Способ премедикации перед оперативными гинекологическими вмешательствами, выполняемыми в условиях общей анестезии


 


Владельцы патента RU 2549474:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта" Северо-Западного отделения Российской Академии медицинских наук (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано для премедикации перед оперативными гинекологическими вмешательствами, выполняемыми в условиях общей анестезии. Для этого за 30-40 мин до оперативного вмешательства назначают диазепам в дозе 10 мг, нефопам в дозе 10 мг и кетопрофен в дозе 100 мг внутримышечно. Способ позволяет достичь седативного и анальгетического эффекта премедикации за счет комплементарного действия препаратов без нежелательных побочных эффектов, не требуя временных затрат и дорогостоящего оборудования. 3 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано для премедикации перед оперативными гинекологическими вмешательствами, выполняемыми в условиях общей анестезии.

Известен способ премедикации перед оперативными гинекологическими вмешательствами, выполняемыми в условиях общей анестезии, основанный на парентеральном введении седативных препаратов, обеспечивающих состояние психо-эмоционального покоя пациента, и препараты для профилактики послеоперационного болевого синдрома («упреждающая аналгезия»). С этой целью обычно применяют препараты бензодиазепинового ряда, нейролептики, опиаты/опиоиды, а также антигистаминные и холинолитические средства, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [«Анестезиология и реаниматология». Руководство для врачей. Под ред. проф. Ю.С. Полушина. - СПб, «Элби-СПб», 2004. - 720 стр. (с.226-229).]. Этот способ принят за прототип.

Недостатком способа является возникновение ряда нежелательных побочных эффектов, присущих этим препаратам. Так, опиаты/опиоиды нередко вызывают ортостатические явления, тошноту и рвоту, а также чрезмерно глубокую седацию, особенно у пожилых и ослабленных больных, депрессию дыхательного центра. Препараты бензодиазепинового ряда могут замедлять пробуждение больных после общей анестезии. Антигистаминные и холинолитические препараты вызывают сухость во рту, холинолитические препараты - тахикардию.

Техническим результатом изобретения является создание способа, позволяющего достичь седативного и анальгетического эффектов премедикации без нежелательных побочных эффектов, присущих выше перечисленным препаратам.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе премедикации перед оперативными гинекологическими вмешательствами, выполняемыми в условиях общей анестезии, включающем назначение диазепама в дозе 10 мг внутримышечно за 30-40 мин до оперативного вмешательства, согласно изобретению дополнительно назначают нефопам в дозе 10 мг и кетопрофен в дозе 100 мг.

Нефопам гидрохлорид (Акупан®; LaboratoryBiocodex, Франция) -новый обезболивающий препарат, зарегистрированный в России в 2011 г. (Реестр лекарственных средств: ЛП-000181), который относится к группе неопиоидных анальгетиков с центральным механизмом действия. Нефопам является неопиоидным бензоксазоциновым анальгетиком центрального действия, а также оказывает антигипералгезирующий и антихолинергический эффекты [Delage N. Median effective dose (ED 50) of nefopam and ketoprofen in postoperative patients: a study of interaction using sequential analysis and isobolographic analysis // Anesthesiology. - 2005. - Vol.102. - P.1211-1216; Girard P, Coppe M-C, Verniers D, et al. Role of catecholamines and serotonin receptor subtypes in nefopam-induced antinociception. Pharmacol Res. - 2006. - V.54. - P.195-202]. В отличие от опиоидных анальгетиков он не вызывает угнетение дыхания и не угнетает перистальтику кишечника. В дополнение к нефопаму, который воздействует на центральную нервную систему, кетопрофен оказывает местное действие в очаге воспаления. Сочетание нефопама и кетопрофена может быть полезным при мультимодальной анальгезии, поскольку механизмы их действия комплементарны.

Сочетание препаратов нефопама и кетопрофена применяли для послеоперационного обезболивания, то есть в случаях, когда пациент чувствует боль, а превентивно, в составе премедикации, для предупреждения боли - такое применение не известно. В премедикацию нефопам не включали из-за опасения его антихолинолитического действия.

