Препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, и способ его получения

Изобретение относится к препарату, содержащему комплексное соединение производного метилурацила с аскорбиновой кислотой. Препарат проявляет антитоксическую активность и может использоваться в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой (5-гидрокси-6-метилурацил аскорбат) соответствует формуле:

Препарат содержит комплексное соединение в количестве 0,3-0,4% масс. и аскорбиновую кислоту - остальное. Способ получения препарата заключается во взаимодействии 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты, взятых в мольном соотношении аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил, равном 1:(0,0015-0,0022), в воде в качестве растворителя при температуре 20-40°С в течение 30-60 минут. Удаление воды из реакционной смеси проводят при пониженном давлении. Образование комплексного соединения подтверждено ИК и ЯМР спектрами. Антитоксическая активность 5-гидрокси-6-метилурацила в отношении нитрита ранее не была известна. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к препаратам, обладающим антитоксической активностью и содержащим комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, конкретно комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой (5-гидрокси-6-метилурацил аскорбат) формулы:

Данный препарат может использоваться в качестве антидота в комплексе лечебных мероприятий при отравлении нитритами и нитратами.

Известны иммуномодулирующие лекарственные средства [патент RU 2292892, кл. А61К 31/513, А61К 47/12, А61Р 37/04, опубл. 10.02.2007 г.], содержащие диуцифон (пара-пара-(2,4-Диоксо-6-метилпиримидинил-5-сульфонамино)-дифенилсульфон) или сульпифон (N,N′-(Сульфонилди-1,4-фенилен)-бис-(N″,N″-диметилформамидин)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат) и аскорбиновую кислоту при соотношении компонентов: диуцифон (сульпифон)/кислота=1,65/(1,0-0,5). Данные препараты проявляют высокую иммуномодулирующую активность. Однако оба средства могут применяться лишь в комплексной терапии ряда заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитным состоянием организма, а результаты исследования их антитоксического действия отсутствуют.

Известно комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность [патент RU 2259357, кл. C07D 239/22, опубл. 27.08.2005 г.]. Данное соединение обладает более высокой антигипоксической активностью по сравнению с референтными препаратами и низкой токсичностью. Недостатком является то, что информация об антитоксическом действии данного комплексного соединения отсутствует. Однако можно предположить, что его антитоксическое действие будет менее выражено, чем у заявленного препарата, так как антитоксический эффект 6-метилурацила выражен слабее, чем у его производного 5-гидрокси-6-метилурацила, а янтарная кислота не относится к числу антидотов при отравлении нитритами и нитратами.

Наиболее близким к описываемому по технической сущности и достигаемому результату является препарат, обладающий антигипоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, при этом в качестве производного метилурацила используют 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, а в качестве органической кислоты - фумаровую кислоту [патент RU 2330025, кл. C07D 239/60, А61К 31/513, A61P 9/10, опубл. 27.07.2008 г.]. Комплексное соединение имеет формулу:

Препарат, обладающий антигипоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, получают путем взаимодействия эквимолярных количеств 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой в среде растворителя при температуре 60-70°C в течение 2-3 часов, удаления растворителя из реакционной смеси и получения продукта. В качестве растворителя используют этиловый спирт. Данное соединение по сравнению с референтными препаратами обладает более высокой антигипоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Однако данные по антитоксическому действию комплексного соединения 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой не приведены.

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в расширении арсенала фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой антитоксической активностью.

Поставленная задача решается получением препарата, обладающего антитоксической активностью и содержащего комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, где в качестве производного метилурацила используется 5-гидрокси-6-метилурацил, органической кислоты - аскорбиновая кислота, а препарат содержит комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой формулы:

в количестве 0,3-0,4% масс. и аскорбиновую кислоту - остальное.

Способ получения препарата, обладающего антитоксической активностью и содержащего комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, заключается в их взаимодействии в среде растворителя с последующим удалением растворителя из реакционной смеси и получением продукта, при этом в качестве производного метилурацила используют 5-гидрокси-6-метилурацил, органической кислоты - аскорбиновую кислоту, а растворителя - воду, исходные реагенты берут в мольном соотношении аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил, равном 1:(0,0015-0,0022), взаимодействие проводят при температуре 20-40°C в течение 30-60 минут, а удаление растворителя проводят при пониженном давлении.

Известно, что аскорбиновая кислота используется в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами, 5-гидрокси-6-метилурацил снижает уровень метгемоглобина у мышей при их отравлении нитритом натрия.

