Соли финголимода



Соли финголимода
Соли финголимода
Соли финголимода
Соли финголимода
Соли финголимода
Соли финголимода
Соли финголимода
Соли финголимода

 


Владельцы патента RU 2543621:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к новым солям 2-амино-2-[2-(4-С2-20алкилфенил)этил]пропан-1,3-диола, выбранным из тартрата, лактата бензоата, сукцината, малоната, ацетата и пропионата, в кристаллической форме. Каждая из указанных солей охарактеризована данными порошковой рентгенограммы. Соединения в терапевтически эффективном количестве могут быть использованы при лечении аутоиммунных заболеваний. Кристаллические соли настоящего изобретения обладают повышенной стабильностью, улучшенной растворимостью, более удобны при хранении и обработке. 9 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл., 10 пр.

 

Настоящее изобретение относится к солям, например кристаллическим солям соединения FTY720, и к их применению.

Соединения 2-амино-2-[2-(4-С2-20алкилфенил)этил]пропан-1,3-диола раскрыты в заявке ЕР-А-0627406, релевантное описание которой включено в настоящее описание посредством ссылки. Исходя из наблюдаемой активности, было установлено, что данные соединения пригодны в качестве иммунодепрессантов. Поэтому данные соединения могут быть пригодны для лечения или предотвращения различных аутоиммунных состояний, включая рассеянный склероз. Конкретным соединением данного класса является FTY720 (2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол; финголимонд), который может быть получен в форме свободного основания или гидрохлоридной соли. FTY720 имеет следующую структуру:

Таким образом, настоящее изобретение относится к кристаллической соли FTY720, где соль выбрана из тартрата, лактата, бензоата, сукцината, малоната, ацетата и пропионата, и соль необязательно является кристаллической.

В одном из вариантов осуществления изобретения соль выбрана из тартрата, лактата, бензоата, сукцината и малоната.

В другом варианте осуществления изобретения соль выбрана из тартрата, лактата, сукцината и малоната.

В еще одном из вариантов осуществления изобретения соль представляет собой тартрат,

В конкретном варианте осуществления изобретения соль представляет собой тартрат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, имеющей пики по меньшей мере у двух, предпочтительно по меньшей мере у четырех и более предпочтительно у всех, перечисленных значений 2 Тета: около 3,1, 19,3, 21,7, 9,6, 17,2, 6,4, 22,6 и 20,8 градусов 2 Тета. Пики при перечисленных значениях 2 Тета имеют следующую относительную интенсивность: 3,1 (сильная), 19,3 (слабая), 21,7 (слабая), 9,6 (слабая), 17,2 (слабая), 6,4 (слабая), 22,6 (слабая) и 20,8 (слабая). В частном варианте осуществления изобретения соль представляет собой тартрат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, соответствующей по существу рентгенограмме, представленной на фиг.1.

В другом варианте осуществления изобретения соль представляет собой лактат.

В конкретном варианте осуществления изобретения соль представляет собой лактат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, имеющей пики по меньшей мере у двух, предпочтительно по меньшей мере у четырех и более предпочтительно у всех, перечисленных значений 2 Тета: 4,3, 8,7, 20,8, 13,1, 10,3, 18,8, 8,1, 21,6, 21,9 и 19,6 градусов 2 Тета. Пики при перечисленных значениях 2 Тета имеют следующую относительную интенсивность: 4,3 (сильная), 8,7 (средняя), 20,8 (средняя), 13,1(средняя), 10,3 (слабая), 18,8 (слабая), 8,1 (средняя), 21,6 (средняя), 21,9 (слабая) и 19,6 (слабая). В частном варианте осуществления изобретения соль представляет собой лактат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, соответствующей по существу рентгенограмме, представленной на фиг.2.

В еще одном из вариантов осуществления изобретения соль представляет собой бензоат.

В конкретном варианте осуществления изобретения соль представляет собой бензоат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, имеющей пики по меньшей мере у двух, предпочтительно по меньшей мере у четырех и более предпочтительно у всех, перечисленных значений 2 Тета: 3,7, 7,5, 18,7, 19,8, 15,2, 19,4, 19,9, 6,0 и 21,9 градусов 2 Тета. Пики при перечисленных значениях 2 Тета имеют следующую относительную интенсивность: 3,7 (сильная), 7,5 (средняя), 18,7 (слабая), 19,8 (слабая), 15,2 (слабая), 19,4 (слабая), 19,9 (слабая), 6,0 (слабая) и 21,9 (слабая). В частном варианте осуществления изобретения соль представляет собой бензоат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, соответствующей по существу рентгенограмме, представленной на фиг.3.

В другом варианте осуществления изобретения соль представляет собой сукцинат.

В конкретном варианте осуществления изобретения соль представляет собой сукцинат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, имеющей пики по меньшей мере у двух, предпочтительно по меньшей мере у четырех и более предпочтительно у всех, перечисленных значений 2 Тета: 3,2, 19,8, 20,7, 23,3, 26,2, 9,8, 19,4, 24,5, 33,4, 26,6 и 22,6 градусов 2 Тета. Пики при перечисленных значениях 2 Тета имеют следующую относительную интенсивность: 3,2 (сильная), 19,8 (средняя), 20,7 (слабая), 23,3 (слабая), 26,2 (слабая), 9,8 (слабая), 19,4 (слабая), 24,5 (слабая), 33,4 (слабая), 26,6 (слабая) и 22,6 (слабая). В частном варианте осуществления изобретения соль представляет собой сукцинат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, соответствующей по существу рентгенограмме, представленной на фиг.4.

