Способ получения бетулоновой кислоты


 


Владельцы патента RU 2568881:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения бетулоновой кислоты. Способ получения бетулоновой кислоты, заключающийся в том, что бересту экстрагируют метилтретбутиловым эфиром с получением экстракта, содержащего 3,9-12% вес. экстрактивных веществ, полученный экстракт окисляют реактивом Джонса с последующей обработкой реакционной смеси раствором HCl, далее отделенный органический раствор обрабатывают раствором NaOH, фильтруют осадок натриевой соли бетулоновой кислоты, растворяют ее в этаноле, фильтруют, концентрируют и подкисляют фильтрат раствором HCl, сушат с получением целевого продукта при определенных условиях. Вышеописанный способ характеризуется простотой, экономичностью, отсутствием загрязнения окружающей среды органическими веществами, малым количеством водных отходов. 3 пр.

 

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, конкретно к способу получения бетулоновой кислоты.

Бетулоновая кислота (3-оксолуп-20(29)-ен-28-оевая кислота) проявляет разнообразные виды биологической активности, в частности противовирусную [S.Y. Ryu, С.К. Lee, J.W. Ahn, S.H. Lee, O.P. Zee, Archives of Pharmacal Research (1993), 16(4), 339-42], цитотоксическую и антиангиогенную активность [R. Mukherjee, M. Jaggi, P. Rajendran, M.J.A. Siddiqui, S.K. Srivastava, A. Vardhanb A.C. Burman, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 2181-2184]. Бетулоновая кислота используется в качестве синтона для получения производных, обладающих противовоспалительной, противовирусной и антипролиферативной активностью [Т.Г. Толстикова, И.В. Сорокина, Г.А. Толстиков, А.Г. Толстиков, О.Б. Флехтер. Биоорганическая Химия, 2006, т.32, №3, с. 291-307].

Бетулоновую кислоту находят в нативных экстрактах [Н.М.P. Poumale, D. Amadou, Y. Shiono, G. Deccaux, W.F. Kapche, and В.T. Ngadjui, Asian Journal of Chemistry, 2011, vol. 23, #2 p. 525-527; D.N. Vedernikov, V.I. Roshchin, Russian Journal of Bioorganic Chemistry (2012), 38(7), 762-768], однако она наиболее доступна синтетически с использованием методов окисления бетулина, выделяемого из коры берез (Betula). Наиболее распространенной группой препаративных методов получения бетулоновой кислоты является окисление бетулина с использованием соединений шестивалентного хрома.

Известен способ (Мельникова Н.Б., Бурлова И.В., Кислицин А.Н., Клабукова И.Н., Пат. РФ 2428426, от 11.03.2010) окисления бетулина в донорных растворителях (ацетон, пиридин, диметилформамид, диэтиловый эфир) соединениями хрома (оксид хрома, или дихромат калия, или хромат калия, или пиридиний дихромат, или хлорпиридиний хромат) с получением бетулоновой кислоты с использованием ультразвука и нанесенного на подложку окислителя (окись алюминия или силикагель). Недостатком способа является использование дорогостоящей твердой подложки для нанесения окислителя, что не позволяет проводить процесс в укрупненном масштабе.

Известен способ получения бетулоновой кислоты, по которому очищенный бетулин окисляют окисью хрома в среде уксусной кислоты, реакционную смесь разбавляют раствором NaCl, экстрагируют эфиром, обрабатывают эфирный экстракт водным NaOH и отделяют Na соль бетулоновой кислоты фильтрованием [Ле Банг Шон, Каплун А.П., Шпилевский А.А., Андия-Правдивый Ю.Э., Алексеева С.Г., Григорьев В.Б., Швец В.И. // Биоорг. химия, 1998, т.24, №10, с. 787-793].

Недостатками способа являются большой расход растворителя - уксусной кислоты, ее безвозвратные потери при обработке реакционной смеси, кроме этого, по данному способу не предусмотрено восстановление избытка шестивалентного хрома при обработке реакционной смеси.

