Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ



Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ
Пирроло[2,3-b]пиридиновые производные в качестве ингибиторов протеинкиназ

 


Владельцы патента RU 2565071:

ПЛЕКССИКОН, ИНК (US)

Изобретение относится к соединению формулы VIla:

где: R84 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкокси, и -Cl; R92, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, и фторозамещенного С1-6алкила; R99 выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, возможно замещенного фенила, тиофена и -NR79R80, где заместители фенила выбираются из галогена и фторозамещенного C1-6алкила; и R79 и R80 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, или R79 и R80 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила, в котором от 1 до 3 атомов углерода замещено гетероатомами О, S или N.

Указанные соединения активны в отношении протеинкиназ. 24 з.п. ф-лы, 2 табл., 59 пр.

 

Родственные заявки на патенты

В данной заявке на изобретение заявлено преимущество предварительной заявки на патент США №60/692960, поданной 22 июня 2005 года, и предварительной заявки на патент США №60/731528, поданной 28 октября 2005 года, которые обе включены здесь путем ссылки во всей их полноте для всех целей.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к киназам и соединениям, которые модулируют киназы, и их применениям. Конкретные воплощения охватывают симптомы заболеваний, которые подлежат лечению путем модуляции киназной активности с помощью соединений по настоящему изобретению.

Предпосылки изобретения

Предложенная здесь информация предназначена исключительно для облегчения читательского понимания. Никакая предложенная информация, а также процитированные ссылки не признаются в качестве предшествующего уровня техники для настоящего изобретения. Каждая из процитированных здесь ссылок включена во всей полноте.

Рецепторные протеинкиназы регулируют ключевые каскады сигнальной трансдукции, которые контролируют или вовлечены в контроль множества физиологических функций, включающих клеточный рост и пролиферацию, дифференцировку клеток, клеточное развитие, клеточное деление, клеточную адгезию, стрессовую реакцию, краткосрочный опосредованный контактом аксональное управление, регуляцию транскрипции, аберрантный митогенез, ангиогенез, аномальные межклеточные взаимодействия эндотелиальных клеток или взаимодействия эндотелиальных клеток с матриксом в процессе развития сосудов, воспаление, лимфогематопоэтическую активность стволовых клеток, защитный иммунитет против специфических бактерий, аллергическую астму, аномальные тканеспецифические реакции на активацию пути трансдукции сигнала JNK, клеточную трансформацию, память, апоптоз, конкурентную зависимую от активности синаптическую модификацию в нейромышечном синапсе, иммунологическое опосредование заболевания и регуляцию кальция. Сами по себе множество специфических болезненных состояний ассоциируются с аномальной регуляцией протеинкиназ. Соответственно, существует необходимость в данной области в дополнительных соединениях и способах их применения для модуляции рецепторных протеинкиназ при лечении различных заболеваний.

Данная заявка на изобретение относится к следующим опубликованным заявкам на патенты: WO 2004024895, US 20040142864, WO 2004078923, US 20050170431, WO 2005028624, US 20050164300 и WO 2005062795, каждая из которых включена здесь путем ссылки во всей полноте, включая все описания, графические материалы и таблицы, и для всех целей.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, активным в отношении протеинкиназ вообще, включающих, но не ограничивающихся этим, B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 и/или Kit, включающих любые мутации этих киназ, и к их применению в лечении заболеваний и состояний, ассоциированных с регуляцией активности данных киназ. В частности, изобретение относится к соединениям формулы III, как описано ниже. Таким образом, в изобретении предложены новые применения соединений для терапевтических способов, включающих модуляцию протеинкиназ, а также новые соединения, которые могут быть использованы для терапевтических способов, включающих модуляцию протеинкиназ.

Соединения формулы III имеют следующую структуру:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где:

Q имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из:

, , ,

, , , и

в которой указывает место присоединения Q к А из формулы III;

Z2 представляет собой N или CR12; Z4 представляет собой N или CR14; Z5 представляет собой N или CR15; Z6 представляет собой N или CR16;

L2 выбран из группы, состоящей из -(CR10R11)p-NR25-(CR10R11)q-,

-(CR10R11)p-O-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(O)(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(S)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)2-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(O)NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-C(S)NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-S(O)NR25-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-NR25C(O)-(CR10R11)q-, -(CR10R11)p-NR25C(S)-(CR10R11)q- и -(CR10R11)p-NR25S(O)2-(CR10R11)q-;

p и q независимо равны 0, 1 или 2, но при условии, что по меньшей мере одно из p и q равно 0;

s равно 1 или 2;

Х представляет собой О или S;

А выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -CRaRb-, -NR1-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- и -S(O)2-;

Ra и Rb при каждом своем появлении независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, -ОН, -NH2, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -NR8R9, где алкильная(ые) цепь(и) низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино или ди-алкиламино возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН,

-NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода алкильной цепи, связанному с О алкоксигруппы, S тиоалкила или N моно- или ди-алкиламино, представляет собой фторо; или

Ra и Rb объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R1 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, -C(O)R7, -C(S)R7, -S(O)2R7, -C(0)NHR7, -C(S)NHR7 и -S(O)2NHR7, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -NR8R9, где алкильная(ые) цепь(и) низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино или ди-алкиламино возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода алкильной цепи, связанному с О алкоксигруппы, S тиоалкила или N моно- или ди-алкиламино, представляет собой фторо, и при условии, что когда R1 представляет собой низший алкил, тогда любое замещение по атому углерода из низшего алкила, связанному с N из -NR1-, представляет собой фторо, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -МН3, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R7 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -NR8R9, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с N из -C(O)NHR7, -C(S)NHR7 или -S(O)2NHR7, представляет собой фторо, где алкильная(ые) цепь(и) низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино или ди-алкиламино возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода алкильной цепи, связанному с О алкоксигруппы, S тиоалкила или N моно- или ди-алкиламино, представляет собой фторо, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R4, R5, R6, R12, R14, R15, R16, R42, R43, R45, R46 и R47 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -CN, -NO2, -CRaRbR26 и -LR26;

L при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -(алк)а-S-(алк)b-, -(алк)а-O-(алк)b-, -(алк)а-NR25-(алк)b-, -(алк)а-С(O)-(алк)b-, -(алк)а-С(S)-(алк)b-, -(алк)а-S(O)-(алк)b-, -(алк)а-S(O)2-(алк)b-, -(алк)а-ОС(bo)-(алк)b-, -(алк)а-С(O)O-(алк)b-, -(алк)а-ОС(S)-(алк)b-, -(алк)а-С(S)O-(алк)b-, -(алк)а-C(O)NR25-(алк)b-, -(алк)a-C(S)NR25-(алк)b-, -(алк)a-S(O)2NR25-(алк)b-, -(алк)а-NR25C(O)-(алк)b-, -(алк)a-NR25C(S)-(алк)b-, -(алк)a-NR25S(O)2-(алк)b-, -(алк)а-NR25C(O)O-(алк)b-, -(алк)a-NR25C(S)O-(алк)b-, -(алк)a-OC(O)NR25-(алк)b-, -(алк)а-OC(S)NR25-(алк)b-, -(алк)a-NR25C(O)NR25-(алк)b-, -(алк)a-NR25C(S)NR25-(алк)b- и -(алк)a-NR25S(O)2NR25-(алк)b-;

а и b независимо равны 0 или 1;

"алк" представляет собой C1-3алкилен или C1-3алкилен, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -NR8R9, где низший алкил или алкильная(ые) цепь(и) низшего алкокси, низшего алкилтио, моно-алкиламино или ди-алкиламино возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода алкильной цепи, связанному с О алкоксигруппы, S тиоалкила или N моно- или ди-алкиламино, представляет собой фторо;

R25 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R26 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из водорода, но при условии, что атом водорода не связан ни с каким из S(O), S(O)2, C(O) или C(S) из L, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R26 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, С(O) или C(S) из L, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R26 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, C(O) или С(S) из L, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R10 и R11 при каждом своем появлении независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила и низшего алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или

любые два из R10 и R11 на одном и том же или соседних атомах углерода объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, а любые другие из R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила и низшего алкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R8 и R9 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио и фторозамещенного низшего алкилтио;

R17 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила и -OR18;

R31 и R33 независимо выбраны из группы, состоящей из возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного циклоалкила и возможно замещенного гетероциклоалкила;

R36 выбран из группы, состоящей из замещенного метила, возможно замещенного С2-6алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R36 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с S(O)2 из S(O)2R36, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R36 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с S(O)2 из S(O)2R36, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR19R20;

R19, R20, R34, R35, R37 и R38 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R19, R20, R34, R35, R37 или R38 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N из NR19R20, NR37R35 или NR37R38, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R19, R20, R34, R35, R37 или R38 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N из NR19R20, NR34R35 или NR37R38, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила; или

R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил; или

R37 и R38 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил;

R32 выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -OR18;

R82 выбран из водорода или низшего алкила; и

R18 представляет собой водород или возможно замещенный низший алкил;

но при условии, что соединение не представляет собой 3-{3-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этокси]бензил}-5-тиофен-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин, который имеет структуру:

или

или

4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)фенил]бензамид, который имеет структуру:

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIa:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где А, L2, Z2, Z6, R4, R5, R6, R15, R17 и R31 являются такими, как определено для формулы III.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIa R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, более предпочтительно -CH2-, R17 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, и R15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIa R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, R17 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, R15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, Z2 представляет собой N или CR12, Z6 представляет собой N или CR16, R12 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIb:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры,

где:

A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -C(O)- или -NR48-;

Z12 представляет собой N или CR52;

Z16 представляет собой N или CR56;

R40 и R41 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или

R40 и R41 объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

L3 выбран из группы, состоящей из -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, -CH-(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)- и -NR48S(O)2-;

R53 и R55 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена фторо, -ОН, -NH2, низшим алкокси, фторозамещенным низшим алкокси, низшим алкилтио, фторозамещенным низшим алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино или циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо;

R52 и R56 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;

R49 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила;

Cy выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

R39 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арила, гетероарила и NR50R51, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;

R50 представляет собой водород или низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R51 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;

R23 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R23 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R57 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио,, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 или -S(O)2NR48R57, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R57 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН,

-NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R58 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 или -S(O)2NR48R58, представляет собой фторо;

R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и

t равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIb A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-.

В некоторых воплощениях A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-, и R53 и R55 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси. В некоторых воплощениях L3 представляет собой -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- или -OCH(R49)-, предпочтительно -OCH(R49)-. В некоторых воплощениях A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-, и L3 представляет собой -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- или -OCH(R49)-, предпочтительно -OCH(R49)-.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIp:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры,

где:

A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -C(O)- или -NR48-;

Z22 представляет собой N или CR62;

Z26 представляет собой N или CR66;

r равно 0, 1 или 2;

R40 и R41 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или

R40 и R41 объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноцикпического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероцикпоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R62, R63, R65 и R66 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо;

Cy выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

R39 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арила, гетероарила и NR50R51, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;

R50 представляет собой водород или низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R51 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;

R23 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R23 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R57 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 или -S(O)2NR48R57, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R57 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR487C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R58 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 или -S(O)2NR48R58, представляет собой фторо;

R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и

t равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых воплощениях соединениий формулы IIIp A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-. В некоторых воплощениях А1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, и R62, R64, R65 и R66 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIc:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, s, Z2, Z6, R4, R5, R6, R15, R17 и R32 являются такими, как определено для формулы III.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIc R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -CH2-, R17 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, и R15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIc R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, R17 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, R15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, Z2 представляет собой N или CR12, Z6 представляет собой N или CR16, R12 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где R32 представляет собой возможно замещенный низший алкил или -OR18, где R18 является таким, как определено для формулы III.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIn:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, s, Z2, Z6, R4, R5, R6, R15 и R32 являются такими, как определено для формулы III.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIn R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-, и R15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIc R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(0)-, R15 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, Z2 представляет собой N или CR12, Z6 представляет собой N или CR16, R12 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где R32 представляет собой возможно замещенный низший алкил или -OR18, где R18 является таким, как определено для формулы III.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIo:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, L2, Z2, z4, Z5, Z6, R4, R5, R6 и R33 являются такими, как определено для формулы III.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIo R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIo R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIo R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIq:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры,

где:

A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -C(O)- или -NR48-;

Z12 представляет собой N или CR52;

Z14 представляет собой N или CR54;

Z15 представляет собой N или CR55;

Z16 представляет собой N или CR56;

R40 и R41 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или

R40 и R41 объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

L3 выбран из группы, состоящей из -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)- и -NR48S(O)2-;

R54 и R55 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена фторо, -ОН, -NH2, низшим алкокси, фторозамещенным низшим алкокси, низшим алкилтио, фторозамещенным низшим алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино или циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо;

R52 и R56 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;

R49 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила;

Cy выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

R39 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арила, гетероарила и NR50R51, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;

R50 представляет собой водород или низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R51 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;

R23 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R23 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R57 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 или -S(O)2NR48R57, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R57 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН,

-NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R58 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 или -S(O)2NR48R58, представляет собой фторо;

R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и

t равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIq A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-. В некоторых воплощениях A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-, и R54 и R55 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси. В некоторых воплощениях L3 представляет собой -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- или -OCH(R49)-, предпочтительно -OCH(R49)-. В некоторых воплощениях A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, более предпочтительно -СН2-, и L3 представляет собой -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- или -OCH(R49)-, предпочтительно -OCH(R49)-.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIId:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, Z2, Z4, Z5, Z6, R4, R5, R6, R10, R11 и R33 являются такими, как определено для формулы III, и r равно 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIId R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIId R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -0-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R18 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь в R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIId R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила, и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь в R5, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIe:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где:

A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -С(O)- или -NR48-;

Z22 представляет собой N или CR62;

Z24 представляет собой N или CR64;

Z25 представляет собой N или CR65;

Z26 представляет собой N или CR66;

t равно 0, 1 или 2;

R40 и R41 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или

R40 и R41 объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R62, R64, R65 и R66 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо;

Cy выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

R39 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арила, гетероарила и NR50R51, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -МН3, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;

R50 представляет собой водород или низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NN2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R51 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним независимым заместителем R23;

R23 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R23 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(0)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R57 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 или -S(O)2NR48R57, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R57 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR58, -SR58, -NR48R58, -NR48C(O)R58, -NR48S(O)2R58, -S(O)2R58, -C(O)R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58, -S(O)2NR48R58, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R58 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 или -S(O)2NR48R58, представляет собой фторо;

R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и

t равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIe A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-. В некоторых воплощениях A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, и R62, R64, R65 и R66 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIf:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, Z2, Z4, Z5, z6, X, R4, R5, R6, R34, R35 и R82 являются такими, как определено для формулы III.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIf R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4, представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIf R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15, Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, и один из R34 и R35 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила, а другой из R34 и R35 представляет собой водород или низший алкил, или R34 и R35 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIg:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где:

A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -C(O)- или -NR48-;

Z32 представляет собой N или CR72;

Z34 представляет собой N или CR74;

Z35 представляет собой N или CR75;

Z36 представляет собой N или CR76;

Х представляет собой О или S;

R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил;

R40 и R41 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или

R40 и R41 объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R72, R74, R75 и R76 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила и низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо;

R67 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероаоила, -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR48S(O)2NR69R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68;

один из R60 и R61 представляет собой низший алкил, фторозамещенный низший алкил или -(CH2)0-2R70, а другой из R60 и R61 представляет собой водород или низший алкил;

или R60 и R61 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил;

R68 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, C(O) или C(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, С(0) или C(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R69 представляет собой водород или возможно замещенный низший ал кил;

