Гемигидрат основания налтрексона, способ его получения и способ изготовления микросфер


 


Владельцы патента RU 2505542:

Кедик Станислав Анатольевич (RU)

Изобретение относится к химии и фармакологии. Более конкретно, оно обеспечивает гемигидрат основания налтрексона, имеющий характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме при углах 2θ 7,1, 9,4, 12,7, 13,5, 14,3, 14,9, 16,9, 21,6, 22,2, 24,2, 25,6 и 27,7°. Кроме того, изобретение относится к способу его получения, а также к способу получения микросфер, содержащих основание налтрексона. Техническим результатом изобретения являются гемигидрат основания налтрексона, обладающий повышенной растворимостью в органических растворителях, упрощенный и удешевленный способ получения полиморфа основания налтрексона, а также способ получения микросфер с пониженной токсичностью и улучшенным профилем высвобождения налтрексона. 3н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 ил., 3 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к химии и фармакологии. Более конкретно, оно обеспечивает гемигидрат основания налтрексона с высокой степенью чистоты, предоставляет способ его получения, а также способ получения микросфер, содержащих основание налтрексона.

Уровень техники

В соответствии с нозологической классификацией (МКБ-10) налтрексон (5α-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-он) назначают при синдроме алкогольной зависимости (F10.2) и психических и поведенческих расстройствах, вызванных употреблением опиоидов (F11). Налтрексон конкурентно блокирует связывание агонистов или вытесняет их с опиатных рецепторов, особенно с µ- и κ-рецепторов, за счет чего уменьшает выраженность или снимает симптоматику, вызываемую внутривенным введением опиоидов. При алкоголизме, связываясь с опиоидными рецепторами, блокирует эффекты эндорфинов, в результате чего снижает потребление алкоголя и предотвращает рецидивы в течение до 6 месяцев после 12-недельного курса терапии.

Длительный курс терапии обычно проводят, имплантируя пациенту лекарственную форму с замедленным высвобождением, содержащую основание или гидрохлорид налтрексона. В качестве примера, в заявке US 20010036469 (опубл. 01.11.2001) раскрыт имплант, включающий смесь опиатного антагониста и фармацевтически приемлемого носителя, указанная смесь спрессована в пеллеты, имплантируемые подкожно, а указанные пеллеты способны высвобождать опиатный антагонист в течение всего времени нахождения импланта в организме пациента. В предпочтительных осуществлениях антагонист опиоидных рецепторов представлен налтрексоном в виде гидрохлорида или основания, который составляет 95% от массы, фармацевтически приемлемым носителем является стеарат магния, а время высвобождения эффективного количества гидрохлорида налтрексона из импланта составляет порядка 30 дней.

Преимущества лекарственных форм такого типа при их медицинском применении могут быть реализованы при условии их изготовления из подходящих кристаллических форм основания или гидрохлорида налтрексона, обладающих комплексом необходимых физико-химических свойств, таких как растворимость и скорость растворения в липофильных и гидрофильных средах, гигроскопичность, смачиваемость, форма частиц и их распределение по размерам, насыпная плотность, твердость и др. Такие формы известны из уровня техники.

В заявке US 2010021675 (опубл. 19.08.2010) раскрыта не содержащая растворителя кристаллическая полиморфная форма налтрексона, охарактеризованная рентгеновской порошковой дифрактограммой в виде таблицы. Использованное в описании выражение «не содержащая растворителя» означает, что указанная форма не является ни сольватом, ни гидратом. Техническим результатом изобретения является то, что новая полиморфная форма, в частности, кристаллизуется из интенсивно окрашенных реакционных растворов, давая весьма устойчивый продукт высокой степени чистоты по данным ВЭЖХ.

Также раскрыт способ получения такой полиморфной формы, в котором в качестве исходного вещества используют любой продукт, содержащий налтрексон (предпочтительно с содержанием не менее 80%), который при повышенной температуре растворяют в растворителе, содержащем, по меньшей мере, одно сложноэфирное соединение или смесь таких соединений, предпочтительно перемешивают при температуре растворения в течение от 10 минут до 24 часов, после чего дают охладиться, при этом кристаллизуется требуемый полиморф налтрексона. В описании перечислены сложноэфирные соединения, такие как метилацетат, этилацетат, метилбутират, метилбензоат и др. Описание и формула изобретения не предполагают применения водосодержащих растворителей и получения гидратов.