В еще одном из вариантов осуществления изобретения соль представляет собой малонат.

В конкретном варианте осуществления изобретения соль представляет собой малонат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, имеющей пики по меньшей мере у двух, предпочтительно по меньшей мере у четырех и более предпочтительно у всех, перечисленных значений 2 Тета: 2,5, 5,2, 8,0, 16,2, 17,0, 20,4 градусов 2 Тета. Пики при перечисленных значениях 2 Тета имеют следующую относительную интенсивность: 2,5 (сильная), 5,2 (слабая), 8,0 (слабая), 16,2 (слабая), 17,0 (слабая), 20,4 (слабая). В частном варианте осуществления изобретения соль представляет собой малонат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, соответствующей по существу рентгенограмме, представленной на фиг.5.

В другом варианте осуществления изобретения соль представляет собой ацетат.

В конкретном варианте осуществления изобретения соль представляет собой ацетат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, имеющей пики по меньшей мере у двух, предпочтительно по меньшей мере у четырех и более предпочтительно у всех, перечисленных значений 2 Тета: 4,8, 8,4, 10,1, 11,5, 15,2, 17,7, 19,3, 20,1, 21,5, 21,9, 24,0, 25,4, 30,8 градусов 2 Тета. Пики при перечисленных значениях 2 Тета имеют следующую относительную интенсивность: 4,8 (сильная), 8,4 (слабая), 10,1 (средняя), 11,5 (слабая), 15,2 (средняя), 17,7 (слабая), 19,3 (слабая), 20,1 (слабая), 21,5 (слабая), 21,9 (слабая), 24,0 (слабая), 25,4 (средняя), 30,8 (слабая). В частном варианте осуществления изобретения соль представляет собой ацетат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, соответствующей по существу рентгенограмме, представленной на фиг.6.

В еще одном из вариантов осуществления изобретения соль представляет собой пропионат.

В конкретном варианте осуществления изобретения соль представляет собой пропионат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, имеющей пики по меньшей мере у двух, предпочтительно по меньшей мере у четырех и более предпочтительно у всех, перечисленных значений 2 Тета: 4,8, 8,4, 9,8, 14,7, 16,8, 17,6, 19,7, 20,2, 22,6, 24,8, 29,8 градусов 2 Тета. Пики при перечисленных значениях 2 Тета имеют следующую относительную интенсивность: 4,8 (сильная), 8,4 (слабая), 9,8 (средняя), 14,7 (слабая), 16,8 (слабая), 17,6 (слабая), 19,7 (слабая), 20,2 (слабая), 22,6 (слабая), 24,8 (слабая), 29,8 (слабая). В частном варианте осуществления изобретения соль представляет собой пропионат, характеризующийся порошковой рентгенограммой, соответствующей по существует рентгенограмме, представленной на фиг.7.

Предпочтительно различные солевые формы настоящего изобретения могут обладать одним или несколькими требуемыми свойствами по сравнению со свободным основанием или гидрохлоридной формой FTY720. Например, соли могут быть более стабильными и иметь лучшее качество, чем свободное основание, в частности при хранении и распределении. Кроме того, соли могут иметь высокую степень диссоциации в воде и, следовательно, улучшенную растворимость в воде. Соли настоящего изобретения также могут быть предпочтительны, поскольку они демонстрируют незначительное влагопоглощение или износ.

Кристаллические формы могут быть охарактеризованы основными пиками порошковой рентгенограммы, как показано в примерах. Также кристаллические формы могут отличаться термодинамической стабильностью, физическими параметрами, такими как спектр поглощения при инфракрасной спектроскопии (ИК) или пики фазового перехода при дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Предпочтительно соли настоящего изобретения представляют собой по существу чистые кристаллические формы. Термин «по существу чистый», используемый в настоящей заявке, относится к кристаллическим формам с полиморфной чистотой более чем 90%, более предпочтительно 95%, более предпочтительно 96%, более предпочтительно 97%, более предпочтительно 98%, более предпочтительно 99%, как определено, например, порошковой рентгеновской дифракцией, рамановской спектроскопией или ИК-спектроскопией.

Соли настоящего изобретения могут находиться в форме сольватов, включая гидраты, и могут проявлять полиморфизм.

Соли настоящего изобретения могут быть получены из свободного основания традиционными химическими методами. В основном данные соли могут быть получены в результате реакции свободного основания FTY720 с подходящей кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси. Во многих случаях может быть использована неводная среда, например этилацетат, этанол или изопропанол. FTY720 и кислоту объединяют в необходимом стехиометрическом соотношении, например 1:1 или 1:2. Затем соль может кристаллизоваться, или инициируют ее кристаллизацию, или она образует аморфное твердое вещество, необязательно перед кристаллизацией. После этого твердая соль может быть высушена, например, посредством нагревания при пониженном давлении. Для целей иллюстрации, без какого-либо ограничения, различные солевые формы настоящего изобретения могут быть получены в соответствии с методиками, представленными в примерах.

Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим составам, содержащим кристаллическую соль настоящего изобретения. Фармацевтический состав изобретения предпочтительно содержит 0,01-20% масс. соли, более предпочтительно 0,1-10% масс., например 0,5-5% масс., исходя из общей массы состава.

Фармацевтические составы могут представлять собой твердые фармацевтические композиции в форме, подходящей для орального введения, например в виде таблеток или капсул. Композиции могут быть получены традиционным способом, например смешением соли настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

В частном варианте осуществления изобретения состав представляет собой твердую фармацевтическую композицию, содержащую соль изобретения и сахарный спирт. Композиции данного вида раскрыты в заявке WO 2004/089341, содержимое которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

Твердые композиции, раскрытые в данной публикации, особенно хорошо подходят для орального введения солей настоящего изобретения. Композиции обеспечивают удобное средство для систематического введения соединений, для которого не характерны недостатки жидких составов для инъекций или орального применения, и обладают хорошими физико-химическими свойствами и хорошо хранятся. В частности, композиции настоящего изобретения могут демонстрировать высокий уровень однородности при распределении соединения в композиции, а также высокую стабильность. Кроме того, композиции могут быть получены на высокоскоростном автоматизированном оборудовании и, таким образом, не требуется ручная инкапсуляция.

Сахарный спирт может действовать как разбавитель, носитель, наполнитель или объемообразующий агент и предпочтительно представляет собой маннит, мальтит, инозит, ксилит или лактит, предпочтительно по существу негигроскопичный сахарный спирт, например маннит (D-маннит). Может быть использован как единичный сахарный спирт, так и смесь двух или более сахарных спиртов, например, смесь маннита и ксилита, например, в соотношении от 1:1 до 4:1.

В конкретном предпочтительном варианте осуществления изобретения сахарный спирт получают из высушенной распылением композиции, например композиции маннита, имеющей высокоспецифичную площадь поверхности. Применение данного типа композиции маннита способствует промотированию однородного распределения соединения и маннита в композиции. Высокая площадь поверхности может быть достигнута путем получения сахарного спирта, например маннита, содержащего частицы, имеющие небольшой размер и/или неровную поверхность каждой частицы. Как было установлено, применение высушенного распылением сахарного спирта, например маннита, например, с размеров частиц 300 мкм или менее, улучшает сжимаемость и прочность таблеток, полученных из композиции.

Предпочтительно площадь поверхности препарата сахарного спирта, например маннита, измеренная в одной точке, составляет 1-7 м2/г, например, 2-6 м2/г или 3-5 м2/г. Предпочтительно препарат маннита может иметь размер частиц 100-300 мкм, например 150-250 мкм, и объемную плотность 0,4-0,6 г/мл, например 0,45-0,55 г/мл. Подходящим маннитом с высокой площадью поверхности является Parteck M200, коммерчески доступный от Е. Merck.

Композиция предпочтительно содержит 75-99,99% масс. сахарного спирта, более предпочтительно 85-99,9% масс., например 90-99,5% масс., исходя из общей массы композиции.

Композиция предпочтительно дополнительно содержит смазочный материал. Подходящие смазочные материалы включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, глицерила пальмитостеарат, натрия стеарилфумарат, масло канолы, гидрированное растительное масло, такое как гидрированное касторовое масло (например, Cutina® или Lubriwax® 101), минеральное масло, натрия лаурилсульфат, оксид магния, коллоидный диоксид кремния, силиконовую жидкость, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, тальк, полоксамер, или смесь любого из вышеперечисленных. Предпочтительные смазочные материалы включают стеарат магния, гидрированное касторовое масло и минеральное масло. Коллоидная жидкость и полиэтиленгликоль менее предпочтительны в качестве смазочных материалов.

Предпочтительно композиция содержит 0,01-5% масс. смазочного материала, более предпочтительно 1-3% масс., например около 2% масс., исходя из общей массы композиции.

Композиция может содержать один или несколько дополнительных эксципиентов, таких как носители, связующие вещества или разбавители. В частности, композиция может содержать микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel®), метилцеллюлозу, гидроксисипропилцеллюлозу, крахмал (например, кукурузный крахмал) или дикальция фосфат, предпочтительно в количестве от 0,1 до 90% масс., например 1-30% масс., исходя из общей массы композиции. В случае применения связующего вещества, например микрокристаллической целлюлозы, метилцеллюлозы, гидроксисипропилцеллюлозы, его содержание составляет от 1 до 8%, например 3-6% масс., исходя из общей массы композиции. Применение связующего вещества увеличивает прочность гранул состава, которая особенно важна при тонком гранулировании. Микрокристаллическая целлюлоза и метилцеллюлоза являются наиболее предпочтительными в том случае, если требуется высокая прочность таблетки и/или более длинное время дезинтеграции. Гидроксипропилцеллюлоза предпочтительна в том случае, если требуется быстрая дезинтеграция. При необходимости в качестве дополнительного связующего вещества может быть также добавлен ксилит, например в дополнение к микрокристаллической целлюлозе, например в количестве до 20% масс. сахарного спирта, например, ксилита.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция дополнительно содержит стабилизатор, предпочтительно глицин·HCl или бикарбонат натрия. Количество стабилизатора может составлять от 0,1 до 30%, предпочтительно 1-20% масс.