Предлагаемый способ основан на результатах клинических исследований. Было проанализировано 23 случая лапароскопических гинекологических вмешательств без удаления матки (лапароскопическая цистэктомия, тубэктомия, диагностика бесплодия, лечение эндометриоза, миомэктомия). В 1-ю группу вошли 11 пациенток, получивших в составе премедикации диазепам (10 мг) в сочетании с кетопрофеном (100 мг) внутримышечно. 2-ю группу составили 12 пациенток, которым такую же премедикацию дополняли нефопамом (20 мг) внутримышечно. По антропометрическим данным, а также продолжительности операции и дозам препаратов для общей анестезии группы были идентичными (табл.1).

Таблица 1
Антропометрические данные обследованных больных (M±SD)
Показатель 1-я группа (n=11) 2-я группа (n=12)
Возраст, лет 32,4±4,6 32,6±3,0
Рост, см 167,5±3,7 165,3±6,2
Вес, кг 59,4±13,5 60,6±11,7
Длительность операции, мин 55,5±23,6 63,8±23,8
Длительность анестезии, мин 70,9±22,0 76,3±25,2

Всем больным проводили общую комбинированную анестезию с интубацией трахеи и ИВЛ. Индукцию осуществляли пропофолом, поддержание анестезии - ингаляцией закиси азота с кислородом и севофлураном. Интраоперационную анальгезию обеспечивали дробным введением фентанила. Послеоперационный синдром оценивали по динамике показателя визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) через 0,5, 1, 2, 3 и 24 ч после операции. При этом пациентка указывала уровень выраженности болевого синдрома на 10-балльной шкале (от 0 - отсутствие боли, до 10 - максимальная боль). Также учитывали необходимость применения (по требованию больной) обезболивания посредством введения НПВС, а также наркотического анальгетика трамадола.

Как показал анализ полученных данных, обезболивание в группе больных, у которых не применяли нефопам, потребовалось четырем больным, в том числе у одной пациентки с применением трамадола. В то же время пациентки, которые получили кетопрофен с нефопамом, вообще не нуждались в обезболивании в 1-е сутки послеоперационного периода. Несмотря на отказ от дополнительного обезболивания, в этой группе больных уровень боли по ВАШ на протяжении всего послеоперационного периода был достоверно ниже, чем в контрольной группе (табл.2).

Таблица 2
Антропометрические данные обследованных больных (M±SD)
Показатель ВАШ 1-я группа (n=11) 2-я группа (n=12)
ВАШ 0,5 ч 3,8±2,3* 2,9±1,2
ВАШ 1 ч 2,7±1,9 1,8±0,6
ВАШ 3 ч 1,6±0,4 1,3±0,5
ВАШ 24 ч 0,5±0,2* 0±0

Опасения по поводу возможного антихолинолитического действия нефопама, проявляющегося тахикардией и различными вегетативными реакциями, не подтвердились. У пациенток 2-й группы, действительно, частота сердечных сокращений была несколько выше, чем у пациенток 1-й группы, однако это не доставило им субъективного дискомфорта (табл.3).

Таблица 3
Частота сердечных сокращений на различных этапах исследования (M±SD)
ЧСС 1-я группа (n=11) 2-я группа (n=12)
На столе 92,0±14,0 103,9±17,9
Индукция 95,7±9,2 105,3±11,0
Интубация 90,2±13,2 99,8±7,1
Начало операции 90,3±10,3 92,5±7,9

В связи с полученным эффектом премедикацию на столе атропином дополняли у семи пациенток 1-й группы и только у трех пациенток 2-й группы.

Кроме того, послеоперационная дрожь - частое и довольно неприятное осложнение послеоперационного периода - развивалась, несмотря на меры профилактики, у шести пациенток 1-й группы. Напротив, среди пациенток, получавших нефопам, данное нежелательное явление было зарегистрировано лишь в одном случае.

Полученные данные представляются важными, так как в настоящее время послеоперационное обезболивание является актуальной и не решенной до конца проблемой в современной хирургии: около 35% пациентов после плановых и экстренных хирургических вмешательств переносят послеоперационную боль.

