Улучшенный способ получения литиевых солей оксибензойных кислот и их карбоксилированных амидов

Изобретение относится к улучшенному способу получения литиевых солей карбоксилированных амидов гидроксибензойных кислот, применяющихся в производстве лекарственных средств и других органических продуктов. Способ заключается во взаимодействии карбоксилированных амидов гидроксибензойных кислот с гидроксидом лития, причем процесс ведут в среде кипящего бензола с азеотропной отгонкой воды в течение 1,0-1,5 ч. Конечный продукт выделяют фильтрованием и промывкой растворителем. Такой способ позволяет получить литиевую соль с содержанием основного вещества не менее 99,0 мас.% и выходом не ниже 96%. 4 пр.

 

Известно, что литий подавляет симпатическую активность и ослабляет действие катехоламинов, активирует моноаминооксидазу и усиливает внутринейрональный метаболизм катехоламинов, уменьшает чувствительность адренергических и дофаминовых рецепторов, обладает способностью предотвращать повышенную чувствительность дофаминовых рецепторов, возникающую при лечении нейролептиками, в частности галоперидолом (RU 2477722).

Также известен способ получения соли лития гидроксипиронкарбоновой кислоты взаимодействием раствора кислоты с раствором карбоната лития или раствор гидроксида лития (0,2 н, 80±2°C) добавляют при помешивании (RU 2477722). В патенте отсутствуют данные о качестве полученной соли, а также авторы не дают описания выделения соли из водного раствора.

Известен синтез литиевой соли 1-адамантанкарбоновой кислоты, который осуществляют взаимодействием карбоната лития с 1-адамантанкарбоновой кислотой при кипячении в течение двух часов, в качестве исходного производного лития могут быть применены также гидрат окиси или окись лития. Однако литиевая соль 1-адамантанкарбоновой кислоты получается в виде дигидрата (SU 1367194).

Известен способ получения аммониевых или щелочных солей ди- и трикарбоновых кислот для фотографических процессов реакцией ди- или трикарбоновой кислоты или их ангидридов с аммоний и/или щелочнометаллическим бикарбонатом в твердой фазе при температуре 40-100°C с использованием полимеров (ЕР 1284254 А1). Недостатком этого способа является дороговизна используемых реагентов и аппаратуры.

Известны способы получения литиевой соли салициловой кислоты путем ее взаимодействия с гидроксидом лития в водном растворе. После завершения реакции салицилат лития выделяют добавлением соответствующего растворителя, в котором соль не растворяется (RU 2009/0148541 А1). К недостаткам этого метода можно отнести то, что полученная соль подвергается гидролизу, что ведет к уменьшению выхода соли.

Наиболее близким к предлагаемому способу является известный способ получения солей щелочных металлов производных салициловой кислоты путем взаимодействия производного салициловой кислоты с щелочью в водно-органической среде (диоксан-вода). Недостатком способа является нетехнологичность процесса, связанная с продолжительностью в 7 часов и необходимостью обработки эфиром, сушкой сульфатом натрия и последующим концентрированием (US 3950320).

Соединение N-салицилоилглицин (салицилуровая кислота, 2-гидроксигиппуровая кислота, salicyluric acid, CAS 207-661-6) повышает антикоагулирующий эффект аспирина (US 5389621) и обладает терапевтическим эффектом при лечении воспалительных процессов (US 4287190). Ее литиевая соль имеет существенные отличия от известных солей лития, применяющихся в медицинской практике, в частности карбоната лития, проявляющего седативное действие. Получение салицилуровой кислоты в виде водорастворимой литиевой соли не только увеличивает биодоступность салицилуровой кислоты, но и открывает новые возможности использования ее литиевой соли в медицине и фармации в качестве ноотропного препарата, характеризующегося широтой терапевтического действия в сравнении с известными аналогами (RU 2495867). Появление новой активности у дилитиевой соли салицилуровой кислоты представляет особый интерес для характеристики фармакологической активности солей лития. Так карбонат лития проявляет не ноотропное, а седативное действие.