Композиция может иметь форму порошка, гранулы, чешуек или дозированной лекарственной формы, например, в виде таблетки или капсулы.

Композиции настоящего изобретения хорошо адаптированы для инкапсулирования в оболочку капсулы для орального введения, в частности, в оболочку твердой капсулы.

Как вариант, композиции могут быть спрессованы в таблетки. Таблетки необязательно могут иметь покрытие, например покрытие тальком, или полисахаридом (например, целлюлозой), или гидроксипропилметилцеллюлозой.

В том случае если композиция представляет собой дозированную лекарственную форму, каждая лекарственная форма может содержать, например, от около 0,5 до около 10 мг соли изобретения.

Композиции настоящего изобретения демонстрируют хорошие показатели стабильности согласно стандартным исследованиям стабильности, например обладают стабильностью при хранении один, два или три года и даже больше. Показатели стабильности могут быть определены, например, посредством определения разложения продуктов методом ВЭЖХ после хранения в определенные промежутки времени, при определенной температуре, например 20, 40 или 60°С.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены стандартными методами, например традиционным смешиванием, гранулированием, покрытием сахаром, растворением или лиофилизацией. Используемые методики известны из уровня техники (см., например, L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3е изд., 1986, H Sucker et al, Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4е изд. (Springer Veriag, 1971) и Remington's Pharmaceutical Sciences, 13е изд., (Mack Publ., Co., 1970) или более поздние издания).

В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическую композицию получают следующим способом, включающим следующие стадии:

(а) смешивают соль настоящего изобретения и сахарный спирт;

(б) полученную на стадии (а) смесь измельчают и/или гранулируют и

(в) измельченную и/или гранулированную на стадии (б) смесь смешивают со смазочным материалом.

При использовании данного способа получают состав, обладающий хорошим уровнем содержания и однородностью смешивания (т.е. по существу однородным распределением соли в композиции), временем растворения и стабильностью.

Способ может быть осуществлен при сухом смешивании компонентов. В данном варианте осуществления изобретения стадия измельчения (б) может включать пропускание смеси, полученной на стадии (а), через сито, которое предпочтительно имеет размер ячейки 400-500 мкм. Стадия способа (а) может включать стадию смешения общего количества соли вначале с небольшим количеством сахарного спирта, например от 5 до 25% масс., исходя из общей массы сахарного спирта, для получения предварительной смеси. Затем к предварительной смеси добавляют оставшееся количество сахарного спирта. Стадия (а) также может включать стадию добавления к смеси связующего раствора, например метилцеллюлозы и/или ксилита, например в виде водного раствора. Как вариант, связующее добавляют к сухой смеси, а воду добавляют на стадии гранулирования.

Полученную на стадии (б) измельченную смесь необязательно перемешивают еще раз перед смешением со смазочным материалом. Смазочный материал, например стеарат магния, перед смешением предпочтительно предварительно просеивают, например, через 800-900 мкм сито.

Альтернативно используют метод влажного гранулирования. В данном варианте осуществления изобретения соль предпочтительно вначале в сухом виде смешивают с требуемым сахарным спиртом, например маннитом, и затем полученную смесь сахарный спирт/соль в сухом виде смешивают со связующим, таким как гидроксипропилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза. После этого добавляют воду и смесь гранулируют, например, с использованием автоматического гранулятора. Полученный гранулят сушат и измельчают.

При необходимости на стадии (в) к смеси, полученной на стадии (б), может быть добавлено дополнительное количество связующего.

Способ может включать дополнительную стадию таблетирования или инкапсулирования смеси, полученной на стадии (в), например, в твердые желатиновые капсулы, с использованием автоматического инкапсулирующего устройства. Капсулы могут быть окрашены или маркированы для придания индивидуального внешнего вида и мгновенного распознавания. Применение красителей улучшает внешний вид, а также используется для идентификации капсул. Красители, пригодные для использования в фармацевтике, обычно включают каротиноиды, оксиды железа и хлорофилл. Предпочтительно капсулы настоящего изобретения маркируют посредством кода.

Соли настоящего изобретения могут быть использованы:

а) для лечения или предотвращения отторжения трансплантированного органа или ткани, например для лечения реципиентов трансплантата сердца, легких, сердца и легких вместе, печени, почек, поджелудочной железы, кожи или роговицы, и для предотвращения реакций «трансплантат против хозяина», таких как изредка происходящая реакция после пересадки костного мозга; в частности, для лечения острого или хронического отторжения алло- и ксенотрансплантата, или при трансплантации клеток, продуцирующих инсулин, например клеток островков Лангерганса; и

б) для лечения или предотвращения аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний, например ревматоидного артрита, системной красной волчанки, тиреоидита Хашимото, рассеянного склероза, миастении гравис, диабета типа I или II и связанных с ними расстройств, васкулита, пернициозной анемии, синдрома Шегрена, увеита, псориаза, офтальмопатии Грейвса, очаговой алопеции и др., аллергических заболеваний, например аллергической астмы, атопического дерматита, аллергического ринита/конъюнктивита, аллергического контактного дерматита, воспалительных заболеваний, необязательно на основе аберрантных реакций, например воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона или язвенного колита, внутренней астмы, воспалительных повреждений легких, воспалительных повреждений печения, воспалительных повреждений почек, атеросклероза, ирритантного контактного дерматита и других экзематозных дерматитов, себорейного дерматита, кожных проявлений иммунологически опосредованных заболеваний, воспалительных заболеваний глаз, кератоконъюнктивита, миокардита или гепатита.

