вакуумной перегонки (100-120°C при 10 торр).

Спирт 005 (1,0 вес.) растворяли в THF (3 вес.) и охлаждали до 0°C. Добавляли триэтиламин (0,51 вес.), а затем метансульфонилхлорид (0,55 вес.). После завершения реакции добавляли воду (2,5 вес.), а затем гептан (3,5 вес.). После разделения фаз гептановый слой промывали насыщенным хлоридом натрия (2,5 вес.), а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенное вещество использовали непосредственно в следующей реакции.

Мезилат (1,0 вес.) растворяли в ацетоне (3,33 вес.). Добавляли йодид натрия (1,0 вес.) и нагревали смесь с обратным холодильником. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли воду (2,8 вес.). Смесь экстрагировали гептаном (4,0 об.). Гептановый слой последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (1 вес.), насыщенным водным тиосульфатом натрия (2,5 вес.) и насыщенным водным хлоридом натрия (2,0 вес.). Гептановый слой концентрировали в условиях пониженного давления и использовали непосредственно в следующей реакции.

Трифенилфосфин (3,0 вес.) нагревали до 100°C. Добавляли йодид (1,0 вес.) и перемешивали смесь при 100°C до расходования йодида. Добавляли этилацетат (5 вес.), поддерживали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 20 минут, а затем охлаждали до 0°C. Полученную твердую фосфониевую соль 006 (выход 72,4% из 005) фильтровали, промывали дополнительным количеством этилацетата (7 об.), а затем сушили в атмосфере азота. 13C и 1H-ЯМР спектры соединения 006 представлены на фигуре 5A и 5B.

Схема 9: Сочетание по Виттигу

Фосфониевую соль 006 (2,40 вес.) сушили путем азеотропной отгонки с безводным THF (9,60 об.). Добавляли безводный THF (4,80 об.) и охлаждали смесь до 0°C. Добавляли 1,6M н-бутиллитий (2,42 об.) и перемешивали раствор в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли раствор альдегида 004 (1 вес.) в безводном THF (1 об.) и нагревали реакционную смесь до 20°C. После завершения реакции добавляли Целит (1,3 вес.), а затем раствор лимонной кислоты/деионизованной воды (0,13 вес./0,15 об.). Добавляли гептан (3,90 об.), смесь фильтровали и промывали гептаном (2×5,23 об.). Объединенные фильтраты концентрировали. Добавляли гептан (3,78 об.), раствор фильтровали, промывали гептаном (2×3,78 об.). Объединенные фильтраты концентрировали, и использовали неочищенное вещество без дополнительной очистки. 13C и 1H-ЯМР спектры соединения 007 представлены на фигуре 6A и 6B.

Схема 10: Реакция по Хеку

В реакторе объединяли трифлат 007a (1,1 вес.), олефин 007 (1,0 вес.) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий. Добавляли N-метилпирролидинон (3,3 об.) и дициклогексилметиламин (0,77 вес.). Смесь перемешивали при 80°C. После завершения реакции смесь охлаждали до 20°C и добавляли Целит (1,5 вес.) и этилацетат (10 об.). Смесь фильтровали, и промывали твердые вещества этилацетатом (30 об.). Фильтраты концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный концентрат очищали по методу хроматографии на силикагеле с выходом 72,5%.

Схема 11: Макролактонизация

Boc-амид 008 растворяли в диметилтетрагидропиримидиноне и охлаждали до 0°C. Добавляли 1,0M раствор бис(триметилсилиламида) лития в THF (2,5 об.). Добавляли йодэтан (1,2 вес.), а затем смесь нагревали до 0°C. После завершения реакции смесь охлаждали до 0°C и гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (25 об.). Смесь трижды экстрагировали смесью гептана (4,0 об.) и метил-трет-бутилового эфира (4,0 об.). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным хлоридом натрия (25 об.), а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный концентрат силилового эфира очищали по методу хроматографии на силикагеле с выходом 94%.

Имидазола гидрохлорид (0,44 вес.) растворяли в 1,0M фториде тетрабутиламмония в THF (8,5 об.). Добавляли раствор силилового эфира (1,0 вес.) в THF (4,8 об.). После завершения смесь гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония (15,0 об.) и трижды экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (по 10 об.). Объединенные органические слои промывали водой (33 об.) и насыщенным водным хлоридом натрия (33 об.), а затем концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный концентрат спирта очищали по методу хроматографии на силикагеле с выходом 51,6%.