Острую токсичность препарата исследовали на белых мышах-самцах массой 20±2 г. Трем группам животных по 10 особей в каждой однократно в желудок через зонд вводили препарат в дозах 2000 мг/кг, 4000 мг/кг и 6000 мг/кг (табл.1). Наблюдения за животными вели в течение двух недель. Учитывали выживаемость (смертность) мышей, состояние шерстного покрова, двигательную активность, регулярность приема воды и пищи, рефлекторную активность.

Таблица 1
Острая токсичность препарата (состав: комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой - 0,3% масс., аскорбиновая кислота - 99,7% масс.) для белых мышей при различных способах введения в организм
Группа мышей Доза препарата, мг/кг Количество мышей Способ введения препарата Выживаемость, %
1 100 10 в брюшную полость 100
2 500 10 в брюшную полость 100
3 1100 10 в брюшную полость 100
4 2000 10 в желудок 100
5 4000 10 в желудок 100
6 6000 10 в желудок 100

Установлено, что препарат не вызывает видимых признаков интоксикации и гибели мышей в течение 14 суток наблюдения, а также не оказывает существенного влияния на общее состояние животных. В соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 препарат при введении в желудок относится к малоопасным веществам. Доза, вызывающая 50% гибель мышей, для 5-гидрокси-6-метилурацила больше 10000 мг/кг и для аскорбиновой кислоты - 3367 мг/кг.

Токсичность при однократном внутрибрюшинном введении препарата в дозах 100 мг/кг, 500 мг/кг, 1100 мг/кг изучали на белых мышах-самцах массой 20±2 г (табл.1). Статистическая группа состояла из 10 животных. Наблюдения за животными вели в течение двух недель. Установлено, что препарат не вызывает гибели мышей при введении его в брюшную полость в вышеуказанных дозах и не ухудшает общее состояние животных. По классификации токсичности веществ, при введении в брюшную полость животного, исследуемый препарат относится к 5 классу токсичности - «практически нетоксично».

Антитоксическая активность препарата исследована на модели острого отравления мышей нитритом натрия. Для изучения антитоксической активности использованы белые мыши-самцы массой 20±2 г. Статистические группы состояли из 8 животных. Острое отравление вызывали введением под кожу спины 4% раствора нитрита натрия в дозе 250 мг/кг. Выбор этой дозы был обусловлен предварительным токсикологическим исследованием нитрита натрия. При введении данной дозы в условиях опытов наблюдалась 100% гибель животных. Продолжительность жизни мышей составила 17-18 мин (в среднем 17,5 мин) (табл.2). Подкожный способ введения нитрита натрия обусловлен нестабильностью этого соединения в желудочно-кишечном тракте, что делает невозможным введение строго определенного количества его другим путем.

Препарат в дозе 200 мг/кг вводили экспериментальным животным в брюшную полость в виде 0,5% водного раствора в профилактическом режиме за 30 мин до начала регистрации исследуемого соединения и лечебном - через 15-20 мин после введения нитрита натрия в токсической дозе. В качестве референтного препарата для оценки антитоксической активности на модели острого отравления нитритом натрия использовали аскорбиновую кислоту, которую применяли по схеме, аналогичной препарату.

Антитоксическую активность препарата оценивали по средней продолжительности жизни (в минутах) подопытных мышей. Оценку достоверности полученных результатов проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Результаты опытов представлены в табл.2.

Таблица 2
Влияние препарата (состав: комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой - 0,3% масс., аскорбиновая кислота - 99,7% масс.) на продолжительность жизни мышей на модели острого отравления нитритом натрия
Серия опыта Варианты опыта Количество мышей Средняя продолжительность жизни
в мин в % p*
1 Нитрит натрия 8 17,5 100
2 Препарат, профилактическое введение 8 40,2 228,3 <0,001
3 Препарат, лечебное введение 8 22,0 125,7 <0,05
4 Аскорбиновая кислота, профилактическое введение 8 32,5 185,6 <0,001
P* - уровень значимости

Препарат проявляет высокую защитную (профилактическую) активность в условиях острого отравления нитритом натрия. Положительное действие аскорбиновой кислоты (200 мг/кг), рекомендуемой в качестве антидота при отравлении нитритом и нитратами, оказалось менее выраженным, чем у исследуемого препарата.

Лечебное применение препарата по сравнению с профилактическим менее эффективно: средняя продолжительность жизни отравленных мышей при профилактическом введении мышам препарата составила 40,2 мин (228,3%), а в режиме лечебного применения только 22,0 мин (125,7%). Аскорбиновая кислота в этих условиях эффекта не дала.

Сущность технического решения поясняется следующим примером.

Пример 1. Синтез препарата.