Для вышеуказанных применений требуемая дозировка будет изменяться в зависимости от типа введения, конкретных состояний, подвергающихся лечению, и требуемого результата. В основном удовлетворительный результат достигается при суточной дозировке, составляющей от около 0,1 до около 100 мг/кг массы тела. Номинальная суточная дозировка для больших млекопитающих, например людей, находится в интервале от около 0,5 мг до 2000 мг, для удобства введения, например разделенная на дозы до четырех в сутки, или в форме с замедленным высвобождением.

Соли могут быть введены любыми подходящими способами, например орально, например в форме таблетки или капсулы, топически или парентерально, например внутривенно. Фармацевтические композиции, содержащие соли настоящего изобретения вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть получены традиционными способами посредством смешения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Дозированные лекарственные формы для орального введения содержат, например, от около 0,1 мг до около 500 мг активного вещества.

Соли могут быть введены в качестве единственного активного ингредиента или вместе с другими лекарственными средствами в иммуномодулирующих режимах или с другими противовоспалительными агентами, например, для лечения или предотвращения острого или хронического отторжения аллотрансплантата, воспалительных или аутоиммунных заболеваний. Например, соли могут быть использованы в комбинации с ингибиторами кальциневрина, например циклоспорином А, циклоспорином G, FK-506, ABT-281, ASM 981; ингибиторами mTOR, например рапамицином, 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицином, CCI779, АВТ578 или АР23573 и др.; кортикостероидами; циклофосфамидом; азатиопреном; метотрексатом; другими рецепторами агониста S1P, например FTY720 или его аналогами; лефлуномидом или его аналогами; мирозибином; микофеноловой кислотой; микофенолятом мофетила; 15-деоксиспергуалином или его аналогами; иммуносупрессивными моноклональными антителами, например моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов; например, МНС, CD2, CD3, CD4, CD11a/CD18, CD7, CD25, CD27, В7, CD40, CD45, CD58, CD137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1ВВ или их лигандами, например CD 154; или с другими иммуномодуляторами, например рекомбинантной связывающей молекулой, содержащей по меньшей мере часть внеклеточного домена CTLA4 или его мутанта, например по меньшей мере внеклеточную часть CTLA4 или его мутанта, связанную с не-CTLA4 белковой последовательностью, например CTLA4Ig (например, обозначенную как АТСС 68629) или его мутантом, например LEA29Y, или с другими ингибиторами адгезионных молекул, например mAbs, или ингибиторами с небольшой молекулярной массой, включая антагонисты LFA-1, антагонисты селектина и антагонисты VLA-4.

В случае если соль вводят совместно с другим иммуномодулирующим или противовоспалительным агентом, дозировка данного агента будет изменяться в зависимости от типа совместно используемого лекарственного средства, состояния, подвергающегося лечению, и т.д.

Настоящее изобретение также относится к:

1. Способу лечения или предотвращения отторжения трансплантированного органа или ткани, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической соли изобретения.

2. Способу лечения или предотвращения аутоиммунных заболеваний или воспалительных состояний, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической соли изобретения.

3. Соли настоящего изобретения, например, кристаллической соли изобретения, для применения в качестве фармацевтического препарата.

4. Фармацевтической композиции, содержащей соль изобретения, например, кристаллическую соль изобретения, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

5. Применению соли изобретения, например кристаллической соли изобретения, для получения лекарственного средства, например, в вышеописанных способах.

6. Фармацевтической композиции, содержащей (а) соль изобретения, например кристаллическую соль изобретения, и (б) второе лекарственное средство, при этом данное лекарственное средство пригодно для предотвращения или лечения вышеописанных состояний.

7. Способу, описанному выше, включающему совместное введение, например, одновременно или последовательно, (а) кристаллической соли изобретения и (б) второго лекарственного средства, при этом данное лекарственное средство пригодно для предотвращения или лечения вышеописанных состояний.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. В примерах 1-29 ссылки на соединение A, FTY720 или гидрохлоридную соль FTY720 также включают ссылку на любую соль настоящего изобретения.

Пример 1

Микроизмельченное соединение А, например гидрохлоридную соль 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола (FTY720), просеивают и 116,7 г просеянного соединения смешивают с 9683,3 г микрокристаллической целлюлозы. Затем смесь измельчают в устройстве Frewitt MGI (Key International Inc., США) с использованием сита 30 меш. Стеарат магния просеивают через сито 20 меш и 200 г просеянного соединения смешивают со смесью FTY720, получая композицию продукта.