R70 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила; и

R82 представляет собой водород или низший алкил.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIg A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIg A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, и R67 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIh:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где А, X, R4, R5, R6, R7, R38, R42, R43, R45, R46 и R47 являются такими, как определено для формулы III.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIh R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, и R42, R43, R45, R46 и R47 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -ОН, -CN, -NO2, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкила, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где по меньшей мере один, по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре или предпочтительно все из R42, R43, R45, R46 и R47 представляют собой водород.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIi:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры,

где:

A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -C(O)- или -NR48-;

Х представляет собой О или S;

R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил;

R40 и R41 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино; или

R40 и R41 объединены с образованием 3-7-членного моноциклического циклоалкила или 5-7-членного моноциклического гетероциклоалкила, где моноциклический циклоалкил или моноциклический гетероциклоалкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

R67 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O))R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68;

один из R60 и R61 представляет собой низший алкил, фторозамещенный низший алкил или -(CH2)0-2R70, а другой из R60 и R61 представляет собой водород или низший алкил;

или R60 и R61 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил;

R68 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, C(O) или С(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, С(O) или С(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R69 представляет собой водород или возможно замещенный низший алкил; и

R70 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIi A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIi A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, и R67 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -CN, -S(O)2NH2, -С(O)NH3, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIi A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, более предпочтительно -С(O)-, R67 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, низшего алкокси, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и NR21R22, где R21 представляет собой водород или низший алкил, и R22 представляет собой водород, низший алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и где алкильная цепь в R67, R21 или R22, в случае низшего алкила, или алкильная цепь низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и один из R60 и R61 представляет собой низший алкил или фторозамещенный низший алкил, а другой из R60 и R61 представляет собой водород или низший алкил. В некоторых воплощениях A1 представляет собой -С(O)-, R67 представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил, и один из R60 и R61 представляет собой низший алкил или фторозамещенный низший алкил, а другой из R60 и R61 представляет собой водород или низший алкил.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIj:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где A, R4, R5, R6, R12, R14, R15, R16 и R36 являются такими, как определено для формулы III.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIj R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, и R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, предпочтительно, когда R14 и R15 представляют собой водород, более предпочтительно, когда R12 представляет собой фторо, R16 представляет собой водород, фторо или хлоро, и R14 и R15 представляют собой водород.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIj R4 и R6 представляют собой водород, А представляет собой -O-, -CRaRb-, -NR1- или -С(O)-, предпочтительно -СН2- или -С(O)-, R12, R14, R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила и низшего алкокси, где алкильная цепь низшего алкила или низшего алкокси возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с -О- низшего алкокси, представляет собой фторо, предпочтительно, когда R14 и R15 представляют собой водород, более предпочтительно, когда R12 представляет собой фторо, R16 представляет собой водород, фторо или хлоро, и R14 и R15 представляют собой водород, и R36 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного С2-6алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, и -NR19R20, где R19 и R20 являются такими, как определено для формулы III, и где один из R19 и R20 представляет собой водород или возможно замещенный низший алкил, а другой из R19 и R20 выбран из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIk:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры,

где:

A1 представляет собой -O-, -CR40R41-, -C(O)- или -NR48-;

R81 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68;

R71 и R78 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-3алкила и фторо, замещенного C1-3алкилом;

R77 выбран из группы, состоящей из замещенного метила, возможно замещенного С2-6алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR79R80, где метил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R68 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, C(O) или C(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, С(O) или C(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R69 представляет собой водород или возможно замещенный низший алкил; и

R79 и R80 независимо представляют собой водород или возможно замещенный низший алкил, или R79 и R80 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием возможно замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIk A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -С(O)-.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIk A1 представляет собой -CR40R41- или -С(O)-, предпочтительно -CH2- или -С(O)-, более предпочтительно -С(O)-, и R81 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69S(O)2R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68.

В некоторых воплощениях соединения формулы III имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IIIm:

все их соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, где:

R81 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(S)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68;

R83 выбран из группы, состоящей из водорода, фторо и хлоро;

R112 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного С2-6алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR79R80;

R68 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, С(О) или C(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R68 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с N, S, О, S(O), S(O)2, С(О) или C(S) из -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)OR68, -C(O)NR69R68, -C(S)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(S)R68, -NR69S(O)2R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(O)NR69R68, -NR69C(O)NH2, -NR69C(S)NR69R68, -NR69S(O)2NH2, -NR69S(O)2NR69R68, -S(O)R68 или -S(O)2R68, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила;

R69 выбран из группы, состоящей из водорода и возможно замещенного низшего алкила; и

R79 и R80 независимо представляют собой водород или возможно замещенный низший алкил, или R79 и R80 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием возможно замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила.

В некоторых воплощениях соединений формулы IIIm R81 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, возможно замещенного низшего алкинила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, -CN, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR68, -SR68, -NR69R68, -C(O)R68, -C(S)R68, -C(O)NR69R68, -S(O)2NR69R68, -NR69C(O)R68, -NR69C(O)R68, -S(O)R68 и -S(O)2R68.

В одном из аспектов настоящее изобретение включает соединения, которые полезны в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы III, где соединения имеют структуру, выбранную из группы, состоящей из формулы IV, формулы V, формулы VI, формулы VII, формулы VIII и формулы IX, в соответствии со следующими:

, , , , и

где:

Z2, Z4, Z5, Z6, L2, X, s, R15, R17, R31, R32, R33, R37, R38, R42, R43, R45, R46 и R47 являются такими, как определено для формулы III;

R108 выбран из группы, состоящей из -C(O)R84, -CH2I, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2OH и -CH2OS(O)2R109;

R109 выбран из группы, состоящей из низшего алкила и арила;

R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;

R85 выбран из группы, состоящей из водорода, защитной группы азота, -S(O)2R87, -C(O)NR88R89 и -C(S)NR88R89;

R86 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и защитной группы азота;

R87 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного низшего алкенила, но при условии, что когда R87 представляет собой возможно замещенный низший алкенил, тогда ни один из его алкеновых углеродов не связан с S(O)2, возможно замещенного низшего алкинила, но при условии, что когда R87 представляет собой возможно замещенный низший алкинил, тогда ни один из его алкиновых углеродов не связан с S(O)2, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR90R91; и

R88, R89, R90 и R91 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила; или

R88 и R89 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил.

В некоторых воплощениях соединений формул IV, V, VI, VII или VIII R108 представляет собой -C(O)R84, предпочтительно, когда R84 представляет собой водород. В некоторых воплощениях соединений формулы IV, V, VI, VII или VIII Z2 представляет собой N или CR12, Z4 представляет собой N или CR14, Z5 представляет собой N или CR15 и Z6 представляет собой N или CR16, и R12, R14, R15, R16, R17, R42, R43, R45, R46 и R47 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединения формулы IV имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IVa:

где:

R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;

R92, R93, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;

L4 выбран из группы, состоящей из -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, -CH(NR49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)- и -NR48S(O)2-;

Су выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

R97 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R97 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из - -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R49 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила;

R57 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 или -S(O)2NR48R57, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R57 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57, -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино; и

R58 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 или -S(O)2NR48R58, представляет собой фторо;

R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и

u равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых воплощениях соединений формулы IVa по меньшей мере два из R92, R93, R95 и R96 представляют собой водород. В некоторых воплощениях по меньшей мере два из R92, R93, R95 и R96 представляют собой водород, L4 представляет собой -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- или -OCH(R49)-, предпочтительно L4 представляет собой -ОСН2-, Cy представляет собой арил или гетероарил, и каждый R97 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединения формулы IV имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IVb:

где R84, R92, R93, R95, R96, R97, Су и u являются такими, как определено для формулы IVa, и r равно 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях соединений формулы IVb по меньшей мере два из R92, R93, R95 и R96 представляют собой водород. В некоторых воплощениях по меньшей мере два из R92, R93, R95 и R96 представляют собой водород, Су представляет собой арил или гетероарил, и каждый R97 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединения формулы V имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой Va:

где:

R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;

R92, R93, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила; фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;

R98 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси; и

s равно 0, 1 или 2;

В некоторых воплощениях соединения формулы VI имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой VIa:

ще.

R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;

R92, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;

L4 выбран из группы, состоящей из -NR48-, -S-, -O-, -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)-, -OCH(R49)-, -C(O)NR48-, -S(O)2NR48-, -CH(R49)NR48-, -CH(R49)O-, -CH(R49)S-, -NR48C(O)- и -NR48S(O)2-;

Су выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила;

R97 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57 -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R97 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57 -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R49 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и фторозамещенного низшего алкила;

R57 выбран из группы, состоящей из низшего алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR57, -SR57, -NR48R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57 или -S(O)2NR48R57, представляет собой фторо, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил в качестве R57 или в качестве заместителей низшего алкила возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН, -NH2, -CN, -NO2, -С(O)ОН, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR57, -SR57, -NR48R57 -NR48C(O)R57, -NR48S(O)2R57, -S(O)2R57, -C(O)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR48R57, -S(O)2NR48R57, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и циклоалкиламино;

R58 при каждом своем появлении независимо выбран из группы, состоящей из низшего алкила, гетероциклоалкила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фторо, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR58, -SR58, -NR48R58, -C(O)OR58, -C(O)NR48R58 или -S(O)2NR48R58, представляет собой фторо;

R48 при каждом своем появлении независимо представляет собой водород или низший алкил; и

u равно 0, 1, 2 или 3.

В некоторых воплощениях соединений формулы VIa по меньшей мере два из R92, R94, R95 и R96 представляют собой водород. В некоторых воплощениях по меньшей мере два из R92, R94, R95 и R96 представляют собой водород, L4 представляют собой -NR48CH(R49)-, -SCH(R49)- или -OCH(R49)-, предпочтительно L4 представляет собой -ОСН2-, Су представляет собой арил или гетероарил, и каждый R97 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединения формулы VI имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой VIb:

где R84, R92, R94, R95, R96, R97, Су и u являются такими, как определено для формулы VIa, и r равно 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях соединений формулы VIb по меньшей мере два из R92, R94, R95 и R96 представляют собой водород. В некоторых воплощениях, по меньшей мере два из R92, R94, R95 и R96 представляют собой водород, Су представляет собой арил или гетероарил, и каждый R97 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединения формулы VII имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой VIIa:

где:

R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;

R92, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;

R99 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила и -NR79R80; и

R79 и R80 независимо представляют собой водород или возможно замещенный низший алкил, или R79 и R80 объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием возможно замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила.

В некоторых воплощениях соединений формулы VIIa один из R92 и R96 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, а другой из R92 и R96 выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси; в дополнительных воплощениях один из R92 и R96 представляет собой водород, фторо или хлоро, а другой из R92 и R96 представляет собой фторо или хлоро; в дополнительных воплощениях R92 представляет собой фторо, и R96 представляет собой водород, фторо или хлоро; в дополнительных воплощениях R92 и R96 оба представляют собой фторо.

В некоторых воплощениях соединений формулы VIIa R94 и R95 представляют собой водород; в дополнительных воплощениях один из R92 и R96 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси, а другой из R92 и R96 выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси; в дополнительных воплощениях один из R92 и R96 выбран из водорода, фторо или хлоро, а другой из R92 и R96 выбран из фторо или хлоро; в дополнительных воплощениях R92 представляет собой фторо, и R96 выбран из водорода, фторо, или хлоро; в дополнительных воплощениях оба из R92 и R96 представляют собой фторо.

В некоторых воплощениях соединения формулы VII имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой VIIb:

где:

Х представляет собой О или S;

R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;

R92, R94, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;

R82 представляет собой водород или низший алкил;

один из R100 и R101 представляет собой низший алкил, фторозамещенный низший алкил или -(CH2)0-2R70, а другой из R100 и R101 представляет собой водород или низший алкил; или

R100 и R101 вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил; и R70 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила.

В некоторых воплощениях соединений формулы VIIb по меньшей мере два из R92, R94, R95 и R96 представляют собой водород. В некоторых воплощениях по меньшей мере два из R92, R94, R95 и R96 представляют собой водород, и R70 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединения формулы VIII имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой VIIIa:

где:

Х представляет собой О или S;

R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;

R102, R103, R105, R106 и R107 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;

один из R100 и R101 представляет собой низший алкил, фторозамещенный низший алкил или -(CH2)0-2R70, а другой из R100 и R101 представляет собой водород или низший алкил;

или R100 и R101 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют возможно замещенный 5-7-членный гетероциклоалкил или возможно замещенный 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил; и

R70 выбран из группы, состоящей из возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила и возможно замещенного гетероарила.

В некоторых воплощениях соединений формулы VIIIa по меньшей мере два, также по меньшей мере три, также по меньшей мере четыре или все из R102, R103, R105, R106 и R107 представляют собой водород. В некоторых воплощениях по меньшей мере два, также по меньшей мере три, также по меньшей мере четыре или все из R102, R103, R105, R106 и R107 представляют собой водород, и R70 представляет собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил возможно замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси.

В некоторых воплощениях соединения формулы IX имеют структуру в соответствии со следующей подобщей структурной формулой IXa:

где:

R84 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, -ОН и -Cl;

R92, R95 и R96 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси;

R98 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси и фторозамещенного низшего алкокси; и

s равно 0, 1 или 2.

В некоторых воплощениях любых из вышеприведенных воплощений соединений формулы IVa, IVb, Va, VIa, VIb, VIIa, VIIb, VIIIa или IXa R84 представляет собой водород.

В некоторых воплощениях вышеприведенных соединений исключены соединения, в которых N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), О или S связан с атомом углерода, который также связан с N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), О или S; или в которых N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), О, C(S), C(O) или S(O)n (n равно 0-2) связан с алкеновым углеродом алкенильной группы или связан с алкиновым углеродом алкинильной группы; соответственно в некоторых воплощениях соединения, которые включают связи, такие как следующие связи, исключены из настоящего изобретения: -NR-CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-, -NR-CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2-O-, -NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-C=C-, -C=C-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O, -O-C≡C-, -C≡C-O-, -S(O)0-2-CH=CH-, -CH=CH-S(O)0-2-, -S(O)0-2-C≡C-, -C≡C-S(O)0-2-, -C(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-, -C≡C-C(O)- или -C(O)-C≡C-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C≡C-C(S)- или -C(S)-C≡C-.

В отношении представленных здесь соединений описание соединения или группы соединений включает фармацевтически приемлемые соли такого(их) соединения(ий), пролекарства(в) и все стереоизомеры, если не указано иначе. В отношении соединений формулы III понятно, что такая ссылка включает соединения формул IIIa-IIIq и все их подвоплощения.

В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой, у субъекта-животного, включающие введение субъекту эффективного количества соединения формулы III. Термины "лечить", "терапия" и похожие термины относятся к введению материала, например соединения формулы III, в количестве, эффективном для предупреждения, облегчения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов заболевания или состояния, т.е. показания, и/или для продолжения жизни субъекта, которого лечат. Термин "заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой" относится к заболеванию или состоянию, в котором биологическая функция протеинкиназы влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или в котором модуляция протеинкиназы изменяет развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой, включает заболевание или состояние, модуляция которого обеспечивает терапевтическую пользу, например, когда лечение ингибиторами протеинкиназы, включая описанные здесь соединения, обеспечивает терапевтическую пользу для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или при риске указанного заболевания или состояния. В одном из аспектов способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III в комбинации с одним или более чем одним другим способом лечения заболевания или состояния.

В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой Raf, у субъекта-животного, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III. Термины "заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой Raf, "заболевание или состояние, опосредованное Raf и т.п. относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция киназы Raf, включая любые ее мутации, влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или при котором модуляция протеинкиназы Raf влияет на развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Протеинкиназа Raf включает, но не ограничивается этим, B-Raf, мутации B-Raf, c-Raf-1 и мутации c-Raf-1. В некоторых воплощениях Протеинкиназа Raf представляет собой мутацию B-Raf V600E. В дополнительных воплощениях заболевание или состояние представляет собой рак, который подлежит лечению ингибитором мутанта В-Raf V600E. Заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой Raf, включает заболевание или состояние, при котором ингибирование Raf обеспечивает терапевтическую пользу, например при котором лечение ингибиторами Raf, включающими описанные здесь соединения, обеспечивает терапевтическую пользу для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или при риске указанного заболевания или состояния. В одном из аспектов способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III в комбинации с одним или более чем одним другим способом лечения заболевания или состояния.