К раствору 2,5 г (0,0142 моль) аскорбиновой кислоты в 50 мл воды прибавили 0,0031 г (0,000022 моль) 5-гидрокси-6-метилурацила. Мольное соотношение компонентов аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил равно 1:0,0015. Реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут при температуре 25°C. В ходе взаимодействия наблюдалось изменение цвета реакционной массы. Из реакционной смеси воду удаляли путем выпаривания при пониженном давлении 20 мм рт.ст. и получили с количественным выходом препарат, содержащий аскорбиновую кислоту и комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой. Препарат содержит комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой в количестве 0,3% масс. и аскорбиновую кислоту в количестве 99,7% масс. Препарат имеет фиолетовый цвет.

Подтверждением образования комплексного соединения являются данные ИК и 13С ЯМР спектроскопии:

ИК спектр аскорбиновой кислоты, (v см-1): 780, 1378, 1462 (фурановое кольцо), 1750 (RCOOR), 1198 (циклические соединения эфира), 1024, 1066, 1120, 1138 (C=O), 3214, 3310, 3406, 3528 (OH).

ИК спектр комплексного соединения, (v см-1): 760, 826, 874, 1024, 1042, 1366, 1402 (фурановое кольцо), 1636, 1654, 1684, 1756 (C=O, =N-C=O), 3016 (NH), 3214, 3316, 3406, 3526 (OH).

13С ЯМР спектр аскорбиновой кислоты (δ м.д.): 62,10 (CH2OH); 70,61 (CHOH); 90,59 (C5); 160,37 (C2); 185,20 (C3); 194,76 (C4).

13С ЯМР спектр комплексного соединения (δ м.д.): 62,40 (CH2OH); 69,20 (CHOH); 77,10 (C5); 163,45 (C2); 128,60 (C3); 176,53 (C4).

Образование комплекса подтверждается сдвигами сигналов фуранового кольца и карбонильной группы аскорбиновой кислоты в ИК и 13С ЯМР спектрах.

Оптимальным условием процесса получения препарата, обладающего антитоксической активностью и содержащего комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, является температура 20-40°C и продолжительность 30-60 мин. При температурах ниже 20°C скорость взаимодействия 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты незначительна, а при температурах более 40°C имеет место разрушение комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой. Взаимодействие реагентов продолжительностью менее 30 минут недостаточно для образования комплексного соединения, а проведение процесса более 60 минут нецелесообразно из-за дополнительных временных и энергетических затрат.

Мольное соотношение компонентов аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил в препарате равно 1:(0,0015-0,0022). Данное соотношение является наиболее оптимальным, так как при соотношении компонентов аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил меньшем 1:0,0015 антитоксическое действие препарата оказывается слабее. При увеличении соотношения компонентов аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил более чем 1:0,0022 усиление антитоксического действия препарата не наблюдается, но при этом увеличиваются материальные затраты на реагенты.

Из реакционной смеси воду удаляли путем выпаривания при пониженном давлении, что позволяет провести удаление воды из реакционной смеси при температурах ниже 40°C.

Таким образом, как следует из представленных результатов исследований, предлагаемый препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, обладает более высокой антитоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно и позволяет расширить арсенал фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой антитоксической активностью.

1. Препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, отличающийся тем, что в качестве производного метилурацила используют 5-гидрокси-6-метилурацил, а в качестве органической кислоты - аскорбиновую кислоту, препарат содержит комплексное соединение следующей формулы:

в количестве 0,3-0,4% масс. и аскорбиновую кислоту - остальное.

2. Способ получения препарата по п.1, с использованием взаимодействия производного метилурацила с органической кислотой в среде растворителя с последующим удалением растворителя из реакционной смеси и получением продукта, отличающийся тем, что в качестве производного метилурацила используют 5-гидрокси-6-метилурацил, органической кислоты - аскорбиновую, а растворителя - воду, исходные реагенты берут в мольном соотношении аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил, равном 1:(0,0015-0.0022), взаимодействие проводят при температуре 20-40°C в течение 30-60 минут, а удаление растворителя проводят при пониженном давлении.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к композиции в виде твердых частиц, включающей безводную кристаллическую 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновую кислоту, которая включает 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновую кислоту в количестве, которое больше 98,0% в весовом отношении, но меньше 99,7% в весовом отношении, на основе сухого остатка, которая имеет составляющую 90% или более степень кристалличности безводной кристаллической 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновой кислоты, при расчете на основе дифракционной картины рентгеновских лучей для порошка в виде указанной композиции, которая содержит частицы с размером частиц, составляющим менее 150 мкм, в количестве, составляющем 70% в весовом отношении или более относительно всей дисперсной композиции, и частицы с размером частиц, составляющим по меньшей мере 53 мкм, но менее 150 мкм, в количестве, составляющем от 40 до 60% в весовом отношении относительно всей дисперсной композиции, и которая имеет восстановительную способность всей композиции, составляющую менее 1% в весовом отношении.