Известен также способ получения бетулоновой кислоты [Когай Т.И., Кузнецов Б.Н., Пат. РФ 2333916 от 12.03.2007] окислением бетулина реактивом Джонса в ацетоне при 0°C при мольном соотношении бетулина и хромового ангидрида 1:6÷1:7 в течение 20-30 мин. Недостатками способа является использование большого избытка окислителя, что приводит к образованию значительных количеств отходов солей хрома, применение для окисления и обработки широкого набора растворителей: ацетона, серного эфира, этанола, этилацетата, безвозвратные потери ацетона и этанола в виде водных растворов при обработке реакционной смеси.

Наиболее близким аналогом - прототипом настоящего изобретения является способ получения бетулоновой кислоты [N.I. Petrenko, N.V. Elantseva, V.Z. Petukhova, M.M. Shakirov, Е.Е. Shults, and G.A. Tolstikov, Chemistry of Natural Compounds, Vol.38, No. 4, 2002, 331-339], по которому бетулин, содержащий около 5% лупеола, окисляют реактивом Джонса в ацетоне, реакционную смесь обрабатывают метанолом, разбавляют водным раствором HCl и водой, экстрагируют диэтиловым эфиром и после промывок водным NaHCO3 и водой получают натриевую соль бетулоновой кислоты, которую очищают растворением в метаноле и переводят в бетулоновую кислоту.

Недостатками способа-прототипа являются следующие:

- Использование предварительной очистки бетулина для получения бетулоновой кислоты, для чего требуется трудоемкая подготовка субстрата.

- сложность процесса обработки и выделения, т.к. процесс включает многочисленные стадии с применением различных органических растворителей (ацетона, метанола, диэтилового эфира).

- Экономическими и экологическими недостатками способа являются большой расход органических растворителей для подготовки субстрата, проведения реакции и обработки, невозвратные потери ацетона и метанола, смешиваемых с водой при обработке реакционной массы, что в итоге приводит к попаданию органических загрязнений в сточные воды или в атмосферу.

Задачей настоящего изобретения является упрощение и удешевление способа получения бетулоновой кислоты, повышение безопасности и улучшение экологических показателей процесса.

Поставленная задача решается тем, что:

- В качестве органического растворителя для проведения реакции окисления бетулина реактивом Джонса, а также для выделения суммы продуктов и очистки бетулоновой кислоты через соль используют метилтретбутиловый эфир.

- В качестве бетулина для получения бетулоновой кислоты используют смесь экстрактивных веществ бересты (содержащую бетулин и другие экстрактивные вещества) с экстрагентом - метил-третбутиловым эфиром при содержании экстрактивных веществ в смеси 3.9-12% вес.

- Отделение раствора бетулоновой кислоты и побочных продуктов в МТБЭ от неорганических веществ, а также нейтрализация избытка окислителя происходит в результате добавления разбавленного водного раствора неорганической кислоты к реакционной смеси.

- Отделение бетулоновой кислоты от побочных продуктов осуществляют посредством обработки раствора суммы продуктов окисления в МТБЭ водным раствором неорганического основания (NaOH), при этом отделяют осадок натриевой соли бетулоновой кислоты. Натриевую соль бетулоновой кислоты растворяют в спирте и очищают от примесей фильтрацией, фильтрат концентрируют и подкисляют с получением бетулоновой кислоты.

Способ осуществляют следующим образом.

Экстрагируют бересту метилтретбутиловым эфиром (МТБЭ) при нагревании до 50-55°C. Бетулинсодержащий экстракт, полученный в процессе извлечения экстрактивных веществ из бересты МТБЭ, сливают из экстрактора, загружают в аппарат для проведения реакции окисления. Для окисления используют раствор экстрактивных веществ с содержанием сухих веществ ~3,9% в МТБЭ, либо суспензию с содержанием экстрактивных веществ до ~12% (в последнем случае часть МТБЭ отгоняют, до получения суспензии с заданным содержанием экстрактивных веществ). К полученной смеси при охлаждении добавляют реактив Джонса, окисляют бетулин с получением бетулоновой кислоты. По окончании окисления к реакционной смеси добавляют водный раствор соляной кислоты, при этом происходит обратимая деструкция МТБЭ с образованием метанола, который расходуется на восстановление остаточных количеств 6-валентного хрома:

3CH3OH+2CrO3+6H2SO4→2Cr2(SO4)3+3НСООН+9H2O

Процесс разложения МТБЭ является обратимым. По мере расходования шестивалентного хрома в смеси устанавливается равновесие между МТБЭ и продуктами его разложения, накопления метанола в смеси не происходит.

