Способ получения n-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов



Способ получения n-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов
Способ получения n-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов

 


Владельцы патента RU 2529201:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) (RU)

Изобретение относится к способу получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов общей формулы:

где X = связь, -CH2-, -O-, заключающемуся в алкилировании гетероцикла, выбранного из ряда пиперидина, морфолина и пирролидина N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидратом, полученным хлорированием 2-(2-адамантиламино)этанола тионилхлоридом, при мольном соотношении N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидрат:гетероцикл равном 1:8-10, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором щелочи и выделением целевого продукта. Техническим результатом предлагаемого способа является получение новых производных аминов адамантана с высоким выходом и чистотой. 4 пр.

 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов общей формулы:

где Х = связь, -CH2-, -O-

которые представляют интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ, а также сами могут проявлять различные виды терапевтической активности, в частности антидеприсорную.

Одним из способов получения данного класса соединения является способ, заключающийся во взаимодействии адамантана в муравьиной кислоте с соответствующими аминами с выходом целевых продуктов от 51 до 96% [Сколдинов А.П., Вихляев Ю.И., Климова Н.В., Шмарьян М.И., Ульянова О.В., Лаврова Л.В. Производные 2-аминоадамантана, проявляющие антикаталептическую активность А.с. №580864 Опубл. 25.11.1977].

Основным недостатком данного способа является невозможность получить производные 2-аминоадамантана, в которых бы аминогруппа и гетероциклический фрагмент были разделены этиленовым мостиком.

Еще одним способом получения соединений указанного класса является метод, заключающийся во взаимодействии гидрохлорида 1-аминоадамантана с предварительно полученными 3-карбокси-4-оксо-1,4-дигидропиридинами кипячением в течение 12 часов с выходом 57% [Jamal El Bakali, Giulio G. Muccioli, Nicolas Renault, Delphine Pradal, Mathilde Body-Malapel, Madjid Djouina, Laurie Hamtiaux, Virginie Andrzejak, Pierre Desreumaux, Philippe Chavatte, Didier M. Lambert, RegisMillet, 4-Oxo-1,4-dihydropyridines as Selective CB2 Cannabinoid Receptor Ligands: Structural Insights into the Design of a Novel Inverse Agonist Series J. Med. Chem., 2010, 53 7918-7931].

Недостатком данного способа является сравнительно низкий выход целевого соединения, невозможность получения данным способом аминов адамантана, замещенных во 2 положении, а также то, что в случае разных производных необходимо отдельно синтезировать гетероциклические соединения.

Описан способ получения замещенных аминов адамантана, содержащих гетероциклический фрагмент путем получения амидов соответствующих производных взаимодействием хлорангидрида замещенной адамантанкарбоновой кислоты с соответствующим амином, содержащим гетероциклический фрагмент и последующим взаимодействием полученных соединений с боргидратом цинка с получением соответствующих аминов. Выход целевых соединений колеблется от 9 до 72% в зависимости от строения гетероцикла [Charles D. Smith, Kavin J. French, Yan Zhuang Sphingosine kinase inhibitors US Pat. №8063248 Опубл. 22.11.2011]. К недостаткам данного способа можно отнести низкий выход целевых соединений, использование дорогостоящих реагентов, а также то, что данным способом нельзя получить амины адамантана, замещенные во 2 положении.

Существует также способ, заключающийся во взаимодействии 1,3-дизамещенных производных адамантана в смеси серной, азотной кислот и олеума с циано- и гидрокси-производными гетероциклических соединений с получением соответствующего амида и последующей обработкой полученного соединения соляной кислотой с получением соответствующего замещенного амина адамантана [Peter R. Schreiner, Lucas Wanka Invention concerning aminoadamantane compounds US Pat. №2008/0275112 A1 Опубл. 6.11.2008]. Синтез ведут при температуре от -10 до +10°C. Выход целевых реагентов составляет от 60 до 98%. К недостатком данного способа можно отнести использование кислот, что приводит к большому количеству кислых сточных вод, использование отрицательных температур, что требует дополнительного технологического оформления процесса, а также то, что данным способом нельзя получить амины адамантана, замещенные во 2 положении.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов с хорошим выходом, селективностью и высокой степенью чистоты, позволяющего использовать для синтеза доступные реагенты.