В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой Fms, у субъекта-животного, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III. Термины "заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой Fms", "заболевание или состояние, опосредованное Fms" и т.п. относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция протеинкиназы Fms, включая любые ее мутации, влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или при котором модуляция Fms влияет на развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Заболевание или состояние, опосредованное Fms, включает заболевание или состояние, при котором ингибирование Fms обеспечивает терапевтическую пользу, например при котором лечение ингибиторами Fms, включающими описанные здесь соединения, обеспечивает терапевтическую пользу для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или при риске указанного заболевания или состояния. В одном из аспектов способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III в комбинации с одним или более чем одним другим способом лечения заболевания или состояния.

В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой Kit, у субъекта-животного, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III. Термины "заболевание или состояние, опосредованное Kit", "заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой Kit" и т.п. относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция протеинкиназы Kit, включая любые ее мутации, влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или при котором модуляция Kit влияет на развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Заболевание или состояние, опосредованное Kit, включает заболевание или состояние, при котором ингибирование Kit обеспечивает терапевтическую пользу, например при котором лечение ингибиторами Kit, включающими описанные здесь соединения, обеспечивает терапевтическую пользу для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или при риске указанного заболевания или состояния. В одном из аспектов способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III в комбинации с одним или более чем одним другим способом лечения заболевания или состояния.

В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой Jnk, у субъекта-животного, где способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III. Термины "заболевание или состояние, опосредованное Jnk", "заболевание или состояние, опосредованное протеинкиназой Jnk" и т.п. относятся к заболеванию или состоянию, при котором биологическая функция киназы Jnk, например Jnk1, Jnk2, Jnk3, включая любые ее мутации, влияет на развитие и/или течение заболевания или состояния, и/или при котором модуляция киназы Jnk влияет на развитие, течение и/или симптомы заболевания или состояния. Заболевание или состояние, опосредованное Jnk, включает заболевание или состояние, при котором ингибирование Jnk обеспечивает терапевтическую пользу, например при котором лечение ингибиторами Jnk, включающими описанные здесь соединения, обеспечивает терапевтическую пользу для субъекта, страдающего от указанного заболевания или состояния или при риске указанного заболевания или состояния. В одном из аспектов способ включает введение субъекту эффективного количества соединения формулы III в комбинации с одним или более чем одним другим способом лечения заболевания или состояния. Протеинкиназа Jnk включает, но не ограничивается этим, Jnk1, Jnk2, или Jnk3.

В некоторых воплощениях соединение по изобретению имеет IC50 (среднюю ингибирующую концентрацию) менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ, или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности. В некоторых воплощениях соединение формулы III имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ в отношении по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 и Kit и любых их мутаций. В некоторых воплощениях соединение формулы III имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ в отношении по меньшей мере одной киназы, выбранной из группы, состоящей из B-Raf, мутанта B-Raf V600E, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 и Kit, предпочтительно В-Raf, мутанта B-Raf V600E или c-Raf-1.

В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Raf и имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ, или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Raf. В некоторых воплощениях соединение формулы III имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ, или менее 1 нМ в отношении B-Raf, с-Raf-1 или мутанта B-Raf V600E. В некоторых воплощениях соединение формулы III избирательно ингибирует одну киназу Raf относительно одной или более чем одной другой киназы Raf. В некоторых воплощениях соединение формулы III избирательно ингибирует мутацию киназы Raf относительно киназы дикого типа, например B-Raf V600E относительно B-Raf дикого типа.

В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Fms и имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Fms. В некоторых воплощениях соединение формулы III избирательно ингибирует киназу Fms относительно киназы Kit.

В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Kit и имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Kit.

В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Jnk и имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Jnk. В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Jnk1 и имеет 1Сбо менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Jnk1. В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Jnk2 и имеет IC50 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Jnk2. В некоторых воплощениях соединение формулы III представляет собой ингибитор киназы Jnk3 и имеет 1650 менее 500 нМ, менее 100 нМ, менее 50 нМ, менее 20 нМ, менее 10 нМ, менее 5 нМ или менее 1 нМ, как определено в общепринятом анализе киназной активности Jnk3. В некоторых воплощениях соединение формулы III избирательно ингибирует одну киназу Jnk относительно одной или более чем одной другой киназы Jnk, такое как избирательное ингибирование Jnk 1 относительно Jnk 2 и/или Jnk3, избирательное ингибирование Jnk2 относительно Jnk3 и/или Jnk1, или избирательное ингибирование Jnk3 относительно Jnk1 и/или Jnk 2.

Дополнительно к каким-либо из вышеупомянутых воплощений соединение по изобретению ингибирует эффекты мутации киназы, включая, но не ограничиваясь этим, мутацию, которая связана с болезненным состоянием, таким как рак. Например, мутант B-Raf V600E представлен с высоким процентом при некоторых видах рака, таких как меланома, и соединения по изобретению ингибируют киназную активность этого мутанта.

Дополнительно к каким-либо из вышеприведенных воплощений соединение по изобретению может избирательно ингибировать одну киназу относительно одной или более чем одной другой киназы, где предпочтительно ингибирование избирательно в отношении каких-либо других киназ, обсуждаемых здесь, или других киназ. В некоторых воплощениях соединение может избирательно ингибировать эффекты мутации киназы относительно киназы дикого типа, например B-Raf V600E относительно B-Raf дикого типа. В некоторых воплощениях соединение может избирательно ингибировать Fms относительно Kit. Избирательное ингибирование одной киназы относительно другой киназы является таким, что IC50 для одной киназы может быть по меньшей мере примерно в 2 раза, также в 5 раз, также в 10 раз, также в 20 раз, также в 50 раз или по меньшей мере приблизительно в 100 раз меньше, чем IC50 для каких-либо других киназ, как определено в общепринятом анализе киназной активности.

В еще одном аспекте в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой, у субъекта-животного, где способ включает введение субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы III.

В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного протеинкиназой, выбранной из группы, состоящей из B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3 и Kit, и любых их мутаций, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы III.

В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного B-Raf, c-Raf-1 или B-Raf V600E, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы III. В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения заболевания или состояния, опосредованного B-Raf, c-Raf-1 или B-Raf V600E, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы III в комбинации, с одним или более чем одним другим подходящим способом лечения заболевания или состояния. В одном из аспектов в изобретении предложены способы лечения рака, опосредованного мутантом B-Raf V600E, путем введения субъекту эффективного количества композиции, содержащей соединение формулы III в комбинации с одним или более чем одним подходящим способом противоопухолевой терапии, таким как одно или более чем одно химиотерапевтическое лекарство.

В еще одном аспекте в изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы III, пролекарства такого соединения или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или пролекарства. Соединение может быть самостоятельным или представлять собой часть композиции. В еще одном аспекте в изобретении предложен способ лечения или профилактики заболевания или состояния у млекопитающего путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы III, пролекарства такого соединения или фармацевтически приемлемой соли такого соединения или пролекарства в комбинации с одним или более чем одним другим подходящим способом лечения заболевания или состояния.

В еще одном аспекте в изобретении предложены композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы III и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент и/или разбавитель. Композиция может содержать множество различных фармакологически активных соединений, которые могут включать множество соединений формулы III.

В родственном аспекте в изобретении предложены наборы, содержащие описанную здесь композицию. В некоторых воплощениях композиция упакована, например, в ампулу, бутылку, флакон, которые дополнительно могут быть упакованы, например в коробку, обертку или пакет; композиция одобрена Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США или аналогичным регулирующим органом для введения млекопитающему, например человеку; композиция одобрена для введения млекопитающему, например человеку, при заболевании или состоянии, опосредованном протеинкиназой; набор по изобретению включает письменные инструкции по применению и/или для другого показания, для которого композиция подходит или одобрена для введения млекопитающему, например человеку, при заболевании или состоянии, опосредованном протеинкиназой; и композиция упакована в стандартной лекарственной или однодозовой форме, например однодозовых пилюлях, капсулах и т.п.

В аспектах, включающих лечение или профилактику заболевания или состояния соединениями формулы III, указанное заболевание или состояние, например, без ограничения, выбрано из группы, состоящей из неврологических заболеваний, таких как ишемический инсульт, цереброваскулярная ишемия, мультиинфарктная деменция, травма головы, травма спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, деменция, сенильная хорея и болезнь Гентингтона; опухолевых заболеваний и ассоциированных осложнений, включая вызванную химиотерапией гипоксию, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), опухоли предстательной железы, тучноклеточные опухоли (включая тучноклеточные опухоли у собак), острый миелоидный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, множественную миелому, меланому, мастоцитоз, глиомы, глиобластому, астроцитому, нейробластому, саркомы (например саркомы нейроэктодермального происхождения), карциномы (например легкого, молочной железы, поджелудочной железы, почек, женских половых путей, карцинома in situ), лимфому (например гистиоцитарную лимфому), нейрофиброматоз (включая неоплазию шванновских клеток), миелодиспластический синдром, лейкоз, опухолевый ангиогенез и рак щитовидной железы, печени, кости, кожи, головного мозга, поджелудочной железы, легкого (например мелкоклеточный рак легкого), молочной железы, толстой кишки, предстательной железы, яичек и яичников; боли невропатической или воспалительной природы, включая острую боль, хроническую боль и мигрень; сердечно-сосудистых заболеваний, включающих сердечную недостаточность, гипертрофию сердца, тромбоз (например синдромы тромботической микроангиопатии), атеросклероз, поражение при реперфузии и ишемию (например сердечно-сосудистую ишемию, печеночную ишемию); воспаления, включающего, но не ограничивающегося этим, поликистозную болезнь почек (PKD), возрастную дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, аллергический ринит, воспалительное заболевание кишечника (IBD), язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку, синдром Шегрена, синдром Вегенера, псориаз, склеродерму, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, тяжелую псевдопаралитическую миастению, рассеянный склероз, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, васкулярный рестеноз, фиброзные расстройства, гиперэозинофилию, воспаление ЦНС (центральной нервной системы), панкреатит, нефрит, атопический дерматит и гепатит; иммунодефицитных заболеваний, отторжения трансплантатов органов, заболевания "трансплантат против хозяина"; заболеваний почек и предстательной железы, включающих диабетическую нефропатию, нефросклероз, гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, гиперплазию предстательной железы, хроническую почечную недостаточность, тубулярный некроз, диабет-ассоциированные почечные осложнения, и гипертрофию; метаболических заболеваний, включающих диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение, жировую инфильтрацию печени, инсулинорезистентность, гипергликемию, липолиз и ожирение; инфекции, включающей, но не ограничивающейся этим, Helicobacter pylori и вирус гриппа, лихорадку, сепсис; легочных заболеваний, включающих хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), астму, аллергию, бронхит, эмфизему и легочный фиброз; генетических заболеваний развития, таких как синдром Нунан, синдром Костелло (кожно-скелетно-лицевой синдром), "леопардовый синдром", кардио-кожно-лицевой синдром (CFS) и ассоциированные с синдромом нервного гребня аномалии, вызывающие сердечно-сосудистые, скелетные, интестинальные, кожные заболевания, заболевания волос и эндокринные заболевания; и расстройств костной структуры или минерализации, включающих остеопороз, повышенный риск перелома, гиперкальцемию и метастазы в кости.

В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения B-Raf-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из неврологических заболеваний, таких как ишемический инсульт, мультиинфарктная деменция, травма головного мозга, травма спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; опухолевых заболеваний, включающих, но не ограничивающихся этим, меланому, глиому, саркому, карциному (например легкого, молочной железы, поджелудочной железы, почки), лимфому (например гистиоцитарную лимфому) и рак щитовидной железы, легкого (например мелкоклеточный рак легкого), печени, молочной железы, яичников и толстой кишки, нейрофиброматоз, миелодиспластический синдром, лейкоз, опухолевый ангиогенез; боли невропатической или воспалительной природы, включая острую боль, хроническую боль и мигрень;

сердечно-сосудистых заболеваний, включающих сердечную недостаточность, гипертрофию сердца, тромбоз (например синдром тромботической микроангиопатии), атеросклероз, поражение при реперфузии; воспаления, включающего), но не ограничивающегося этим, псориаз, поликистозную болезнь почек (PKD), артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, васкулярный рестеноз, фиброзные расстройства, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника (IBD); иммунодефицитных заболеваний, отторжения трансплантатов органов, заболевания "трансплантат против хозяина"; заболеваний почек или предстательной железы, включающих, но не ограничивающихся этим, диабетическую нефропатию, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы; метаболических расстройств, ожирения; инфекции, включающей, но не ограничивающейся этим, Helicobacter pylori и вирус гриппа, лихорадку, сепсис; легочных заболеваний, включающих хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS); генетических заболеваний развития, таких как синдром Нунан, синдром Костелло (кожно-скелетно-лицевой синдром), "леопардовый синдром", кардио-кожно-лицевой синдром (CFS) и ассоциированные с синдромом нервного гребня аномалии, вызывающие сердечно-сосудистые, скелетные, кишечные, кожные заболевания, заболевания волос и эндокринные заболевания.

В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения c-Raf-1-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из колоректального рака, рака яичников, рака легкого и рака почки, острого миелоидного лейкоза, миелодиспластических синдромов, опухолевого ангиогенеза и нейроэндокринных опухолей, таких как медуллярный рак щитовидной железы, карциноид, мелкоклеточный рак легкого и феохромоцитома.

В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения Fms-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из иммунных расстройств, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку (SLE), синдром Вегенера и отторжение трансплантата, воспалительных заболеваний, включающих хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эмфизему и атеросклероз, метаболических расстройств, включая инсулинорезистентность, гипергликемию и липолиз, расстройств костной структуры или минерализации, включая остеопороз, повышенный риск перелома, гиперкальцемию и метастазы в кости, почечных заболеваний, включая нефрит (например гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит), тубулярный некроз, диабет-ассоциированные почечные осложнения, и гипертрофии, и рака, включающего множественную миелому, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз (CML), рак молочной железы и рак яичников.

В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения Jnk-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из метаболических заболеваний, включающих диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение и жировую инфильтрацию печени; сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, ишемия (например сердечно-сосудистая ишемия, ишемия печени), поражение при реперфузии, гипертрофия сердца; почечных заболеваний, таких как хроническая почечная недостаточность; опухолевых заболеваний и ассоциированных осложнении, включая гипоксию, вызванную химиотерапией, рак предстательной железы, миелоидный лейкоз и рак печени, кости, кожи, головного мозга, поджелудочной железы, легкого, молочной железы, толстой кишки, предстательной железы и яичников; отторжения трансплантата; боли невропатической или воспалительной природы, включая острую и хроническую боль; воспалительных и аутоиммунных заболеваний, включающих возрастную дегенерацию желтого пятна, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, системную красную волчанку, синдром Шегрена, псориаз, склеродерму, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, тяжелую псевдопаралитическую миастению и рассеянный склероз и воспаление в других органах, включая воспаление ЦНС, панкреатит, нефрит, атопический дерматит и гепатит; воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как астма, аллергия, бронхит, легочный фиброз, хроническое обструктивное заболевание легких; неврологических заболеваний, таких как инсульт, сердечно-сосудистая ишемия, нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, деменция, сенильная хорея, травма головы и травма головного мозга и болезнь Гентингтона.

В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения Jnk1-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из диабета 1 типа, диабета 2 типа, метаболического синдрома, ожирения и жировой инфильтрации печени.

В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения Jnk2-опосредованного заболевания или состояния, такого как атеросклероз.