В заявке WO 2004/108084 (опубл. 16.12.2004) раскрыты полиморфные формы сольватов налтрексона с бензиловым спиртом, диметилформамидом, метанолом, дихлорметаном, ацетоном, этилацетатом, толуолом, гексаном и моногидрат налтрексона, охарактеризованные рентгеновскими порошковыми дифрактограммами, данными дифференциальной сканирующей калориметрии и ИК-спектрометрии.

Также раскрыт способ получения полиморфной формы налтрексона, включающий смешивание безводного основания налтрексона или соли налтрексона с растворителем или системой растворителей, выбранных из группы, состоящей из ацетонитрила, диметилформамида, воды, метанола, этанола, бензилового спирта, дихлорметана, ацетона, этилацетата, метилэтилкетона, толуола и гексана и их комбинаций, нагревание смеси с получением раствора, близкого к насыщению, охлаждение этого раствора до комнатной температуры со скоростью не выше 1-2°С/мин, в результате чего образуется полиморфная форма, и сбор полиморфной формы. Недостатком способа является его продолжительность и энергозатратность.

В качестве ближайшего аналога авторы настоящего изобретения рассматривают моногидрат налтрексона, раскрытый в заявке WO 2004/108084, полученный быстрым охлаждением водного раствора. Моногидрат охарактеризован рентгеновской порошковой дифрактограммой, приведенной на фиг.3, данными дифференциальной сканирующей калориметрии (фиг.15) и ИК-спектрометрии (фиг.27) указанной публикации. Данных о растворимости моногидрата налтрексона в описании известного изобретения не содержится.

Настоящее изобретение направлено на расширение арсенала средств, которые могут найти применение для изготовления лекарственных форм налтрексона, в частности - форм с замедленным и контролируемым высвобождением, особенно имплантов и инъекционных форм, включающих микрочастицы, а также способов их получения.

Первым техническим результатом изобретения является гемигидрат основания налтрексона, обладающий повышенной растворимостью в органических растворителях. Другим техническим результатом является способ получения гемигидратной формы основания налтрексона, отличающийся большей простотой и меньшими затратами времени, энергетических и материальных ресурсов. Еще одним техническим результатом изобретения является способ получения микросфер, содержащих основание налтрексона, обладающих меньшей токсичностью и улучшенными фармакологическими характеристиками.

Раскрытие изобретения

В результате обширных исследований авторы настоящего изобретения установили, что основание налтрексона в форме гемигидрата может быть получено с высоким выходом в результате осуществления простого способа, не требующего приготовления практически насыщенного раствора при температуре, близкой к температуре кипения воды, и его охлаждения. Таким образом, настоящее изобретение позволяет преодолеть недостаток известного уровня техники.

Для получения продукта в соответствии с изобретением предусмотрен способ, в котором:

1) при перемешивании диспергируют в воде безводное основание налтрексона при массовом соотношении вода:основание налтрексона от 100:1 до 5:1;

2) при перемешивании со скоростью вращения мешалки 100-180 об/мин выдерживают полученную дисперсию в течение 5-20 минут;

3) фильтрацию выдержанной дисперсии проводят через фильтр с диаметром пор 0,4-0,6 мкм и

4) сушку осадка проводят при 50-70°С до постоянной массы.

Предпочтительно массовое соотношение вода:основание налтрексона составляет 40:1, диспергирование и выдерживание проводят при температуре от 20 до 25°С, скорость вращения мешалки составляет 120-150 об/мин, дисперсию выдерживают в течение 10 минут, диаметр пор фильтра равен 0,45 мкм, а сушку осадка проводят при 60°С.

Методом порошковой рентгеновской дифрактометрии авторы установили, что продукт, полученный раскрытым выше способом, является гемигидратом основания налтрексона и содержит не более 1% примесей других кристаллических форм. Элементарная ячейка относится к пространственной группе P21 и имеет общий объем 1797,95 Å3, объем независимой части 899 Å3. С учетом среднего значения объема неводородного атома в 18 Å3 в элементарной ячейке могут присутствовать две независимые молекулы налтрексона.

Введение в модель из двух независимых молекул одной молекулы воды с ограничениями на значения длин связей и валентных углов налтрексона (алгоритм поиска пустот в кристалле, реализованный в программе PLATON) привело к уменьшению факторов расходимости и снижению относительного веса ограничений на каждой последующей итерации вплоть до достижения сходимости. Для итоговой структуры среднеквадратичное отклонение длин связей от теоретических составило 0,021 Å, разностная кривая не содержала значимых выбросов, что подтверждает адекватность выбранной модели.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ получения микросфер, включающих основание налтрексона, в котором твердый гемигидрат основания налтрексона в соответствии с изобретением вносят в подходящий органический растворитель совместно с биоразлагаемым полимером с получением органической фазы, полученную фазу при перемешивании вливают в воду с образованием дисперсии микрочастиц, содержащих основание налтрексона, полученную дисперсию подвергают разделению на жидкую фазу и твердую фазу, состоящую из микрочастиц, которые дополнительно подвергают промывке водой для снижения содержания в них органического растворителя до фармакологически приемлемого содержания.