Спирт (1,0 вес.) растворяли в THF (47 об.) и охлаждали раствор до 0°C. В течение 3 часов добавляли 0,5M раствор бис(триметилсилил)амида калия (3,0 об.). После завершения реакции добавляли раствор трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,0 вес.) в THF (1,0 об.). После завершения реакции добавляли насыщенный водный хлорид аммония (25 об.) и воду (4 об.). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (25 об.). После удаления водного слоя органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия (25 об.). Объединенный органический слой концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный концентрат очищали по методу хроматографии на силикагеле с получением соединения 009 (выход 57,4%). 13C и 1H-ЯМР спектры соединения 009 представлены на фигуре 7A и 7B.

Схема 12: Соединение 010

Раствор макроцикла 009 (1 вес.) в дихлорметане (2,7 об.) добавляли в реактор, содержащий дихлордицианобензохинон (DDQ, 0,35 вес.) и воду (0,6 об.). После завершения реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (4,0 об.) и насыщенного тиосульфата натрия (1 об.). После разделения фаз водный слой экстрагировали смесью этилацетата (1,3 об.) и гептана (2,6 об.). Объединенные органические слои концентрировали в условиях пониженного давления. Неочищенный концентрат растворяли в этилацетате (1,6 об.), и раствор добавляли к раствору семикарбазида гидрохлорида (0,22 вес.) и ацетата натрия (0,54 вес.) в воде (0,96 об.). После завершения реакции твердые вещества фильтровали и промывали этилацетатом (3,34 об.). Водную фазу удаляли из фильтратов, и концентрировали органический слой в условиях пониженного давления. Концентрат растворяли в смеси гептана (2 об.) и дихлорметана (2,0 об.), осветляли фильтрованием и концентрировали в условиях пониженного давления с получением аллильного спирта.

Аллильный спирт (1,0 вес.) растворяли в дихлорметане (4,0 об.). Порциями добавляли перйодинан Десса-Мартина (0,68 вес.). После завершения реакции реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного бикарбоната натрия (7,0 об.). Добавляли 10 мас.% водный раствор тиосульфата натрия (5,5 об.). Органическую фазу разделяли, и экстрагировали водный слой смесью этилацетата (2,2 об.) и гептана (2,2 об.). Объединенные органические фазы концентрировали в условиях пониженного давления. Концентрат растворяли в этилацетате (4,5 об.) и промывали насыщенным водным хлоридом натрия (1,5 об.). Органическую фазу концентрировали в условиях пониженного давления с получением енона.

К раствору трифторуксусной кислоты (6,1 об.) в воде (0,3 об.) при 0°C добавляли раствор енона (1,0 вес.) в дихлорметане (6,5 об.). После завершения реакции реакционную смесь гасили добавлением охлажденного (0°C) 15,0% водного гидроксида аммония (11,0 об.). После разделения органического слоя водный слой экстрагировали дихлорметаном (2,3 об.). Объединенные органические слои промывали насыщенным хлоридом натрия (4,6 об.). Органическую фазу концентрировали в условиях пониженного давления. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (2,2 об.), и нагревали смесь до 55°C. Постепенно добавляли гептан (2,2 об.), а затем охлаждали раствор до 0°C. Твердые вещества фильтровали и промывали охлажденной до 0°C смесью гептана (1,4 об.) и трет-бутилметилового эфира (1,4 об.). Твердое соединение 010 сушили, затем суспендировали в 2-пропаноле (5,0 об.) и нагревали до 65°C. Добавляли воду (0,1 об.), а затем постепенно добавляли гептан (7,5 об.). Затем смесь охлаждали до 0°C, твердое соединение 010 (выход 80,7% из соединения 009; т.пл. 157-159°C) фильтровали, промывали смесью гептана (2,4 об.) и 2-пропанола (2,4 об.), а затем сушили. 13C и 1H-ЯМР спектры соединения 010 представлены на фигуре 8A и 8B.

Пример 2: Синтез соединения 010

Схема 13: Окисление с последующим сочетанием по Виттигу

Соединение 007 синтезировали из соединения 003, как описано в примере 1.