Техническим результатом предлагаемого способа является получение новых производных аминов адамантана с высоким выходом и чистотой. Технический результат достигается в способе получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов, заключающемся в алкилировании гетероцикла, выбранного из ряда пиперидина, морфолина и пирролидина N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидратом, полученным хлорированием 2-(2-адамантиламино)этанола тионилхлоридом, при мольном соотношении N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидрат:гетероцикл равном 1:8-10, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором щелочи и выделением целевого продукта.

Сущностью изобретения является то, что взаимодействие 2-(2-адамантиламино)этанола с хлористым тионилом и последующее взаимодействие N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидрата с соответствующим гетероциклическим соединением позволяет получать целевые соединения из доступных реагентов при комнатной температуре без использования растворителя, с высоким выходом и селективностью,

Жесткий объемный фрагмент адамантана в N-(2-хлорэтил)адамантан-2-амине исключает возможность протекания побочной реакции самоалкилирования промежуточно образующимся объемным пропилановым комплексом и обеспечивает высокую реакционную способность гетероцикла. Кроме этого, адамантиленовый фрагмент препятствует протеканию побочной реакции исходного соединения с тионилхлоридом, с образованием хлорсульфопроизводного, которое способно вступать в реакцию с аминами [Ervin Buncel Chlorosulfates Chemical Reviews, 1970, Vol. 70, №3 pp. 323-337], что подтверждается отсутствием побочных продуктов в реакционной смеси (по данным ХМС).

В качестве растворителя в процессе выступает соответствующее гетероциклическое соединение.

Данный способ позволяет получать указанные соединения при комнатной температуре, без использования растворителя, селективно и с высоким выходом.

где X = связь, -CH2-, -O-

Было установлено, что при использование мольного избытка гетероциклического соединения ниже 8-кратного по отношению к N-(2-хлорэтил)адамантан-2-амину добиться хорошего выхода N-(2-гетероалкил-1-илэтил)адамантан-2-амина не удается. Это обосновано тем, что во время протекания процесса образуется хлоргидрат гетероциклического соединения, в результате чего повышается вязкость реакционной массы и достичь более высокой степени конверсии не удается.

При 8-10-кратном мольном избытке гетероциклического соединения по отношению к N-(2-хлорэтил)адамантан-2-амину удается добиться конверсии целевого соединения 98.5-99% за 18 ч и выход N-(2-гетероалкил-1-илэтил)адамантан-2-амина при этом составляет 82-87%. Увеличение избытка больше 10-кратного не приводит к увеличению выхода целевого соединения.

Пример 1. Синтез N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминхлоргидрата

В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 20 г (0,10 моль) 2-(2-адамантиламино)этанола, 16 г (0,134 моль) тионилхлорида, 120 мл хлороформа. Реакционную массу перемешивают при 61°C в течение 6 часов. Затем хлороформ отгоняют, а остаток перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход 2 N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминхлоргидрата 24,8 г (96,8% от теоретического). Полученный продукт используется без дальнейшего выделения.

Пример 2. Синтез N-(2-пиперидин-1-илэтил)адамантан-2-амина

В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 24,8 г (0,098 моль) N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминахлоргидрата, 66,76 г (0,784 моль) пиперидина. Реакционную массу перемешивают при 25°C в течение 18 часов. Затем к реакционной массе прибавляют 200 мл эфира и 150 мл 5%-раствора NaOH. Водный слой экстрагируют 3 раза по 20 мл эфира, органический и водные слои разделяют. Органические слои объединяют и перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход N-(2-пиперидин-1-илэтил)адамантан-2-амина (87% от теоретического). Ткип = 223-226°C / 20 мм рт.ст. ЯМР (1H) в (Cl4) δ, м.д: 1.2 (уш. с., 1H NH), 1.34-1.78 (м., 12 H Ad, 6H CH2 - пиперидин), 1.98 - (с., 1H CH Ad), 2.02 (с., 1H CH Ad), 2.27-2.3 (м., 2H CH2N - пиперидин, 4H CH2 пиперидин), 2,47-2,56 (м 2H CH2NH 1H CHNH Ad).

