Серосодержащие производные 2,6-диизоборнилфенола



Серосодержащие производные 2,6-диизоборнилфенола
Серосодержащие производные 2,6-диизоборнилфенола
Серосодержащие производные 2,6-диизоборнилфенола
Серосодержащие производные 2,6-диизоборнилфенола
Серосодержащие производные 2,6-диизоборнилфенола
Серосодержащие производные 2,6-диизоборнилфенола
Серосодержащие производные 2,6-диизоборнилфенола
Серосодержащие производные 2,6-диизоборнилфенола

 


Владельцы патента RU 2568437:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к терпенофенолам. Получены новые серосодержащие производные 2,6-диизоборнилфенола формулы I, II и III:

n=0, m=0 (I)

n=1, m=0 (II)

n=1, m=2 (III)

Техническая задача - получение новых серосодержащих изоборнилфенолов. 4 табл.,4 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, к серосодержащим производным терпенофенолов.

В настоящее время среди антиоксидантов и стабилизаторов, используемых в промышленности, широкое распространение получили алкилированные фенолы. Прежде всего, это пространственно-затрудненные фенолы, что обусловлено их способностью эффективно ингибировать окислительную деструкцию широкого спектра органических соединений (от полимеров до липидов), возможностью изменять их свойства в широких пределах варьированием заместителей, малая токсичность позволяет применять их для стабилизации продуктов и материалов, контактирующих с человеком [Рогинский В.А. Фенольные антиоксиданты: Реакционная способность и эффективность. М.: Наука, 1988. 247 с.; Сорокина И.В., Крысин А.П., Хлебникова Т.Б., Кобрин B.C., Попова Л.Н. Роль фенольных антиоксидантов в повышении устойчивости органических систем к свободно-радикальному окислению: аналит. обзор, 1997 / СОРАН; ГПНТБ, Новосибирский ин-т орган. химии. Новосибирск, 1997. 68 с. (Сер. «Экология». Вып. 46); Харлампович Г.Д., Чуркин Ю.В. Фенолы. М., «Химия», 1974. 376 с.].

Терпенофенолы являются физиологически активными веществами [Kukovinets O.S., Zainullin R.A., Kislitsyn M.I. Chemistry of Natural Compounds. 2006. 42 (1), 1-15; Cirri M., Mura P., Corvi Mora P. Int. J. Pharm. 2007, 30, 84; Чукичева И.Ю., Буравлев Е.В., Федорова И.В., Борисенков М.Ф., Кучин А.В. Изв. АН. Сер. хим. 2010, 12, 2220-2224]. Показано, что 2,6-диизоборнил-4-метилфенол обладает комплексным влиянием на гемореологию, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и антиоксидантной, нейропротекторной и ретинопротекторной активностью, поэтому данное соединение перспективно при создании лекарственных средств для профилактики и терапии тромбофилических состояний, синдрома повышенной вязкости крови и эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете [RU №2347561. опубл. 27.02.2009. Бюл. №6; №2351321. опубл. 10.042009. Бюл. №10; №2406488, 20.12.2010; №2406487, 20.12.2010]. Для производных изоборнилфенолов известна противовоспалительная активность [И.Ю. Чукичева, И.В. Федорова, Е.В. Буравлев, А.Е. Лумпов, Ю.Б. Вихарев, Л.В. Аникина, В.В. Гришко, А.В. Кучин. Химия природ, соедин. 402 (2010); E.V. Buravlev, I.Yu. Chukicheva, K.Yu. Suponitsky, Yu.B. Vikharev, V.V. Grishko, A.V. Kutchin, Lett. Org. Chem. 8. 301 (2011)].

Введение функциональных групп в молекулу фенола позволяет расширять спектр применимости фенольных антиоксидантов и увеличивать их эффективность. Структурной основой группы заявляемых соединений является 2,6-диизоборнил-фенол формулы (1), относящийся к классу диалкилированных фенолов. Ближайшими аналогами заявляемых соединений являются производные 3,5-диалкил-4-гидроксибензильного ряда.

Соединения подобного типа - тио(амино)производные 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензильного ряда и серосодержащие эфиры 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты - используются на практике в качестве серосодержащих антиоксидантов [Л.П. Овчинникова, У.Н. Роцкая, Е.А. Васюнина, О.И. Синицина, Н.В. Кандалинцева, А.Е. Просенко, Г.А. Невинский. Биоорганическая химия. 2009, 35, №3, 417-423; Просенко А.Е., Терах Е.И., Горох Е.А., Никулина В.В., Григорьев И.А. Журнал прикладной химии. 2003, №2 (76), 256-260].