После этого композицию продукта помещают на таблеточный пресс с использованием 7 мм пресс-формы и получают таблетки по 120 мг, при этом каждая таблетка содержит:

Соединение А, например FTY720* 1,4 мг
Микрокристаллическую целлюлозу, например Avicel РН 102 116,2 мг
Стеарат магния 2,4 мг
Итого 120 мг
* 1 мг соединения А в свободной форме эквивалентен 1,12 мг FTY720.

Пример 2

В данном примере используют методику примера 1, за исключением того, что стеарат магния заменяют на Cutina® (гидрированное касторовое масло).

Пример 3: FTY720 тартрат

Татрат анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции (XRPD). В данном и последующих примерах порошковую рентгенограмму регистрируют между 2° и 35° (2 Тета) с использованием CuKα-излучения и дифракционной системы Scintag XI, снабженной регуляторами температуры и влажности.

Порошковая рентгенограмма FTY720 тартрата показана на фиг.1, характерные пики приведены ниже:

2 Тета (град) d-шаг (Å) Относит. интенсивность
3,1 28,664 Сильная
19,3 4,596 Слабая
21,7 4,092 Слабая
9,6 9,221 Слабая
17,2 5,158 Слабая
6,4 13,906 Слабая
22,6 3,931 Слабая
20,8 4,258 Слабая

Пример 4: FTY720 лактат

Порошковая рентгенограмма FTY720 лактата показана на фиг.2, характерные пики приведены ниже:

2 Тета (град) d-шаг (Å) Относит. интенсивность
4,3 20,493 Сильная
8,7 10,183 Средняя
20,8 4,272 Средняя
13,1 6,768 Средняя
10,3 8,587 Слабая
18,8 4,717 Слабая
8,1 10,878 Слабая
21,6 4,102 Слабая
21,9 4,051 Слабая
19,6 4,527 Слабая

Пример 4: FTY720 бензоат

Порошковая рентгенограмма FTY720 бензоата показана на фиг.3, характерные пики приведены ниже:

2 Тета (град) d-шаг (Å) Относит. интенсивность
3,7 23,816 Сильная
7,5 11,762 Средняя
18,7 4,743 Слабая
19,8 4,490 Слабая
15,2 5,842 Слабая
19,4 4,583 Слабая
19,9 4,446 Слабая
6,0 14,709 Слабая
21,9 4,051 Слабая

Пример 6: FTY720 сукцинат (2:1)

Порошковая рентгенограмма FTY720 сукцината (2:1) показана на фиг.4, характерные пики приведены ниже:

2 Тета (град) d-шаг (Å) Относит. интенсивность
3,2 27,952 Сильная
19,8 4,476 Средняя
20,7 4,294 Слабая
23,3 3,810 Слабая
26,2 3,403 Слабая
9,8 8,986 Слабая
19,4 4,571 Слабая
24,5 3,626 Слабая
33,4 2,681 Слабая
26,6 3,354 Слабая
22,6 3,929 Слабая

Свободное основание FTY720 (1,63 ммоля) растворяют в i-PrOH (6 мл) при 82°С. Затем при 82°С добавляют раствор малоновой кислоты (0,815 ммоля) в i-PrOH (1 мл). Непосредственно после добавления начинается кристаллизация продукта. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры. Продукт собирают фильтрованием и промывают i-PrOH (2 мл). После сушки при 50°С получают продукт в виде белых кристаллов с выходом 92,3%.

В альтернативном способе свободное основание FTY720 (2,27 ммоля) растворяют в этилацетате (16 мл) при температуре от 88 до 90°С. Затем при 75°С добавляют раствор малоновой кислоты (1,14 ммоля) в этилацетате (3 мл), при этом непосредственно после добавления начинается кристаллизация продукта. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры. Продукт собирают фильтрованием и промывают этилацетатом (2 мл). После сушки при 50°С получают продукт (788 мг) в виде белых кристаллов.

Порошковая рентгенограмма FTY720 малоната (2:1) показана на фиг.5, характерные пики приведены ниже:

2 Тета (град) Относит. интенсивность
2,5 Сильная
5,2 Слабая
8,0 Слабая
2 Тета (град) Относит. интенсивность
16,2 Слабая
17,0 Слабая
20,4 Слабая

Пример 8: FTY720 ацетат

Свободное основание FTY720 (1,63 ммоля) растворяют в i-PrOH (6 мл) при 82°С. Затем при 82°С добавляют раствор уксусной кислоты (1,79 экв.) в i-PrOH (1 мл). Прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры, в результате чего происходит кристаллизация продукта. Полученную суспензию перемешивают еще 15 мин, продукт собирают фильтрованием и промывают i-PrOH (4 мл). После сушки при 50°С получают продукт в виде белых кристаллов с выходом 83%. Затем продукт перекристаллизовывают из смеси i-PrOH/уксусная кислота и выход составляет 90,6%.

В альтернативном способе свободное основание FTY720 (2,27 ммоля) растворяют в этилацетате (16 мл) при температуре 88-90°С. Затем при 75°С добавляют раствор уксусной кислоты (2,5 экв.) в этилацетате (3 мл), при этом непосредственно после добавления начинается кристаллизация продукта. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры. Продукт собирают фильтрованием и промывают этилацетатом (2 мл). После сушки при 50°С получают продукт в виде белых кристаллов с выходом 99,4%.