В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения Jnk3-опосредованного заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из воспалительных заболеваний, включающих аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, системная красная волчанка, синдром Шегрена, псориаз и рассеянный склероз, воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как астма, аллергия, легочный фиброз и хроническое обструктивное заболевание легких, и воспаления в других органах, такого как воспаление ЦНС, панкреатит, нефрит и гепатит; неврологических заболеваний, таких как инсульт, сердечнососудистая ишемия, и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона; и опухолевых заболеваний, таких как рак предстательной железы и миелоидный лейкоз.

В родственном аспекте соединения формулы III могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, опосредованных Kit, выбранных из группы, состоящей из злокачественных опухолей, включая тучноклеточные опухоли, мелкоклеточный рак легкого, рак яичка, желудочно-кишечные стромальные опухоли (GIST), глиобластому, астроцитому, нейробластому, карциномы женских половых путей, саркомы нейроэктодермального происхождения, колоректальный рак, карциному in situ, неоплазию шванновских клеток, ассоциированную с нейрофиброматозом, острый миелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, мастоцитоз, меланому и тучноклеточные опухоли у собак, и воспалительных заболеваний, включая астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата и гиперэозинофилию.

Дополнительные аспекты и воплощения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.

Подробное описание предпочтительных воплощений

Если не указано иначе, в данном описании используют следующие определения:

"Галоген" относится ко всем галогенам, т.е. к хлоро (Cl), фторо (F), бромо (Br) или йодо (I).

"Гидроксил" или "гидрокси" относятся к группе -ОН.

"Тиол" относится к группе -SH.

"Низший алкил" один или в комбинации означает радикал, являющийся производным алкана, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (если не указано конкретно), который включает прямоцепочечный алкил или разветвленный алкил. Прямоцепочечная или разветвленная алкильная группа присоединена по любому доступному положению с образованием стабильного соединения. Во многих воплощениях низший алкил представляет собой прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, включающую 1-6, 1-4 или 1-2 атома(ов) углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.п. "Замещенный низший алкил" означает низший алкил, который независимо замещен, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, в котором заместители выбраны из группы, состоящей из -F, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(0)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, --C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Re, -Rf и -Rs. Кроме того, возможные замещения включают подмножества этих замещений, таких как указаны здесь, например, в описании соединений формулы III, присоединенных по любому доступному атому с получением стабильного соединения. Например, "фторозамещенный низший алкил" означает группу низшего алкила, замещенную одним или более чем одним атомом фторо, такую как перфторалкил, где предпочтительно низший алкил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фторо, также 1, 2 или 3 атомами фторо. Хотя понятно, что замещения присоединяются по любому доступному атому с получением стабильного соединения, когда возможно замещенный алкил представляет собой группу R такой группировки, как -OR (например алкокси), -SR (например тиоалкил), -NHR (например алкиламино), -C(O)NHR и т.п., тогда замещение алкильной группы R является таким, что по алкильному атому углерода, связанному с любой группой О, S или N указанной группировки (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), исключает заместители, которые будут давать любую группу О, S или N указанного заместителя (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), связанного с алкильным углеродом, связанным с любой группой О, S или N указанной группировки. "С2-6алкил" означает низший алкил, содержащий 2-6 атомов углерода. "Замещенный С2-6алкил" означает возможно замещенный низший алкил, содержащий 2-6 атомов углерода. "Замещенный метил" означает метил, который независимо замещен, если не указано иначе, 1, 2 или 3 заместителями, где заместители выбраны как для возможно замещенного низшего алкила.

"C1-3алкилен" относится к двухвалентному радикалу, являющемуся производным алкана, содержащему 1-3 атома углерода, прямоцепочечному или разветвленному, у которого два атома водорода взяты от одного и того же атома углерода или от разных атомов углерода. C1-3алкилен включает метилен -СН2-, этилен -СН2СН2-, пропилен -СН2СН2СН2- и изопропилен -СН(СН3)СН2- или -СН2СН(СН3)-. C1-3алкилен, замещенный одним или более чем одним заместителем, означает C1-3алкилен, который независимо замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, как указано, присоединенными по любому доступному атому с образованием стабильного соединения.

"Низший алкенил" один или в комбинации означает прямоцепочечный или разветвленный углеводород, содержащий 2-6 атомов углерода (если не указано конкретно) и по меньшей мере одну, предпочтительно 1-3, более предпочтительно 1-2, наиболее предпочтительно одну углерод-углеродную двойную связь. Углерод-углеродные двойные связи могут находиться в прямоцепочечном или разветвленном участке. Примеры низших алкенильных групп включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил и т.п. "Замещенный низший алкенил" означает низший алкенил, который независимо замещен, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители выбраны из группы, состоящей из -F, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(0)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, --C(NH)NRpRc, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(O)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Re, -Rf и -Rq. Кроме того, возможные замещения включают подмножества этих замещений, таких как указаны здесь, например, в описании соединений формулы III, присоединенных по любому доступному атому с образованием стабильного соединения. Например, "фторозамещенный низший алкенил" означает низшую алкенильную группу, замещенную одним или более чем одним атомом фторо, где предпочтительно низший алкенил замещен 1,2,3,4 или 5 атомами фторо, также 1, 2 или 3 атомами фторо. Хотя понятно, что замещения присоединяются по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, замещение алкенильных групп является таким, что -F, -С(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S- или N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не связаны с его алкеновым углеродом. Кроме того, когда алкенил представляет собой заместитель другой группировки или группу R такой группировки, как -OR, -NHR, -C(O)R и т.п., тогда замещение указанной группировки является таким, что любая группа -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S- или N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не связаны с алкеновым углеродом алкенильного заместителя или группы R. Кроме того, когда алкенил представляет собой заместитель другой группировки или группу R такой группировки, как -OR, -NHR, -C(O)NHR и т.п., тогда замещение алкенильной группы R является таким, что замещение алкенильного атома углерода, связанного с любой группой О, S или N указанной группировки (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), исключает заместители, которые будут давать любую группу О, S или N указанного заместителя (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), связанного с алкенильным атомом углерода, связанного с любой группой О, S или N указанной группировки. "Алкенильный атом углерода" относится к любому атому углерода в алкенильной группе независимо от того, является ли она насыщенной или частью углерод-углеродной двойной связи. "Алкеновый атом углерода" относится к атому углерода в алкенильной группе, представляющей собой часть углерод-углеродной двойной связи.

"Низший алкинил" один или в комбинации означает прямоцепочечный или разветвленный углеводород, содержащий 2-6 атомов углерода (если не указано конкретно), содержащий по меньшей мере одну, предпочтительно одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкинильных групп включают этинил, пропинил, бутинил и т.п. "Замещенный низший алкинил" означает низший алкинил, независимо замещенный, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители выбраны из группы, состоящей из -F, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRo, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(o)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re и -Rq. Кроме того, возможные замещения включают подмножества этих замещений, таких как указаны здесь, например, в описании соединений формулы III, присоединенные по любому доступному атому с образованием стабильного соединения. Например, "фторозамещенный низший алкинил" означает низшую алкинильную группу, замещенную одним или более чем одним атомом фторо, где предпочтительно низший алкинил замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фторо, также 1, 2 или 3 атомами фторо. Хотя понятно, что замещения присоединяются по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, замещения алкинильных групп являются такими, что -F, -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S- или N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не связаны с его алкиновым углеродом. Кроме того, когда алкинил представляет собой заместитель другой группировки или группу R такой группировки, как -OR, -NHR, -C(O)R и т.п., тогда замещение группировки является таким, что любая его группа -С(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -S- или N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не связана с алкиновым углеродом алкинильного заместителя или группы R. Кроме того, когда алкинил представляет собой заместитель другой группировки или группу R такой группировки, как -OR, -NHR, -C(O)NHR и т.п., тогда замещение алкинильной группы R является таким, что замещение алкинильного атома углерода, связанного с любой группой О, S или N указанной группировки (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), исключает заместители, которые будут давать любую группу О, S или N указанного заместителя (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), связанного с алкинильным атомом углерода, связанного с любой группой О, S или N указанной группировки. "Алкинильный атом углерода" относится к любому атому углерода в алкинильной группе независимо от того, является ли она насыщенной или частью углерод-углеродной тройной связи. "Алкиновый атом углерода" относится к атому углерода в алкинильной группе, представляющей собой часть углерод-углеродной тройной связи.

"Циклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной, неароматической моноциклической, бициклической или трициклической углеродной циклической системе, состоящей из 3-10, также 3-8, более предпочтительно 3-6 кольцевых членов на кольцо, такой как циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантил и т.п. "Замещенный циклоалкил" представляет собой циклоалкил, который независимо замещен, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с получением стабильного соединения, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRo, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(o)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re и -Rq

Тетероциклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной неароматической циклоалкильной группе, имеющей от 5 до 10 атомов, в которых от 1 до 3 атомов углерода в кольце замещены гетероатомами О, S или N, и возможно конденсированы с бензо или гетероарилом из 5-6 кольцевых членов. Предполагается, что гетероциклоалкил включает окисленный S или N, такой как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного кольцевого атома азота. Предполагается, что гетероциклоалкил включает соединения, в которых кольцевой атом углерода может быть замещен оксогруппой, т.е. кольцевой атом углерода представляет собой карбонильную группу, такие как лактоны и лактамы. Место присоединения гетероциклоалкильного кольца находится по атому углерода или атому азота, так что сохраняется стабильное кольцо. Примеры гетероциклоалкильных групп включают, но не ограничиваются этим, морфолино, тетрагидрофуранил, дигидропиридинил, пиперидинил, пирролидинил, пирролидонил, пиперазинил, дигидробензофурил и дигидроиндолил. "Замещенный гетероциклоалкил" представляет собой гетероциклоалкил, независимо замещенный, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, , -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRo, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(o)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re и -Rq.

"Арил" один или в комбинации относится к моноциклической или бициклической кольцевой системе, содержащей ароматические углеводороды, такие как фенил или нафтил, которые могут быть возможно конденсированы с циклоалкилом из предпочтительно 5-7, более предпочтительно 5-6 кольцевых членов. "Замещенный арил" представляет собой арил, который независимо замещен, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с получением стабильного соединения, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRo, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(o)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re и -Rq.

"Гетероарил" один или в комбинации относится к моноциклической ароматической кольцевой структуре, содержащей 5 или 6 кольцевых атомов, или бициклической ароматической группе, имеющей 8-10 атомов, содержащей один или более чем один, предпочтительно 1-4, более предпочтительно 1-3, еще более предпочтительно 1-2 гетероатома(ов), независимо выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Предполагается, что гетероарил включает окисленный S или N, такой как сульфинил, сульфонил и N-оксид третичного кольцевого атома азота. Атом углерода или азота представляет собой место присоединения гетероарильной кольцевой структуры, так что образуется стабильное соединение. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, хинаоксалил, индолизинил, бензо[b]тиенил, хиназолинил, пуринил, индолил, хинолинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, тиенил, изоксазолил, оксатиадиазолил, изотиазолил, тетразолил, имидазолил, триазолил, фуранил, бензофурил и индолил. "Азот-содержащий гетероарил" относится к гетероарилу, в котором любые гетероатомы представляют собой N. "Замещенный гетероарил" представляет собой гетероарил, независимо замещенный, если не указано иначе, одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, присоединенными по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, где заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, , -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORo, -SRo, -OC(O)Ro, -OC(S)Ro, -C(O)Ro, -C(S)Ro, -C(O)ORo, -C(S)ORo, -S(O)Ro, -S(O)2Ro, -C(O)NHRo, -C(S)NHRo, -C(O)NRoRo, -C(S)NRoRo, -S(O)2NHRo, -S(O)2NRoRo, -C(NH)NHRo, -C(NH)NRpRo, -NHC(O)Ro, -NHC(S)Ro, -NRoC(O)Ro, -NRoC(S)Ro, -NHS(O)2Ro, -NRoS(O)2Ro, -NHC(O)NHRo, -NHC(S)NHRo, -NRoC(O)NH2, -NRoC(S)NH2, -NRoC(o)NHRo, -NRoC(S)NHRo, -NHC(O)NRoRo, -NHC(S)NRoRo, -NRoC(O)NRoRo, -NRoC(S)NRoRo, -NHS(O)2NHRo, -NRoS(O)2NH2, -NRoS(O)2NHRo, -NHS(O)2NRoRo, -NRoS(O)2NRoRo, -NHRo, -NRoRo, -Rd, -Re и -R8.

Переменные Ro, Rp, Rc, Rd, Re, Rf и Rg, используемые в описании возможных заместителей для алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, определены в соответствии со следующим; каждая из Ro, Rp и Ro независимо выбрана из группы, состоящей из Rd, Re, Rf и Rg, или Rp и Rc объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила или 5- или 7-членного азот-содержащего гетероарила, где 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, -CN, -ОН, -NH2, -ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx и -Ry;

каждая Rd независимо представляет собой низший алкил, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk -OC(O)Rk, -ОС(S)Rk -C(O)Rk, -C(S)Rk, -С(O)ORk -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -С(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn,,-NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHR2, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRk, -Ri и -Rj;

каждая Re независимо представляет собой низший алкенил, где низший алкенил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk -OC(O)Rk, -ОС(S)Rk -C(O)Rk, -C(S)Rk, -С(O)ORk -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -С(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn,,-NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHR2, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRk, -Ri и -Rj;

каждая Rf независимо представляет собой низший алкинил, где низший алкинил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо-ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk -OC(O)Rk, -ОС(S)Rk -C(O)Rk, -C(S)Rk, -С(O)ORk -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -С(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn,,-NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHR2, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRk, -Ri и -Rj;

каждая Rg независимо выбрана из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -С(O)ОН, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORk, -SRk -OC(O)Rk, -ОС(S)Rk -C(O)Rk, -C(S)Rk, -С(O)ORk -C(S)ORk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NHRk, -C(S)NHRk, -С(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NHRk, -S(O)2NRkRk, -C(NH)NHRk, -C(NH)NRmRn,,-NHC(O)Rk, -NHC(S)Rk, -NRkC(O)Rk -NRkC(S)Rk, -NHS(O)2Rk, -NRkS(O)2Rk, -NHC(O)NHRk, -NHC(S)NHRk, -NRkC(O)NH2, -NRkC(S)NH2, -NRkC(O)NHRk, -NRkC(S)NHRk, -NHC(O)NRkRk, -NHC(S)NRkRk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NHS(O)2NHR2, -NRkS(O)2NH2, -NRkS(O)2NHRk, -NHS(O)2NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -NHRk, -NRk, -Rh, -Ri и -Rj;

где Rk, Rm и Ru при каждом своем появлении независимо выбраны из группы, состоящей из Rh, Ri и Rj или Rm и Rn объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила или 5- или 7-членного азот-содержащего гетероарила,, где 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, -CN, -ОН, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu, -NRuRu, -Rx и -Ry;

где каждая Rh независимо представляет собой низший алкил, возможно замещенный одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(S)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, -Rf и -Rj;

где каждая Ri независимо выбрана из группы, состоящей из низшего алкенила и низшего алкинила, где низший алкенил или низший алкинил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(o)NHRr, -C(S)NHRr, -C(S)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, -Rf и -Rj;

где каждая Rj независимо выбрана из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -C(S)OH, -C(O)NH2, -C(S)NH2, -S(O)2NH2, -NHC(O)NH2, -NHC(S)NH2, -NHS(O)2NH2, -C(NH)NH2, -ORr, -SRr, -OC(O)Rr, -OC(S)Rr, -C(O)Rr, -C(S)Rr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -S(O)Rr, -S(O)2Rr, -C(o)NHRr, -C(S)NHRr, -C(S)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -C(NH)NRsRt, -NHC(O)Rr, -NHC(S)Rr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NHS(O)2Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr, -NRrRr, циклоалкиламино и -Rx;