В патенте [Просенко А.Е., Гросс М.А., Кандалинцева Н.В., Толстикова Т.Г., Сорокина И.В. / патент RU 2 447 888] описан (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекан как средство для коррекции цитотоксических эффектов паранеопластических процессов и химиотерапии, обладающее противоопухолевой активностью. В работах [Amorati R., Fumo M.G., Menichetti S., Mugnaini V., Pedulli G.F. Electronic and Hydrogen Bonding Effects on the Chain-Breaking Activity of Sulfur-Containing Phenolic Antioxidants // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. P. 6325-6332; Кемелева Е.А., Васюнина Е.А., Синицина О.И., Хомченко А.С., Гросс М.А., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Невинский Г.А. Новые перспективные антиоксиданты на основе 2,6-диметилфенола // Биоорганическая химия. 2008. Т. 34. №4. С. 558-569; Олейник А.С., Куприна Т.С., Певнева Н.Ю., Марков А.Ф., Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Григорьев И.А. Синтез и антирадикальная активность гидроксиарилпропилтиосульфонатов и сульфонатов натрия // Известия академии наук. Серия химическая. 2007, №6, 1094-1101] представлены соединения класса серосодержащих диалкилфенолов, методы их синтеза и антиоксидантные свойства.

Описания заявляемых соединений и их свойств в источниках информации не обнаружено. Технической задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является получение новых серосодержащих изоборнилфенолов формулы I, II и III.

Для решения поставленной задачи получены новые серосодержащие производные 2,6-диизоборнилфенола формулы I, II и III:

n=0, m=0 (I)

n=1, m=0 (II)

n=1, m=2 (III)

Заявляемые соединения представляют интерес в качестве антиоксидантов, а также как фармакологические субстанции.

Синтез заявляемых соединений проводили по известным методикам. Структура полученных соединений подтверждена методами ИК- и ЯМР-спектроскопии. ИК спектры записывали на ИК-Фурье-спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в таблетках с KBr. Спектры ЯМР 1Н и 13С регистрировали на приборе «Bruker Avance II 300» (рабочая частота 300 и 75 МГц) в CDCl3. Соединения формулы I, II и III представляют собой мелкокристаллические порошки. Указанные соединения хорошо растворимы в хлороформе, дихлорметане, этиловом спирте, бензоле, толуоле, диметилсульфоксиде, гексане, нерастворимы в воде.

Для тестирования антиоксидантной и мембранопротекторной активности заявляемых веществ проводили исследования гемолиза эритроцитов в условиях окислительного стресса, индуцируемого пероксидом водорода [Ko, F.N., Hsiao, G., Kuo, Y.H. Protection of oxidative hemolysis bydemethyl diisoeugenol in normal and b-thalassemic red blood cells // Free Radic. Biol. Med. 1997. V. 22. P. 215-222; Lopez-Revuelta A., Sanchez-Gallego J.I., Hermandez-Hernandez A., Sanchez-Yague J., Llanillo M. Membrane cholesterol contents influence the protective effects of quercetin and rutin in erythrocytes damaged by oxidative stress // Chem. Biol. Interact. 2006. V. 161. P. 79-91; Banerjee A., Kunwar A., Mishra В., Priyadarsini K.I. Concentration dependent antioxidant/proxidant activity of curcumin studies from AAPH induced hemolysis of RBCs. Chem. Biol. Interact. 2008. 174 (2), 134-139; Takebayashi J., Chen J., Tai A. A method for evaluation of antioxidant activity based on inhibition of free radical-induced erythrocyte hemolysis. Adv. Protocols in Oxidative Stress, Meth. Mol. Biol. 2010. 594, P. 287-296].

Сущность предлагаемого решения и возможность его осуществления подтверждается примерами, результатами физико-химических и биологических исследований, приведенных в таблицах 1-4.

Пример 1. Бис[(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)метил]сульфид (соединение I). Соединение получено на основе 2,6-диизоборнил-4-бромометилфенола по известной методике [А.Е. Prosenko, Е.I. Terakh, Е.А. Gorokh, V.V. Nikulina, and I.A. Grigor′ev. Synthesis and Antioxidant Properties of Bis[ω-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)alkyl] Sulfides // Russian Journal of Applied Chemistry. Vol. 76, No. 2, 2003, pp. 248-252].

Выход 83%. Порошок бледно-розового цвета, т.пл. 253-255°C; Rf=0.60 (элюент: петролейный эфир-диэтиловый эфир (10:1)). Спектральные характеристики соединения I приведены в таблице 1.