Органический слой, содержащий продукты окисления экстрактивных веществ, растворенные в МТБЭ, отделяют от водного слоя, содержащего соли трехвалентного хрома. Органический слой обрабатывают водным раствором едкого натра и отделяют осадок соли бетулоновой кислоты фильтрованием от МТБЭ раствора нейтральных примесей. Соль бетулоновой кислоты растворяют в этаноле, раствор фильтруют, фильтрат концентрируют, обрабатывают кислотой, выделяют очищенную бетулоновую кислоту. Раствор нейтральных примесей в МТБЭ концентрируют и возвращают отгоны растворителя на стадию экстракции бересты.

Технико-экономические преимущества предлагаемого способа заключаются в следующем:

- Для проведения реакции не применяют смешивающийся с водой растворитель - ацетон (который безвозвратно расходуется по способу-прототипу). В качестве растворителя используют МТБЭ со стадии экстракции бересты, который отделяют вместе с продуктами реакции от неорганических веществ, регенерируют после обработки и возвращают в цикл экстракции.

- Увеличение соотношения субстрат : растворитель по сравнению со способом-прототипом позволяет проводить процесс с большими загрузками в случае использования концентрата экстракта.

- Не требуется добавление алифатического спирта для нейтрализации избытков окислителя. Восстановление избытка шестивалентного хрома происходит метанолом, образующимся при добавлении раствора неорганической кислоты, вызывающего частичное разложение МТБЭ.

- По предлагаемому способу используется несмешивающийся с водой МТБЭ, с которым отделяются продукты от водной фазы, поэтому исключается операция разбавления реакционной смеси водой и отделения продукта реакции. В связи с этим количество водных стоков, содержащих соли хрома, сокращается ~ в 10 раз, что существенно снижает расходы на их обработку.

- По предлагаемому способу экстракцию, окисление бетулина и очистку бетулоновой кислоты через соль осуществляют с использованием одного растворителя - МТБЭ, поэтому исключается использование дополнительного растворителя - серного эфира на стадии очистки.

- Экологические преимущества при реализации процесса по предлагаемому способу заключаются в предотвращении попадания органических растворителей в сточные воды (поскольку для проведения реакции используется растворитель, не смешивающийся с водой).

- Экономические преимущества заявляемого способа заключаются в снижении затрат на использование растворителей (исключение ацетона и серного эфира) при проведении окисления и очистки. Сокращаются эксплуатационные затраты: уменьшено количество операций при подготовке бетулина к окислению и при проведении очистки бетулоновой кислоты. По предлагаемому способу в качестве смеси, содержащей бетулин в органическом растворителе, используют смеси неочищенного экстракта бетулина в МТБЭ, получаемого при экстракции бересты МТБЭ с содержанием сухого вещества 3.9-12% в смеси, поэтому не требуется выделять бетулин из экстракта, проводить его очистку, готовить смесь бетулина с органическим растворителем, снижены затраты на концентрирование экстракта. При выделении бетулоновой кислоты исключается значительное разбавление реакционной смеси водой, использование дополнительного экстрагента (серного эфира) для экстракции продуктов окисления.

Способ иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Экстракция бересты

Воздушно-сухую измельченную бересту (35 кг) в мешках из бязи заливают 350 л метил-третбутилового эфира (МТБЭ) и нагревают подачей пара в рубашку аппарата до температуры ~55°C. Экстракт выдерживают при температуре 50-55°C в течение 4 час, после чего экстракт (250 л) сливают через фильтр и отправляют на установку концентрирования экстракта (аппарат с рубашкой). Операцию экстракции проводят всего 3 раза при добавлении метил-третбутилового эфира (250 л) и выдерживании 4 час при температуре 50-55°C. Вторая и третья порция экстрактов имеют объем ~250 л. При нескольких последовательных загрузках бересты третий экстракт используют для залива на свежую бересту. Экстракты сливают из аппарата, получают рабочий экстракционный раствор. Остаточный МТБЭ со слоя бересты удаляют гидродистилляцией и собирают, используют в процессе экстракции.