где каждая из Rr Rs и Rt при каждом своем появлении независимо выбрана из группы, состоящей из низшего алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ry, фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода низшего алкила, связанному с любой группой О, S или N из -ORr -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr или -NRrRr выбрано из группы, состоящей из фторо и -Ry, и где С3-6алкенил или С3-6алкинил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ry, фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода С3-6алкенила или С3-6алкинила, связанному с любой группой О, S или N из из -ORr -SRr, -C(O)ORr, -C(S)ORr, -C(O)NHRr, -C(S)NHRr, -C(O)NRrRr, -C(S)NRrRr, -S(O)2NHRr, -S(O)2NRrRr, -C(NH)NHRr, -NRrC(O)Rr, -NRrC(S)Rr, -NRrS(O)2Rr, -NHC(O)NHRr, -NHC(S)NHRr, -NRrC(O)NH2, -NRrC(S)NH2, -NRrC(O)NHRr, -NRrC(S)NHRr, -NHC(O)NRrRr, -NHC(S)NRrRr, -NRrC(O)NRrRr, -NRrC(S)NRrRr, -NHS(O)2NHRr, -NRrS(O)2NH2, -NRrS(O)2NHRr, -NHS(O)2NRrRr, -NRrS(O)2NRrRr, -NHRr или -NRrRr выбрано из группы, состоящей из фторо, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила и -Ry, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, или Rs и Rt объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила или 5- или 7-членного азотсодержащего гетероарила, где 5-7-членный гетероциклоалкил или 5- или 7-членный азот-содержащий гетероарил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, -CN, -ОН, -NH2, ORu, -SRu, -NHRu-NRuRu, -Rx и -Ry;

где каждая Ru независимо выбрана из группы, состоящей из низшего алкила, С3-6алкенила, С3-6алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ry, фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода низшего алкила, связанному с О из -ORu, S из -SRu или N из -NHRu, представляет собой фторо или -Ry, и где С3-6алкенил или С3-6алкинил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ry, фторо, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, но при условии, что любое замещение по атому углерода С3-6алкенила или С3-6алкинила, связанному с О из -ORu, S из -SRu или N из -NHRu, представляет собой фторо, низший алкил, фторозамещенный низший алкил или -Ry, и где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

где каждая Rx выбрана из группы, состоящей из низшего алкила, низшего алкенила и низшего алкинила, где низший алкил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ry, фторо, -ОН, -NN2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино, и где низший алкенил или низший алкинил возможно замещен одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -Ry, фторо, -ОН, -NH2, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино;

где каждая Ry выбрана из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одним или более чем одним, предпочтительно 1, 2, 3, 4 или 5, также 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, низшего алкила, фторозамещенного низшего алкила, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.

В некоторых воплощениях все появления возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного С2-6алкила, возможно замещенного низшего алкенила или возможно замещенного низшего алкинила возможно замещены одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1A, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1A, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b и низшего алкила, возможно замещенного одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -R1b, и все появления возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила или возможно замещенного 5- или 7-членного азот-содержащего гетероарила, возможно замещены одним или более чем одним, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -NO2, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -OC(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1A, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a, -NR1aS(O)2NR1aR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -R1b и низшего алкила, возможно замещенного одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -R1b, где R1a выбран из группы, состоящей из водорода, но при условии, что водород не связан с какой-либо группой C(S), С(O), S(O) или S(O)2 из -ОС(O)R1a, -OC(S)R1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a или -S(O)2R1a, -R1b и низшего алкила, возможно замещенного одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -R113, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)OR1a, -C(S)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -C(NH)NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aC(O)NR1aR1a, -NR1aC(S)NR1aR1a или -NR1aS(O)NR1aR1a, представляет собой фторо или -R1a и где -R1b выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.

В некоторых воплощениях все появления возможно замещенного низшего алкила, возможно замещенного С2-6алкила, возможно замещенного низшего алкенила или возможно замещенного низшего алкинила возможно замещены одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R13, -S(O)R1a, -S(O)2R13, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R13, -S(O)R1a, -S(O)2R13, -R1b и низшего алкила, возможно замещенного одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -R113, и все появления возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного гетероциклоалкила, возможно замещенного 5-7-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила или возможно замещенного 5- или 7-членного азот-содержащего гетероарила, возможно замещены одним или более чем одним, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, , -CN, -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)R1a, -C(S)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R13, -S(O)R1a, -S(O)2R13, -R1b и низшего алкила, возможно замещенного одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -MH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -R113, где R13 выбран из группы, состоящей из водорода, но при условии, что водород не связан с какой-либо группой C(S), С(O), S(O) или S(O)2 из -C(O)R1a, -C(S)R1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a, -NR1aS(O)2R1a, -S(O)R1a или -S(O)2R1a, -R1b и низшего алкила, возможно замещенного одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из фторо, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и -R113, но при условии, что любое замещение по алкильному атому углерода, связанному с О, S или N из -OR1a, -SR1a, -NR1aR1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1aR1a, -C(S)NR1aR1a, -S(O)2NR1aR1a, -NR1aC(O)R1a, -NR1aC(S)R1a или -NR1aS(O)2R1a, представляет собой фторо или -R1b, и где -R1b выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклоалкила, арила и гетероарила, где циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил возможно замещены одной или более чем одной, также 1, 2 или 3 группами или заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, -CN, -ОН, -NH2, низшего алкокси, фторозамещенного низшего алкокси, низшего алкилтио, фторозамещенного низшего алкилтио, моно-алкиламино, ди-алкиламино и циклоалкиламино.

"Низший алкокси" означает группу -ORz, где Rz представляет собой низший алкил. "Замещенный низший алкокси" означает низший алкокси, в котором Rz представляет собой низший алкил, замещенный одним или более чем одним заместителем, как здесь указано, например, в описании соединений формулы III, включающем описания замещенного циклоалкила, циклогетероалкила, арила и гетероарила, присоединенного по любому доступному атому с образованием стабильного соединения. Предпочтительно, замещение низшего алкокси осуществляют 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, также 1, 2 или 3 заместителями. Например, "фторозамещенный низший алкокси" означает низший алкокси, в котором низший алкил замещен одним или более чем одним атомом фторо, где предпочтительно низший алкокси замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фторо, также 1, 2 или 3 атомами фторо. Хотя понятно, что замещения по алкокси присоединяются по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, замещение алкокси является таким, что О, S или N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не связаны с алкильным углеродом, связанным с О алкокси группы. Кроме того, когда алкоксигруппа описана в качестве заместителя другой группировки, тогда атом кислорода алкоксигруппы не связан с атомом углерода, связанным с О, S или N другой группировки (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца), или с алкеновым или алкиновым углеродом другой группировки.

"Низший алкилтио" означает группу -SRaa, где Raa представляет собой низший алкил. "Замещенный низший алкилтио" означает низший алкилтио, в котором R33 представляет собой низший алкил, замещенный одним или более чем одним заместителем, как здесь указано, например, в описании соединений формулы III, включающем описания замещенного циклоалкила, циклогетероалкила, арила и гетероарила, присоединенных по любому доступному атому с образованием стабильного соединения. Предпочтительно, замещение низшего алкилтио осуществляется 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, также 1, 2 или 3 заместителями. Например, "фторозамещенный низший алкилтио" означает низший алкилтио, в котором низший алкил замещен одним или более чем одним атомом фторо, где предпочтительно низший алкилтио замещен 1, 2, 3, 4 или 5 атомами фторо, также 1, 2 или 3 атомами фторо. Хотя понятно, что замещения на алкилтио присоединяются по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, замещение алкилтио является таким, что О, S или N (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) не связаны с алкильным углеродом, связанным с S алкилтио. Кроме того, когда алкилтио описан в качестве заместителя другой группировки, тогда атом серы алкилтио не связан с атомом углерода, связанным с О, S или N другой группировки (за исключением случаев, когда N представляет собой атом гетероарильного кольца) или с алкеновым или алкиновым углеродом другой группировки.

"Амино" или "амин" означает группу -NH2. "Моно-алкиламино" означает группу -NHRbb, где Rbb представляет собой низший алкил. "Ди-алкиламино" означает группу -NRbbRCC, где Rbb и Rcc независимо представляют собой низший алкил. "Циклоалкиламино" означает группу -NRddRee, где Rdd и Ree объединены с атомом азота с образованием 5-7-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил может содержать дополнительный гетероатом в кольце, такой как О, N, или S, и также может быть дополнительно замещен низшим алкилом. Примеры 5-7-членного гетероциклоалкила включают, но не ограничиваются этим, пиперидин, пиперазин, 4-метилпиперазин, морфолин и тиоморфолин. Хотя понятно, что когда моно-алкиламино, ди-алкиламино или циклоалкиламино представляют собой заместители на других группировках, которые присоединяются по любому доступному атому с образованием стабильного соединения, тогда атом азота моно-алкиламино, ди-алкиламино или циклоалкиламино в качестве заместителей не связан с атомом углерода, связанным с О, S или N другой группировки.

"Защитная группа азота" представляет собой химическую группу, ковалентно связанную с атомом азота соединения, используемого для защиты атома азота в реакции на стадии синтеза. Защитная группа азота может быть добавлена к соединению и удалена на следующей стадии с помощью способов, известных специалистам в данной области. Защитные группы азота включают, без ограничения, карбаматы, амиды, N-сульфонильные производные, группы формулы -C(O)OR, где R представляет собой, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, фенилэтил, СН2=СНСН2- и т.п., группы формулы -C(O)R', где R' представляет собой, например, метил, фенил, трифторметил и т.п., группы формулы -SO2R”, где R” предсталяет собой, например, толил, фенил, трифторметил, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил, 2,3,6-триметил-4-метоксифенил и т.п., и силанил-содержащие группы, такие как 2-триметилсилилэтоксиметил, тpeт-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил и т.п. Другие подходящие защитные группы азота можно найти в руководствах, таких как Т. W.Greene & Р. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWiley & Sons, 1991.

Используемый здесь термин "композиция" относится к препарату, подходящему для введения предполагаемому животному для терапевтических целей, который содержит по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Термин "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что указанные дозы вещества не обладают свойствами, которые заставили бы умеренно осторожного практикующего врача или ветеринара избегать введения данного вещества субъекту, принимая во внимание заболевание или состояния, подлежащие лечению, и соответствующий путь введения. Например, обычно требуется, чтобы такое вещество было по существу стерильным, например, пригодным для инъекций.

В контексте настоящего изобретения термин "терапевтически эффективный" или "эффективное количество" указывает на то, что вещества или количество вещества является эффективным для предупреждения, облегчения или уменьшения интенсивности одного или более чем одного симптома заболевания или состояния, и/или для продления жизни субъекта, которого лечат.

Используемый здесь термин "модулирование" или "модулировать" относится к эффекту изменения биологической активности, в частности, к биологической активности, ассоциированной с конкретной биомолекулой, такой как протеинкиназа. Например, агонист или антагонист конкретной биомолекулы модулирует активность этой биомолекулы, например фермента, путем увеличения (например агонист, активатор) или уменьшения (например антагонист, ингибитор) активности биомолекулы, такой как фермент. Такая активность типично указывается в терминах средней ингибирующей концентрации (IC50) или возбуждающей концентрации (ЕС50) соединения, соответственно для ингибитора или активатора в отношении, например, фермента.

В контексте применения, тестирования или скрининга соединений, которые являются модуляторы или могут быть модуляторами, термин "приведение в контакт" означает, что указанное(ые) соединение(я) заставляют быть в достаточной близости к конкретной молекуле, комплексу, клетке, ткани, организму или другому конкретному веществу, что могут происходить потенциальные связывающие взаимодействия и/или химическая реакция между соединением и другим конкретным веществом.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы III и всем их подобщим формулам, включающим соединения формулы IIIa-m и все их подобщие формулы, включая все соли, пролекарства, таутомеры и изомеры, которые представляют собой модуляторы протеинкиназ, например, без ограничения, соединения представляют собой модуляторы по меньшей мере одной из киназ, выбранных из группы, состоящей из B-Raf, c-Raf-1, Fms, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Kit и любых мутаций этих киназ, и к применению таких соединений в лечении заболеваний или состояний.

II. Киназные мишени и показания по изобретению

Протеинкиназы играют ключевую роль в передаче биохимических сигналов в различных биологических путях. Описано более 500 киназ, и специфические киназы вовлечены в широкий диапазон заболеваний или состояний, включающих, например, рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание, неврологическое заболевание и другие заболевания и состояния, но не ограничивающихся ими. Сами по себе киназы представляют собой важные контрольные точки для терапевтического вмешательства небольших молекул. Специфические, охваченные настоящим изобретением протеинкиназы-мишени представляют собой следующее:

B-Raf: Киназа-мишень B-Raf (т.е. гомолог В1 онкогена v-raf вируса мышиной саркомы) представляет собой серин/треониновую киназу с молекулярной массой 84,4 кДа, кодируемую хромосомой 7q34 (обозначение:

BRAF). Зрелый белок содержит домены RBD (т.е. Ras-связывающий домен), С1 (т.е. консервативная область 1 Протеинкиназы С) и STK (т.е. серин/треониновая киназа). Киназа-мишень B-Raf включает любые мутации B-Raf, такие как мутант Val<600>-Glu<600>(V600E).

Показания для модуляции активности B-Raf, включая активность B-Raf V600E, для лечения патологических состояний включают, но не ограничиваются этим, неврологические заболевания, такие как ишемический инсульт, мультиинфарктная деменция, травма головы, травма спинного мозга, болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона; опухолевые заболевания, включающие, но не ограничивающиеся этим, меланому, глиому, саркому, карциному (например легкого, молочной железы, поджелудочной железы, почки), лимфому (например гистиоцитарную лимфому) и рак щитовидной железы, легкого (например мелкоклеточный рак легкого), печени, молочной железы, яичников и толстой кишки, нейрофиброматоз, миелодиспластический синдром, лейкоз, опухолевый ангиогенез; боль невропатической или воспалительной природы, включая острую боль, хроническую боль и мигрень; сердечно-сосудистые заболевания, включающие сердечную недостаточность, гипертрофию сердца, тромбоз (например синдром тромботической микроангиопатии), атеросклероз, поражение при реперфузии; воспаление, включающее, но не ограничивающееся этим, псориаз, поликистозную болезнь почек (PKD), артрит и аутоиммунные заболевания и состояния, остеоартрит, эндометриоз, рубцевание, васкулярный рестеноз, фиброзные расстройства, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника (IBD); иммунодефицитные заболевания, отторжение трансплантатов органов, заболевания "трансплантат против хозяина"; заболевания почек или предстательной железы, включающие диабетическую нефропатию, нефросклероз, гломерулонефрит, гиперплазию предстательной железы; метаболические расстройства, ожирение; инфекцию, включающую, но не ограничивающуюся этим, Helicobacter pylori и вирус гриппа, лихорадку, сепсис; легочные заболевания, включающие хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS); генетические заболевания развития, такие как синдром Нунан, синдром Костелло (кожно-скелетно-лицевой синдром), "леопардовый синдром", кардио-кожно-лицевой синдром (CFS) и ассоциированные с синдромом нервного гребня аномалии, вызывающие сердечно-сосудистые, скелетные, кишечные, кожные заболевания, заболевания волос и эндокринные заболевания.

c-Raf-1: Киназа-мишень c-Raf-1 (т.е., гомолог 1 онкогена v-raf вируса мышиной саркомы) представляет собой STK с молекулярной массой 73,0 кДа, кодируемую хромосомой Sp25 (обозначение: RAF1). c-Raf-1 может быть нацелена на митохондрии с помощью BCL2 (т.е. онкоген В-клеточного лейкоза 2), который является регулятором апоптотической клеточной гибели. Активный c-Raf-1 улучшает BCL-2-опосредованную резистентность к апоптозу, и c-Raf-1 фосфорилирует BAD (т.е., BCI-2-связывающий белок). c-Raf-1 вовлечен в карциномы, включая колоректальный рак, рак яичников, рак легкого и рак почки. C-Raf-1 также вовлечен в качестве важного медиатора опухолевого ангиогенеза (Hood et al., 2002, Science 296, 2404). Ингибиторы C-Raf-1 также могут быть полезны для лечения острого миелоидного лейкоза и миелодиспластических синдромов (Crump, Curr Pharm Des 2002, 8(25):2243-8). Активаторы Raf-1 могут быть полезны для лечения нейроэндокринных опухолей, таких как медуллярный рак щитовидной железы, карциноид, мелкоклеточный рак легкого и феохромоцитома (Kunnimalaiyaan et al., Anticancer Drugs 2006, 17(2):139-42).

