Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием



Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием
Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием
Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием
Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием
Водорастворимый комплекс включения бета-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием

 


Владельцы патента RU 2530886:

Государственное бюджетное учреждение "Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан" (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Тихоокеанский институт биоорганической химии им. Г.Б. Елякова Дальневосточного отделения Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к водорастворимому комплексу включения β-циклодекстрин-гистохром при молярном соотношении указанных компонентов от 1:1 до 3:1, обладающему пролонгированным антиоксидантным действием. Для получения комплекса включения на первом этапе производят смешивание сухого β-циклодекстрина с бидистиллированной водой (DDH2O), производят встряхивание раствора при температуре 55-65°C до полного растворения, после чего осуществляют охлаждение раствора до 37-45°C, на втором этапе в полученный раствор добавляют 1% раствор гистохрома в объеме, необходимом для получения требуемой концентрации, после этого раствор подвергают встряхиванию при 25-45°C в течение 1,5-2 часов. 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к созданию новых форм лекарственных препаратов, в частности касается водорастворимого комплекса включения β-циклодекстрина с гистохромом, обладающего пролонгированной антиоксидантной активностью.

Препарат Гистохром® представляет собой лекарственную форму индивидуального вещества - природного хиноидного пигмента морских беспозвоночных эхинохрома (2,3,5,6,8-пентагидрокси-7-этил-1,4 нафтохинона, номер государственной регистрации Р №002363/01-2003). Высокая активность гистохрома (ГХ) обусловлена его способностью играть роль активного перехватчика свободных радикалов, а также хелатировать ионы Fe++, инициирующих свободнорадикальное окисление.

Известно использование препарата гистохром для лечения глазных заболеваний [RU 2134107 С1, 10.08.1999]. Гистохром применяется в кардиологии для уменьшения размеров инфаркта миокарда и профилактики реперфузионного поражения миокарда [RU 2137472 С1, 20.09.1999], для лечения геморрагического инсульта [RU 2266737 С1, 27.12.2005]. Препарат внесен в Реестр лекарственных средств, разрешенных к применению в Российской федерации. Фармакотерапевтическая группа: антиоксидантное средство.

Гистохром® выпускается в двух лекарственных формах: «Гистохром® раствор для внутривенного введения, 10 мг/мл» (номер государственной регистрации Р №002363/01-2003) и «Гистохром® раствор для инъекций, 0,2 мг/мл» (номер государственной регистрации Р №002363/02-2003) в ампулах из темного стекла в виде раствора для внутривенного, парабульбарного или субконъюнктивального введения.

При дистрофических заболеваниях сетчатки, диабетической ретинопатии, кровоизлияниях в сетчатку и стекловидное тело требуются интравитреальные инъекции соединений с пролонгированным действием, а при заболеваниях переднего отдела глаза - дистрофиях роговицы, глаукоме и катаракте - требуется применение препарата в виде инсталляций.

Однако при вскрытии ампул гистохром при контакте с кислородом воздуха быстро окисляется, поэтому необходимы новые лекарственные формы гистохрома, позволяющие сохранять его эффективность более длительное время.

Известно использование в качестве компонента, способствующего пролонгации активности соединения, кольцевидного макроциклического лиганда β-циклодекстрина (β-ЦД) [Uekama К., Hirayama F., Irie Т. // Chem. Rev. 1998. - Vol.98, №5. - P.2045-2076; Davis M.E., Brewster V.E. // Nature Rev. 2004. Vol.3. P.1023-1035]. При взаимодействии с другими молекулами β-ЦД образует кавитат - комплекс включения типа «хозяин-гость», в котором он является хозяином комплекса. β-ЦД является нетоксичным природным веществом, применяемым в фармакологии, пищевой и парфюмерной промышленности.

Известно использование β-ЦД в качестве средства, повышающего в 40 раз растворимость и в 10 раз специфическую активность антиаритмического средства на основе N(4)-пропилаймалинбромида, на базе которого разработана новая пероральная и инъекционная лекарственная форма для экстренной помощи [RU 2102984 С1, 27.01.1998].