Пример 2. Окисление экстракта бетулина 3.9% вес. при -5÷-2°C, получение бетулоновой кислоты.

34.6 л рабочего экстракционного раствора, полученного согласно примеру 1 (содержание экстрактивных веществ ~1 кг ~3.9% вес., весовое соотношение субстрат: растворитель 1:24.9, содержание бетулина в сухом экстракте 84%), загружают в аппарат емкостью 60 л. охлаждают до -5°C. При интенсивном перемешивании прибавляют к суспензии реактив Джонса (2,5 л), поддерживая температуру -5÷-2°C. Смесь перемешивают 4 час при температуре -5÷-2°C.

К смеси при перемешивании прибавляют 10% раствор HCl (20 л), смесь перемешивают 3 час при комнатной температуре, после чего отделяют верхний органический слой. Водный слой экстрагируют МТБЭ (5 л). Органические слои объединяют, промывают водой (2×5 л). К суммарному органическому экстракту добавляют при перемешивании 1,5 л 2,5 М раствора NaOH, образующуюся суспензию перемешивают в течение 1 час.

Соль отделяют фильтрованием на друк-фильтре, промывают МТБЭ, отжимают. Фильтрат концентрируют отгонкой МТБЭ при атмосферном давлении, отогнанный растворитель возвращают в цикл экстракции.

Осадок соли бетулоновой кислоты, снятый с фильтра, растворяют в 10 л этанола, раствор фильтруют, отделяют фильтрованием нерастворимые примеси.

Спиртовый фильтрат, содержащий натриевую соль бетулоновой кислоты, концентрируют до 3 л.

К полученному концентрату соли бетулоновой кислоты добавляют 5% HCl (5 л), суспензию перемешивают, фильтруют.

Осадок на фильтре промывают водой до нейтральной реакции, сушат при 50-65°C до постоянного веса. Получают 0.45 кг бетулоновой кислоты (СОВ 94%) в виде порошка белого цвета. Выход целевого продукта 49% (с учетом содержания бетулина в окисляемом экстракте).

Пример 3. Концентрирование экстракта, окисление концентрата экстракта бетулина 12% вес. при -5÷-2°C, получение бетулоновой кислоты

В аппарат с рубашкой и мешалкой (V=60 л) загружают порцию объемом 40 л экстракционного раствора (раствора бетулина в МТБЭ), полученного согласно примеру 1.

Отгоняют при перемешивании часть МТБЭ подачей теплоносителя в рубашку аппарата, добавляют по мере отгонки порциями экстракционный раствор, полученный согласно примеру 1. В результате отгонки МТБЭ получают концентрат - суспензию 12% вес., содержащую бетулин (2,0 кг, СОВ ~ 84%) и метилтретбутиловый эфир 20 л. Отогнанный МТБЭ возвращают в процесс экстракции бересты.

Концентрат экстракта - суспензию 12% вес., содержащую 20 л МТБЭ и 2 кг бетулина, охлаждают подачей теплоносителя в рубашку аппарата и при перемешивании прибавляют к смеси реактив Джонса (5,2 л), поддерживая температуру -5÷-2°C. Реакционную смесь перемешивают при -5÷-2°C 4 час.

К смеси при перемешивании прибавляют раствор 10% раствор HCl (10 л). Смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре (при этом бетулоновая кислота переходит в органический раствор, происходит восстановление избытка шестивалентного хрома). Верхний органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют МТБЭ (5 л). Органические слои объединяют, промывают водой (2×5 л).

К суммарному органическому экстракту добавляют при перемешивании 2,5 л 2.5М раствора NaOH, образующуюся суспензию перемешивают в течение 1 час.

Осадок соли отделяют фильтрованием, промывают МТБЭ на фильтре, отжимают. Фильтрат МТБЭ, содержащий нейтральные примеси, концентрируют отгонкой МТБЭ при атмосферном давлении, отогнанный растворитель возвращают в цикл экстракции. Осадок соли бетулоновой кислоты, снятый с фильтра, растворяют в 10 л этанола, раствор фильтруют, отделяют фильтрованием нерастворимые примеси.

