Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена



Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена
Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена

 


Владельцы патента RU 2527970:

СЕЛЛ ТЕРАПЬЮТИКС,ИНК. (US)

Изобретение относится к цитратной соли 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанный цитрат, и способам применения цитрата при лечении некоторых состояний. Технический результат: получена новая соль 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена и фармацевтические композиции на ее основе, которые могут найти применение в медицине для лечения пролиферативного нарушения. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 30 ил., 5 табл., 6 пр.

 

Область изобретения

[0001] Настоящее изобретение относится к цитрату 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза 1 (25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена. Дополнительно настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанный цитрат, и способам применения указанного цитрата при лечении некоторых заболеваний.

Уровень техники

[0002] Соединение 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триаза-тетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаен (Соединение I) впервые было описано в PCT/SG2006/000352, и проявило себя как перспективный лекарственный препарат для лечения многих заболеваний. Клинические исследования этого соединения активно проводятся благодаря действию этого соединения.

[0003] При разработке лекарства, подходящего для массового производства и в конечном счете для коммерческого использования, степень воздействия вещества на конкретную цель является только одной из ряда важных переменных, которую необходимо учитывать. Например, при приготовлении лекарственного средства необходимо, чтобы фармацевтически активное вещество находилось в форме, которая может быть гарантированно воспроизведена при промышленном производстве и которая достаточно устойчива, чтобы выдержать условия, в которых фармацевтически активное вещество должно действовать.

[0004] В технологическом плане важно, чтобы при коммерческом производстве процесс изготовления фармацевтически активного вещества был таким, чтобы получить ту же продукцию при использовании тех же производственных условий. В дополнение желательно, чтобы фармацевтически активное вещество существовало в таком твердом состоянии, что незначительные изменения производственного процесса не приводили бы к значительным изменениям твердой формы производимого фармацевтически активного вещества. Например, важно, чтобы при промышленном производстве гарантированно получался продукт с одними и теми же кристаллическими свойствами и степенью гидратации.

[0005] В дополнение важно, чтобы фармацевтически активное вещество было устойчиво к разложению, влагопоглощению и последующим изменениям его твердой формы. Важно облегчить включение фармацевтически активного вещества в фармацевтическую композицию. Если фармацевтически активное вещество гигроскопично («липкое»), если оно поглощает воду (либо медленно, либо с течением времени) практически невозможно гарантированно подобрать рецептуру, так как количество фармацевтически активного вещества, которое будет необходимо, может сильно меняться в зависимости от степени гидратации. Более того, изменения в гидрированной или твердой форме («полиморфизм») могут привести к изменениям физико-химических свойств, таких как растворимость или скорость растворения, что может, в свою очередь, привести к неправильному пероральному назначению лекарства пациенту.

[0006] Соответственно, химическая стабильность, стабильность твердой формы и срок годности фармацевтически активного вещества очень важны. В идеальном случае фармацевтически активное вещество и любые композиции, содержащие это вещество, должны быть способны к эффективному хранению в течение длительного времени без проявления каких-либо изменений физико-химических характеристик активного вещества, таких как активность, влагосодержание, способность к растворению, твердой формы и так далее.

[0007] В отношении 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триаза-тетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена первые опыты проводились с гидрохлоридными солями и показали, что полиморфизм был превалирующим для вещества, так как оно оказалось способным к образованию более чем одной кристаллической формы, в зависимости от условий получения. Также было установлено, что содержание влаги и соотношение полиформ варьировалось от партии к партии, даже если производственные условия оставались неизменными. Несоответствие между различными партиями и проявление гигроскопичности сделали гидрохлорид менее желательным с коммерческой точки зрения.

[0008] Соответственно было бы желательно разработать соль или соли 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триаза-тетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1 (25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена, которые бы смогли преодолеть или частично решить одну или несколько из вышеуказанных проблем.

Краткое описание изобретения

[0009] Настоящее изобретение обеспечивает цитрат (соль лимонной кислоты) 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триаза-тетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена.

[0010]В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соль находится в кристаллической форме.

[0011] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения соль - это соль лимонной кислоты в соотношении 1:1. В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгенограмма соли лимонной кислоты имеет пик при угле 2θ, равном 22.4°±0.5.

[0012] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгенограмма соли лимонной кислоты имеет пики при углах 2θ, равных 10.2°±0.5 и 15.7±0.5°.

[0013] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгенограмма соли лимонной кислоты имеет по меньшей мере четыре пика при углах 2θ, выбранных из группы, состоящей из 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5° 14.2°±0.5° 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5°, и 22.4°±0.5°.

[0014] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгенограмма соли лимонной кислоты имеет по меньшей мере шесть пиков при углах 2θ, выбранных из группы, состоящей из 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5° 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5° 16.8°±0.5° 21.4°±0.5° и 22.4°±0.5°.

[0015] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгенограмма соли лимонной кислоты имеет пики при углах 2θ, равных 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5° 14.2°±0.5° 15.7°±0.5° 16.8°±0.5° 21.4°±0.5° и 22.4°±0.5°.

[0016] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения рентгенограмма соли лимонной кислоты имеет пики при значениях углах 2θ, равных 7.2°±0.5°, 10.9°±0.5°, 17.1°±0.5° 17.6°±0.5° 18.5°±0.5° 18.7°±0.5°, 20.7°±0.5°, 23.1°±0.5° 23.3°±0.5° 24.2°±0.5° 25.1°±0.5°, 25.8°±0.5° 26.2°±0.5° 26.9°±0.5°, 27.5°±0.5° 28.7°±0.5°, 29.3°±0.5°, 31.0°±0.5°, 32.4°±0.5°, 37.3°±0.5° 38.6°±0.5° 39.9°±0.5°и 41.6°±0.5°.

[0017] Также в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, в состав которой входит соль, описанная выше.

[0018] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения или предотвращения пролиферативных нарушений, включающий назначение терапевтически эффективного количества соли согласно настоящему изобретению, нуждающемуся в таком лечении пациенту. В некоторых вариантах реализации данного изобретения пролиферативным нарушением является раковое заболевание.

[0019] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено применение соли согласно настоящему изобретению для лечения пролиферативного нарушения. В некоторых вариантах реализации данного изобретения пролиферативным нарушением является раковое заболевание.

[0020] В другом варианте воплощения настоящего изобретения предложено применение соли согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения пролиферативных нарушений. В некоторых вариантах реализации данного изобретения пролиферативным нарушением является раковое заболевание.

Краткое описание рисунков.