Масс-спектр m/e (Iотн): М+1 263 (72%); 199 (2%); 262 (7%); 261 (18%); 135 (19%); 112 (19%); 107 (6%); 99 (27%); 98 (100%); 97 (19%); 70 (7%); 44 (6%); 42 (12%); 41 (7%).

Пример 3. Синтез N-(2-морфолин-4-илэтил)адамантан-2-амина

В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 24,8 г (0,098 моль) N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминахлоргидрата, 76,86 г (0,882 моль) морфолина. Реакционную массу перемешивают при 25°C в течение 18 часов. Затем к реакционной массе прибавляют 200 мл эфира и 150 мл 5%-раствора NaOH. Водный слой экстрагируют 3 раза по 20 мл эфира, органический и водные слои разделяют. Органические слои объединяют и перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход N-(2-морфолин-4-илэтил)адамантан-2-амин (82% от теоретического). Ткип = 250-254°C / 20 мм рт.ст.

ЯМР (1H) в (CCl4) δ, м.д.: 1.18 (уш. с., 1H NH), 1.36-1.82 (м., 12H Ad), 1.99 - (с., 1H CH Ad), 2.03 (с., 1H CH Ad), 2.27-2.3 (м., 2H CH2N-морфолин, 4Н CH2 морфолин), 2,47-2,56 (м., 2Н CH2NH 1H CHNH Ad), 3,43-3,48 (м., 4Н CH2 морфолин).

Масс-спектр m/e (Iотн): М+1 266 (16%); М+ 265 (100%); 263 (11%); 262 (3%); 114 (5%); 101 (9%); 100 (22%); 99 (9%); 98 (2%).

Пример 4. Синтез N-(2-пирролидин-1-илэтил)адамантан-2-амина

В трехгорлую колбу объемом 500 мл снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром загружают 24,8 г (0,098 моль) N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминахлоргидрата. 69,7 г (0,980 моль) пирролидина. Реакционную массу перемешивают при 25°C в течение 18 часов. Затем к реакционной массе прибавляют 200 мл эфира и 150 мл 5%-раствора NaOH. Водный слой экстрагируют 3 раза по 20 мл эфира, органический и водные слои разделяют. Органические слои объединяют и перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход N-(2-пиперидин-1-илэтил)адамантан-2-амина (87% от теоретического). Ткип = 205-209°C / 20 мм рт.ст.

ЯМР (1H) в (CCl4) δ, м.д. 1.17 (уш. с., 1H NH), 1.37 (с., 1H CH Ad), 1.33 (с., 1H CH Ad), 1.59-1.85 (м., 10H Ad, 4H CH2-пирролидин), 2.05 (с., 1H CH Ad), 2.01 (с., 1H CH Ad), 2.32-2.61 (м., 2H CH2NH, 2H CH2N-пирролидин, 4H CH2 пирролидин, 1H CHNH Ad).

Масс-спектр m/e (Iотн): М+1 249 (100%); М+ 248 (8%); 247 (4%); 98 (3%); 85 (5%); 84 (12%).

Способ получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов общей формулы:

где X=связь, -CH2-, -O-,
заключающийся в алкилировании гетероцикла, выбранного из ряда пиперидина, морфолина и пирролидина N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидратом, полученным хлорированием 2-(2-адамантиламино)этанола тионилхлоридом, при мольном соотношении N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидрат:гетероцикл равном 1:8-10, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором щелочи и выделением целевого продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным N-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-N-(аминоалкил)амидам нитробензойных кислот общей формулы I и их физиологически приемлемым солям, предпочтительно гидрохлоридам, которые обладают антиаритмическим, в частности антифибрилляторным, действием.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к равномерномеченному тритием 4-иодо-N-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]бензенсульфонамиду формулы: .

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающих свойством ингибитора DGAT, его N-оксидам, его фармацевтически приемлемым солям и сольватам, а также к фармацевтической композиции на их основе и их применению.