Таким образом, проведенные исследования подтвердили, что применение нефопама с кетопрофеном в составе перемедикации перед лапароскопическими гинекологическими вмешательствами является эффективным средством профилактики послеоперационного болевого синдрома. При этом нефопам и НПВС обеспечивают упреждающую анальгезию, что проявляется облегчением послеоперационного болевого синдрома, а седативный эффект нефопама создает психо-эмоциональный покой пациента перед оперативным вмешательством.

Способ осуществляют следующим образом.

За 12 ч до оперативного гинекологического вмешательства, выполняемого в условиях общей анестезии, больной назначают феназепам в дозе 1 мг и фамотидин в дозе 20 мг перорально. В качестве премедикации за 30-40 мин до операции внутримышечно вводят диазепам в дозе 10 мг, кетопрофен в дозе 100 мг и нефопам в дозе 20 мг в раздельных шприцах.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Больная М., 27 лет, рост 162 см и масса тела 56 кг, поступила для оперативного лечения с диагнозом: спаечная болезнь малого таза и органов брюшной полости. Параовариальная киста слева. Сопутствующая патология: железодефицитная анемия легкой степени тяжести. Хронический пиелонефрит (вне обострения). Риск по ASA составил II/2. Произведены: лапароскопия, адгезиолизис, левосторонний сальпингоовариолизис, цистэктомия слева, гистероскопия, биопсия эндометрия.

Проведена общая комбинированная анестезия с интубацией трахеи и искусственной вентиляцией легких. Оперативное вмешательство и анестезия продолжались 50 мин. За 12 ч до операции перорально назначали феназепам в дозе 1 мг и фамотидин в дозе 20 мг.

В качестве премедикации за 30 мин до операции внутримышечно вводили диазепам в дозе 10 мг, кетопрофен в дозе 100 мг и нефопам в дозе 20 мг в соответствии с предлагаемым способом.

Индукцию анестезии осуществляли болюсным внутривенным введением пропофола (150 мг) и фентанила в дозе 0,2 мг (внутривенно), а миоплегию - рокурония бромидом в дозе 35 мг. Поддержание анестезии обеспечивали ингаляцией севофлурана (до 1,5%) и болюсным введением фентанила по 0,1 мг.

Искусственную вентиляцию легких проводили респиратором Drager Fabius Tiro в режиме с контролем по объему. Дыхательный объем составил 420 мл, а частота дыхания - 12 в 1 минуту с учетом показателей капнографа (EtCO2=35-37 мм рт.ст.).

Интраоперационный мониторинг включал неинвазивное измерение артериального давления (каждые 5 мин), контроль частоты сердечных сокращений, плетизмографической сатурации крови кислородом, температуры, электрокардиографию. Объективный мониторинг нейромышечной проводимости осуществляли в режиме TOF-стимуляции при помощи прибора CARESCAPEB650 на всех этапах операции. Для исключения эпизодов неадекватной ноцицептивной защиты в интраоперационном периоде использовали компьютеризированный метод обработки и оценки адекватности анестезии, включающий нейромониторинг на основе энтропии и хирургический плетизмографический индекс (SPI). Данная методика реализована в мониторе CARESCAPE В650 (General Electric Company).

Для профилактики гипотермии использовали согревающий матрац «Aquaterm», а также подогревали инфузионные растворы.

В послеоперационном периоде уровень боли по шкале ВАШ составил 2 балла через 0,5 ч после операции, 1 балл через 1 ч после операции, в дальнейшем - 0 баллов. Дополнительного обезболивания не потребовалось. Кроме того, у пациентки отсутствовала послеоперационная мышечная дрожь. Побочных эффектов, развитие которых могло быть связано с применением нефопама, не было. Через 3 ч пациентка была переведена из палаты послеоперационного наблюдения в общую палату. Самочувствие в периоперационном периоде больная оценила как «комфортное».

Пример 2. Больная В., 32 лет, рост 166 см, масса тела 79 кг, поступила для оперативного лечения с диагнозом: Первичное бесплодие. Недостаточность функции яичников. Сопутствующая патология: дискинезия желчевыводящих путей, хронический гастрит (вне обострения). Риск по ASA составил II/2. Произведены: лапароскопия, биопсия яичника, гистероскопия, биопсия эндометрия.