Подходящий органический растворитель предпочтительно выбран из метиленхлорида, хлороформа или их смеси. Наиболее предпочтительным является метиленхлорид.

Предпочтительно для получения микрочастиц готовят органическую фазу, содержащую гемигидрат основания налтрексона, биоразлагаемый полилактидполигликолидный полимер с молекулярной массой 25-500 кДа и мольным соотношением лактидных и гликолидных звеньев от 25:75 до 75:25 и метиленхлорид в качестве органического растворителя, указанную фазу выдерживают в течение 10-120 минут при температуре 20-35°С, после чего ее при перемешивании вливают в воду с образованием дисперсии микрочастиц, содержащих основание налтрексона, из полученной дисперсии выделяют твердую фазу, которую дополнительно подвергают промывке водой для снижения содержания метиленхлорида до фармакологически приемлемого содержания.

Применение гемигидрата основания налтрексона, полученного в соответствии с изобретением, для получения микросфер имеет ряд преимуществ по сравнению с применением безводного основания, проистекающих из повышенной растворимости новой формы налтрексона в органических растворителях. В частности, снижается требуемый объем растворителя, что, в свою очередь, уменьшает вместимость и стоимость аппаратуры и объем воды, требуемой для отмывки органического растворителя до фармакологически приемлемого содержания. Альтернативно, при использовании прежнего объема промывной воды существенно снижается остаточное содержание растворителя, что уменьшает токсичность готового препарата.

Кроме того, увеличивается вязкость раствора основания налтрексона в органическом растворителе, что приводит к образованию более крупных микрочастиц с более узким распределением по размеру. Результатом этого является исключение пиковых выбросов и выравнивание профиля при высвобождении налтрексона из имплантируемой или инъекционной формы в организме пациента.

Техническими результатами изобретения также являются снижение себестоимости производства микрочастиц, содержащих основание налтрексона, и улучшение фармакологических характеристик готового имплантируемого препарата.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 в едином масштабе углов 2θ представлены рентгеновские порошковые дифрактограммы моногидрата основания налтрексона, раскрытого в заявке WO 2004/108084 (кривая 1) и гемигидрата основания налтрексона, полученного в соответствии с изобретением (кривая 2).

Осуществление изобретения

Изобретение будет далее проиллюстрировано примерами его осуществления.

Пример 1. Получение гемигидрата основания налтрексона

В химический стакан вместимостью 600-700 мл загружают 400 мл дистиллированной воды и при постоянном перемешивании рамной мешалкой со скоростью 120-150 об/мин диспергируют навеску основания налтрексона (Cilag AG, Швейцария) массой 10,0 г. Дисперсию выдерживают при перемешивании в течение 10 минут, пропускают через фильтр с диаметром пор 0,45 мкм, осадок снимают с фильтра и сушат при 60°С до постоянной массы.

Пример 2. Характеризация гемигидрата основания налтрексона методом порошковой рентгенографии

Запись дифрактограмм образца гемигидрата основания налтрексона проводят на порошковом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance Vario, оснащенном монохроматором Ge(III) и позиционно-чувствительным детектором LynxEye. Длина волны 1,540596 Å (Cu Kα1), угловой шаг 0,01048° (29), угловой диапазон 5-50° (2θ).

Характеристические пики образца в сравнении с известным моногидратом основания налтрексона приведены в таблице 1.