[0021] На Фиг.1 представлена дифрактограмма рентгеновской порошковой дифракторметрии (РПД) партии HCl 1: с низкой разрешающей способностью (С2 верхняя кривая) и высокий разрешающей способностью (D5000, нижняя кривая).

[0022] На Фиг.2 представлены результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) (верхняя кривая) и термогравиметрического анализа (ТГА) (нижняя кривая) партии HCl 1.

[0023] На Фиг.3 представлены результаты гравиметрического поглощения пара (ГПП) партии HCl 1.

[0024] На Фиг.4 представлены результаты дифрактограмм РПД партии HCl 1 до - и после - ГПП.

[0025] На Фиг.5 представлены результаты дифрактограмм РПД партии HCl 2.

[0026] На Фиг.6 представлены результаты ТГА (верхняя кривая) и ДСК (нижняя кривая) партии HCl 2.

[0027] На Фиг.7 представлены результаты РПД партии HCl 3.

[0028] На Фиг.8 представлены результаты ТГА (верхняя кривая) и ДСК (нижняя кривая) партии HCl 3.

[0029] На Фиг.9 представлены результаты дифрактограммы РПД с высоким расширением для партии HCl 4.

[0030] На Фиг.10 представлены результаты ДСК (верхняя кривая) и ТГА (нижняя кривая) партии HCl 4.

[0031] На Фиг.11 представлены результаты ГПП партии HCl 4.

[0032] На Фиг.12 представлены дифрактограммы РПД партии HCl 5 (два условия).

[0033] На Фиг.13 представлены термограммы партии HCl 5 (приготовленной из этанола).

[0034] На Фиг.14 представлены дифрактограммы РПД партии HCl 6: линия низкого разрешения (С2 верхняя кривая), линия высокого разрешения (D5000, нижняя кривая).

[0035] На Фиг.15 представлены результаты ТГА (верхняя кривая) и ДСК (нижняя кривая) партии HCl 6.

[0036] На Фиг.16 представлены результаты ГПП партии HCl 6.

[0037] На Фиг.17 представлены рентгенограммы при высоком разрешении (D5000) партии цитрата 1, 2, 3 и 4.

[0038] На Фиг.18 представлены результаты ТГА (верхняя кривая) и ДСК (нижняя кривая) партии цитрата 1.

[0039] На Фиг.19 представлены результаты ТГА (верхняя кривая) и ДСК (нижняя кривая) партии цитрата 2.

[0040] На Фиг.20 представлены результаты ТГА (верхняя кривая) и ДСК (нижняя кривая) партии цитрата 3.

[0041] На Фиг.21 представлены результаты ТГА (верхняя кривая) и ДСК (нижняя кривая) партии цитрата 4.

[0042] На Фиг.22 представлены рентгенограммы партии цитрата 1 при изменяющейся температуре.

[0043] На Фиг.23 и 24 представлены результаты эксперимента ГПП и спектры РПД после ГПП соответственно для партии цитрата 1.

[0044] На Фиг.25, 26, 27, 28 и 29 представлены рентгенограммы партий цитрата 2, 3, 4, 5 и 6 соответственно, полученные на приборах, отличных от приборов для получения Фиг.17.

[0045] На Фиг.30 представлены рентгенограммы соли цитрата группы А до и после выдержки в течение недели в камере влажности при температуре 60°С и относительной влажности 96%.

Подробное описание изобретения

[0046] Как сказано выше, было обнаружено, что определенные соли 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триаза-тетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена существуют в виде одной устойчивой полиморфной модификации.

[0047] Предполагается, что структура лимонной кислоты известна специалисту в данной области, но для того, чтобы избежать какой-либо неясности, ее структурная формула представлена ниже.

[0048] Начальные исследования соединения 1 включали анализ гидрохлоридной соли. Было обнаружено, как представлено в таблице 1 ниже, что первично приготовленный гидрохлорид образовывает неоднородное твердое вещество с сильно отличающимися результатами анализов ДСК, ТГА, ГПП и РПД (см. Фиг. с 1 по 16).

[0049]

Таблица 1
Результаты анализа твердой фазы различных гидрохлоридных солей соединения I.
Партия № Размер партии Твердая фаза, пояснение (см. текст)
HCl 1 0.72 кг Группа 1+3+аморфная
HCl 2 0.6 кг Преобладает группа 1
HCl 3 1.6 кг Группа 1+3+немного аморфной формы
HCl 4 79 мг Группа 1
HCl 5 10 мг Группа 2
HCl 6 30 мг Группа 3

[0050] Как видно из таблицы, несмотря на одинаковые условия получения (партии 1-3) при анализе 6 партий гидрохлоридных солей был обнаружен широкий диапазон твердых фаз, что указывает на то, что эта соль обладает высокой степенью полиморфизма.

[0051] РПД образца HCl 1 (см. таблицу 1) представлен на фиг.1. Это дифрактограмма показывает, что у партии 1 достаточно низкий уровень кристалличности, а аморфный ореол указывает на смесь фаз. Результаты термогравиметрического анализа (ТГА) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) образца партии HCl 1 представлены на фиг.2. ТГА показывает две стадии потери веса до 4,5% при 100°С, что равняется 1,4 эквивалентам воды. Это соответствует двум эндотермам, видимым в ДСК при температуре 40°С и 88°С соответственно. Скорее всего, причина этому - потеря воды в образце, так как никаких сопутствующих растворителей при анализе ЯМР не наблюдается. Затем следует экзотермический процесс при 141°С, который, скорее всего, является фазовым переходом к новой твердой форме, за которым происходит конечный эндотермический процесс, возможно растворение при 238°С, с последующим разложением. Эти физические изменения могут быть наглядно видны на видео высокотемпературной микроскопии.

[0052] Результаты ГПП образца партии HCl 1 представлены на фиг.3. Образец показал начальную адсорбцию воды при начальном цикле 5,5% и относительной влажности 90%.

Затем в процессе высыхания образец теряет 5% массы, а затем, снова набирает 2% по массе, приближаясь к влажности 40%, с общим увеличением массы 2%. Это 2% увеличение массы приводит к увеличению содержания воды до 6,5%, что соответствует дигидрату. Образец является частично дегидрированным гидратом, который при экспозиции в условиях высокой влажности напитывается водой и затем постоянно удерживает ее при ГПП. Для определения каких-либо изменений твердой формы материала после ГПП была получена дифрактограмма РПД, которая представлена на Фиг.4. Дифракционная рентгенограмма, полученная после ГПП, идентична той, которая была получена для начального материала, но с более ярко выраженными максимумами. Также исчезли меньшие максимумы на начальной рентгенограмме (при углах 2θ примерно 8,5 и 15,5°). Вероятно, что материал, подвергшийся ГПП, содержит более одной кристаллической фазы (формы) и одна из форм меняется в среде повышенной влажности.