Описаны новые комплексные соединения α-, β- и γ-циклодекстрина с гидрохлоридом ранитидина при молярном соотношении указанных компонентов от 1:1 до 3:1, которые получают из водных растворов или водных суспензий гидрохлорида ранитидина и циклодекстрина путем удаления воды [RU 2143896 С1, 10.01.2000]. Новые соединения могут быть использованы в качестве антигистаминного средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также для лечения избыточной кислотности желудочного сока.

Описан также устойчивый комплекс включения S-омепразол и циклодекстрин с молярным соотношением S-омепразола к циклодекстрину от 1:1,5 до 1:5, эффективные при лечении желудочных заболеваний, связанных с кислотностью, и желудочно-кишечных воспалительных заболеваний животных и человека [RU 2313343 С2, 27.12.2007].

Известно водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетино-β-циклодекстрин, характеризующееся молярным соотношением указанных компонентов 1:1, обладающего Р-витаминозной, капиляропротекторной, антирадикальной, гепатопротекторной и другими видами активности [RU 2396077 С1, 10.08.2010].

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений о создании комплекса включения β-циклодекстрин-гистохром и его использовании не найдено.

Задачей изобретения является разработка способа получения комплекса включения β-циклодекстрин-гистохром (βЦД-ГХ), обладающего пролонгированным антиоксидантным действием.

Задача решена новым водорастворимым комплексом включения β-циклодекстрин-гистохром при молярном соотношении указанных компонентов от 1:1 до 3:1.

Авторами впервые установлено, что антиоксидант ГХ может взаимодействовать с макроциклическим лигандом β-ЦД с образованием комплекса включения β-циклодекстрин-гистохром. При этом диапазон соотношения компонентов для производства комплекса включения βЦД-ГХ составляет от 1:1 до 3:1.

Технический результат при использовании изобретения - увеличение длительности антиоксидантного эффекта гистохрома за счет формирования комплекса включения β-циклодекстрин-гистохром.

Процесс получения предлагаемого комплекса включения осуществляется в несколько этапов. На первом этапе производят смешивание сухого β-ЦД с бидистиллированной водой (DDH2O). Для ускорения растворения β-ЦД производят встряхивание раствора при температуре 55-65°C. После растворения β-ЦД осуществляют его охлаждение до 37-45°C. На втором этапе в полученный раствор β-ЦД добавляют 1% раствор ГХ в объеме, необходимом для получения требуемой концентрации. В полученном водном растворе конечная концентрация β-ЦД соответствует 15 мМоль, а ГХ - от 5 до 15 мМоль, что соответствует диапазону от 3:1 до 1:1 (таблица). На третьем этапе раствор перемещают в термостат, где проводится его встряхивание в течение 1,5-2 часов при температуре 25-45°C, преимущественно 37°C. Полученный раствор помещают в холодильное оборудование и сохраняют при температуре 4-6°C для дальнейшего использования.

Описываемый изобретением процесс получения комплекса включения β-ЦД с ГХ протекает по следующей формуле:

C 42 H 70 O 35 β ц и к л о д е к с т р и н + C 12 H 10 O 7 N a г и с т о х р о м C 54 H 80 O 42 N a к о м п л е к с в к л ю ч е н и я β ц и к л о д е к с т р и н г и с т о х р о м

Изобретение иллюстрируется следующими фигурами: на фиг.1 представлены структуры ГХ и кавитата β-ЦД, образующие комплекс включения β-ЦД с ГХ (βЦД-ГХ); на фиг.2 - ЯМР-спектры кавитата β-ЦД и комплекса включения βЦД-ГХ в различных молярных соотношениях в диапазоне 3,2-5,5 м.д.; на фиг.3 - ЯМР-спектры ГХ и комплекса включения βЦД-ГХ в различных молярных соотношениях в диапазоне 0,75-2,75 м.д.; на фиг.4 - график, демонстрирующий активность перекисного окисления липидов в бидистиллированной воде, растворах гистохрома и комплекса включения βЦД-ГХ в концентрациях 0,5 и 1,0 мМоль каждый.