Таблица 1
Соединение Угол 2θ (°)
Гемигидрат 7,1 9,4 12,7 13,5 14,3 14,9 16,9 21,6 22,2 24,2 25,6 27,7
Моногидрат 7,2 8,0 8,9 12,5 13,9 15,8 16,8 17,9 21,3 24,2 24,9 26,1

Пример 3. Определение растворимости

Растворимость безводного основания и гемигидрата основания налтрексона определяют в соответствии с рекомендациями главы 15 действующей фармакопеи РФ (ОФС 42-0049-07), для чего к навеске растертой в тонкий порошок

субстанции при 20±2°С прибавляют отмеренное количество растворителя и непрерывно встряхивают в течение 10 минут. Субстанцию считают растворившейся, если по истечении указанного времени в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживаются частицы твердой фазы. Растворимость субстанции выражают в следующих терминах в связи с приблизительным объемом растворителя, затраченным на растворение 1 г субстанции:

«Очень легко растворим» до 1 мл/г
«Легко растворим» от 1 до 10 мл/г
«Растворим» от 10 до 30 мл/г
«Умеренно растворим» от 30 до 100 мл/г
«Мало растворим» от 100 до 1000 мл/г
«Очень мало растворим» от 1000 до 10000 мл/г
«Практически нерастворим» свыше 10000 мл/г

Оценки растворимости безводного основания и гемигидрата основания налтрексона в различных растворителях при 20°С даны в таблице 2.

Таблица 2
Растворитель Растворимость, мл/г
безводного основания гемигидрата основания
Метиленхлорид 10 3
Хлороформ 10 3
Тетрахлоруглерод 20 50
Этилацетат 30 20
Этанол 10 5
Ацетон 20 10
Бензиловый спирт 2 2

Приведенные данные показывают, что растворимость гемигидрата в большинстве растворителей выше, чем растворимость безводного основания, и это различие составляет от 20% до 3 раз. Этот факт обусловливает преимущество применения формы налтрексона в соответствии с изобретением для изготовления как инъекционных форм с контролируемым и/или пролонгированным высвобождением активного вещества, так и имплантов, содержащих микрочастицы основания налтрексона.

1. Гемигидрат основания налтрексона, отличающийся тем, что имеет характеристические пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме при углах 2θ 7,1, 9,4, 12,7, 13,5, 14,3, 14,9, 16,9, 21,6, 22,2, 24,2, 25,6 и 27,7°.

2. Способ получения гемигидрата основания налтрексона по п.1, отличающийся тем, что осуществляют следующие операции:
1) при перемешивании диспергируют в воде безводное основание налтрексона при соотношении вода:основание налтрексона от 100:1 до 5:1;
2) при перемешивании со скоростью вращения мешалки 100-180 об/мин выдерживают полученную дисперсию в течение 5-20 минут;
3) фильтрацию выдержанной дисперсии проводят через фильтр с диаметром пор 0,4-0,6 мкм и
4) сушку осадка проводят при 50-70°С до постоянной массы.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соотношение вода:основание налтрексона составляет 40:1, диспергирование и выдерживание проводят при температуре от 20 до 25°·С, скорость вращения мешалки составляет 120-150 об/мин, дисперсию выдерживают в течение 10 минут, диаметр пор фильтра равен 0,45 мкм, а сушку осадка проводят при 60°С.

4. Способ получения микросфер, включающих основание налтрексона, отличающийся тем, что твердый гемигидрат основания налтрексона по п.1 вносят в подходящий органический растворитель совместно с биоразлагаемым полимером с получением органической фазы, полученную фазу при перемешивании вливают в воду с образованием дисперсии микрочастиц, содержащих основание налтрексона, полученную дисперсию подвергают разделению на жидкую фазу и твердую фазу, состоящую из микрочастиц, которые дополнительно подвергают промывке водой для снижения содержания в них органического растворителя до фармакологически приемлемого содержания.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что подходящий органический растворитель выбрают из метиленхлорида, хлороформа или их смеси, а биоразлагаемый полимер является полилактидполигликолидом с молекулярной массой 25-500 кДа и мольным соотношением лактидных и гликолидных звеньев от 25:75 до 75:25.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к сложноэфирным пролекарственным формам налмефена формулы (I), где R1 обозначает C6-16алкил или C8-12алкиламино; или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, а именно пролекарствам налмефена формулы (I), где R1 обозначает C16-20алкилоксикарбонилC2-4алкил, а также к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и способу получения таких соединений.

Изобретение относится к соединениям класса 6-аминоморфинана формулы (I) (значения заместителей см. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения производного оксиморфона-налтрексона, являющегося опиатным антагонистом опиатов, обработкой налоксона диазометаном в присутствии ацетата палладия.

Изобретение относится к продукту - оксиморфона гидрохлориду, обладающему анальгетической активностью и содержащему менее 10 ч./млн. .