[0053] Спектр РПД партии HCl 2 представлен на фиг.5, и, как видно в данном случае, присутствует небольшая корреляция со спектром РПД партии HCl 1. Спектры ТГА и ДСК партии HCl 2 представлены на фиг.6 и частично совпадают, но не идентичны со спектрами партии HCl 1. Партия HCl 2 на первой стадии ТГА потеряла 5,6% воды до расщепления при 260°С. Эта потеря воды равняется 1,67 эквивалентам воды. Спектр ДСК показывает три таких же термических процесса, которые наблюдаются у партии HCl 1, однако два набора данных не одинаковы.

[0054] Спектр РПД партии HCl 3, представленный на фиг.7, не согласуется достаточно хорошо ни с партией HCl 1, ни с партией HCl 2. Спектр РПД партии HCl 3 довольно сложен со значительно большим числом отражений, чем у других партий и дополнительным отражением при 2θ, равным 6,7, что не наблюдалось у других партий. Спектры ТГА и ДСК партии HCl 3 представлены на фиг.8. На первой стадии ТГА образец потерял 1,5% воды, затем 1, 97%, возможно из-за растворителя при 165°С до расщепления при 260°С. Эта потеря воды соответствует 0,5 эквивалентам воды, ниже, чем 1,1 эквивалентов (3.79%), установленных анализом Карла - Фишера. Одна из возможных причин - это более высокая температура, которая требуется для того, чтобы посредством дегидратации высвободить находящуюся в структуре воду, небольшое расширение пространственной сетки, которое освободит связанную воду или изменение в кристаллической решетке. Общая потеря веса при ТГА составляет 3,4%. Спектр ДСК показывает те же три термических процесса, что наблюдаются у партий HCl 1 и 2, но с дополнительным эндотермическим процессом при 200°С, возможно десольватацией.

[0055] Для того чтобы исследовать явления, описанные выше, соль HCl была перекристаллизована дефлегмацией ацетонитрила/воды с получением 79 мг желтого порошка, партия HCl 4. Порошок был проанализирован с помощью РПД, ТГА и ДСК, и данные представлены на фиг.9 и 10. Было показано, что этот порошок представляет собой отдельную, нерастворимую полиморфную форму HCl соли (далее «Группа 1»). Помимо рекристаллизации порошок может быть получен прямым методом из вещества Группы 1 из свободного основания и водного раствора кислоты. Спектры РПД партии HCl 4, представленные на Фиг.9 (Группа 1), не согласуются хорошо ни с одной из партий, описанных выше. На Фиг.10 представлены спектры ТГА и ДСК партии HCl 5, указывающие на 6,5% потери массы образца между температурами окружающей среды и 108°С. Два эквивалента воды равны 6,58%. Эти данные хорошо коррелируются с широкой эндотермой, наблюдаемой при ДСК (при 76°С). Затем ДСК отражает экзотермическое изменение фазы (при 148°С), и переходит к конечной эндотерме (при 222°С).

[0056] Был проведен ТГА и результаты представлены на фиг.11. Образец проявил очень низкую адсорбцию воды, набрав всего 1,6% массы при переходе от 40% к 90% относительной влажности. Образец потерял 2,8% массы при переходе от 90% относительной влажности к безводному состоянию. Образец был исследован с помощью РПД после ГПП. Форма образца не изменилась (данные не приведены).

[0057] Вторая нерастворимая полиморфная форма (Партия HCl 5) может быть приготовлена синтезом соли HCl из аморфной соли HCl через процесс «созревания». В этом процессе небольшое количество аморфной соли (10 мг) обработали 10 или 20 объемами метанола или этанола в колбе. Затем колбу закрыли крышкой и поместили в камеру и выдерживали в диапазоне температур от комнатной до 50°С по 4 часа при каждой температуре. Примерно после 18 часов образцы фильтровали и исследовали. Было показано, что полученный материал является одной полиморфной формой HCl соли 9 (далее «Группа 2», отличной от материала группы 1. На Фиг.12 представлены дифрактограммы РПД образцов, приготовленных в этаноле (20 объемов, верхняя кривая) и метаноле (10 объемов, нижняя кривая). Хотя существуют небольшие различия между образцами, ясно, что эти данные сильно отличаются от других партий, описанных выше. На Фиг.13 представлены результаты ДСК образцов, приготовленных в этаноле, которые показывают, что ДСК этих образцов заметно более сложны, чем ДСК образцов других партий.

[0058] Третья нерастворимая форма, партия HCl 6, может быть приготовлена при синтезе HCl соли из свободного основания в ацетоне или спиртовых растворителях с метанольным или водным раствором HCl. На Фиг.14 представлены дифрактограммы РПД, записанные при низком и высоком разрешении, и они снова отличаются от дифрактограмм других партий, описанных в настоящей заявке. Удивительно, но спектры ДСК и ТГА, представленные на Фиг.15, очень простые с очень малой потерей веса, зафиксированной при ТГА до момента начала разложения при 240°С, также при анализе ДСК не было зафиксировано никаких термических процессов до растворения и разложения. Было показано, что этот материал является одной полиморфной формой HCl соли, отличной от материала Групп 1 и 2 (далее группа «Группа 3»). При ГПП (Фиг.16) образец показал очень низкую сорбцию воды, набрав только 1,6% массы при увеличении относительной влажности от 40% до 90%. Образец потерял 2,4% массы при уменьшении относительной влажности от 90% до безводного состояния. Образец был исследован с помощью РПД после ГПП. Форма образца после эксперимента не изменилась (данные не приведены). Результаты ГПП для партий HCl 4 и 6 были примерно одинаковы, но отличались от партий HCl 1, подтверждая изменчивую природу HCl соли.

[0059] Материал группы 3 был подвергнут воздействию условий, которые могли бы превратить его в материал группы 1 или в другую гидратную или полиморфную форму. Таким образом, образцы хранили при 40°С/ относительной влажности 75% и 60°С/, относительной влажности 96% и исследовали через регулярные промежутки времени с помощью РПД. Результаты представлены в таблице 2.