Порошковая рентгенограмма FTY720 ацетата показана на фиг.6, характерные пики приведены ниже:

2 Тета (град) Относит. интенсивность
4,8 Сильная
8,4 Слабая
10,1 Средняя
11,5 Слабая
15,2 Средняя
17,7 Слабая
19,3 Слабая
20,1 Слабая
21,5 Слабая
21,9 Слабая
24,0 Слабая
25,4 Средняя
2 Тета (град) Относит. интенсивность
30,8 Слабая

Пример 8: FTY720 пропионат

Свободное основание FTY720 (1,63 ммоля) растворяют в i-PrOH (6 мл) при 82°С. Затем при 82°С добавляют раствор уксусной кислоты (1,79 экв.) в i-PrOH (1 мл). Прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры, в результате чего происходит кристаллизация продукта. Полученную суспензию перемешивают еще 15 мин, продукт собирают фильтрованием и промывают i-PrOH (2 мл). После сушки при 50°С получают продукт в виде белых кристаллов с выходом 68%. Затем продукт перекристаллизовывают из смеси i-PrOH/пропионовая кислота и выход составляет 90,6%.

В альтернативном способе свободное основание FTY720 (2,27 ммоля) растворяют в этилацетате (16 мл) при температуре 88-90°С. Затем при 75°С добавляют раствор пропионовой кислоты (2,5 экв.) в этилацетате (3 мл), при этом непосредственно после добавления начинается кристаллизация продукта. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры. Продукт собирают фильтрованием и промывают этилацетатом (2 мл). После сушки при 50°С получают продукт в виде белых кристаллов с выходом 96,9%.

Порошковая рентгенограмма FTY720 пропионата показана на фиг.7, характерные пики приведены ниже:

2 Тета (град) Относит. интенсивность
4,8 Сильная
8,4 Слабая
9,8 Средняя
14,7 Слабая
16,8 Слабая
17,6 Слабая
19,7 Слабая
20,2 Слабая
22,6 Слабая
24,8 Слабая
29,8 Слабая

Пример 10: Исследование растворимости

Определяют растворимость различных солей, и полученные данные приведены в таблице ниже (приблизительные значения при 25°С, г/100 мл %):

Растворитель Свободное основание Гидрохлорид Тартрат Лактат Бензоат Сукцинат
0,1 н. HCl >2 >2 >2
Вода 0,02 >10 0,04 >10 0,04 0,09
Этанол 3,68 >7,94 0,07 >7,94 0,97 0,27
Изопропанол 2,03 4,51 0,09 2,75 0,35 0,23
Ацетон 0,52 0,08 0,06 1,3 0,36 0,09
Октанол 1-2 1-2 <0,1
Этилацетат 0,45 0,03 0,05 0,31 0,08 0,07
Фосфатный буфер (рН 6,88) <0,001 <0,001 <0,001

1. Соль 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (FTY720), представляющая собой тартрат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях 2θ (Тета) около 3,1, 19,3, 21,7, 9,6, 17,2, 6,4, 22,6 и 20,8 градусов.

2. Соль 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (FTY720), представляющая собой лактат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях 2θ (Тета) около 4,3, 8,7, 20,8, 13,1, 10,3, 18,8, 8,1, 21,6, 21,9 и 19,6 градусов.

3. Соль 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (FTY720), представляющая собой бензоат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях 2θ (Тета) около 3,7, 7,5, 18,7, 19,8, 15,2, 19,4, 19,9, 6,0 и 21,9 градусов.

4. Соль 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (FTY720), представляющая собой сукцинат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях 2θ (Тета) около 3,2, 19,8, 20,7, 23,3, 26,2, 9,8, 19,4, 24,5, 33,4, 26,6 и 22,6 градусов.

5. Соль 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (FTY720), представляющая собой малонат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях 2θ (Тета) около 2,5, 5,2, 8,0, 16,2, 17,0, 20,4 градусов.

6. Соль 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (FTY720), представляющая собой ацетат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях 2θ (Тета) около 4,8, 8,4, 10,1, 11,5, 15,2, 17,7, 19,3, 20,1, 21,5, 21,9, 24,0, 25,4, 30,8 градусов.

7. Соль 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (FTY720), представляющая собой пропионат, где данная соль находится в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгенограммой, имеющей пики при значениях 2θ (Тета) около 4,8, 8,4, 9,8, 14,7, 16,8, 17,6, 19,7, 20,2, 22,6, 24,8, 29,8 градусов.

8. Соль по любому из предыдущих пунктов для применения в получении лекарственного средства для лечения аутоиммунных заболеваний.

9. Соль по любому из пп.1-7 для применения для лечения аутоиммунных заболеваний,

10. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения аутоиммунных заболеваний, содержащая соль по любому из пп.1-7 вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

11. Способ лечения или предотвращения аутоиммунных заболеваний у пациента, включающий введение соли по любому из пп.1-7, лекарственного средства по п.8 или фармацевтической композиции по п.10 в терапевтически эффективном количестве.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения сыпучей формы порошкообразного холинхлорида из его водного раствора. .

Изобретение относится к способам получения сыпучей формы порошкообразного холинхлорида из его водного раствора, обладающего биологическим действием. .