Изобретение относится к применению замещенных сульфонамидов общей формулы (I), где R1 - это СО или SO2 , R2 - это NH или О, R включает третичную диC 1-4алкиламиновую группу, в которой алкиловые фрагменты являются одинаковыми или разными, или аминогруппу, алкиловые фрагменты которой вместе образуют 5, 6 или 7-членный цикл с насыщенными связями, или концы алкиловых фрагментов соединены с гетероатомом О, или R - это 4-(N,N-диэтиламиноэтокси)бензил, где R1 - это SO; и R2 - это NH; или R - это 4-[N-(морфолинопропил)сульфамоил]фенил, где R1 - это СО и R2 - это NH, n - это количество углеродов соединительной алифатической цепи, где n - это 0, 2 или 3; и/или их физиологически приемлемых солей в производстве лекарственного препарата для лечения глаукомы.

Изобретение относится к способу получения N,N'-бис(пиперазиноэтил)этилендиамина, который характеризуется взаимодействием 65-70%-ного водного раствора N-( -аминоэтил) пиперазина (АЭП) с дихлорэтаном (ДХЭ) при температуре 80-95°С в водной среде в течение 4-6 ч в присутствии стабилизаторов (антиоксидантов) с последующей нейтрализацией полученного дигидрохлорида N,N'-бис(пиперазиноэтил)этилендиамина 40-46%-ным водным раствором едкого натра.

Изобретение относится к способу синтеза полиядерных фторсодержащих диаминов, в частности к способу получения 1,4-бис(2-амино-4-(трифторметил)фенил)пиперазина, который включает стадии нуклеофильного замещения атома хлора в 2-нитро-4-(трифторметил)-хлорбензоле при взаимодействии с пиперазином в условиях катализа реакции основанием - триэтиламином, восстановление 1,4-бис(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперазина, причем нуклеофильное замещение атома хлора проводят в ДМСО в присутствии триэтиламина в течение 1 часа при температуре 50°C и мольном соотношении 2-нитро-4-(трифторметил)хлорбензол: пиперазин = 1:0.5, восстановление 1,4-бис(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперазина проводят SnCl 2·H2O при температуре 40°C в течение 1 ч в 6%-ной соляной кислоте и мольном соотношении 1,4-бис(2-нитро-4-(трифторметил)фенил)пиперазин: SnCl2·2H2O = 1:7.

Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается улучшенного способа получения 4-хлор-N-(2-морфолиноэтил) бензамида, являющегося субстанцией лекарственного препарата моклобемида, взаимодействием 4-хлорбензоилхлорида с 2-морфолиноэтиламином в среде несмешивающегося с водой растворителя, в котором продукт растворяют при обработке реакционной смеси водными щелочными растворами с последующим выделением из органического слоя заменой первого растворителя неполярным и фильтрацией.

Изобретение относится к соединению формулы I: где Y1 и Y2 независимо выбирают из N и CR10, где R10 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1 -С6алкил, галоген(С1-С6)алкил, R1 выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С1 -С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С 1-С6)алкокси, диметиламино, С1-С 6алкилсульфанил, диметиламиноэтокси и пиперазинил, замещенной вплоть до 2 радикалов С1-С6алкил, R 2 и R5 независимо выбирают из группы, включающей водород, циано, галоген, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси и диметиламино, R 3 и R4 независимо выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, или R1 и R5 вместе с фенилом, к которому они присоединены, образуют С5-С10гетероарил, R6 и R7 независимо выбирают из группы, включающей водород, С1-С6алкил, С1 -С6алкокси и галоген(С1-С6)алкил, при условии, что R6 и R7 оба не означают водород, R8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, С1-С6алкил, С1-С 6алкокси и галоген(С1-С6)алкокси, R9 выбирают из -S(O)2R11, -C(O)R 11, -NR12aR12b и -R11, где R11 выбирают из группы, включающей арил, циклоалкил и гетероциклоалкил, R12a и R12b независимо выбирают из С1-С6алкила и гидрокси(С 1-С6)алкила, при этом указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей С1-С6алкил, галоген(C 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, С6-С 10арил(С0-С4)алкил, C5 -С10гетероарил(С0-С4)алкил, С3-С12циклоалкил и С3-С 8гетероциклоалкил, где указанный арилалкильный заместитель в составе R9 необязательно содержит в качестве заместителей от 1 до 3 радикалов, независимо выбранных из группы, включающей галоген, циано, С1-С6алкил, галоген(С 1-С6)алкил, С1-С6алкокси, галоген(С1-С6)алкокси, диметиламино и метил-пиперазинил, а также к его фармацевтически приемлемым солям, гидратам, сольватам и изомерам.