Пример 2. Бис[(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)метил]дисульфид (соединение II), синтезирован по известной методике через S-[(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)метил]изотиурония бромид [Кандалинцева Н.В., Просенко А.Е., Дюбченко О.И., Стоянов Е.С. Синтез галогенидов S-алкилизотиурония по реакции тиомочевины с ω-(4-гидроксиарил)галогеналканами // Журн. орг. химии. 2001. №9 (37). С. 1317-1320; Хомченко А.С. Серосодержащие производные на основе 3-(4-гидрокси(метокси)арил)-1-галогенпропанов и 2,6-диметилфенола: синтез и антиокислительная активность: дис. канд. хим. наук / НГПУ. Новосибирск, 2010. 164 с.]. Выход 87%. Бесцветный порошок, т.пл. 252.3°C с разложением. Rf=0.64 (элюент : петролейный эфир-диэтиловый эфир (10:1)). Спектральные характеристики соединения II приведены в таблице 1.

Пример 3. 1,2-Бис[(3,5-диизоборнил-4-гидроксифенил)метилтио]этан (соединение III) получен на основе 2,6-диизоборнил-4-бромометилфенола по стандартной методике. К 0.2 г (0.5 ммоль) 2,6-диизоборнил-4-бромометилфенола, растворенного в 5 мл ацетона, при перемешивании прибавляли 0.02 мл (0.2 ммоль) (CH2SH)2 и 0.07 мл (0.5 ммоль) Et3N. Процесс вели при кипячении и перемешивании в течение 7 часов. Далее реакционную смесь охлаждали и отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли петролейный эфир, после чего выпадал осадок белого цвета (C2H5)3N·HBr. Осадок фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Выход 68%. Бесцветный порошок, т.пл. 241.7-244.1°C. Rf=0.74 (элюент : петролейный эфир-диэтиловый эфир (10:1)). Спектральные характеристики соединения III приведены в таблице 1.

Пример 4. Исследование антиоксидантной и мембранопротекторной активности и токсичности заявляемых соединений.

Для оценки токсичности, антиоксидантной и мембранопротекторной активности соединений использовали 0.5% (v/v) суспензию эритроцитов лабораторных мышей в фосфатно-солевом буфере (PBS, pH 7.4). Исследуемые вещества предварительно растворяли в ацетоне. Токсичность соединений оценивали (in vitro) по их способности индуцировать гемолиз. Растворы соединений вносили в суспензию эритроцитов и инкубировали при 37°C в течение 5 ч в термостатируемом шейкере Biosan ES-20 (Латвия). Контрольные образцы содержали соответствующий объем ацетона. О наличии цитотоксичности судили по степени гемолиза эритроцитов через 1, 3 и 5 ч инкубации.

Мембранопротекторную и антиоксидантную активность определяли по степени ингибирования Н2О2-индуцированного гемолиза, торможения накопления вторичных продуктов ПОЛ и окисления оксигемоглобина в эритроцитах. С этой целью спустя 30 мин после внесения в суспензию эритроцитов растворов исследуемых соединений инициировали гемолиз раствором пероксида водорода (0.006%). Затем реакционную смесь инкубировали в термостатируемом шейкере при медленном перемешивании и 37°C в течение 5 ч. В качестве эталона сравнения использовали ионол. Каждый час из инкубационной среды отбирали аликвоту, центрифугировали 5 мин (1600 g), степень гемолиза определяли по содержанию гемоглобина в супернатанте на спектрофотометре ThermoSpectromic Genesys 20 (США) при λ 524 нм (Takebayashi, 2010). Процент гемолиза рассчитывали по отношению к полному гемолизу образца (Costa, 2009; Wang, 2010). Содержание вторичных продуктов ПОЛ, реагирующих с 2-тиобрабитуровой кислотой (ТБК-АП), определяли спектрофотометрически (Asakawa, 1980). Для оценки накопления продуктов окисления гемоглобина анализировали спектр поглощения в интервале длин волн 540-640 нм. Содержание различных форм гемоглобина (oxyHb, metHb и ferrylHb) рассчитывали с учетом соответствующих коэффициентов экстинкции (Van den Berg, 1992). Каждый эксперимент проводили в 5-6 повторностях. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета программ Microsoft Office Excel 2007.

Результаты экспериментов приведены в таблицах 2-4.