Изобретение относится к способу получения биологически активных соединений широкого спектра действия - 2-метил-4-галоген-феноксиацетатов трис-(2-гидроксиэтил)-аммония общей формулы, представленной ниже, именуемых соответственно хлоркрезацин и бромкрезацин, взаимодействием 4-галогензамещенных 2-метил-феноксиуксусной кислоты, где галоген хлор или бром, с триэтаноламином, 4-галогензамещенные 2-метил-феноксиуксусной кислоты получают ее хлорированием хлористым сульфурилом, где в качестве катализатора используется порошкообразный алюминий в растворе эфира, а бромирование осуществляют элементным бромом в среде ледяной уксусной кислоты.

Изобретение относится к устойчивым и стабильным при хранении новым солевым кластерам соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот общей формулы (I), которые могут найти применение для обезболивания при воспалении нервных волокон.

Изобретение относится к способу получения трехкомпонентных комплексных соединений о-крезокси- и п-хлор-о-крезоксиуксусных кислот, триэтаноламина и металлов, соответствующих общей формуле n[R(o-CH3)-C6H3-OCH2 COO-·N+H(CH2CH2 OH)3]·MXm, где R=Н, п-Cl; М=Mg, Ca, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Rh, Ag; X=Cl, NO3, СН3 СОО; n=1, 2; m=1-3.

Изобретение относится к новым растворимым фармацевтическим солям, образованным из солеобразующего действующего соединения общей формулы (I) или (II) и заменителя сахара, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли и для лечения недержания мочи.
Изобретение относится к получению биологически активных соединений, примменяемых в сельском хозяйстве и животноводстве. .

Изобретение относится к статической композиции соответствующих компонентов, смешанных друг с другом, а также к химически связанной композиции поверхностно-активных веществ, включающим по меньшей мере одну ароматическую кислоту и по меньшей мере один алкоксилированный амин.

Изобретение относится к новым солям соединения формулы [(H-B)+]nAn-, где Аn- обозначает структуру формулы (IIb) или (IIIb), где каждый радикал R независимо друг от друга выбирают из группы, включающей С1-С24алкил и С7-С24алкиларил, m обозначает число от 0 до 5, n обозначает число от 1 до 3, р обозначает число от 0 до 3, q обозначает число от 0 до 3 и r обозначает число от 0 до 4, s обозначает число от 1 до 3 и (H-B)+ обозначает катион формулы (I), где R4 выбирают из группы, включающей С7-С19алкил и C7-С19алкенил-СН2-, каждый радикал R5 независимо друг от друга обозначает С2-С4алкилен с прямой или разветвленной цепью и x обозначает число от 1 до 50 и у обозначает число от 0 до 50.

Настоящее изобретение относится к новой сепарационной матрице, содержащей лиганд, присоединенный к основе. Матрица может быть использована при очистке белков, где белок представляет собой антитело, фрагмент антитела или слитый белок, содержащий антитело.

Изобретение относится к новым аминопроизводным структурной формулы (А), обладающим свойствами ингибитора изомеразной активности ретиноидного цикла. В формуле (А) Z представляет собой -С(R9)(R10)-С(R1)(R2)- или -X-C(R31)(R32); Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -N(R30)-; G выбран из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40 или -C(R42)2-O-R40; R40 выбран из -C(R16)(R17)(R18), С6-10арила; каждый R6, R19, R34, R42 независимо выбран из водорода или С1-С5алкила; каждый R1 и R2 независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, С1-С5алкила или -OR6; или R1 и R2 вместе образуют оксо; каждый R3, R4, R30, R31, R32, R41 представляет собой водород; каждый R9 и R10 независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, С1-С5алкила или -OR19; или R9 и R10 образуют оксо; или возможно R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или возможно R9 и R1 вместе образуют прямую связь и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи; n равно 0 или 1; значения радикалов R11, R12, R16-R18, R23, R33 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым циклическим соединениям общей формулы I, которые обладают свойствами модулятора CaSR. Соединения могут найти применение при лечении, облегчении или профилактике физиологических расстройств или заболеваний, связанных с нарушениями активности CaSR, таких как гиперпаратиреоз, и других заболеваний.

Изобретение относится к новым замещенным производным 5-амино-1-пентен-3-ола общей формулы I в свободном виде или в виде их физиологически совместимых солей, обладающих анальгетическим действием.

Изобретение относится к новым производным -(третичного аминометил)бензолметанола, которые обладают фармакологическими свойствами, а также к способам их получения.

Изобретение относится к (S) энантиомерам новых замещенных-3-амино-хроманов, тиохроманов и тетралинов и их солей, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим указанные терапевтически активные соединения, а также к новым промежуточным соединениям, используемым при получении терапевтически активных соединений и к использованию указанных активных соединений в терапии.

Изобретение относится к аминофенолам, в частности к способам получения N,N-диметил-(3,5-ди-трет-бутил-4-оксибензил)амина - исходного сырья для производства антиоксиданта ионола, а также ингибитора полимеризации мономеров.

Изобретение относится к новым соединениям формулы IV, VIII-A и IX, и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении РI3-киназы (фосфоинозитид-3-киназы).
Наверх