[0060]

Таблица 2
Табуляция нагрузочных испытаний гидрохлорида группы 3
Эксперимент Условия Время, часы Комментарий
1 40°C/75% OB 0 Группа 3
2 60°C/96% OB 0 Группа 3
3 40°C/75% OB 24 Группа 3
4 60°C/96% OB 24 Группа 1
5 40°C/75% OB 48 Группа 3
6 40°C/75% OB 72 Группа 1

[0061] Из данных, полученных методом РПД 9 (данные не приведены), выяснилось, что материал группы 3 может превращаться в материал группы 1 при повышенной температуре и влажности. Если материал группы 3 будет выбран для производства, и поскольку он будет производиться автоматически, и любые манипуляции после получения продукта, таких как метод разработки рецептуры, необходимо контролировать, чтобы убедиться, что он не превратится в материал группы 1.

[0062] В целом, используемые процессы приготовления и очистки гидрохлоридной соли 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триаза-тетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза 1 (25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена не позволяют полностью контролировать полиморфные формы веществ, так как наблюдаются отклонения от партии к партии. Несмотря на тщательно проведенную работу по идентификации трех (3), по-видимому, нерастворимых форм (партии HCl 4-6) понятно, что полученные более крупные партии (HCl 1-3) не полностью соответствуют какому-либо из этих стандартов сравнения. Обе партии HCl 1 и 3 представляли собой смесь веществ Группы 1 и 3 с варьирующимся количеством аморфной фазы. Партия HCl 2 достаточно близка к группе 1, но, к сожалению, содержит на ренгенограмме РПД пики, которые невозможно объяснить. В дополнение, даже при получении индивидуального полиморфа (партии с 4 по 6) все еще присутствует значительное поглощение воды (обычно до 1,6%), которое при использовании в технологии приготовления лекарственных средств затрудняет дозировку.

[0063] Вследствие неприемлемой неустойчивости свойств, наблюдаемой для гидрохлоридной соли, как упоминалось выше, существует потребность в альтернативной устойчивой твердой форме. Дальнейшие исследования показали, что цитрат является такой устойчивой твердой формой.

В Таблице 3 представлены партии приготовленного и проанализированного цитрата.

[0064]

Таблица 3
№ партии Размер партии Характеристика твердой формы
Цитрат 1 0.3 г Группа А
Цитрат 2 20 г Группа А
Цитрат 3 66 г Группа А
Цитрат 4 37 г Группа А
Цитрат 5 3.5 кг Группа А
Цитрат 6 0.88 кг Группа А

[0065] Анализ различных партий цитрата, указанных в таблице выше, показал, что партии исключительно однородны и представляют собой одну полиморфную модификацию.

[0066] На Фиг.17 представлены дифракционные рентгенограммы высокого разрешения (D5000) партий цитрата 1, 2, 3 и 4, где цитрат 1 был выбран в качестве стандартного образца. Ясно видно, что рентгенограммы партий очень похожи и в сущности идентичны в отношении классификации твердых форм. Полный список всех наблюдаемых пиков представлен в таблице 5.

[0067] На Фиг.18, 19, 20 и 21 представлены спектры ТГА (верхняя кривая) и ДСК (нижняя кривая) для партий цитрата 1, 2, 3 и 4 соответственно. Термогравиметрический анализ ясно показывает, что вес соли цитрата не уменьшается вплоть до плавления с разложением при 180°С. Это указывает на общую температурную стабильность и устойчивость цитрата и на то, что цитрат в общем не гигроскопичен. При дополнительном анализе графиков дифференциальной сканирующей калориметрии не обнаруживается никаких других изменений (фазовых переходов и т.д.). Также из этих данных можно сделать вывод, что все партии в целом идентичны по своим температурным профилям.

[0068] На Фиг.22 представлены дифракционные рентгенограммы при изменяющейся температуре партии цитрата 1. В соответствии с представленными дифракционными рентгенограммами при переменных температурах, видно, что отсутствуют изменения, связанные с температурой эксперимента, что еще раз указывает на стабильную природу цитрата. В дополнение на Фиг.23 и 24 представлены данные ГПП и спектры РПД после ГПП, соответственно. Данные указывают, что партия цитрата 1 также обладает низкой гигроскопичностью и отсутствует значительное поглощение воды (менее чем 0, 8%) при относительной влажности между 0 и 90%. На спектрах РПД до и после ГПП нет никаких различий.

[0069] На Фиг.25, 26, 27 и 29 представлены дифракционные рентгенограммы партий цитрата 2, 3, 4, 5 и 6, соответственно, полученные на приборе, отличном, от того, на котором была получена рентгенограмма на Фиг.17. По сравнению с Фиг.17 данные на этой фигуре имеют достаточное хорошее разрешение пиков по оси у, однако отражения появляются при по существу одинаковых углах 2θ и относительной интенсивности, что и другие данные РПД, которые представлены в данной заявке.

[0070] Для того чтобы определить склонность цитрата к полиморфизму, материал группы А был обработан в 27 разных растворителях. Небольшое количество твердого материала перемешивали в соответствующем растворителе (см. Таблицу 4 ниже) и помещали в инкубатор и подвергали 4-часовым циклам нагрева/остывания при 50°С/комнатной температуре в течение 24 часов. Растворители затем были удалены под вакуумом, а оставшийся твердый материал был исследован с помощью РПД. Во всех случаях была идентифицирована только твердая форма.

[0071]

Таблица 4
Результаты анализа твердого материала после выдержки в растворителях.
Растворитель Твердая форма Растворитель Твердая форма Растворитель Твердая форма
Гептан Форма А 3-метил-1-бутанол Форма А Этанол Форма А
Циколгексан Форма А Метилизобутилкетон Форма А Изопропилацетат Форма А
1,4-диоксан Форма А 2-бутанол Форма А Метанол Форма А
Толуол Форма А 2-метоксиэтанол Форма А Ацетонитрил Форма А
ТВМЕ Форма А 1-бутанол Форма А Нитрометан Форма А
Изобутилацетат Форма А Изопропиловый спирт Форма А ДМСО Форма А
Пропилацетат Форма А Метилэтилкетон Форма А Вода Форма А
Этилацетат Форма А 1-пропанол Форма А Тетрагидрофуран Форма А
1-пентанол Форма А Ацетон Форма А Дихлорметан Форма А

[0072] Стабильность цитрата группы А была исследована в более жестких условиях, чем образцы, которые выдерживались во влажной камере при 60°С и 96% относительной влажности. На Фиг.30 видно, что в кристаллической решетке отсутствуют какие-либо изменения даже при этих условиях.