Проведена общая комбинированная анестезия с интубацией трахеи и искусственной вентиляцией легких. Оперативное вмешательство и анестезия продолжались 35 мин. За 12 ч до операции перорально назначали феназепам в дозе 1 мг и фамотидин в дозе 20 мг.

В качестве премедикации за 40 мин до операции внутримышечно вводили диазепам в дозе 10 мг, кетопрофен в дозе 100 мг и нефопам в дозе 20 мг в соответствии с предлагаемым способом.

Индукцию анестезии осуществляли болюсным внутривенным введением пропофола (160 мг) и фентанила в дозе 0,2 мг (внутривенно), а миоплегию - рокурония бромидом в дозе 40 мг. Поддержание анестезии обеспечивали ингаляцией севофлурана (до 1,5%) и болюсным введением фентанила по 0,1 мг.

Искусственную вентиляцию легких, интраоперационный мониторинг и профилактику гипотермии осуществляли так же, как в примере 1.

В послеоперационном периоде уровень боли по шкале ВАШ составил 2 балла через 0,5 ч после операции, 1 балл через 1 ч после операции, 1 балл через 3 ч после операции, в дальнейшем - 0 баллов. Дополнительного обезболивания не потребовалось. Через 2 ч пациентка была переведена из палаты послеоперационного наблюдения в общую палату. Самочувствие в периоперационном периоде пациентка также оценила как «комфортное».

Предлагаемый способ премедикации позволяет достичь седативного эффекта премедикации, а также эффекта «упреждающей аналгезии» без нежелательных побочных эффектов, не требует временных затрат, дорогостоящего оборудования.

Способ премедикации перед оперативными гинекологическими вмешательствами, выполняемыми в условиях общей анестезии, включающий назначение диазепама в дозе 10 мг внутримышечно за 30-40 мин до оперативного вмешательства, отличающийся тем, что дополнительно назначают нефопам в дозе 10 мг и кетопрофен в дозе 100 мг.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической композиции с каппа-опиоидной агонистической активностью, проявляющей анальгетический эффект. Фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего начала дигидрохлорид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-α]бензимидазола, а в качестве вспомогательных веществ наполнители, связывающие, скользящие и пленочные покрытия, в указанных в формуле изобретения количествах.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и хирургии, и может быть использовано при проведении эндоваскулярных рентгенхирургических вмешательств.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензимидазола общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, смесям стереоизомеров и энантиомерам, где R1 является L1C(O)OL2C(O)OT; R2 является незамещенным C1-С10алкилом; L1 является связью; L2 является незамещенным С2-С10алкиленом; Т является C1-С10алкилом.

Изобретение относится к новому соединению, а именно (S)-энантиомеру 1′-{[5-(трифторметил)фуран-2-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3′-индол]-2′(1′Н)-она формулы (I), и способу его получения, который является полезным для лечения заболеваний или состояний, таких как боль, интенсивность которых можно уменьшить или облегчить путем модуляции потенциал-зависимых воротных натриевых каналов.