Изобретение относится к способу стабилизации цвета N-метиланилина (N-MA). N-MA находит широкое применение в качестве высокооктановых добавок к моторным топливам для двигателей внутреннего сгорания и компонентов, предназначенных для использования в производстве современных автомобильных бензинов. Способ стабилизации цвета N-MA осуществляют путем дозированной подачи аминоэтилпиперазина в качестве азотсодержащего стабилизатора цвета в количестве 0,01-0,3% масс. по отношению к исходному продукту N-MA. По результатам испытаний установлено, что стабилизатор в количестве 0,01-0,3% масс. по отношению к исходному N-MA обеспечивает стабильность цвета при хранении в течение гарантийного срока - 6 месяцев. 1 табл.

Изобретение относится к новым N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-N'-(диалкиламино)алкилнитробензамидам общей формулы I и их физиологически приемлемым солям, предпочтительно гидрохлоридам, которые обладают антиаритмическим действием. В формуле I R может быть водородом, алкилом (C1-C6) или циклоалкилом; R1 может быть водородом или алифатическим остатком (C1-C2); R2 может быть алкилом (C1-C2) или вместе с азотом насыщенным гетероциклом с одним или двумя гетероатомами, таким как, например, морфолин, пирролидин, пиперидин; «n» может иметь значение 2 или 3; нитрогруппа в бензамиде может находиться в любом положении цикла. Изобретение относится также к способу получения соединений общей формулы I, конкретным соединениям формулы I, а также к их применению в качестве антиаритмических, в частности противофибрилляторных средств. 8 н.п. ф-лы, 11 табл., 5 пр.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новым иминопроизводным камфоры общей формулы I, проявляющим свойства ингибиторов репродукции вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09). В формуле I n=2-4, R означает гидрокси, метокси, диметиламиногруппу или морфолинил. Данные соединения могут найти применение в качестве противовирусных средств при лечении гриппа. 1 табл., 7 пр.

Изобретение относится к способу получения N-[2-(морфолин-4-ил)этил]-4-хлорбензамида формулы I, который получают раскрытием 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазола формулы II морфолином при катализе протонными кислотами при нагревании в автоклаве или под атмосферным давлением в отсутствие растворителя при температуре от 120 до 200°С с выходом до 90%, либо получают в две стадии: сначала в результате конденсации 4-хлорбензонитрила с 2-аминоэтанолом в присутствии кислот Льюиса или протонных кислот в слабополярных апротонных растворителях при нагревании от 120 до 200°С получают технический 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1,3-оксазол II, который затем раскрывают морфолином при катализе протонными кислотами при нагревании под атмосферным или повышенным давлением в отсутствие растворителя при температуре от 120 до 200°С. 2 н.п. ф-лы, 5 пр.

Изобретение относится к области органической химии и химии поверхностно-активных веществ, а именно к получению морфолин-4-илпропиламидов жирных кислот растительных масел, которые могут быть применены в качестве антимикробных агентов в моющих композициях. Способ получения морфолин-4-илпропиламидов жирных кислот растительных масел формулы I, в которой R - остатки жирных кислот растительных масел, характеризуется тем, что осуществляют взаимодействие триглицеридов растительных масел и морфолин-4-илпропиламина при мольном соотношении реагентов растительное масло : морфолин-4-илпропиламин = 1 : 3 с добавлением 0,2 мас.% гидроксида натрия с выдерживанием реакционной массы при 130°C в течение 3-х часов и последующей очисткой промыванием насыщенным раствором хлорида натрия. Технический результат заключается в получении морфолин-4-илпропиламидов жирных кислот, обладающих антимикробными свойствами, простым и технологичным способом из триглицеридов жирных кислот растительных масел (подсолнечного, соевого, пальмового и кокосового масел) и морфолин-4-илпропиламина. 10 ил., 10 пр.
Наверх