[0073]

Таблица 5
Список значительных дифракционных максимумов цитрата (Партия цитрата 6 с диапазоном углов 2θ, полученных для партий цитрата 2-5).
Положение пика (угол 2θ°, ±0.5°) Относительная интенсивность
7.1 слабая
7.8 средняя
10.2 сильная
10.9 слабая
14.2 средняя
15.7 средняя
16.8 средняя
17.1 слабая
17.6 слабая
18.5 слабая
18.7 слабая
20.7 слабая
21.4 средняя
22.4 сильная
23.3 слабая
24.2 слабая
25.1 слабая
25.8 слабая
26.2 слабая
26.9 слабая
27.5 слабая
28.7 слабая
29.3 слабая
31.0 слабая
32.4 слабая
37.3 слабая
38.6 слабая
39.9 слабая
41.6 слабая

[0074] Как видно соль лимонной кислоты можно отличить тем, что на дифракционной рентгенограмме имеется пик при угле 2θ, равном 22,4°±0,5°.

[0075] В некоторых вариантах реализации данного изобретения соль лимонной кислоты может быть охарактеризована тем, что имеет максимум при угле 2θ, равном 10.2°±0.5° и 15.7°±0.5°.

[0076] В некоторых вариантах реализации данного изобретения соль лимонной кислоты на дифракционной рентгенограмме может дополнительно иметь, по меньшей мере, четыре пика при углах 2θ, выбранных из группы, состоящей из 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5°, 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5°, и 22.4°±0.5°.

[0077] В некоторые вариантах реализации данного изобретения соль лимонной кислоты может дополнительно характеризоваться тем, что имеет, по меньшей мере, 6 пиков в диапазоне значений угла 2θ, равных 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5°, 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5°, и 22.4°±0.5°.

[0078] В некоторые вариантах реализации данного изобретения соль лимонной кислоты может дополнительно быть охарактеризована тем, что на дифракционной рентгенограмме имеет пики при значениях угла 2θ, равных 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5°, 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5°, и 22.4°±0.5°.

[0079] В некоторые вариантах реализации данного изобретения соль лимонной может дополнительно быть охарактеризована тем, что на дифракционной рентгенограмме имеет пики при значениях угла 2θ, равных 10.9°±0.5°, 17.1°±0.5°, 23.3°±0.5°, 25.1°±0.5°, 25.8°±0.5°, и 27.5°±0.5°.

[0080] В то время как пики, описанные выше - это характеристические пики, соль лимонной кислоты может также иметь пики при значениях угла 2θ, равных 7.2°±0.5°, 17.6°±0.5°, 18.5°±0.5°, 18.7°±0.5°, 20.7°±0.5°, 23.1°±0.5°, 24.2°±0.5°, 26.2°±0.5°, 26.9°±0.5°, 28.7°±0.5°, 29.3°±0.5°, 31.0°±0.5°, 32.4°±0.5°, 37.3°±0.5°, 38.6°±0.5°, 39.9°±0.5° и 41.6°±0.5°.

[0081] Для специалиста в данной области очевидно, что относительная интенсивность дифракции может меняться в зависимости от ряда факторов, например метода приготовления и используемых приборов. Дополнительно, в определенных случаях некоторые пики, которые обсуждались выше, могут быть не обнаружены.

[0082] Соль настоящего изобретения может быть получена реакцией свободного основания соединения (I) с подходящей формой лимонной кислоты в соответствующем растворителе и выделением полученной соли осаждением или выпариванием.

[0083] Реакция для получения соли может быть проведена в любом растворителе или смеси растворителей, не участвующих в реакции, в котором свободное основание обладает подходящей растворимостью. Примерами подходящих растворителей такого типа могут служить толуол, тетрагидрофуран и вода. Обычно способ включает растворение свободного основания в подходящем растворителе при повышенной температуре, выше 20°С. В некоторых вариантах настоящего изобретения, при использовании тетрагидрофурана, свободное основание растворяется при температуре, равной примерно 65°С. В некоторые вариантах, например при использовании воды, свободное основание растворяется при температуре, примерно равной 90°С.

[0084] После растворения свободного основания в подходящем растворителе, требуется добавить необходимое количество кислоты. Количество кислоты может меняться, но обычно оно берется в стехиометрическом эквиваленте или в небольшом избытке. После добавления кислоты процесс обычно включает перемешивание реакционной смеси при температуре смешивания в течение 1 часа, с последующим охлаждением смеси до температуры ниже, чем температура реакции для того, чтобы началась кристаллизация. Как только необходимый уровень формирования кристаллов достигнут, кристаллы могут быть отделены фильтрованием и высушены традиционным способом.

[0085] В других вариантах реализации данного изобретения предлагается применение соли при лечении пролиферативных нарушений. Формулы и методика использования веществ такого типа и нарушения, которые могут быть вылечены с помощью этих веществ, описаны в PCT/SG 2006/000352.

[0086] Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры. Гидрохлоридные соли были приготовлены для сравнительных примеров, как описано выше, и протестированы аналогичным образом.

[0087] Пример 1. Образование гидрохлоридной соли Соединения I (сравнительный пример).

[0088] Свободное основание 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триаза-тетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаен растворили в дихлорметане, пропустили через дефлегматор и обработали активированным углем. Горячую смесь отфильтровали через целитовую прокладку и промыли дихлорменатном. К фильтрату добавили метанольную HCl и смесь перемешивали в течение 2-3 часов при 10-15°С. Жидкую массу охладили до 5-10°С, отфильтровали, промыли гептаном и высушили в вакуумной печи при 40-45°С с получением гидрохолрида 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триаза-тетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена.

[0089] Пример 2. Получение соли лимонной кислоты.

[0090] Соединение 1 (50 мг, 0,106 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране или толуоле (2 мл) и осторожно нагревали до 65°С до получения прозрачного раствора. Раствор обработали 1 эквивалентом лимонной кислоты, в течение 1 часа нагревали при 65°С и медленно охлаждали до 5°С в течение ночи для того, чтобы началась кристаллизация. Образовавшиеся таким образом кристаллы отфильтровали.

[0091] Пример 3. Получение соли лимонной кислоты.

[0092] Соединение I (50 мг, 0,106 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране (2 мл) и осторожно нагревали до 65°С, до получения прозрачного раствора. Затем раствор обработали одним эквивалентом лимонной кислоты (в виде водного раствора), нагревали в течение 1 часа при 90°С и медленно охлаждали до 5°С в течении ночи для начала кристаллизации. Полученные таким образом кристаллы отфильтровали.