Изобретение относится к новому химическому соединению нижеуказанной структурной формулы и может быть использовано для повышения физической работоспособности (выносливости) в спортивной медицине, а также в экологии труда и спорта.

Изобретение относится к получению стабильного продукта солюбилизации аскорбиновой кислоты в водном растворе, применяемого в качестве консерванта, антиоксиданта или стабилизатора пищевых, косметических, фармацевтических средств.

Изобретение относится к способу получения медицинской аскорбиновой кислоты из раствора технической аскорбиновой кислоты путем многоступенчатой кристаллизации. .

Изобретение относится к синтезу аскорбинатов щелочных, щелочноземельных и переходных металлов. .

Изобретение относится к синтезу производных аскорбиновой кислоты, в частности к способам получения аскорбината кальция, который находит применение в здравоохранении и сельскохозяйственном животноводстве и птицеводстве.

Изобретение относится к новому химическому соединению - комплексу 1-этилимидазола с аскорбатом цинка (асказолу) формулы повышающему устойчивость организма к действию диоксида азота и обладающему цитопротекторной и антигипоксантной активностью (N государственной регистрации 10191991).

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия (5-гидрокси-6-метилурацил сукцинату) формулы: проявляющему антигипоксическую активность.

Изобретение относится к новому биологически активному соединению -N, N'-(сульфонилди-1,4-фенилен) бис [(N ,N -диметил)метилиминометан]1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат формулы, указанной ниже, которое обладает высокой иммунотропной активностью и может быть использовано при лечении, например, больных лепрой, аллергодерматозами, герпетиформным дерматитом.

Изобретение относится к новому комплексному соединению 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой формулы которое может быть использовано в медицине в качестве вещества, способного повышать выживаемость в условиях воздействия экстремальных факторов среды, в частности при гипоксии.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,3-пиримидина реакцией 4,6-дихлор-2-(метилтио)-1,3-пиримидина в инертном органическом растворителе с метоксидом щелочного металла, переносом полученного 4,6-диметокси-2-(метилтио)-1,3-пиримидина в водную кислую среду и последующим окислением этого соединения в присутствии, если это уместно, катализатора, предпочтительно межфазного катализатора, такого как трикаприлметиламмонийхлорид.

Изобретение относится к области биологически активных веществ, в частности к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату, которые обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к группе новых индивидуальных соединений общей формулы I где R обозначает циклопропил, циклобутил, циклогексил, фенил, незамещенный или моно- ди- или тризамещенный группой, выбранной из гидрокси, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, трифторметила, цианогруппы и аминогруппы; 1-или 2-нафтил, 9-антраценил; 2-антрахинонил, пиризил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из 1-C4 алкила, С1-С4 алкокси, цианогруппы и галогена; 2-, 3- или 4-хинолинил, оксиранил, 1-бензотриазолил, 2-бензоксазолил, фуранил, замещенный С1-С4 алкоксикарбонилом; С1-С4 алкилкарбонил или бензоил; R1 обозначает галоген или С1-С4 алкил, R2 и R3 независимо обозначают водород или С1-С4 алкил; Х обозначает атом кислорода и Y обозначает атом кислорода, атом серы или карбонил, или их фармацевтически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей антивирусной активностью, содержащей антивирусно-эффективное количество соединения общей формулы I.

Изобретение относится к новым производным пиримидинилоксиалканамидов общей формулы I и фунгицидам для сельского хозяйства или садоводства на их основе. .

Изобретение относится к новым производным карбоновой кислоты общей формулы I, содержащим гетероциклические кольца. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения несимметричного 4,6-бис(арилокси)пиримидина формулы I, которые находят применение в сельском хозяйстве в качестве пестицидов, и к новому промежуточному соединению формулы II для его получения.
(57) Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения острых отравлений животных неоникотиноидными инсектицидами. Способ включает введение внутривенно диазепама, раствора Рингера и унитиола.

Изобретение относится к препарату, содержащему комплексное соединение производного метилурацила с аскорбиновой кислотой. Препарат проявляет антитоксическую активность и может использоваться в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой соответствует формуле: Препарат содержит комплексное соединение в количестве 0,3-0,4 масс. и аскорбиновую кислоту - остальное. Способ получения препарата заключается во взаимодействии 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты, взятых в мольном соотношении аскорбиновая кислота : 5-гидрокси-6-метилурацил, равном 1:, в воде в качестве растворителя при температуре 20-40°С в течение 30-60 минут. Удаление воды из реакционной смеси проводят при пониженном давлении. Образование комплексного соединения подтверждено ИК и ЯМР спектрами. Антитоксическая активность 5-гидрокси-6-метилурацила в отношении нитрита ранее не была известна. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

Наверх