Образование комплекса включения β-ЦД с ГХ подтверждено спектрами ядерного магнитного резонанса (1Н-ЯМР). Спектры сняты на ЯМР-спектрометре «Bruker AVANCE-400». Растворы βЦД-ГХ различной молярности, β-ЦД и ГХ созданы с использованием оксида дейтерия (D2O).

Анализ спектров показал изменение химических сдвигов протонов (δН) в растворах исходных соединений и полученного комплекса, свидетельствующее об образовании нового соединения. Так, в комплексе включения у сигналов протонов молекулы β-циклодекстрина Н-6' (δ 3,81 м.д.) и Н-5' (δ 3,79 м.д.) отмечается сдвиг в сильное поле (фиг.2, где а - β-ЦД; б - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 3:1; в - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 2,5:1; г - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 2:1; д - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 1,5:1; е - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 1:1). Наиболее заметный сдвиг наблюдается в спектре комплекса включения β-циклодекстрин-гистохром в соотношении 1:1.

Спектр ЯМР 1Н гистохрома позволяет отметить наличие двух основных пиков: триплет CH3-группы δ 1,01 м.д. и квартет CH2-группы δ 2,55 м.д. При этом имеется их дубляж: 0,92 (т, 3 Н, CH3) и 2,34 (к, 2 Н, CH2), обусловленный наличием в водном растворе конформационных изомеров мононатриевых солей гистохрома [В.П. Глазунов, Д.В. Бердышев, В.Л. Новиков // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2010. - №1. - С.44-55]. Параллельно отмечается наличие слабо выраженных пиков, возникших вследствие разрушения 12-18% молекул гистохрома: 3,56 (к, 2 Н, CH2) и 1,09 (т, 3 Н, СН3) (фиг.3, a1 и a2).

При рассмотрении диапазона комплекса включения наблюдается сдвиг сигналов протонов в слабое поле, принадлежащих молекуле гистохрома, в частности этильному заместителю. Величина наблюдаемого сдвига зависит от соотношения молекул β-циклодекстрина и гистохрома в растворе, которая сопровождается модуляцией конформационной изомерии гистохрома, проявляющейся в изменении соотношения пиков CH2- и CH3-групп к друг другу (фиг.3, где a1 и а2 - гистохром; б - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 1:1; в - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 1,5:1; г - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 2:1; е - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 2,5:1; е - комплекс включения βЦД-ГХ в соотношении 3:1).

Таким образом, описываемый способ получения позволяет создать комплекс включения βЦД-ГХ.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют описываемый способ получения.

Пример 1. Получение 50 мл комплекса включения β-циклодекстрин с гистохромом в молярном соотношении 2:1.

В 40 мл бидистиллированной воды засыпают 851 мг β-ЦД с помещением раствора в термостат при 55°C и встряхиванием до растворения основной массы. Затем проводят охлаждение раствора комплекса включения β-ЦД до 37°C. Далее добавляют 10 мл 1% гистохрома. Раствор общим объемом 50 мл подвергают встряхиванию при 37-45°C в течение 1,5-2 часов. В завершение раствор охлаждается до 4-6°C.

Пример 2. Получение 200 мл комплекса включения β-циклодекстрин с гистохромом в молярном соотношении 1:1.

В 120 мл бидистиллированной воды засыпают 3,4 г β-ЦД с помещением раствора в термостат при 65°C и встряхиванием до растворения основной массы. Затем проводят охлаждение раствора комплекса включения β-ЦД до 37°C. После этого добавляют 80 мл 1% гистохрома. Раствор общим объемом 200 мл подвергают встряхиванию при 37-45°C в течение 1,5-2 часов. В завершение раствор охлаждается до 4-6°C.

Пример 3. Получение 300 мл комплекса включения β-циклодекстрин с гистохромом в молярном соотношении 3:1.

В 260 мл бидистиллированной воды засыпают 5,07 г β-ЦД с помещением раствора в термостат при 65°C и встряхиванием до растворения основной массы. Затем проводят охлаждение раствора комплекса включения β-ЦД до 37°C. После этого добавляют 40 мл 1% гистохрома. Раствор общим объемом 300 мл подвергают встряхиванию при 37-45°C в течение 1,5-2 часов. В завершение раствор охлаждается до 4-6°C.