[0093] Пример 4. Термогравиметрический анализ и дифференциальная сканирующая калориметрия.

[0094] Образцы гидрохлоридой (образец сравнения) и лимонной кислоты подвергли термогравиметрическому анализу и дифференциальной сканирующей калориметрии при следующих условиях. Данные ДСК были получены на приборе ТА Instruments Q2000, оснащенным автодозатором на 50 образцов. Прибор был откалибровали с использованием сертифицированного образца индия по энергии и температуре. Образцы весом 0,5-3 мг каждый нагревали в алюминиевых контейнерах со скоростью при 10°С∙мин-1 с 25°С до 270°С.

[0095] Образцы продували азотом со скоростью 50 мл в мин. Программным обеспечением прибора был выбран Thermal Advantage v4.6.6 и данные обрабатывали с помощью Universal Analysis v4.3A. В свою очередь, данные ДСК были получены на Mettler DSC 823е, оснащенным автодозатором для 50 образцов. Прибор откалибровали по энергии и температуре при использовании сертифицированного образца индия. Каждый образец был нагрет в алюминиевом контейнере с 25 до 270°С при скорости 10°С∙мин-1. Образцы продували азотом со скоростью 50 мл в мин. Прибором и анализатором данных был STARe v9.01.

[0096] Данные ТГА были получены на приборе ТА Instruments Q500 TGA, оснащенным автодозатором на 16 образцов. Прибор был откалиброван по температуре с использованием сертифицированного образца алюмеля. 5-30 мг каждого образца поместили в предварительно взвешенный платиновый тигель и нагрели при скорости 10°С∙мин-1 от до температуры окружающей среды до 300°С. Образцы продували азотом со скоростью 60 мл в минуту. Программным обеспечением прибора был выбран Thermal Advantage v4.6.6, данные обрабатывали с помощью Universal Analysis v4.3A. В качестве альтернативы, данные ТГА были получены на приборе Mettler TGA/SDTA 851е, оснащенным автодозатором на 34 образца. Прибор был откалиброван по температуре с использованием сертифицированного образца индия. 5-30 мг каждого образца было помещено в предварительно взвешенный платиновый тигель и нагрето при скорости 10°С∙мин-1 от температуры окружающей среды до температуры 300°С. Образцы продували азотом со скоростью 50 мл в минуту. В качестве контрольного прибора и анализатора данных был выбран STARe v9.01. Результаты сканирования представлены на рисунках, приведенных выше.

[0097] Пример 5. Рентгенодифракционный анализ.

[0098] Образцы гидрохлоридной (образец сравнения) и лимонной кислоты подвергли рентгенодифракционному анализу для получения дифракционные рентгенограммы. Условия анализа были следующими: дифракционные порошковые рентгенограммы были получены на Siemens D500 Дифрактометре с использованием Cu Кα излучения (40 кВ, 40 мА), θ-θ гониометра, расходимости V20 и принимающие дифракционных щелей, графитовый вторичный монохроматор и счетчик - сцинтиллятор. Работу прибора проверяли, используя Corundum standard (NIST 1976).

[0099] Внешние условия.

[0100] Образцы, исследуемые при внешних условиях, приготовили при использовании порошка в виде плоских пластин. Примерно 35 мг образца аккуратно поместили в разрез отполированной кремниевой пластины с нулевым фоном (510). Во время анализа образец вращался в собственной плоскости. Полученные данные имеют следующие характеристики:

- угловой диапазон: от 2 до 42° 2θ;

- размер шага: 0,05° 2θ;

- время измерения 4 с∙шаг-1.

[0101] В качестве альтернативы, РПД рентгенограммы были получены на Bruker AXS C2 GADDS дифрактометре при использовании Cu Кα - рентгеновского излучения (40 Кв, 40 мА), трехкоординатного (XYZ) стола, лазерного видеомикроскопа для автоматического размещения образцов и HiStar двухмерного площадного приемника излучения. Рентгеновская оптика состоит из одного многослойного зеркала Гобеля, соединенного с 0,3 мм точечным коллиматором. Расходимость луча, т.е эффективный размер рентгеновского луча образца, составил примерно 4 мм. Образец был подвергнут непрерывному θ-θ сканированию - расстояние до источника 20 см, которое дает эффективный 2θ диапазон от 3,2°-29,7°. Образец должен был находиться под рентгеновскими лучами 120 секунд.

[0102] Образцы, которые изучались при условиях окружающей среды, были приготовлены в форме пластин из порошка без дополнительного измельчения. Примерно 1-2 мг образца было слегка придавлено на предметном стекле для получения плоской поверхности.

[0103] Условия, отличные от условий окружающей среды. Образцы, которые изучались при условиях, отличных от условий окружающей среды, были закреплены на кремниевой пластине вместе с теплопроводящим веществом. Затем образцы нагревали до нужной температуры при скорости 10°∙мин-1 и далее температуру поддерживали постоянной в течение примерно 2 минут до момента начала сбора данных.

[0104] Дифракционные рентгенограммы цитрата представлены на фигурах, описанных выше.

[0105] Пример 6. Рентгенодифракция при переменной температуре.

[0106] Для того чтобы оценить устойчивость образцов солей цитрата при переменной температуре была произведена рентгенодифракция. Соли были изучены с помощью рентгенодифракции при различных температурах и были определены характеристические максимумы. Результаты каждого сканирования представлены на рисунках, описанных выше.

[0107] Характеристики частных вариантов реализации, описанные в этом изобретении, не должны рассматриваться как ограничения. Разные модификации могут быть выполнены без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения, и при этом предполагается, что такие эквивалентные варианты реализации также являются частью настоящего изобретения.

1. Цитратная соль 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена.

2. Соль по п.1, отличающаяся тем, что указанная соль является кристаллической.

3. Соль по п.2, отличающаяся тем, что указанная соль является солью в пропорции 1:1.

4. Соль по п.2, отличающаяся тем, что ее дифракционная рентгенограмма имеет пик при угле 2θ, равном 22,4°±0,5°.

5. Соль по п.4, отличающаяся тем, что ее дифракционная рентгенограмма дополнительно имеет пики при углах 2θ, равных 10.2°±0.5° и 15.7°±0.5°.

6. Соль по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что ее дифракционная рентгенограмма имеет по меньшей мере четыре пика при углах 2θ, выбранных из группы, состоящей из 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5°, 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5° и 22.4°±0.5°.

7. Соль по п.6, отличающаяся тем, что ее дифракционная рентгенограмма имеет по меньшей мере шесть пиков при углах 2θ, выбранных из группы, состоящей из 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5°, 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5° и 22.4°±0.5°.