Fms: Киназа-мишень Fms (т.е. карцинома кошек McDonough) является членом семейства генов, первоначально выделенных из штамма Susan McDonough вируса саркомы кошек. Fms представляет собой трансмембранную тирозинкиназу с молекулярной массой 108,0 кДа, кодируемую хромосомой 5q33.2-q33.3 (обозначение: CSFIR). Структура трансмембранного рецептора Fms содержит два lg-подобных домена, 1gC2-подобный домен, два дополнительных lg-подобных домена, ТМ домен и ТК домен.

Присутствие c-fms ассоциировано с множеством различных типов заболеваний. Fms ассоциирована с иммунными расстройствами, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку (SLE), синдром Вегенера и отторжение трансплантата, воспалительными заболеваниями, включая хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), эмфизему и атеросклероз, метаболическими расстройствами, включая инсулинорезистентность, гипергликемию и липолиз, расстройствами костной структуры или минерализации, включая остеопороз, повышенный риск перелома, гиперкальцемию и метастазы в кости, заболеваниями почек, включая нефрит (например гломерулонефрит, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит), тубулярный некроз, диабет-ассоциированные почечные осложнения и гипертрофию, и видами рака, включая множественную миелому, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз (CML), рак молочной железы и рак яичников.

Jnk1: Мишень Jnk1 (т.е. c-Jun киназа 1) представляет собой серин/треониновую киназу с молекулярной массой 48,3 кДа, кодируемую хромосомой 10q11.22 (обозначение: МАРК8), также известную как митоген-активируемая протеинкиназа 8. Jnk1 представляет собой митоген-активируемую протеинкиназу (т.е. МАРК), которая образует семейство серин-треониновых протеинкиназ, которые участвуют в основной сигнальной системе, с помощью которой клетки преобразуют внеклеточные стимулы во внутриклеточные ответы. Jnk1 вовлечена в диабет 1 типа, диабет 2 типа, метаболический синдром, ожирение и жировую инфильтрацию печени.

Jnk2: Киназа-мишень Jnk2 (т.е. c-Jun киназа 2) представляет собой серин/треониновую киназу с молекулярной массой 48,1 кДа, кодируемую хромосомой 5q35 (обозначение: МАРК9). Jnk2 вовлечена в атеросклероз.

Jnk3: Киназа-мишень Jnk3 (т.е. c-Jun киназа 3) представляет собой серин/треониновую киназу с молекулярной массой 52,6 кДа, кодируемую хромосомой 4q21-q22 (обозначение: МАРК10). Ингибиторы Jnk3 представляют собой потенциальные терапевтические агенты для лечения воспалительных заболеваний, включающих аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, системная красная волчанка, синдром Шегрена, псориаз и рассеянный склероз, воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как астма, аллергия, легочный фиброз и хроническое обструктивное заболевание легких, и воспалений в других органах, таких как воспаление ЦНС, панкреатит, нефрит и гепатит; неврологических заболеваний, таких как инсульт, сердечно-сосудистая ишемия, и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона; и опухолевых заболеваний, таких как рак предстательной железы и миелоидный лейкоз.

Kit: Киназа-мишень Kit (т.е. онкоген вируса саркомы кошек Харди-Цукермана 4) представляет собой трансмембранную тирозинкиназу с молекулярной массой 109,9 кДа, кодируемую хромосомой 4q12 (обозначение: KIT). Рецепторные белки тирозинкиназы (RPTK) регулируют ключевые каскады сигнальной трансдукции, контролирующие клеточный рост и пролиферацию. Рецептор фактора стволовых клеток (SCF) Kit представляет собой трансмембранную RPTK III типа, которая содержит пять внеклеточных иммуноглобулиновых (IG) доменов, один трансмембранный домен и расщепленный цитоплазматический киназный домен, отделенный киназным вставочным сегментом. Kit играет важную роль в развитии меланоцитов, тучных, зародышевых и кроветворных клеток.

Аномальная экспрессия и/или активация Kit вовлечена во множество патологических состояний. Kit ассоциируется с тучноклеточными опухолями, мелкоклеточным раком легкого, раком яичек, желудочно-кишечными стромальными опухолями (GIST), глиобластомой, астроцитомой, нейробластомой, карциномами женских половых путей, саркомами нейроэктодермального происхождения, колоректальным раком, карциномой in situ, неоплазией шванновских клеток, ассоциированной с нейрофиброматозом, острым миелоцитарным лейкозом, острым лимфоцитарным лейкозом, хроническим миелоидным лейкозом, мастоцитозом, меланомой и тучноклеточными опухолями у собак, и воспалительными заболеваниями, включая астму, ревматоидный артрит, аллергический ринит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата и гиперэозинофилию.

III. Анализ киназных активностей

Множество различных анализов киназной активности может быть использовано для исследования активных модуляторов и/или определения специфичности модулятора конкретной киназы или группы киназ. Помимо анализов, упомянутых в примерах ниже, любой специалист в данной области знает другие анализы, которые могут быть использованы, и сможет модифицировать анализ для конкретного применения. Например, в многочисленных статьях, касающихся киназ, описаны анализы, которые могут быть использованы. При анализе киназной активности предпочтительные соединения по настоящему изобретению (т.е. соединения формулы III) имеют IC50 или ЕC50 менее 10 мкМ, также менее 1 мкМ, также менее 100 нМ, также менее 10 нМ или менее 1 нМ.

IV. Способы органического синтеза

В данной области существует широкий спектр способов органического синтеза для получения соединений формулы III. Множество этих способов органического синтеза подробно описано в стандартных справочных материалах, используемых специалистами в данной области. Один из примеров таких справочных материалов представляет собой March, 1994, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, New York, McGraw Hill.

V. Альтернативные формы или производные соединений

Охваченные здесь соединения описаны со ссылкой на общие формулы и конкретные соединения. Кроме того, соединения по изобретению могут существовать во множестве различных форм или производных, которые все входят в объем настоящего изобретения. Они включают, например, таутомеры, стереоизомеры, рацемические смеси, региоизомеры, соли, пролекарства (например сложные эфиры карбоновой кислоты), сольватированные формы, различные кристаллические формы или полиморфы и активные метаболиты.

(а) Таутомеры, стереоизомеры, региоизомеры и сольватированные формы

Понятно, что некоторые соединения могут проявлять таутомерию. В таких случаях формулы, предложенные в данном описании, однозначно представляют только одну из возможных таутомерных форм. Таким образом, должно быть понятно, что предложенные здесь формулы предназначены для того, чтобы представлять любую таутомерную форму изображенных соединений, и не ограничиваются лишь конкретной таутомерной формой, представленной на графическом изображении формул.

Аналогично, некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров, т.е. имеющих одинаковое соединение ковалентно связанных атомов, но отличающихся пространственной ориентацией атомов. Например, соединения могут представлять собой оптические стереоизомеры, которые содержат один или более чем один хиральный центр, и поэтому могут существовать в виде двух или более стереоизомерных форм (например энантиомеров или диастереоизомеров). Таким образом, такие соединения могут быть представлены в виде единичных стереоизомеров (т.е. по существу не содержащих других стереоизомеров), рацематов и/или смеси энантиомеров и/или диастереоизомеров. В качестве еще одного примера стереоизомеры включают геометрические изомеры, такие как имеющие цис- или транс-ориентацию заместителей на соседних атомах углерода двойной связи. Предполагается, что все такие единичные стереоизомеры, рацематы и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иначе, все такие стереоизомерные формы включены в представленные здесь формулы.

В некоторых воплощениях хиральное соединение по настоящему изобретению находится в форме, которая содержит по меньшей мере 80% одного изомера (60% энантиомерный избыток ("э.и.") или диастереоизомерный избыток ("д.и.")), или по меньшей мере 85% (70% э.и. или д.и.), 90% (80% э.и. или д.и.), 95% (90% э.и. или д.и.), 97,5% (95% э.и. или д.и.) или 99% (98% э.и. или д.и.). Как в общем понятно специалисту в данной области, оптически чистое соединение, имеющее один хиральный центр, представляет собой соединение, состоящее по существу из одного из двух возможных энантиомеров (т.е. является энантиомерно чистым), и оптически чистое соединение, имеющее более чем один хиральный центр, представляет собой соединение, которое является и диастереоизомерно чистым, и энанатиомерно чистым. В некоторых воплощениях соединение представлено в оптически чистой форме.

Для соединений, в которых синтез включает добавление единичной группы по двойной связи, в частности углерод-углеродной двойной связи, добавление может быть осуществлено по любому из атомов, связанных двойной связью. Для таких соединений настоящее изобретение включает оба таких региоизомера.

Дополнительно предполагают, что формулы охватывают сольватированные, а также несольватированные формы идентифицированных структур. Например, указанные структуры включают гидратированные и негидратированные формы. Другие примеры сольватов включают структуры в комбинации с подходящим растворителем, таким как изопропанол, этанол, метанол, диметилсульфоксид (ДМСО), этилацетат, уксусная кислота или этаноламин.

(б) Пролекарства и метаболиты

В дополнение к представленным формулам и описанным здесь соединениям, изобретение также включает Пролекарства (обычно фармацевтически приемлемые Пролекарства), активные метаболические производные (активные метаболиты) и их фармацевтически приемлемые соли.

Пролекарства представляют собой соединения или их фармацевтически приемлемые соли, которые, когда метаболизируются в физиологических условиях или когда превращаются путем сольволиза, позволяют получить желаемое активное соединение. Пролекарства включают, но не ограничиваются этим, сложные эфиры, амиды, карбаматы, карбонаты, уреиды, сольваты или гидраты активного соединения. Типично, пролекарство является неактивным или менее активным по сравнению с активным соединением, но может обладать одним или более чем одним благоприятным свойством при обработке, введении и/или метаболическим свойством. Например, некоторые Пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения; во время метаболизма сложноэфирная группа отщепляется с получением активного лекарства. Также некоторые Пролекарства ферментативно активируются с образованием активного соединения или соединения, которое посредством дополнительной химической реакции позволяет получить активное соединение.

В этом контексте обычный пример или пролекарство представляет собой алкиловый эфир карбоновой кислоты. Относительно соединений формулы III дополнительные примеры включают, но не ограничиваются этим, амидное или карбаматное производное по атому азота в положении 1 азаиндольного цикла.

Как описано в The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, CA, 2001), Пролекарства могут быть по существу разделены на две неисключительные категории пролекарств-биопредшественников и пролекарств-носителей. Как правило, пролекарства-биопредшественники прпедставляют собой соединения, которые являются неактивными или обладают низкой активностью по сравнению с соответствующим активным лекарственным соединением, содержат одну или более чем одну защитную группу и превращаются в активную форму путем метаболизма или сольволиза. Как активная форма лекарства, так и любые высвобождающиеся метаболические продукты должны обладать приемлемой низкой токсичностью. Типично, образование активного лекарственного соединения включает метаболический процесс или реакцию, представляющую собой реакцию следующего типа:

Окислительные реакции: Примерами окислительных реакций без ограничения являются такие реакции, как окисление спиртовой, карбонильной и кислотной функциональных групп, гидроксилирование алифатических углеродов, гидроксилирование алициклических атомов углерода, окисление ароматических атомов углерода, окисление углерод-углеродных двойных связей, окисление азот-содержащих функциональных групп, окисление кремния, фосфора, мышьяка и серы, окислительное N-дезалкилирование, окислительное О- и S-дезалкилирование, окислительное дезаминирование, а также другие окислительные реакции.

Восстановительные реакции: Примерами восстановления реакций без ограничения являются такие реакции, как восстановление карбонильных функциональных групп, восстановление спиртовых функциональных групп и углерод-углеродных двойных связей, восстановление азот-содержащих функциональных групп и другие восстановительные реакции.

Реакции без изменения состояния окисления: Примерами реакций без изменения состояния окисления без ограничения являются такие реакции, как гидролиз сложных эфиров и простых эфиров, гидролитическое расщепление углерод-азотных простых связей, гидролитическое расщепление неароматических гетероциклов, гидратация и дегидратация по множественным связям, новые атомные связи, возникающие в результате реакций дегидратации, гидролитическое дегалогенирование, удаление галогеноводородной молекулы и другие подобные реакции.

Пролекарства-носители представляют собой лекарственные соединения, содержащие транспортную группировку, например, которые улучшают поглощение и/или локализованную доставку к месту(ам) действия. Для такого пролекарства-носителя желательно, чтобы связь между лекарственной группировкой и транспортной группировкой представляла собой ковалентную связь, пролекарство было неактивным или менее активным по сравнению с лекарственным соединением, пролекарство и любая высвобожденная транспортная группировка были приемлемо нетоксичными. Для пролекарств, в которых транспортная группировка предназначена для усиления поглощения, обычно высвобождение транспортной группировки должно быть быстрым. В других случаях желательно использовать группировку, обеспечивающую медленное высвобождение, например, некоторые полимеры или другие группировки, такие как циклодекстрины (см., например, Cheng et al., патентная публикация США №20040077595, заявка №10/656838, включена в данную заявку путем ссылки). Такие пролекарства-носители часто являются предпочтительными для перорально вводимых лекарственных средств. Пролекарства-носители могут быть использованы, например, для улучшения одного или более чем одного из следующих свойств: улучшения липофильности, увеличения длительности фармакологических эффектов, увеличения сайт-специфичности, уменьшения токсичности и неблагоприятных реакций и/или улучшения в лекарственном препарате (например стабильности, растворимости в воде, подавления нежелательного органолептического или физико-химического свойства). Например, липофильность может быть увеличена путем этерификации гидроксильных групп липофильными карбоновыми кислотами, или карбоновокислотных групп спиртами, например алифатическими спиртами. Wermuth, выше.

Пролекарства могут превращаться из пролекарственной формы в активную форму в одну стадию, или могут иметь одну или более промежуточных форм, которые сами по себе могут обладать активностью или могут быть неактивными.

Метаболиты, например активные метаболиты, перекрываются с пролекарствами, как описано выше, например, пролекарствами-биопредшественниками. Таким образом, такие метаболиты представляют собой фармакологически активные соединения или соединения, которые далее метаболизируются в фармакологически активные соединения, которые являются производными, полученными в результате метаболического процесса в организме субъекта или пациента. Из них активными метаболитами являются такие фармакологически активные производные соединения. Что касается пролекарств, то соединение-пролекарство является обычно неактивным или обладает меньшей активностью, чем метаболический продукт. Что касается активных метаболитов, то родительское соединение может быть или активным соединением, или неактивным пролекарством.

Пролекарства и активные метаболиты могут быть идентифицированы с использованием стандартных способов, известных в данной области. См., например, Bertolini et al, 1997, J Med Chem 40:2011-2016; Shan etal., J Pharm Sci 86:756-757; Bagshawe, 1995, Drug Dev Res 34:220-230; Wermuth, выше.

(в) Фармацевтически приемлемые соли

Соединения могут быть приготовлены или могут находиться в форме фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли являются нетоксичными в количествах и концентрациях, в которых их вводят.Получение таких солей может облегчать фармакологическое применение путем изменения физических характеристик соединения, не препятствующего осуществлению его физиологического действия. Полезные изменения физических свойств включают в себя снижение точки плавления для облегчения трансмукозального введения и увеличение растворимости для облегчения введения более высоких концентраций лекарства.

Фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли присоединения кислот, такие как соли, содержащие сульфат, хлорид, гидрохлорид, фумарат, малеат, фосфат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, циклогексилсульфамат и хинат. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены из кислот, таких как соляная кислота, малеиновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфаминовая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфаминовая кислота, фумаровая кислота и хинная кислота.

Фармацевтически приемлемые соли также включают в себя соли присоединения оснований, такие как соли, содержащие бензатин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этаноламин, трет-бутиламин, этилендиамин, меглумин, прокаин, алюминий, кальций, литий, магний, калий, натрий, аммоний, алкиламин и цинк, когда присутствуют кислотные функциональные группы, такие как карбоновая кислота или фенол. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol.2, p.1457, 1995. Такие соли могут быть получены с использованием соответствующих оснований.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с помощью стандартных способов. Например, форма свободного основания соединения может быть растворена в подходящем растворителе, таком как водный или водно-спиртовой раствор, содержащий соответствующую кислоту, и затем выделена путем упаривания раствора. В другом примере соль может быть получена путем взаимодействия свободного основания и кислоты в органическом растворителе.

Таким образом, например, если конкретное соединение представляет собой основание, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, доступного в данной области, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-оксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как пара-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или т.п.

Аналогично, если конкретное соединение представляет собой кислоту, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, например, путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного или щелочноземельного металла и т.п. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как L-глицин, L-лизин и L-аргинин, аммиак, первиные, вторичные и третичные амины и циклические амины, такие как гидроксиэтилпирролидин, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, производные натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития. Кроме того, примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I включают, но не ограничиваются этим, их мононатриевые и бис-калиевые соли.

Фармацевтически приемлемая соль различных соединений может быть представлена в виде комплекса. Примеры комплексов включают 8-хлортеофиллиновый комплекс (аналогичный, например дименгидринату: дифенгидрамин 8-хлортеофиллиновый (1:1) комплекс; драмамин) и различные циклодекстриновые комплексы включений.

Если не указано иначе, определение соединения в данной заявке включает фармацевтически приемлемые соли такого соединения.

(г) Полиморфные формы

В случае агентов, которые представляют собой твердые вещества, специалисту в данной области понятно, что соединения и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, для которых подразумевается, что все они находятся в рамках настоящего изобретения и указанных формул.

VI. Введение

Способы и соединения типично применяют в терапии субъектов-людей. Однако их также можно использовать для лечения похожих или идентичных показаний у других субъектов-животных. В этом контексте термины "субъект", "субъект-животное" и т.п. относятся к людям и позвоночным, отличающимся от людей, например млекопитающим, таким как приматы, отличающиеся от человека, спортивные и имеющие коммерческое значение животные, например лошади, крупный рогатый скот, свиньи, овцы, кролики и домашние животные, такие как собаки и кошки.

Подходящие лекарственные формы, в частности, зависят от применения или пути введения, такого как пероральный, трансдермальный, трансмукозальный, с помощью ингалятора или инъекции (парентеральный путь). Такие лекарственные формы должны обеспечить достижение соединением клеток-мишеней. Другие факторы хорошо известны в данной области и включают такие моменты, как токсичность и лекарственные формы, которые замедляют проявление соединением или композицией своего действия. Способы и препараты, как правило, можно найти в The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA, 2005 (включенной здесь путем ссылки).

Соединения по настоящему изобретению, т.е. формулы III, могут быть приготовлены в виде фармацевтически приемлемых солей.

Для получения композиций могут быть использованы носители или эксципиенты. Носители или эксципиенты могут быть выбраны для облегчения введения соединения. Примеры носителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, или типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла, полиэтиленгликоли и физиологически совместимые растворители. Примеры физиологически совместимых расторителей включают в себя стерильные водные растворы для инъекций (WFI), физиологический раствор и декстрозу.

Соединения могут быть введены различными путями, включающими внутривенное, интраперитонеальное, подкожное, внутримышечное, пероральное, трансмукозальное, ректальное, тренсдермальное или ингаляционное введение. Предпочтительным является пероральное введение. Для перорального введения соединение может быть приготовлено, например, в традиционных формах для перорального введения, таких как капсулы, таблетки и жидкие препараты, такие как сиропы, эликсиры и концентрированные капли.

Для ингаляций соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде сухого порошка или подходящего раствора, суспензии или аэрозоля. Порошки и растворы могут быть приготовлены с подходящими добавками, известными в данной области. Например, порошки могут включать подходящее порошковое основание, такое как лактоза или крахмал, и растворы могут содержать пропиленгликоль, стерильную воду, этанол, хлорид натрия и другие добавки, такие как кислота, щелочь и буферные соли. Такие растворы или суспензии могут быть введены путем ингаляции с помощью спрея, насоса, атомайзера или небулайзера и т.п. Соединения по изобретению также могут быть использованы в комбинации с другими ингаляционными терапевтическими средствами, например кортикостероидами, такими как флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат, триамцинолона ацетонид, триамцинолона ацетонид, будесонид и мометазона фуроат; бета-агонистами, такими как альбутерол, салметерол и формотерол; антихолинергическими агентами, такими как ипратропия бромид или тиотропий; вазодилататорами, такими как трепростинал и илопрост; ферментами, такими как ДНКаза; терапевтическими белками; иммуноглобулиновыми антителами; олигонуклеотидом, таким как одно- или двухцепочечные ДНК или РНК, siPHK (малые интерферирующие РНК); антибиотиками, такими как тобрамицин; антагонистами мускариновых рецепторов; антагонистами лейкотриенов; антагонистами цитокинов; ингибиторами протеаз; кромолином натрия; недокрилом натрия; и кромогликатом натрия.

Фармацевтические препараты для перорального применения могут быть приготовлены, например, путем объединения активных соединений с твердыми эксципиентами, возможно измельчения полученной смеси, и обработки смеси гранул, после добавления подходящих вспомогательных средств, при желании, с получением таблеток или ядер драже. Подходяшие эксципиенты представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; препараты целлюлозы, например кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу (CMC), и/или поливинилпирролидон (PVP: повидон). При желании, могут быть добавлены разрыхлители, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия.

Ядра драже обеспечивают подходящими покрытиями. Для этой цели можно использовать концентрированные растворы сахаров, которые возможно могут содержать, например, аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карборол, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и/или диоксид титана, лакирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В таблетки или покрытия драже для идентификации или характеристики различных комбинаций доз активного соединения могут быть добавлены красители или пигменты.

Фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают в себя твердые (push-fit) капсулы, изготовленные из желатина ("gelcaps"), а также мягкие запечатанные капсулы, изготовленные из желатина, и пластификатор, такой как глицерин или сорбит. Твердые (push-fit) капсулы могут содержать активные ингредиенты в смеси с наполнителем, таким как лактоза, связывающими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, и, возможно, стабилизаторами. В мягких капсулах активные соединения могут быть растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла, жидкий парафин или жидкие полиэтиленгликоли (ПЭГ). Дополнительно могут быть добавлены стабилизаторы.

Альтернативно, может быть использована инъекция (парентеральное введение), например внутримышечная, внутривенная, внутрибрюшинная и/или подкожная. Для инъекции соединения по изобретению приготавливают в стерильных жидких растворах, предпочтительно в физиологически совместимых буферах или растворах, таких как физиологический раствор, раствор Хенкса или раствор Рингера. Кроме того, соединения могут быть приготовлены в твердой форме и перерастворены или суспендированы непосредственно перед применением. Также могут быть получены лиофилизированные формы.

Введение также может быть трансмукозальным, местным, трансдермальным или посредством ингалятора. Для трансмукозального, местного или трансдермального введения в препарате используют пенетранты, подходящие для барьера, через который нужно проникнуть. Такие пенетранты обычно известны в данной области и включают, например для трансмукозального введения, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Кроме того, для облегчения проникновения могут быть использованы детергенты. Например, трансмукозальное введение может быть осуществлено с помощью назальных спреев или суппозиториев (ректальных или вагинальных). Композиции для местного введения по изобретению приготавливают предпочтительно в виде масел, кремов, лосьонов, мазей и т.п. путем подбора соответствующих носителей, известных в данной области. Подходящие носители включают растительные или минеральные масла, белый вазелин (белый мягкий парафин), жиры или масла с разветвленными цепями, животные жиры и высокомолекулярный спирт (больше чем C12). Предпочтительные носители представляют собой носители, в которых активный ингредиент является растворимым. Также могут быть включены эмульгаторы, стабилизаторы, увлажнители и антиоксиданты, а также, если желательно, агенты, придающие цвет или аромат. Кремы для местного применения предпочтительно приготавливают из смеси минерального масла, самоэмульгирующегося пчелиного воска и воды, с которой смешивают активный ингредиент, растворенный в небольшом количестве растворителя (например масла). Кроме того, введение с помощью трансдермальных средств может включать трансдермальный пластырь или перевязочный материал, такой как бандаж, пропитанный активным ингредиентом и возможно одним или более чем одним носителем или разбавителем, известным в данной области. Для введения в форме трансдермальной системы доставки введение дозы должно быть, безусловно, непрерывным, а не периодическим на протяжении периода введения лекарственного средства.

Количества различных соединений, подлежащих введению, могут быть определены стандартными способами с учетом таких факторов, как IC50 соединения, биологический период полувыведения соединения, возраст, размер и масса субъекта, и расстройство, ассоциированное с субъектом. Важность этих и других факторов хорошо известна специалистам в данной области. Как правило, доза составляет приблизительно от 0,01 до 50 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг субъекта, которого лечат. Могут быть использованы дробные дозы.

Примеры

Примеры, относящиеся к настоящему изобретению, описаны ниже. В большинстве случаев могут быть использованы альтернативные способы. Предполагается, что примеры являются иллюстративными, а не ограничивающими или сокращающими объем изобретения. В некоторых примерах результат масс-спектрометрии, приведенный для соединения, может иметь больше чем одно значение ввиду распределения изотопов атома в молекуле, такой как соединение, имеющее заместитель бромо или хлоро.

Пример 1: Синтез [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0773 и родственных соединений

Соединение Р-0773 синтезировали в пять стадий из 2,4-дифторфениламина 42, как показано на Схеме 13.

Схема 13

Стадия 1 - Получение бензинового эфира 3-амино-2,6-дифторбензойной кислоты (43):

К 2,4-дифторфениламину (42, 5,11 мл, 50,7 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл), охлажденному в бане со смесью сухой лед/ацетон, в атмосфере азота медленно добавляли н-бутиллитий (1,60 М в гексане, 34,0 мл, 54,4 ммоль). Через 30 минут к реакционной смеси медленно добавляли 1,2-бис-(хлордиметилсиланил)этан (11,5 г, 53,4 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (40,0 мл). Через 1 час к реакционной смеси медленно добавляли н-бутиллитий (1,60 М в гексане, 31,9 мл, 51,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°С с последующим медленным добавлением н-бутиллития (1,60 М в гексане, 35,1 мл, 56,2 ммоль). Через 70 минут к реакционной смеси добавляли бензилхлорформиат (7,97 мл, 55,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение ночи с последующим добавлением 2 н. HCl (120 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов. Органический слой отделяли. Водный слой подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 20%) с получением бесцветного масла (43, 10,6 г, 79,7%). Масс-спектрометрия (МС) (ионизация электрораспылением (ИЭР)) [М+Н+]+=264,1.

Стадия 2 - Получение бензинового эфира 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (44):

К бензиловому эфиру 3-амино-2,6-дифторбензойной кислоты (43, 6,00 г, 22,8 ммоль) в метиленхлориде (150 мл) добавляли пиридин (2,76 мл, 34,2 ммоль) и пропан-1-сульфонилхлорид (3,80 мл, 33,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением бесцветного масла (44, 7,0 г, 83,1%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=370,1.

Стадия 3 - Получение 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)6ензойной кислоты (45):

К бензиловому эфиру 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (44, 2,0 г, ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли 20%-ный гидроксид палладия на углероде (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при давлении 1 атм. (101325 Па) в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества 45, которое использовали на следующей стадии.

Стадия 4 - Получение 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоилхлорида (46):

К 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоте (45, 1,50 г, 5,4 ммоль) добавляли толуол (7,0 мл) и тионилхлорид (15,0 мл, 0,21 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного соединения, которое использовали на следующей стадии.

Стадия 5 - Получение [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0773):

К трихлориду алюминия (8,89 г, 66,7 ммоль) добавляли метиленхлорид (150 мл) в атмосфере азота при температуре меньше 5°С. В ней добавляли 5-бром-7-азаиндол (67, 1,64 г, 8,34 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 60,0 минут и добавляли 2,6-дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоилхлорид (46, 3,50 г, 11,8 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов и нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид/метанол 5%) с получением белого твердого вещества (Р-0773, 1,2 г, 31,4%). МС(ИЭР) [M+H+]+=460,0, 462,0.

N-[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]бензолсульфонамид Р-0798 и N-[3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]-3-фторбензолсульфонамид

и

получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 13, с заменой пропан-1-сульфонилхлорида соответственно на бензолсульфонилхлорид и 3-фторбензолсульфонилхлорид на Стадии 2. Р-0798 МС(ИЭР) [М-H+]-=489,9, 491,9.

[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-4-хлор-2-фторфенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0805

получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 13, с заменой 2,4-дифторфениламина на 4-хлор-2-фторфениламин на Стадии 1. МС(ИЭР) [М-Н+]-=471,9, 473,9.

[2,4-Дифтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0007

получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 13, с заменой 5-бром-7-азаиндола на 7-азаиндол на Стадии 5. МС(ИЭР) [М+Н+]+=380,1.

[2,4-Дифтор-3-(5-метокси-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0806

получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 13, с заменой 5-бром-7-азаиндола на 5-метокси-7-азаиндол 104 (полученный как описано в Примере 16) на Стадии 5. МС(ИЭР) [М-Н+]-=410,1.

Пример 2: Синтез [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0955 и родственных соединений

Соединение Р-0955 синтезировали в шесть стадий из 4-хлор-2-фторфениламина 47, как показано на Схеме 14.

Стадия 1 - Получение бензинового эфира 3-амино-6-хлор-2-фторбензойной кислоты (48):

К 4-хлор-2-фторфениламину (47, 6,30 мл, 57,0 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл), охлажденному в бане со смесью сухой лед/ацетон, в атмосфере азота медленно добавляли н-бутиллитий (2,500 М в гексане, 24,4 мл). Через 20 минут к реакционной смеси медленно добавляли 1,2-бис-(хлордиметилсиланил)этан (12,9 г, 60,0 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (40,0 мл). Через 1 час к реакционной смеси медленно добавляли н-бутиллитий (2,50 М в гексане, 25,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 60 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C с последующим медленным добавлением н-бутиллития (2,50 М в гексане, 26,0 мл). Через 80 минут к реакционной смеси добавляли бензилхлорформиат (10,0 мл, 70,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение ночи с последующим добавлением воды (80 мл) и концентрированной соляной кислоты (25 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 часов. Органический слой отделяли и водный слой подщелачивали карбонатом калия, и экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли и промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан 20%) с получением бесцветного масла (48, 12,5 г, 78,3%). МС(ИЭР) [M+H+]+=280,0.

Стадия 2 - Получение бензинового эфира 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (49);

К бензиловому эфиру 3-амино-6-хлор-2-фторбензойной кислоты (48, 1,20 г, 4,3 ммоль) в метиленхлориде (28 мл) добавляли пиридин (0,52 мл, 6,4 ммоль) и пропан-1-сульфонилхлорид (0,685 г, 4,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением бесцветного масла (49, 960 мг, 58,0%). МС(ИЭР) [М-H+]-=384,1.

Стадия 3 - Получение 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (115):

К бензиловому эфиру 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (49, 6,00 г, 15,6 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 1,0 М водный гидроксид калия (100 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду, подкисляли до рН 2 с помощью 1 н. соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органическую часть сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества 115 (3,95 г, 85,8%).