Схема 14: Кристаллический промежуточный продукт 011

TBS-эфир соединения 007 (1 вес.) растворяли в THF (0,88 вес.). Добавляли 1,0M раствор тетрабутиламмония фторида в THF (2,1 вес.). Раствор нагревали до 50°C. После завершения реакции смесь охлаждали до 20°C. Добавляли 10 мас.% водный бикарбонат натрия (3 об.) и экстрагировали смесь трет-бутилметиловым эфиром (6 об.). Органический слой промывали насыщенным водным хлоридом натрия (3 об.), а затем концентрировали. Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.

К раствору спирта (1 вес.) в безводном THF (9 об.) добавляли 4-(диметиламино)пиридин (0,03 вес.). Добавляли триэтиламин (0,3 вес.), а затем 4-нитробензоилхлорид (0,5 вес.) в виде раствора в THF (1,0 об.). Реакционную смесь затем перемешивали при 35°C. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 20°C. Добавляли 5 мас.% водный бикарбонат натрия (10 об.), а затем трет-бутилметиловый эфир (15 об.). Органическую фазу промывали 20 мас.% водным хлоридом натрия (10 об.). Органическую фазу концентрировали, и заменяли растворитель метанолом. Добавляли метанол (6 об.), смесь нагревали до 50°C, затем перемешивали при 50°C в течение 30 минут, а затем охлаждали до 0°C. Кристаллическое твердое вещество (выход 56,1%; т.пл. 86-89°C) фильтровали, промывали холодным метанолом и сушили. Извлекали монокристалл соединения 011; структура кристалла представлена на фигуре 1. 13C и 1H-ЯМР спектры соединения 011 представлены на фигуре 9A и 9B.

Схема 15: Снятие защитных групп с последующим сочетанием по Хеку

Сложный пара-нитробензоатный эфир 011 (1,0 вес.) растворяли в THF (2,65 вес.) и метаноле (0,4 вес.). Добавляли 10 мас.% водный раствор гидроксида натрия (1,65 вес.) и нагревали смесь до 35°C. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 20°C. Добавляли воду (3,0 об.), а затем метил-трет-бутиловый эфир (6 об.). После разделения органический слой промывали 25 мас.% хлоридом натрия (4 об.). Растворитель удаляли в условиях пониженного давления.

В реакторе объединяли арилтрифлат 011a [1,26 вес.; полученный путем обработки соединения 007a LiHDMS и DMPU с последующим гашением этилйодидом; 13C и 1H-ЯМР спектры представлены на фигуре 11A и 11B; рентгенограмма монокристалла представлена на фигуре 2] и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,12 вес.). Добавляли раствор олефина (1,0 вес.) в N-метилпирролидиноне (1,6 вес.), а затем N-метилдициклогексиламин (0,53 вес.). Смесь нагревали до 80°C. После завершения реакции смесь охлаждали до 20°C. Добавляли взвесь Целита (0,5 вес.) в MTBE (3,70 вес.). Смесь фильтровали, и трижды промывали твердые вещества MTBE (по 3,70 вес.). Объединенные фильтраты промывали 1н водной соляной кислотой (5,1 вес.), дважды 5 мас.% водным L-цистеином (5 вес.), а затем 25 мас.% водным хлоридом натрия (5,33 вес.). Растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением соединения 012. 13C и 1H-ЯМР спектры соединения 012 представлены на фигуре 10A и 10B.

Схема 16: Макролактонизация

Спирт 012 (1 вес.) растворяли в THF (23 об.) и добавляли к холодному раствору 20 мас.% трет-бутоксида калия в THF (0,88 об.), разбавленному THF (19,7 об.). После завершения реакции добавляли раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (0,33 вес.) в THF (0,28 об.). Затем добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (3,5 об.), и удаляли растворитель в условиях пониженного давления. Остаток растворяли трет-бутилметиловым эфиром (7 об.) и разделяли водную фазу. Органическую фазу промывали 25 мас.% водным хлоридом натрия (8,4 об.). Растворитель выпаривали в условиях пониженного давления с получением макроцикла 009.

Схема 17: Соединение 010

Соединение 010 синтезировали из соединения 009, как описано выше в примере 1.