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I): где R1 и R2, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил и т.д., R3 представляет собой водород, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный низший алкокси и т.д., R4 представляет собой водород или низший алкил, R5 представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил-низший алкил, или низший алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Изобретение относится к способу очистки растительных экстрактов, которые состоят, главным образом, из соединений нороксиморфона и содержат в качестве примесей , -ненасыщенные соединения нороксиморфона, путем (а) преобразования растительного экстракта или продукта последующей стадии в синтезе выбранного соединения нороксиморфона в результате реакции, превращающей присутствующие в смеси гидроксильные группы в отщепляемые группы формулы -OR2, в которой R2 представляет собой введенный радикал отщепляемой группы, (b) эти отщепляемые группы, при необходимости, могут быть снова удалены, после чего (с) полученную смесь подвергают избирательному гидрированию так, что образуется насыщенная связь в , -положении ненасыщенных соединений нороксиморфона, и все оставшиеся отщепляемые группы превращают в гидроксильную группу, после чего (d) чистое соединение нороксиморфона выделяют; подвергают переработке нороксиморфона, очищенного таким образом, в налтрексон или налоксон, или соль этих соединений, или четвертичное производное этих соединений, которые являются известными фармацевтически активными соединениями, применяемыми, в частности, для снижения психологической зависимости и при злоупотреблении наркотиками.

Изобретение относится к новым производным 6-амино-морфинана формулы 1 где R1-R6 и Х имеют значения, указанные в описании, к композиции на их основе, обладающей анальгетическим действием и их применению в качестве высокоактивных анальгетиков.

Изобретение относится к соединениям, а именно к производному 14-гидроксинорморфинона формулы IV, производному морфинона формулы III, производному морфина формулы II , , ,где R1 представляет собой (С1-С7)алкил; и R 2 представляет собой бензил или бензил, замещенный одной или несколькими (С1-С6 )алкоксигруппами, или бензил, замещенный одним или несколькими галогенами.

Изобретение относится к медицине и описывает имплант на основе дисульфирама для лечения пациентов, страдающих зависимостью от алкоголя или опиатов. Имплант содержит 95,0-59,0 масс.% дисульфирама, 4,8-40,5 масс.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 масс.% стеариновой кислоты или стеарата магния.

Настоящее изобретение относится к сложноэфирным пролекарственным формам налмефена формулы (I), где R1 обозначает C6-16алкил или C8-12алкиламино; или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, а именно пролекарствам налмефена формулы (I), где R1 обозначает C16-20алкилоксикарбонилC2-4алкил, а также к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и способу получения таких соединений.
Изобретение относится к фармации, а именно к средству для лечения алкогольных токсикозов. Заявленное средство содержит продукт ферментативного гидролиза смеси зерновой крупы и зерна злаковых в соотношении от 1:9 до 1:25 и муку зерновой крупы, где количество муки зерновой крупы составляет 1,0-20,0 масс.%.

Предложены способы лечения или профилактики зависимости и рецидива потребления наркотических агентов: алкоголя, никотина, марихуаны, производного марихуаны, агониста опиоидных рецепторов, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора путем введения агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) тиазолидиндиона, одного или в сочетании с другим терапевтическим агентом - агонистом опиоидных рецепторов, смешанным частичным агониста/антагонистом опиоидных рецепторов, антидепрессантом, противоэпилептическим, противорвотным средством, антагонистом рецептора 1 кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1), избирательным антагонистом рецептора 3 серотонина (5-НТ3), антагонистом 5-НТ2А/2С или антагонистом рецептора 1 каннабиноидов (СВ1) (варианты), соответствующие фармацевтические композиции с вышеперечисленными сочетаниями (варианты), стандартная лекарственная форма (варианты) и наборы (варианты).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство, содержащее 97,0-59,5 мас.% основания налтрексона, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности, и касается препарата на основе дисульфирама, дополнительно содержащего кортикостероид.
Изобретение относится к средству для лечения наркотической и алкогольной зависимостей, которое содержит органический краситель. .

Изобретение относится к медицине, гигиене человека и может быть использовано для ускоренного отвыкания от приема алкоголя. .

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинико-фармакологическому разделу наркологии, в частности может быть использовано для купирования психоневрологических и соматовегетативных проявлений алкогольной абстиненции.

Изобретение относится к фармацевтической композиция для лечения или предотвращения злоупотребления лекарственным средством, симптомов отмены лекарственного средства или для купирования боли, содержащей конъюгат и биологически приемлемый носитель, где конъюгат представляет собой бензоат-гидрокодон, имеющий структуру: Изобретение также относится к применению фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения пациента, имеющего заболевание, расстройство или состояние, опосредуемое связыванием опиоида с рецепторами опиоида пациента.
Наверх