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии и может быть использовано для индукции и поддержания анестезии. Предложена водная композиция для анестезии, которая содержит пропофол в качестве активно-действующего вещества, ПЭГ-660-12-гидроксистеарат в качестве солюбилизатора, бензиловый спирт, или хлорэтон, или парабены в качестве консерванта, токоферол и аргинин или глицин при определенном содержании компонентов, мас.%.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано при лечении пациентов с опиатной наркоманией. Для этого осуществляют инфузионную терапию кристаллоидными растворами из расчета 15 мл/кг веса больного.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано при эпидуральной анестезии. Для этого через 10-20 минут после введения в эпидуральное пространство больного основной дозы местного анестетика: раствора наропина 0,2-1%, или маркаина 0,2-0,5%, или лидокаина 1-2%, внутривенно медленно вводят Sol.
Изобретение относится к медицине, а именно к эндохирургии и анестезиологии, и может быть использовано при эндохирургическом лечении больных с синдромом желчной гипертензии, осложненным острым билиарным панкреатитом.
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при необходимости доставки терапевтических композиций для местного применения, в том числе и для местной обезболивающей терапии.
Изобретение относится к медицине, а именно к детской анестезиологии, и может быть использовано для проведения хирургических вмешательств по поводу опухолей головы и шеи у детей.
Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для лечения пациентов с невротическим развитием личности. Для этого проводят фармакотерапию антидепрессантом пароксетином в суточной дозе 40-50 мг в сутки в два приема ежедневно в течение 30 дней, бензодиазепиновым анксиолитиком диазепамом по 10-12 мг в сутки внутримышечно в течение 20 дней, антиоксидантом мексидолом первые 20 дней внутривенно капельно в суточной дозе 200-250 мг, а в последующие 10 дней по 375-400 мг внутрь в таблетках, иммунокорректором тимогеном 0,01% раствор по 1,2-1,3 мл внутримышечно 1 раз в день в течение 10 дней с последующим введением по 1,2-1,3 мл внутримышечно через день пять раз в сочетании с гипербарической оксигенацией с избыточным давлением 0,8-1,0 атм при скорости компрессии и декомпрессии 0,1 атм в минуту с периодом изопрессии 40 минут с первых дней лечения в течение 21 дня.1 пр. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I), (II), (IV) или (V): двойная линия между N и C представляет собой двойную связь, X отсутствует, а Y является Н; W является С=O; каждый из R1, R2, R3, R4 является Н; R5 выбран из групп OR15, где R15 имеет то же определение, что и R; необязательно R5 является связывающей группой или выбран из групп: полипирроловое, полииндолиловое, полиимидазолиловое, полипирроло-имидазолиловое, полипирроло-индолиловое или полиимидазоло-индолиловое звено, необязательно прикрепленное к связывающей группе; R6 является OR или, необязательно, R6 является связывающей группой; Z выбран из групп (СН2)n, где n является 1, 2 или 3, CR15R16, где каждый из R15 и R16 независимо является Н или линейным алкилом, имеющим от 1 до 10 углеродных атомов; R является Н или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 3 атомов углерода, необязательно замещенным группой -COR11; R11 является Н или -OR14; и R14 является Н или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 3 атомов углерода; каждый из R1, R2, R3, R4, R1′, R2′, R3′ и R4′ является Н, необязательно любой из R1, R2, R3, R4, R1′, R2′, R3′ или R4′ является связывающей группой, Z выбран из групп (СН2)n, где n является 1, 2 или 3; R6 является OR, или необязательно R6 является связывающей группой; А и А′ являются О, D и D′, одинаковые или различные, и независимо являются линейными или разветвленными алкилами, имеющими от 1 до 10 углеродных атомов; L отсутствует или является фенильной группой, где указанная фенильная группа представляющая собой L, является необязательно замещенной, где заместитель является связывающей группой или выбран из OR7, NR8R9, NRCOR′ или OCOR11; R и R′ независимо являются Н или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, необязательно замещенным галогеном или группой -COR7; R7, R8, R9 и R11 независимо являются Н или линейным или разветвленным алкилом, имеющим от 1 до 10 атомов углерода, или полиэтиленгликолевым звеном (-ОСН2СН2)n, где n является целым числом от 1 до 10; при условии что это соединение имеет не более одной связывающей группы, которая обеспечивает связь с клеточносвязывающим агентом за счет ковалентной связи, которые обладают антипролиферативной активностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано в предоперационной подготовке больных к антиглаукоматозной операции. Для этого за 1-1,5 часа до операции вводят селективный β-адреноблокатор Беталок в виде инъекции 0,3-0,5 мл под конъюнктиву в верхней полуокружности глазного яблока в соответствии с часовым циферблатом с 10 до 2 часов.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой орально распадающуюся таблеточную композицию, включающую частицы лекарственного средства, содержащие: терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного лекарственного средства; 0,5-3% ODT связывающего полимера; сахарный спирт и/или сахарид; и дезинтегрант, при этом частицы лекарственного средства приготовлены путем гранулирования, по меньшей мере, одного лекарственного средства, сахарного спирта и/или сахарида и дезинтегранта в присутствии ODT связывающего полимера, где композиция в основном распадается за приблизительно 30 секунд после контакта со слюной в ротовой полости или при тестировании тестом дезинтеграции <USP 701>.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, и может быть использовано при лечении пациентов с опиатной наркоманией. Для этого осуществляют инфузионную терапию кристаллоидными растворами из расчета 15 мл/кг веса больного.
Изобретение относится к медицине, а именно к эндохирургии и анестезиологии, и может быть использовано при эндохирургическом лечении больных с синдромом желчной гипертензии, осложненным острым билиарным панкреатитом.

Фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности, содержащая ондансетрон и гастроцепин в массовом соотношении 1-12:2-15 и используется в виде инъекционной лекарственной формы.
Изобретение относится к медицине, в частности к колопроктологии, и может быть использовано при лечении анальной трещины. Способ включает иссечение анальной трещины с дозированной сфинктеротомией и медикаментозное лечение.
(57) Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения острых отравлений животных неоникотиноидными инсектицидами. Способ включает введение внутривенно диазепама, раствора Рингера и унитиола.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано при проведении анестезиологического пособия при хирургическом вмешательстве по поводу каротидной эндартерэктомии или резекции внутренней сонной артерии при патологической ее деформации.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I и к его фармацевтически приемлемым солям, стереоизомерам и изомерам, где Т: N, U: N, X: CR3 и Y: N; или Т: CR6, U: CR4, X: CR3 и Y: N; или Т: CR6, U: N, X: NR3 и Y: C; или Т: O, U: N, X: CR3 и Y: С; или Т: NR6, U: N, X: CR3 и Y: С; и R1, R2 и R5: H, гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; или Т: CR6, U: N, X: CR3 и Y: N; или Т: N, U: CR4, X: CR3 и Y: N; и R1 и R2: H, гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; R5: гетероарил, замещенный 1-2 заместителями; R3: H, мостиковый (С7-С10)циклоалкил; (С1-C8)алкил, необязательно замещенный 1 заместителем; (С3-С10)циклоалкил, необязательно замещенный 1 заместителем; (С6-С8)циклоалкенил, замещенный двумя (C1-С6)алкилами; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями; гетероарил, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом; гетероциклил, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом или гетероарилом; или R3: -A-D-E-G, где: А: связь или (C1-С6)алкилен; D : (C1-C2)алкилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, мостиковый (С6-С10)циклоалкилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, (С3-С10)циклоалкилен, необязательно замещенный 1-2 заместителями, (С4-С6)циклоалкенилен, необязательно замещенный (C1-С6)алкилом, (С6)арилен, гетероарилен или гетероциклилен, необязательно замещенный одним (C1-С6)алкилом; Е: связь, -Re-, -Re-C(О)-Re-, -Re-C(О)O-Re-, -Re-O-Re-, -Re-S(O)2-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)С(O)-Re-, -Re-C(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)C(O)ORe- или -Re-N(Ra)S(О)2-Re-; где во всех случаях E связан или с атомом углерода, или с атомом азота в D; G: Н, -N(Ra)(Rb), галоген, -ORa, S(O)2Ra, -CN, -C(O)N(Ra)(Rb), -N(Ra)С(О)Rb, -C(O)Ra, -CF3, N(Ra)S(O)2Rb, -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями; -(С3-С6)циклоалкил, необязательно замещенный CN; -гетероарил, необязательно замещенный 1-2 галогенами, CN, -C(O)NH2 или -CF3; -гетероциклил, необязательно замещенный 1-5 заместителями, -(С6-С10)арил, необязательно замещенный 1-3 заместителями; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо так, что -N(Ra)(Rb) представляет собой необязательно замещенный 1 заместителем (С3-С6)гетероциклил, где указанный (С3-С6)гетероциклил связан через азот; R4 и R6: Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный -ОН, -СООН; (С3-С8)циклоалкил, фенил, необязательно замещенный -SO2CH3 или -NHSO2CH3, галоген или -J-L-M-Q; где: J: (С2-С6)алкенилен; L: связь; М: связь; Q: -C(O)ORa; Ra и Rb: Н, (С1-С4)алкил, необязательно замещенный циано, -CF3 или циклопропаном; (С6)арил, необязательно замещенный галогеном или -O(С1-С4)алкилом; и Re: связь, (С1-С4)алкилен или (С3)циклоалкилен.
Наверх