Спиртовый фильтрат, содержащий натриевую соль бетулоновой кислоты, концентрируют до 3 л. К полученному концентрату добавляют соляную кислоту (5%, 15 л), суспензию перемешивают, фильтруют.

Осадок на фильтре промывают водой до нейтральной реакции, сушат при 50-65°C до постоянного веса. Получают 0,96 кг целевого продукта в виде порошка белого цвета (СОВ 95%). Выход бетулоновой кислоты в расчете на содержание бетулина в окисляемом экстракте составляет ~53%.

Способ получения бетулоновой кислоты, заключающийся в том, что бересту экстрагируют метилтретбутиловым эфиром с получением экстракта, содержащего 3,9-12% вес. экстрактивных веществ, полученный экстракт окисляют реактивом Джонса при температуре -5÷-2°C в течение 4 часов с последующей обработкой реакционной смеси 10% раствором HCl в течение 3 часов, далее отделенный органический раствор обрабатывают 2.5 М раствором NaOH в течение 1 часа, фильтруют осадок натриевой соли бетулоновой кислоты, растворяют ее в этаноле, фильтруют, концентрируют и подкисляют фильтрат 5% раствором HCl, сушат с получением целевого продукта.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения сухого экстракта володушки золотистой. Способ получения сухого экстракта володушки золотистой из травы володушки золотистой, которую после измельчения просеивают для получения однородного материала, экстрагирование проводят путем трехэтапной дробной мацерации с делением экстрагента на равные части, в качестве экстрагента используют раствор этилового спирта в воде, вытяжки, полученные в результате экстракции объединяют, полученную вытяжку очищают центрифугированием, отфильтровывают, сгущают, полученный продукт высушивают с последующим измельчением, просеиванием до однородного сыпучего состояния, при определенных условиях.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к настойке из травы Echinacea, обладающей иммуномодулирующей, иммуностимулирующей, антимикробной, противовоспалительной, противовирусной, активностью и к способу ее получения.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу количественного определения тетрациклических тритерпенов в сырье чаги или препарате чаги.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается способа получения средства, обладающего иммуностимулирующем действием. Способ получения средства, обладающего иммуностимулирующим действием, из корней софоры желтоватой заключается в том, что измельченные корни софоры желтоватой заливают водой, подвергают ультразвуковой обработке, далее смесь нагревают и экстрагируют при постоянном перемешивании, извлечение фильтруют, маточный раствор отбрасывают, шрот заливают водой и экстрагируют, извлечение фильтруют, маточный раствор отбрасывают, далее шрот заливают 90-95% этанолом, подвергают смесь ультразвуковой обработке, после чего смесь экстрагируют дважды, извлечения фильтруют, спиртовые извлечения объединяют и концентрируют, сгущенный экстракт высушивают и измельчают, смешивают с 10% этанолом и оставляют при постоянном перемешивании, нерастворившийся остаток отфильтровывают и высушивают, при определенных условиях.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения противовоспалительного средства. Способ получения противовоспалительного средства из растительного сырья, заключающийся в том, что берут надземную часть Geranium wlassovianum Fisch.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения противовоспалительного средства. Способ получения противовоспалительного средства из травы Geranium pratense Ledeb.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения противовоспалительного средства. Способ получения противовоспалительного средства из надземной части Geranium eriostemon Fisch.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения противовоспалительного средства. Способ получения противовоспалительного средства из надземной части Geranium pratense subsp.

Изобретения относятся к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения вещества; к веществу, обладающему антимикробной, противовирусной и иммуностимулирующей активностью в отношении дендритных клеток, и к фармацевтической композиции, обладающей антимикробной, противовирусной и иммуностимулирующей активностью в отношении дендритных клеток.
Изобретение относится к способу извлечения экдистероидов и флавоноидов из растительного сырья. Способ извлечения экдистероидов и флавоноидов из растительного сырья заключается в экстракции смеси березового гриба чаги и надземной части Silene viridiflora или смеси плодов боярышника кроваво-красного и надземной части Lychnis chalcedonica, взятых в определенном соотношении, водно-спиртовым раствором, полученным путем добавления в этиловый спирт омагниченной воды, для чего добавляемую в спирт воду подвергают предварительному воздействию магнитного поля определенной напряженностью.