Стадия 4 - Получение 2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоты (50):

К 6-хлор-2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоте (115, 0,69 г, 2,3 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 20%-ный гидроксид палладия на углероде (200 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 50 ф./кв.дюйм (344,75 кПа) в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением белого твердого вещества 50, которое использовали на следующей стадии. МС(ИЭР) [М-Н+]-=260,1.

Стадия 5 - Получение 2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоилхлорида (51):

К 2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензойной кислоте (50, 1,17 г, 4,5 ммоль) добавляли тионилхлорид (10,0 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением неочищенного соединения 51, которое использовали на следующей стадии.

Стадия 6 - Получение [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0955):

Трихлорид алюминия (2,52 г, 18,9 ммоль) и метиленхлорид (60,0 мл) объединяли в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 5-бром-7-азаиндол (67, 630,0 мг, 3,2 ммоль) в метилендихлориде (20,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 минут, затем добавляли 2-фтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоилхлорид (51, 0,749 г, 2,68 ммоль) в метиленхлориде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (30%) в гексане, с получением соединения Р-0955 (65 мг, 5,5%). МС(ИЭР) [M+H+]+=440,2, 442,2.

Используя протокол Схемы 14, с заменой 5-бром-азаиндола на 5-хлор-7-азаиндол (80, полученный как описано в Примере 9), 5-фтор-7-азаиндол (81, полученный как описано в Примере 9) или 7-азаиндол на Стадии 6, получали соответственно [3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-1013 (МС(ИЭР) [M-H+]-=394,1), [2-фтор-3-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-1028 (МС(ИЭР) [М-Н+]+=378,1) и [2-фтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1 -сульфоновой кислоты Р-1056 (МС(ИЭР) [М+Н+]+=362,2);

, и

Пример 3: Пропан-1-сульфоновой кислоты [2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид Р-0088 и родственные соединения

Соединение Р-0088 синтезировали в одну стадию из [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0773 путем сочетания Сузуки ((Muyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457), как показано на Схеме 15.

Стадия 1 - Получение [2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0088):

К [3-(5-бром-1 Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амиду пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0773, полученному как описано в Примере 1, 65,0 мг, 0,14 ммоль) в ацетонитриле (4,0 мл) добавляли пиридин-3-бороновую кислоту (609, 25,0 мг, 0,20 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (11 мг, 1,0% ммоль) и водный карбонат калия (1,0 М, 2,0 мл). Реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 10 минут в микроволновом устройстве СЕМ Discover. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Желаемое соединение выделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (метиленхлорид/метанол 5%) с получением белого твердого вещества (Р-0088, 30 мг, 46,9%). МС(ИЭР) [M+H+]+=457,2.

Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 15, с возможной заменой [3-(5-бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амида пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0773 соответствующим 5-бром-азаиндолом и/или пиридин-3-бороновой кислоты 609 соответствующей бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты. Используемый 5-бром-азаиндол синтезировали, как описано в любом из Примеров 1, 2, 5 или 54. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:

N-[2,4-Дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]бензолсульфонамид (Р-0685),

[4-Хлор-2-фтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0753),

[2,4-Дифтор-3-(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0636),

[4-Хлор-2-фтор-3-(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0776)

Пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид (Р-0956),

{3-[5-(4-Диметиламинофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0889),

{2,4-Дифтор-3-[5-(4-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0877),

{2,4-Дифтор-3-[5-(4-трифторметилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0912),

{2,4-Дифтор-3-[5-(3-метоксифенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0874),

{3-[5-(3-Диметиламинофенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0876),

[2-Фтор-3-(5-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0897),

{3-[5-(4-Хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2-фторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1009),

5-фенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин,

[2-Фтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1251),

{2,4-Дифтор-3-[5-(3-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1259),

{2,4-Дифтор-3-[5-(4-фторфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1260),

[2-Фтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1261),

[2,4-Дифтор-3-(5-пиридин-4-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1262),

3-{3-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}бензойная кислота (Р-1266),

{2,4-Дифтор-3-[5-(3-морфолин-4-ил-фенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1873),

{2,4-Дифтор-3-[5-(3-морфолин-4-илметилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1878),

{2,4-Дифтор-3-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1879),

{2,4-Дифтор-3-[5-(6-морфолин-4-ил-пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1881),

(2,4-Дифтор-3-{5-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил}фенил)амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1882),

{3-[5-(4-Циано-3,5-диметилфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1980),

N-{2,4-Дифтор-3-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}-4-трифторметилбензолсульфонамид (Р-1996),

N-{2,4-Дифтор-3-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}-3-фторбензолсульфонамид (Р-1997),

{2,4-Дифтор-3-[5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1864),

{3-[5-(4-Хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-4-фторфенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1432),

4-{3-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}бензамид (Р-1546),

4-{3-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил}-N,N-диметилбензамид (Р-1547),

(2,4-Дифтор-3-{5-[4-(морфолин-4-карбонил)фенил]-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил}фенил)амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-1548),

3-{3-[2,6-Дифтор-3-(пропан-1-сульфониламино)бензоил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил}бензамид (Р-1549),

{2,4-Дифтор-3-[5-(4-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-2006) и

N-{2,4-Дифтор-3-[5-(6-метокси-пиридин-3-ил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]фенил}-3-фторбензолсульфонамид (Р-2012).

В следующей таблице представлен 5-бром-азаиндол (столбец 2) и бороновая кислота (столбец 3), используемые для получения соединения (столбец 4). В столбце 1 представлен номер соединения, а в столбце 5 измеренная масса.

5-Br-азаиндол Бороновая кислота Соединение МС(ИЭР) [M+H+]+ измеренная
Р-0685 491,1
Р-0753 473,1
Р-0636 456,1
Р-0776 472,1
Р-0956 490,1
Р-0889 499,2
Р-0877 486,3
Р-0912 524,1
Р-0874 484,3 [M-H+]-
Р-0876 499,3
Р-0897 438,3
Р-1009 472,2
Р-0857 455,1 [M-H+]-
Р-1251 439,3
Р-1259 474,2
Р-1260 474,2
Р-1261 490,2
Р-1262 457,2
Р-1266 500,1
Р-1873 541,2
Р-1878 555,3
Р-1879 487,3
Р-1881 542,3
Р-1882 555,3
Р-1980 509,2
Р-1996 562,2
Р-1997 512,2
Р-1864 460,2
Р-1432 472,2
Р-1546 497,2
Р-1547 527,3
Р-1548 569,3
Р-1549 499,3
Р-2006 560,2
Р-2012 632,1

Пример 4: Синтез N-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]этансульфонамида Р-0728

Соединение Р-0728 синтезировали в восемь стадий из 2,4-дифторфениламина 42, как показано на Схеме 16.

Стадия 1 - Получение дибензил-(2,4-дифторфенил)амина (52):

К 2,4-дифторфениламину (42, 10,0 г, 77,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (130 мл) добавляли карбонат калия (32,1 г, 0,23 моль) и бензилбромид (21,2 мл, 0,18 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (10%) в гексане. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали с получением соединения (52, 12,0 г, 50%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=531,2.

Стадия 2 - Получение 3-дибензиламино-2,6-дифторбензальде8ида (53):

К дибензил-(2,4-дифторфенил)амину (52, 4,30 г, 13,9 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл), охлажденному при -78°С в бане со смесью ацетон/сухой лед, в атмосфере азота медленно добавляли н-бутиллитий (2,50 М в гексане, 6,1 мл, 15,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, добавляли N,N-диметилформамид (1,2 мл, 15,3 ммоль), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (10%) в гексане, с получением соединения (53, 4,0 г, 85%). МС(ИЭР) [M+H+]+=337,2.

Стадия 3 - Получение (3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанола (54);

К 3-дибензиламино-2,6-дифторбензальдегиду (53, 0,76 г, 2,3 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (89, 0,40 г, 2,1 ммоль, полученный как описано в Примере 17) и гидроксид калия (0,50 г, 8,9 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в метиленхлориде, с получением соединения (54, 0,60 г, 50%). МС(ИЭР) [M+H+]+=533,2.

Стадия 4 - Получение (3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (55):

К (3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанолу (54, 0,90 г, 1,7 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) в атмосфере азота добавляли периодинан Десс-Мартина (0,97 г, 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь выливали в раствор бикарбоната натрия и тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в метиленхлориде, с получением соединения (55, 0,70 г, 78%). МС(ИЭР) [M+H+]+=531,2.

Стадия 5 - Получение (3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (56):

К (3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанону (55, 0,84 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли гидрид натрия (210,0 мг, 60% в минеральном масле, 5,3 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли триизопропилсилилхлорид (0,80 мл, 3,8 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом (10%) в гексане, с получением соединения (56, 420 мг, 39%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=687,4.

Стадия 6 - Получение (3-амино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанона (57):

К (3-дибензиламино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1 -триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанону (56, 55,0 мг, 0,080 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 20%-ный гидроксид палладия на углероде (20 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора и затем концентрировали с получением неочищенного соединения, которое использовали на следующей стадии.

Стадия 7 - Получение N-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]этансульфонамида (58):

К (3-амино-2,6-дифторфенил)-(5-пиридин-3-ил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метанону (57, 35,0 мг, 0,069 ммоль) в метиленхлориде (6 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,30 мл, 3,9 ммоль) и триэтиламин (0,40 мл, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного соединения, которое использовали на следующей стадии.

Стадия 8 - Получение N-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]этансульфонамида (Р-0728):

К N-[2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1-триизопропилсиланил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]этансульфонамиду (58, 35,0 мг, 0,060 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (19 мг, 0,072 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в метиленхлориде, с получением соединения (Р-0728, 5,6 мг, 22%). МС(ИЭР) [М+Н+]+=443,1.

Пример 5: Получение [2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амида пропан-2-сульфоновой кислоты Р-0850

Соединение Р-0850 синтезировали в четыре стадии из 2,4-дифторфениламина 42, как показано на Схеме 17.

Схема 17

Стадия 1 - Получение (2,4-дифторфенил)амида пропан-2-сульфоновой кислоты (59);

К 2,4-дифторфениламину (42, 4,0 мл, 40,0 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) добавляли пиридин (3,37 мл, 42,3 ммоль), пропан-2-сульфонилхлорид (6,00 г, 42,3 ммоль) и диметиламинопиридин (0,20 г, 1,64 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле метанолом (3%) в метиленхлориде с получением белого твердого вещества (59, 8,0 г, 85%). МС(ИЭР) [M-H+]-=234,0.

Стадия 2 - Получение (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида пропан-2-сульфоновой кислоты (60):

К (2,4-дифторфенил)амиду пропан-2-сульфоновой кислоты (59, 2,35 г, 9,95 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл), охлажденному в бане со смесью сухой лед/ацетон, в атмосфере азота добавляли 1,60 М н-бутиллитий (1,60 М в гексане, 6,53 мл, 10,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут и затем добавляли еще одну порцию н-бутиллития (1,60 М в гексане, 6,84 мл, 10,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и добавляли N,N-диметилформамид (0,92 мл, 11,9 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 5%) с получением соединения (60, 1,4 г, 53,4%). МС(ИЭР) [М-Н+]+=263,4.

Стадия 3 - Получение {2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амида пропан-2-сульфоновой кислоты (61):

К (2,4-дифтор-3-формилфенил)амиду пропан-2-сульфоновой кислоты (60, 220,0 мг, 0,83 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (89, 150,0 мг, 0,77 ммоль, полученный как описано в Примере 17) и гидроксид калия (537,0 мг, 9,6 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в дихлорметане, с получением соединения (61, 160 мг, 45,3%). На этой стадии также получали и выделяли минорное соединение {2,4-дифтор-3-[метокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]фенил}амид пропан-2-сульфоновой кислоты.

МС(ИЭР) [M+H+]+=460,1.

Стадия 4 - Получение [2,4-дифтор-3-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амида пропан-2-сульфоновой кислоты (Р-0850):

К {2,4-дифтор-3-[гидрокси-(5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил)метил]фенил}амиду пропан-2-сульфоновой кислоты (61, 40,0 мг, 0,087 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли периодинан Десс-Мартина (48,0 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь выливали в раствор тиосульфата натрия и карбоната калия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя метанолом (5%) в метиленхлориде, с получением соединения (Р-0850, 13,4 мг, 33,5%). МС(ИЭР) [M+H+]+=458,1.

N-(2,4-Дифтор-3-формилфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид 579, N-(2,4-дифтор-3-формилфенил)-4-трифторметилбензолсульфонамид 580 и N-(2,4-дифтор-3-формилфенил)-4-фторбензолсульфонамид 581, и бензиловый эфир (2,4-дифтор-3-формилфенил)карбаминовой кислоты:

, , и

получали в соответствии со Стадиями 1 и 2 Схемы 17 путем замены пропан-2-сульфонилхлорида соответственно на 3-трифторметилбензолсульфонил-хлорид, 4-трифторметилбензолсульфонилхлорид, 4-фторбензолсульфонил-хлорид и бензилхлорформиат на Стадии 1.

[4-Хлор-3-(5-хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2-фторфенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-1004

получали с использованием протокола Схемы 17, с заменой 2,4-дифторфениламина на 4-хлор-2-фторфениламин, и пропан-2-сульфонилхлорида на пропан-1-сульфонилхлорид на Стадии 1, и 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на 6-хлор-7-азаиндол 80 (см. Пример 9) на Стадии 3. МС(ИЭР) [M+H+]+=430,1.

[4-Хлор-2-фтор-3-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты Р-0904

получали с использованием протокола Схемы 17, с заменой 2,4-дифторфениламина на 4-хлор-2-фторфениламин, и пропан-2-сульфонилхлорида на пропан-1-сульфонилхлорид на Стадии 1, и 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на 7-азаиндол 94 на Стадии 3. МС(ИЭР) [М+Н+]+=396,2.

[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты Р-1267

получали с использованием протокола Стадий 3 и 4 Схемы 17, с заменой 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на 5-хлор-7-азаиндол 80 (см. Пример 9), и (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида пропан-2-сульфоновой кислоты 60 на (2,4-дифтор-3-формилфенил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты 512 (см. Пример 21) на Стадии 3. МС(ИЭР) [М+Н+]+=451,9.

[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид тиофен-3-сульфоновой кислоты Р-1268

получали с использованием протокола Стадий 3 и 4 Схемы 17, с заменой 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина 89 на 5-хлор-7-азаиндол 80 (см. Пример 9) и (2,4-дифтор-3-формилфенил)амида пропан-2-сульфоновой кислоты 60 на (2,4-дифтор-3-формилфенил)амид тиофен-3-сульфоновой кислоты 513 (см. Пример 21) на Стадии 3. МС(ИЭР) [М+Н+]+=454,1.

Дополнительные соединения получали в соответствии с протоколом, представленным на Схеме 17, с возможной заменой пропан-2-сульфонилхлорида соответствующим хлорангидридом на Стадии 1 и/или 5-пиридин-3-ил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридина соответствующим азаиндолом на Стадии 3. Азаиндолы были приобретены или синтезированы, как описано в Примерах 6, 13, 14, 16 и 17. Некоторые соединения выделяли после Стадии 3 в виде гидрокси- или метокси-производных. Следующие соединения получали в соответствии с этим способом:

{3-[5-(4-Хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амиддиметиламин-1-сульфоновой кислоты (Р-1257),

N-[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]бензолсульфонамид (Р-0798),

[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид пропан-1-сульфоновой кислоты (Р-0773),

[3-(5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]амид диметиламин-1-сульфоновой кислоты (Р-0898),

N-[3-(5-Хлор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)-2,4-дифторфенил]бензолсульфонамид (Р-0885),

N-[2,4-Дифтор-3-(5-фтор-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил)фенил]бензолсульфонамид (Р-0902),

{2,4-Дифтор-3-[гидрокси-(5-изопропенил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метил]