Пример 3: Снятие защиты с соединения 009

Схема 18: Снятие защиты

К раствору енона 009 (1,0 вес.) в дихлорметане (2,0 об.) и метаноле (2,0 об.) добавляли фторид калия (0,16 вес.). После завершения реакции добавляли воду (4,0 вес.) и метил-трет-бутиловый эфир (4,0 об.). После разделения водного слоя органическую фазу промывали 25 мас.% водным хлоридом натрия, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. В неочищенном концентрате растворитель заменяли 2-пропанолом (2,0 вес.). Получали взвесь неочищенного продукта 009a в метаноле (5 об.) и нагревали до 65°C. Раствор охлаждали до -20°C. Твердые вещества (выход 67%; т.пл. 174-175°C) фильтровали и промывали метанолом (5,0 об.), который был предварительно охлажден до - 20°C. [общий выход из соединения 011 составил 29%]. 13C и 1H-ЯМР спектры соединения 009a представлены на фигуре 12A и 12B.

К раствору фенола 009a (1,0 вес.) в дихлорметане (8,0 вес.) и воде (0,2 вес.) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,51 вес.). Реакционную смесь нагревали до 30°C. После завершения реакции реакционную смесь гасили добавлением водного бикарбоната натрия (5,0 вес.), и добавляли трет-бутилметиловый эфир (6,0 вес.). Водный слой удаляли. Органическую фазу промывали водой (4,0 вес.) и 25 мас.% водным хлоридом натрия (4,0 вес.). Органическую фазу осветляли фильтрованием, а затем концентрировали в условиях пониженного давления. В неочищенном концентрате растворитель заменяли 2-пропанолом (2,0 вес.) и концентрировали досуха. Получали взвесь неочищенного твердого вещества в 2-пропаноле (10 об.). Смесь нагревали до 65°C. Раствор затем охлаждали до 40°C и вносили затравочный кристалл. Затем смесь охлаждали до 0°C, а затем фильтровали твердые вещества. Твердые вещества промывали 2-пропанолом (2,0 об.), предварительно охлажденным до -20°C. Затем осадок на фильтре сушили с получением соединения 010 с выходом 72,6% (т.пл. 157-159°C; оптическое вращение +47° при 5 мг/мл в MeOH).

1. Соединение формулы (VII):

в котором каждый R1 и R2 представляет собой атом водорода;
R3 представляет собой бензил, замещенный -О(С1-4алкил);
R5 представляет собой метил; и
R6 представляет собой С1-6алкил;
R11 и R12 образуют вместе 5-членный гетероциклилдиил структуры (а):

в которой каждый R19 и R20 независимо выбирают из С1-6алкила; и
R13 представляет собой

каждый R16 представляет собой NO2 и R14, R15, R17 и R18 представляют собой атом водорода.

2. Соединение по п.1, где R3 представляет собой 4-метоксибензил.

3. Соединение по п.1, где соединение формулы (VII) является кристаллическим.

4. Соединение по п.1, где соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIa):

5. Соединение по п.1, где соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIb):

6. Соединение по п.1, имеющее структуру:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к замещенным карбо- и гетероциклическим спиросоединениям формулы (I), которые ингибируют тиолпротеазы, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к новым циклогексиламиновым производным, имеющим структуру, соответствующую формуле (I),обладающим свойствами ингибитора активности по меньшей мере одного транспортера моноамина, такого как транспортер серотонина, транспортер допамина или транспортер норэпинефрина, или комбинации двух или более транспортеров.

Изобретение относится к новым замещенным циклоалкеновым производным формулы (I) в которой X и Y представляют собой группу, в которой Х и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, Х и Y вместе представляют заместитель кольца В или Х и Y каждый представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к новым спиропентациклическим соединениям формулы (I) в которой R1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 6- членное моноциклическое насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно может содержать 1 дополнительный О или N;R3 обозначает водород, галоген или низш.