В результате эксперимента показано, что все исследованные соединения в концентрации 10 мкМ не обладали выраженной токсичностью по отношению к эритроцитам - уровень гемолиза спустя 5 ч инкубации лишь незначительно превышал спонтанный (табл.2). Оценка мембранопротекторной активности на модели Н2О2-индуцированного гемолиза эритроцитов показала, что к числу высокоактивных соединений можно отнести соединение II, ингибирующее H2O2-индуцированный гемолиз на уровне ионола, несколько меньшей активностью отличалось соединение III (табл. 3). Соединения II и III в концентрации 10 мкМ не только препятствуют гибели клеток, но и ингибируют H2O2-индуцированное окисление мембранных липидов и основного белка эритроцитов - гемоглобина (табл. 4), что свидетельствует о наличии выраженных антиоксидантных свойств у данных соединений.

Новые серосодержащие производные 2,6-диизоборнилфенола формулы I, II и III:

n=0, m=0 (I);
n=1, m=0(II);
n=1, m=2(III).



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к диастереомерам изоборнильных соединений структурной формулы (I), где R1=H и изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (IS, 2R, 4R, 1'S, 2'R, 4'R) и (1R, 2S, 4S, 1'R, 2'S, 4'S), где R1=CH3 и изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (IS, 2R, 4R, 1'R, 2'S, 4'S) или изоборнильные фрагменты имеют конфигурацию (IS, 2R, 4R, 1'S, 2'R, 4'R) и (1R, 2S, 4S, 1'R, 2'S, 4'S).
Изобретение относится к способу получения 2,6-диизоборнил-4-метилфенола, который представляет интерес в качестве антиоксиданта и стабилизатора полимерных материалов.

Изобретение относится к способу ингибирования термополимеризации при переработке жидких продуктов пиролиза путем введения в них 3,5-ди(1-адамантил)пирокатехина общей формулы С26Н 34O2 в количестве 0,020-0,030 мас.%.

Изобретение относится к способу получения адамантилсодержащих производных фенола общей формулы где R1=R2=R3 =Ad, (I); R1=R3=Ad, R2=СН 3 (II); R1=R2=Ad, R3=СН 3 (III); R1=OH, R2=R3=Ad (IV), которые могут быть использованы как антиоксиданты органических систем, для ингибирования термополимеризации в производстве олефиновых углеводородов, а также как исходные соединения для получения мономеров эпоксидных смол.

Изобретение относится к способу получения изокамфилфенолов, которые широко используются в различных отраслях промышленности в качестве антиоксидантов и стабилизаторов.

Изобретение относится к равномерномеченному тритием 5-(1,1-диметилгептил)-2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]фенолу формулы I: Данное соединение является аналогом 5-(1,1-диметилгептил)-2-[5-гидрокси-2-(3-гидроксипропил)циклогексил]фенола, который является селективным агонистом каннабиноидных рецепторов.
Изобретение относится к способу получения 2,6-диизоборнил-4-метилфенола, который широко используется в различных отраслях промышленности в качестве антиоксиданта, а также как исходный компонент в синтезе поверхностно-активных и душистых веществ.

Изобретение относится к способу ингибирования термополимеризации при переработке жидких продуктов пиролиза, заключающемуся во введении в пироконденсат 4-метил-2,6-диизоборнилфенола в количестве 0,005-0,025 мас.%.
Изобретение относится к способу алкилирования фенолов, имеющих, по крайней мере, один атом водорода в орто-положении относительно гидроксильной группы терпеновыми циклическими спиртами при нагревании в присутствии катализатора.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где Х=S, SO или SO2, и один из радикалов R1 и R2 представляет собой атом водорода, а другой имеет значения, перечисленные в формуле изобретения, которые используют для депигментации кожи, и/или волос на голове, и/или волосяного покрова и для дезинфекции кожи, к косметическому применению предложенных соединений, а также соединений формулы (I), в которой R1 и R2 могут также одновременно представлять собой атом водорода.

Изобретение относится к новым тиосоединениям, которые могут быть использованы как антиоксиданты для каучуков, и способу их получения. Новое тиосоединение получают в результате осуществления реакции между продуктом алкилирования, полученным из п-крезола и дициклопентадиена, с меркаптаном и параформальдегидом.