Настоящее изобретение относится к композиции для профилактики нарушений моторики ЖКТ или облегчения симптомов этих нарушений. Фармацевтическая композиция для профилактики нарушений моторики ЖКТ или облегчения симптомов этих нарушений, содержащая экстракт листьев Chamaecyparis obtusa в качестве активного ингредиента, полученный способом экстракции сверхкритической жидкостью с использованием диоксида углерода в качестве сверхкритической жидкости, при определенных условиях.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему ноотропным действием. Применение смеси высушенных и измельченных надземной и подземной частей манжетки обыкновенной, взятых в соотношении 1:1, или водного экстракта такой смеси, или водно-этанольного экстракта такой смеси, в качестве средства, обладающего ноотропным действием.

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой твердую порошкообразную косметическую композицию, содержащую интерферированный перламутровый пигмент, имеющий коэффициент отражения видимого света, имеющего длину волны от 540 до 580 нм, 30% или более, объединенный с одним или более веществами, выбранными из полиметилметакрилата, оксида цинка и хлорида алюминия, в количестве от 2 до 8 масс.

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапевтической стоматологии, и касается способа лечения воспалительных заболеваний пародонта, включающего введение в каждый пародонтальный карман верхней и нижней челюстей с помощью шприца с притупленной иглой лечебного геля «Ламифарен» в количестве 0,2-0,3 г.

Изобретение относится к фармацевтике. Описаны способы повышения общей физической работоспособности спортсменов скоростно-силовых видов спорта с различными уровнями исходной физической подготовки.

Заявленная группа изобретений относится к применению 2,3-дигидроксипропилдодеканоата для лечения себореи. Предложены: применение 2,3-дигидроксипропилдодеканоата для лечения себореи, противосеборейная композиция и способ косметического лечения себореи.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству готовых лекарственных форм, в частности лекарственных препаратов от кашля для детей в виде порошка для приготовления микстуры.

Изобретение относится к клинической медицине и предназначено для выявления предрасположенности к раку и его первичной профилактики. Сущность изобретения состоит в том, что способ выявления предрасположенности к раку включает проведение исследования клеточного иммунитета по основным субпопуляциям лимфоцитов по CD-маркерам: a) CD3+; б) CD4+; в) CD8+; г) CD16+; д) CD56+, а способ первичной профилактики рака включает применение комплексных растительных препаратов «Капли Плетнева», которые восстанавливают метаболизм и энергообеспечение тканей и органов, содержащих β-каротин, витамины Р, С, РР, урсоловую кислоту, хлорофилл.

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой способ коррекции эстетических и возрастных проблем кожи, включающий последовательную обработку кожи лица, шеи и линии декольте косметическими средствами путем проведения демакияжа кожи очищающим молочком, с последующим глубоким очищением и эксфолиацией рогового слоя фруктовыми кислотами, гликолевым пилингом и постпилинговой нейтрализацией и постпилинговым уходом, отличающийся тем, что пилинг осуществляют поэтапно, причем на первом этапе кожу обрабатывают смесью крема - эксфолианта с 12% сывороткой альфа гидроксидных кислот в соотношении 3:2 и выдерживают на коже 3-4 минуты, на втором этапе на обезжиренную кожу наносят 25% миндально-яблочный пилинг, который выдерживают на коже в течение 10-15 минут, на третьем этапе на ранее обработанную кожу наносят от 1 до 6 слоев 50% гликолевой кислоты с выдержкой каждого слоя 5-6 минут с последующей нейтрализацией кожи.

Изобретение относится к области медицины и предназначено для химиопрофилактики канцерогенеза печени и пищевода у экспериментальных животных. Способ включает введение диэтилнитрозамина с питьем в дозе 100 мг/л в течение 4 месяцев.

Изобретение относится к новым производным 1,3-диоксоиндена структурной формулы 1, которые могут быть использованы для профилактики или лечения вирусного заболевания, вызываемого пикорнавирусом.
Наверх