8. Соль по п.6, отличающаяся тем, что ее дифракционная рентгенограмма имеет пики при углах 2θ, равных 7.8°±0.5°, 10.2°±0.5°, 14.2°±0.5°, 15.7°±0.5°, 16.8°±0.5°, 21.4°±0.5° и 22.4°±0.5°.

9. Соль по п.8, отличающаяся тем, что ее дифракционная рентгенограмма также имеет пики при углах 2θ, равных 10.9°±0.5°, 17.1°±0.5°, 23.3°±0.5°, 25.1°±0.5°, 25.8°±0.5° и 27.5°±0.5°.

10. Соль по п.9, отличающаяся тем, что ее дифракционная рентгенограмма имеет пики при углах 2θ, равных 7.2°±0.5°, 17.6°±0.5°, 18.5°±0.5°, 18.7°±0.5°, 20.7°±0.5°, 23.1°±0.5°, 24.2°±0.5°, 26.2°±0.5°, 26.9°±0.5°, 28.7°±0.5°, 29.3°±0.5°, 31.0°±0.5°, 32.4°±0.5°, 37.3°±0.5°, 38.6°±0.5°, 39.9°±0.5° и 41.6°±0.5°.

11. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативного нарушения, содержащая эффективное количество соли по любому из пп.1-10.

12. Способ лечения или предотвращения пролиферативного нарушения, включающий введение терапевтически эффективного количества соли по любому из пп.1-10 пациенту, нуждающемуся в этом.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что пролиферативным нарушением является раковое заболевание.

14. Применение соли по любому из пп.1-10 для лечения пролиферативного нарушения.

15. Применение по п.14, отличающееся тем, что пролиферативным нарушением является раковое заболевание.

16. Применение соли по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного нарушения.

17. Применение по п.16, отличающееся тем, что пролиферативным нарушением является раковое заболевание.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где R1 представляет собой алкоксигруппу или галоген; U и V каждый независимо друг от друга представляет собой СН или N; "----" обозначает связь или отсутствует; W представляет собой СН или N, или если "----" отсутствует, тo W представляет собой СН2 или NH, при условии, что U, V и W не все представляют собой N; А представляет собой связь или СН2; R2 представляет собой Н, или если А обозначает СН2, то также может представлять собой ОН; m и n каждый независимо друг от друга равен 0 или 1; D представляет собой СН2 или связь; G представляет собой фенильную группу, которая является однократно или дважды замещенной в мета- и/или пара-положении(ях) заместителями, выбранными из алкила, С1-3алкоксигруппы и галогена, или G представляет собой одну из групп G1 и G2: где Z1, Z2 и Z3 каждый представляет собой СН; и Х представляет собой N или СН и Q представляет собой О или S; при этом следует иметь в виду, что если m и n каждый равен 0, тогда А представляет собой СН2; или фармацевтически приемлемой соли такого соединения.

Описываются новые соединения общей формулы [I]: или их фармакологически приемлемые соли, где R1 - С1-6 алкил; R2 - С1-6 алкокси; m и n означают 1; W означает N; кольцо А представляет собой фрагменты формулы , или , которые могут быть замещены; X1 - одинарная связь, С1-6 алкиленовая группа или -C(O)NR3-, где R3 водород, С1-6 алкил или фенил; и кольцо B - фрагменты формулы [5]-[11]: , , которые могут быть замещены, и фармацевтическая композиция, их содержащая.

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы (I) где R1 представляет собой алкоксигруппу; U, V и W каждый представляют собой СН, или один из U, V и W представляет собой N, а каждый другой представляет собой CH; A представляет собой CH2 или O; G обозначает CH=CH-E, где E представляет собой фенильную группу, моно- или дизамещенную галогеном, или G обозначает группу одной из приведенных ниже формул , где Z представляет собой СН или N, Q представляет собой О или S и K представляет собой O или S; или соль такого соединения.

Изобретение относится к применению производных ненуклеозидной природы - 1,2,5-оксадиазолов общей структурной формулы I где R1 и R2 выбирают из фенилсульфонила, замещенного одним или более атомами галогена, нитрогруппами, карбоксигруппами, алкилгалогенидами, СН3, ОСН3, OCF3; Х выбирают из N или N→O; либо R1 и R2 образуют группу где R', R", R'" и R'''' независимо выбирают из водорода; галогенов; нитрогруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы, СН3; СН2Вr; ОСН3; фенилсульфонила; фенилтиогруппы; или следующих групп: R' и R" также могут быть объединены в один из следующих общих циклов: для ингибирования репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе соединений формулы I и к способу ингибирования интегразы ВИЧ-1 подтипов А и В, в том числе форм, устойчивых к ралтегравиру.

Изобретение относится к производному 2,4-диамино-1,3,5-триазина общей формулы I, обладающему свойствами ингибитора протеинкиназ, его применению, а также к фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к соединению формулы (I): где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к ряду бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов структурной формулы (I): содержащее нитроимидазольное кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или арил; n равно 0, 1 или 2; X1 и X2 независимо представляют собой Н, СF3, Сl, ОСF3 или F; G представляет собой -ОН, триазол или -NHCOR2; R2 представляет собой (С1-С6)алкил, циклоалкил или арил; и L представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из одной или любой комбинации 2-3 из следующих групп: 1) (С1-С6)алкилен, 2) (С3-С8циклоалкилен, 3) арилен, арилен, замещенный CN, или арилен, замещенный F, 4) группу, выбранную из группы, состоящей из где R10 представляет собой Н, СF3, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил и R13 представляет собой Н, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил, или R13 в связи с нитроимидазольным кольцом может образовывать спироциклическую структуру, 5) -С(=O)-, 6) -O-, 7) -S(O)n-, в котором n равно 0, 1 или 2, 8) -N(R3)-, 9) -C(R4)=C(R5)-, R3 представляет собой водород, (C1-C6) алкил или арил, и R4 и R5 представляют собой водород, (C1-С6) алкил или арил, или R4 и R5 можно объединить вместе для того, чтобы они образовали связь.