Для подтверждения того, что комплекс включения βЦД-ГХ обладает пролонгированной антиоксидантной активностью, проводили сравнительную оценку влияния ГХ и βЦД-ГХ на процессы свободнорадикального окисления. Для этого использовали метод перекисного окисления липидов (ПОЛ), где в качестве липидов использовали водный раствор суспензии липопротеидов яичного желтка. Изучаемые соединения - ГХ и комплекс включения βЦД-ГХ - растворяли в бидистиллированной воде до конечных концентраций (1,0 и 0,5 мМоль ГХ) и добавляли к модельной системе, в которой инициировали процессы ПОЛ.

Антиоксидантную активность оценивали по степени угнетения ПОЛ, в виде светосуммы хемилюминесценции (ХЛ) - свечения, возникающего при взаимодействии свободных радикалов. Процессы свободнорадикального окисления в модельных системах инициировали введением сернокислого железа. ХЛ модельной системы регистрировали в течение 5 минут с помощью хемилюминометра ХЛ-003 [Фархутдинов P.P., Лиховских В.А. Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине. Уфа: Изд-во БГМИ, 1995; 110 с].

Результаты эксперимента, проведенного на 10-е сутки изготовления исследуемых соединений, показали, что бидистиллированная вода, не обладающая антиоксидантной активностью, характеризуется наивысшей светосуммой (14,48 у.е.). В 1,0 и 0,5 мМоль растворах ГХ светосумма составила 7,28 и 7,34 у.е., соответственно. Наименьшей активностью ПОЛ характеризовались растворы комплекса включения βЦД-ГХ: 1,0 мМоль - 0,48 у.е. и 0,5 мМоль - 0,20 у.е. (фиг.4).

Таблица
Соотношение объемов и процентные концентрации β-циклодекстрина и гистохрома, используемые для создания комплексов включения β-циклодекстрин-гистохром требуемых молярных соотношений
Требуемое молярное соотношение растворов β-ЦД: ГХ β-ЦД ГХ Используемое соотношение объемов растворов β-ЦД: ГХ
1:1 2,8% раствор 1% раствор 3:2
1,5:1 2,4% раствор 1% раствор 7:3
2:1 2,1% раствор 1% раствор 4:1
2,5:1 2,0% раствор 1% раствор 21:4
3:1 1,95% раствор 1% раствор 13:2

1. Водорастворимый комплекс включения β-циклодекстрин-гистохром, обладающий пролонгированным антиоксидантным действием, характеризующийся молярным соотношением указанных компонентов от 1:1 до 3:1.

2. Комплекс включения по п.1, характеризующийся тем, что для его получения на первом этапе производят смешивание сухого β-циклодекстрина с бидистиллированной водой (DDH2O), производят встряхивание раствора при температуре 55-65°C до полного растворения, после чего осуществляют охлаждение раствора до 37-45°C, на втором этапе в полученный раствор добавляют 1% раствор гистохрома в объеме, необходимом для получения требуемого молярного соотношения, после этого раствор подвергают встряхиванию при 25-45°C в течение 1,5-2 часов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому химически стабильному антиоксидантному соединению, содержащему липофильный катионный фрагмент, связанный соединяющим фрагментом с молекулой антиоксиданта, и анионный компонент для указанного катионного фрагмента, где антиоксидантное соединение представляет собой митохинон, выбранный из: 10-(6'-убихинонил)пропилтрифенилфосфония, 10-(6'-убихинонил)пентилтрифенилфосфония, 10-(6'-убихинонил)децилтрифенилфосфония и 10-(6'-убихинонил)пентадецилтрифенилфосфония, имеющий общую формулу I: или его хинольную форму, где R 1, R2 и R3 представляют собой СН 3, атом С в (С)n является насыщенным и n означает 3, 5, 10 или 15, Z означает анионный компонент, который выбирают из группы, состоящей из метансульфоната и этансульфоната.

Изобретение относится к новому клатратному комплексу (соединению включения) -циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола: -циклодекстрин от 1:1 до 1:5, предпочтительно, при соотношения от 1:1 до 1:3.