Способ получения производных спиро (дибензо /ь, е/ оксепин-] 1:2'-/4' аминометилдиоксолана-]', 34}1изобретение относнтся к способу нолучения новых соединений — производных спиро (д'ибензо/ь, е/ оксеп1ш-11:'2'-/4'-а'минометил- д|ио:ксолана-г, 3'/) формулы i' 'оль' ^°lj_5' ц^снг- nrriгексамет'илен.]1ми11овый радикал; -или их солей.эти соединения обладают ценными физиологически активиыми свойствами. 5 способ основан на реакции получения 4- амн'нометилдиоксолана- 1,3 2-спи1ранового ряда взаимодействием циклокетонов с э-пибромгидр«но.м и последующим вза!и!модейств)1ем образующегося 4- бромметилдлоксолаиа-1,3 10 2-спиранового ряда с- а^минами.предлагаемый способ заключается и том, что дибензо /ь, е/ оксепин-11-он фор.мулы iiгде z — атом водорода или галогена или алкокоигруп'па с 1—4 атомами углерода и r и ri — ал'к'ил с 1—3 атомами углерода или группы r 1и ri вместе с ато.мом азота, с которым ои)[ связаны, образуют пирролидиновое, иипериди^новое 1ил'и -морфолииовое кольцо, гексамс- т|илен'им;ин ил'и штераз.иновое кольцо, неззмещенное юи n'-3ameuiehhoe алкилом с 1—3 атомами углерода, который люжет быть моно-!или д1и-замещен гидроксильной груипой, или пинеразиновое кольцо, n'- 3amemehnoe аминокарбонил'метильиой группой, в которой атом азота может быть моно-или ди-замещеп алкило.м с 1—3 атомами углерода «ливходит -в пирроллдииовый, морфолиновый ил'игде z и.меет указа]п1ые значения, подвергают взаимодействию сэпибромгидрииом, образующийся спиро (дибеизо /ь, е/ о«селнн-м:2'-/4'- бром1метилдиоксола11-1', 3'/) подвергают взаимодействию с вторичным амином формулы hih-nx30к^r, // 420174

Изобретение относится к области основного органического синтеза, конкретно к получению 2-метил-2-(2'-оксопропил)-1,3- диоксолан-4-илметилметакрилата (I), который является новым полифункциональным мономером, способным полимеризоваться и сополимеризоваться с другими мономерами в смолы, подвергающиеся фотосшиванию и находящие применение в производстве адгезивов для стекол, малоусадочных низкомолекулярных герметизирующих композиций для микросхем [Патент 2089545 Россия.

Изобретение относится к способу получения 2-метил-2-этил-1,3-диоксолан-4-илметилметакрилата в две стадии на основе глицерина, метилэтилкетона и метилметакрилата с выделением промежуточного продукта 2-метил-2-этил-1,3-диоксолан-4-илметанола.

Данное изобретение относится к новому соединению общей формулы (I) в которой Х представляет собой О или NR, где R обозначает Н, а R1 и R2 имеют одинаковые или разные значения и независимо друг от друга представляют собой Н, необязательно разветвленный C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, фенил, или R1 и R2 оба вместе представляют собой необязательно замещенную C1-С6алкилом С2-С6алкиленовую группу, а также к способам получения этого соединения, кормовым смесям на основе этих соединений для кормления пользовательных животных и применению их для кормления птицы, свиней, жвачных, рыб или ракообразных. 6 н. и 19 з.п. ф-лы, 16 пр.

Изобретение относится к области химии органических пероксидов, конкретно к способу получения циклопропилмалонил пероксида (5,6-диоксоспиро[2.4]гептан-4,7-диона), представителю класса диацилпероксидов, который находит широкое применение в органическом синтезе как селективный окислитель. Способ получения циклопропилмалонил пероксида формулы 1 заключается в том, что циклопропилмалоновый эфир подвергают взаимодействию с клатратом пероксида водорода и карбамида в присутствии метансульфоновой кислоты и процесс ведут при мольном соотношении циклопропилмалоновый эфир : пероксид водорода (в форме клатрата пероксида водорода и карбамида) : метансульфоновая кислота 1:5-10:20-45 соответственно. Процесс проводят при комнатной температуре (20-25°C) в течение 18-24 часов с выходом от 80 до 90% целевого продукта. Техническим результатом данного способа является повышение выхода целевого продукта до 90% в отличие от прототипа (77% в расчете на циклопропилмалоновую кислоту (II) и 66% в расчете на циклопропилмалоновый эфир (III)), сокращение стадий и времени, что значительно упрощает процесс.
Наверх