Изобретение относится к производным оксазолопиримидина в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм, указанным в пункте 1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым гетероциклическим азот- и кислородсодержащим соединениям, обладающим инсектицидной активностью. В формулах (А), (В), (С), (D): R1 представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, кислорода и/или серы, галогенозамещенный 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий атом азота, кислорода и/или серы, замещенный или незамещенный фенил, где заместители представляют собой одну или более чем одну группу, выбранную из группы, состоящей из атомов галогена, С1-4галогеноалкила или С1-4хлоралкоксила; R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой Н, насыщенный или ненасыщенный С1-4алкил, атом галогена, насыщенный или ненасыщенный С1-8алкоксил, насыщенный С1-4галогеноалкоксил, С1-4алкилкарбонил, С1-8алкиловый сложный эфир, С1-4алкилсульфонил, фенил, бензил или трифторметансульфонильную эфирную группу; Y представляет собой нитро, циано, трифторметил, трифторацетил или трифторметилсульфонил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) как таковым и их N-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к изоиндолиновым соединениям, таким как соединения Формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам, где X представляет собой CH2; Y представляет собой О, цианамидо (N-C≡N) или амидо (NH); m представляет собой целое число 0 или 1; R1 представляет собой водород или C1-6 алкил; R2 представляет собой водород, C1-10 алкил, C0-6алкил-(5-10-членный гетероарил, включающий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из О, S или N), C0-6алкил-(6-членный гетероциклил, который представляет собой морфолинил или пиперазинил), C0-6алкил-OH, -NHCO-C1-6алкил, -OR21 или - (CH2-Z)-(6-членный гетероарил, который представляет собой пиридинил), где каждый гетероарил и гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими C1-6 алкилами; R3 представляет собой водород, галоген, -NO2, C0-6алкил-OH, C0-4 алкил-NH2 или -OR21; R21 представляет собой фенил, пиридинил, пиперидинил или -CO(CH2)R22; R22 представляет собой -NH2 или пиперазинил; и Z представляет собой O; при условии, что когда R1 представляет собой водород, тогда R2 не является водородом или C1-10алкилом; при условии, что когда R3 представляет собой галоген, тогда R2 представляет собой C0-6алкил-(5-6-членный гетероциклил).

Настоящее изобретение относится к эффективному для лечения гиперпролиферативных заболеваний кристаллическому соединению, имеющему формулу (I) где A+ представляет собой сопряженную кислоту трис(гидроксиметил)аминометана (Tris); Х и Y независимо друг от друга представляют собой хлор, температура плавления которого составляет 103,37°С-105,77°С, и спектр рентгеновской порошковой дифракции представлен на Фигуре 2, а также его применению для лечения различных онкологических заболеваний.

Изобретение относится к новым замещенным пиразино-хинолинам формулы: где значения R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, X и Y приведены в пункте один формулы, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к линейным гетероциклическим производным антрацендиона, содержащим гуанидино(алкиламино)-группы в положениях 2, 4, 11, и соответствующим формуле: а также к их фармакологически приемлемым солям, где Х означает независимо гетероатом, выбранный из О, S, или NH-группы, формирующий пятичленный гетероарен, конденсированный с антрацендионовым ядром по связи 2-3; n - означает независимо число от 2 до 4, равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих аминогруппы в пери-положениях гетероаренантрацендиона с атомами азота остатков гуанидиногрупп, расположенных в боковых цепях; m - означает независимо число от 2 до 4, равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих атом азота карбоксамидной группы, расположенной в положении 2 гетероциклического ядра гетероаренантрацендиона, с атомом азота остатка гуанидиногруппы, расположенной в боковой цепи.

Изобретение относится к новым ингибиторам поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила общей формулы (I), (II), (III) и (IV). Ингибиторы поли(АDР-рибозо)полимераз-ферментов участвуют в репарации ДНК.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, где A1 представляет собой N или C(A2); A2 представляет собой H; B1 представляет собой H, OR1 или NHR1; D1 представляет собой H; E1 представляет собой H; Y1 представляет собой CN, NO2, F, Cl, Br, I, R17 или SO2R17; R1 представляет собой R4 или R5; Z1 представляет собой R26 или R27; Z2 представляет собой R30; Z1A и Z2A оба отсутствуют; L1 представляет собой R37; R26 представляет собой фенилен; R27 представляет собой индолил; R30 представляет собой пиперазинил; R37 представляет собой R37A; R37A представляет собой C2-C4алкилен; Z3 представляет собой R38, R39 или R40; R38 представляет собой фенил; R39 представляет собой бензодиоксолил; R40 представляет собой C4-C7циклоалкенил, гетероциклоалкил, который представляет собой моноциклическое шести- или семичленное кольцо, содержащее один гетероатом, выбранный из O, и ноль двойных связей, или азаспиро[5.5]ундец-8-ен; остальные значения радикалов определены в п.1 формулы изобретения.

Группа изобретений относится к фармацевтике и касается твердого фармацевтического продукта, твердой композиции для применения в способах фотодинамической диагностики раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечной системы.

Изобретение относится к производным линейных тетрациклических гетероаренантрацендионов, содержащих в боковых цепях остатки галогенацетамидинов и соответствующих формуле: а также к их фармакологически приемлемым солям, где X, Y, Z означают независимо СН- или NH-группы или гетероатомы, выбранные из О, N и S, формирующие пятичленный гетероарен, необязательно замещенный алкилом; Hal независимо означает атом фтора, хлора, брома или йода; m и n означают независимо число от 2 до 4 и равное количеству спейсерных СН2-групп, соединяющих аминогруппы в пери-положениях гетероаренантрацендиона с атомами азота остатков галогенациламидинов, расположенных в боковой цепи; W означает заместители, независимо выбранные из группы: амино, гидрокси, алкокси, фтор; k означает число заместителей W в антрацендионовом фрагменте, независимо равное от 0.

Описываются новые производные имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов общей формулы где: Het=4-метилимидазол-1-ил, R=Н или Het=3,5-диметилпиразол-1-ил, R=пропилтио, и противоопухолевые агенты на их основе для лечения онкологических больных.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной онкологии, и может быть использовано для повышения доступности цитостатиков на примере цисплатина в клетки и ткани злокачественной опухоли на модели саркомы 45 с помощью сканирующих режимов сверхнизкочастотных магнитных полей с постоянной составляющей.

Изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, где соединение имеет формулу I-а, в которой R1 и R3 отсутствуют, m представляет собой целое число от 1 до 2, n представляет собой целое число от 1 до 3, A представляет собой , B представляет собой или , где X2 представляет собой O или S, R4a отсутствует, R4b выбирают из группы, состоящей из: , , , , и ; Rk выбирают из C1-6алкила и C1-6галогеналкила, L и E являются такими, как указано в п.1 формулы изобретения; или соединение является таким, как указано в b) п.1 формулы изобретения.
Наверх