Изобретение относится к новому клатратному комплексу -циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-H-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином формулы (I): при мольном соотношении 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-Н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазин: -циклодекстрин от 1:1 до 1:10, его способу получения и применению в качестве противовирусного средства для лечения гриппа.

Изобретение относится к биологии и медицине, а именно к экспериментальной фармакологии, в частности к способу усиления антиагрегантной активности в отношении тромбоцитов плазмы крови.
Изобретение относится к получению пищевых добавок, придающих вкус и изменяющих кислотность продуктов. .

Изобретение относится к циклодекстринсодержащим полимерным соединениям, являющимся носителями для доставки терапевтических средств, и фармацевтическим препаратам на их основе.
Изобретение относится к разработке биологически активных соединений медицинского, ветеринарного и сельскохозяйственного назначения. .
Изобретение относится к пищевой промышленности, в частности к области получения диетических продуктов питания. .

Изобретение относится к производным 6-меркаптоциклодекстрина, к их применению для получения лекарственного средства для реверсирования индуцированной лекарственным средством нейромышечной блокады и к набору для достижения нейромышечной блокады и ее реверсирования.

Изобретение относится к новым фторированным производным 1,4-нафтохинона, содержащим алкилирующие группы, общей формулы (I), где R1, R2=SCH2CH2Cl, или R1, R2=OCH2CH2Cl, или R1=OCH2CH2Cl, R2=F, или R1=SCH2CH2Cl, R2=OCH3, которые обладают цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 6,7-замещенных производных 2,3,5,8-тетрагидрокси-1,4-нафтохинонов (спиназаринов), которые могут найти применение в медицине и косметологии.

Изобретение относится к средству, представляющему собой фторированные производные 1,4-нафтохинона общей формулы (I), обладающему цитотоксической активностью по отношению к раковым клеткам человека в культуре.

Изобретение относится к способу получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А), который используется в качестве активной субстанции лекарственных препаратов серии «Гистохром» и для производства активных добавок «Тимарин», «Хитохром-С», «Золотой рог».

Изобретение относится к фармацевтическим средствам и касается способа получения 2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома). .

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 5,8-дигидрокси-2,6,7-триметокси-3-этил-1,4-нафтохинона, который является полупродуктом в синтезе 2,5,6,7,8-пентагадрокси-3-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А), действующего начала кардиопротекторного и офтальмологического препарата гистохром.

Изобретение относится к новым химическим веществам, конкретно к арилзамещенным нафто- и антрахинонам формулы I: где а)-ж) R=Н; з) R=ОМе; а) Х=7-гидрокси-2-метил-1,4- нафтохинон-5-ил; б) Х= 7-гидрокси-2-метил-6-этоксикарбонил-1,4-нафтохинон-5-ил; в) Х=3-гидрокси-9,10-антрахинон-1-ил; г) Х= 8-гидрокси-3-триметил-силокси-2-этоксикарбонил-1,1а, 4,4а-тетра-гидро-9,10-антрахинон-1-ил; д) Х=8-гидрокси-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-9,10-антрахинон-1-ил; е) Х=3-гидрокси-2-этоксикарбо-нил-4,4а-дигидро-9,10-антрахинон-1-ил; ж) Х= 3,8-дигидрокси-2-этоксикарбонил-4,4а-дигидро-9,10-антрахинон-1-ил; з) Х= 3-гидрокси-2-этоксикарбонил-4,4а-дигидро-9,10-антрахинон-1 -ил, обладающие анти-ВИЧ активностью.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2,5,8-тригидрокси-6,7-дихлор-1,4-нафтохинона циклоацилированием 1,2,4-триметокси-3,5-диэтилбензола дихлормалеиновым ангидридом в присутствии хлористого алюминия и хлорида натрия.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к экстракту Олеандра обыкновенного в алоэ. Способ получения экстракта Олеандра обыкновенного (Nerium oleander) в алоэ, включающий перемешивание растительного материала, содержащего листья и стебли растения Олеандра обыкновенного (Nerium oleander), с растительной слизью алоэ с получением экстракционной смеси, кондиционирование указанной экстракционной смеси с получением экстракта Олеандра обыкновенного (Nerium oleander) в алоэ.
Наверх