Изобретение относится к соединению формулы I где А представляет собой S или Se; В представляет собой Н или ; R1 представляет собой арил, выбранный из следующих структур: R2 представляет собой Н или ; R3 представляет собой Н или С1-С8 алкил; R4 и R5 независимо представляют собой Н или С1-С8 алкил; R6 представляет собой H, С1-С8 алкил, С2-С7 алкенил, щелочной металл или щелочноземельный металл; R 11 и R12 независимо представляют собой Н, С1-С8 алкил или галоген; R21 представляет собой Н, галоген или С1-С7 алкил; m и n независимо представляют собой целые числа, имеющие значения 1-4; р представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; q представляет собой целое число, имеющее значение 1-4; r представляет собой целое число, имеющее значение 1-3; s представляет собой целое число, имеющее значение 1-5; в качестве активатора рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPAR) и его гидрату, сольвату, стереоизомеру и фармацевтически приемлемой соли и к фармацевтической композиции, средству для укрепления мышц, средству для улучшения памяти, терапевтическому средству для лечения деменции и болезни Паркинсона.

Изобретение относится к способу получения N-[3-[(2-метоксифенил)сульфанил]-2-метилпропил]-3,4-дигидро-2Н-1,5-бензоксатиепин-3-амина общей формулы (1), заключающемуся в том, что в нем осуществляют конденсацию промежуточных соединений формул (2) и (3), где R представляет собой метил или предпочтительно 4-метилфенил.

Изобретение относится к новым производным токоферола, токотриенола и другим производным хромана общей формулы I где Х выбран из группы, включающей кислород и азот; Y выбран из группы, включающей кислород, азот и серу, где, когда Y представляет собой кислород или азот, n равно 1, и, когда Y представляет собой серу, n равно 0;R1 представляет собой остаток карбоновой кислоты, карбоксамида, сложного эфира, спирта, амина или сульфата; R2 представляет собой метил; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой метил и R5 выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, карбоксил и сложноэфирный остаток, где, когда Y представляет собой азот, указанный азот замещен группой R6, где R6 представляет собой водород или метил;где, когда Х представляет собой кислород, Y представляет собой кислород и R5 представляет собой фитил, тогда R1 не является бутановой кислотой.

Изобретение относится к новым производным токоферола, токотриенола и другим производным хромана и боковых цепей формулы 1: ,где Х представляет собой кислород; R1 представляет собой группу -С1-10алкилен-СООН, -С1-4алкилен-CONH2, -C1-4 алкилен-СОО-С1-4алкил, -С1-4алкилен-CON(С1-4алкилен-COOH)2, -С1-4алкилен-ОН, -СН2(СН2)2-NH3-CI или -С1-4алкилен-OSO3NH(С1-4алкил)3; R2 и R3 представляют собой водород или метил; R4 представляет собой метил; и R5 представляет собой группу -С7-17 алкил, -СООН, -С7-16-олефиновую группу, содержащую от 3 до 5 этиленовых связей, -С=С-СОО-С1-4алкил или -С1-4алкилен-СОО-С1-4алкил; при условии, что R1 не может являться ни группой -С2-4алкилен-СООН, ни -C1-4 алкилен-CONH2, ни -С1-4алкилен-ОН, когда каждый из R2, R3 и R4 представляет собой метил, а R5 представляет собой -С16алкил, а также к способу лечения клеточно-пролиферативных заболеваний и способу индукции апоптоза клетки.

Изобретение относится к способам получения меркаптанов, конкретно к получению меркаптанов, содержащих в своей структуре фрагмент 2-трет.-бутил- или 2,6 ди-трет.-бутилфенола формулы I: (I) Ia R=С4Н9-трет; n=0 Iб R=C4H9-тpeт; n=3 IВ R=H; n=0, которые применяются в синтезе антиоксидантов, и модификаторов полимеров, а также служат исходными в получении лекарственных средств (ЕР 482342, 1992; Патенты США 5326907, 1994 и 5147893, 1992, С 07 С 69/738; ЕР 190685, 1986).

Изобретение относится к 4,4'-(оксибис(n-фенилентио))дифталонитрилу формулы I, которое можно использовать в качестве компонента связующих для полимерных композиционных материалов - иминоизоиндолохиназолиндионов.

Изобретение относится к способу получения гидрохлорида 2-амино-2-[2-[4-(3-бензилокси-фенилтио)-2-хлорфенил]этил]-1,3-пропандиола или его гидрата, включающий стадии: взаимодействия 4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорбензальдегида и диэтилфосфоноацетата этила в растворителе в присутствии основания с получением этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил] акрилата; восстановления образовавшегося этил 3-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]акрилата при последующих мезилировании, иодинировании и нитровании с получением 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропил-фенилтио]бензола; гидроксиметилирования образовавшегося 1-бензилокси-3-[3-хлор-4-(3-нитропропилфенилтио]бензола формальдегидом с получением 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола; а также восстановления образовавшегося 2-[2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил]-2-нитро-1,3-пропандиола с получением целевого продукта.
Наверх