Задачей настоящего изобретения является разработка более совершенного способа получения литиевых солей органических кислот, по которому возможно получать экологически чистые литиевые соли с содержанием основного вещества не менее 99,0 мас.% и выходом не ниже 96%. Индивидуальность полученных литиевых солей доказывали с помощью хроматографического метода ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Perkin Elmer модели 1020 LCPLUS, детектор УФ-диодная матрица. Содержание металла в синтезированных соединениях определялось на спектрофотометре Shimadzu АА-670. Температуры плавления определяли капиллярным методом на приборе Stuart SMP-30 при скорости нагрева 10°C/мин.

Пример 1. Синтез салицилуровой, 3-гидроксигиппуровой (CAS 1637-75-8), 4-гидроксигиппуровой (CAS 2482-25-9) кислот может быть осуществлен по методике, описанной в статье [Диванян Н.М., Казарян Л.Х., Галстян Л.Х. Синтез и противовоспалительная активность некоторых амидов салициловой кислоты - производных α-аминокислот. Хим.-фарм. журнал. 1978. Т XII, №9. С. 45-48].

Пример 2. Дилитиевая соль салицилуровой кислоты. Для получения дилитиевой соли N-салицилоилглицина в реакторе, снабженном насадкой Дина-Старка, смешивают 4,8 г (200 ммоль) гидроксида лития, 100 г бензола и 19,5 г (100 ммоль) N-салицилоилглицина (салицилуровая кислота). Реакционную смесь перемешивают в течение 60-90 минут при температуре 80-82°C. Температурный режим обусловлен температурой кипения бензола. Азеотропная смесь бензол-вода, образующаяся в ходе реакции нейтрализации, отводится из реакционной среды с помощью насадки Дина-Старка, что исключает возможный гидролиз соли и образование гидратов.

После охлаждения продукт отделяют фильтрованием, промывают небольшим количеством растворителя и сушат до постоянной массы. Получают белое кристаллическое вещество (C9H7Li2NO4, 19,87 г, 96%) с температурой плавления 205-207°C и чистотой 99,1% (ВЭЖХ).

ААС (атомно-абсорбционная спектрофотометрия): содержание лития: рассчитанное: 6,71%; обнаруженное: 6,70%.

Пример 3. Дилитиевая соль 3-гидроксигиппуровой кислоты. Получают белое кристаллическое вещество (C9H7Li2NO4, 19,91 г, 98%) с температурой плавления 202-204°C и чистотой 99,8% (ВЭЖХ).

ААС (атомно-абсорбционная спектрофотометрия): содержание лития: рассчитанное: 6,71%; обнаруженное: 6,72%.

Пример 4. Дилитиевая соль 4-гидроксигиппуровой кислоты. Получают белое кристаллическое вещество (C9H7Li2NO4, 19,89 г, 96%) с температурой плавления 234-236°C и чистотой 99,8% (ВЭЖХ).

ААС (атомно-абсорбционная спектрофотометрия): содержание лития: рассчитанное: 6,71%; обнаруженное: 6,73%.

Способ получения литиевых солей карбоксилированных амидов гидроксибензойных кислот путем их взаимодействия с гидроксидом лития, отличающийся тем, что процесс ведут в среде кипящего бензола с азеотропной отгонкой воды в течение 1,0-1,5 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного (C1-C8)алкила, -COR5 и -CO2R6; R1 и R2 также могут циклизоваться с образованием замещенного или незамещенного 4-, 5- или 6-членного кольца, выбранного из морфолина, пиперидина, пирролидина, пиперазина, азетидина, 4-метилпиперазина; R3 представляет собой нитро или нитрозо; R4 выбран из группы, состоящей из этинила, пропинила или циано; R5 выбран из группы, состоящей из незамещенного (C1-C8)алкила или незамещенного арила; R6 представляет собой незамещенный (C1-C8)алкил.

Изобретение относится к способу получения производного ароматического амида карбоновой кислоты, представленного приведенной ниже формулой (2), и новому промежуточному соединению для применения в данном способе, представленному формулой (1).

Изобретение относится к способу получения высокофторированных карбоновых кислот и их солей, а также их веществ-предшественников, включающему воздействие на высокофторированный олефин, имеющий общую формулу (I): производной муравьиной кислоты в соответствии с общей формулой (II): в присутствии радикального инициатора для образования вещества-предшественника карбоновой кислоты в виде О-эфиров, S-эфиров либо амидного аддукта общей формулы (III): и, необязательно, в случае получения кислоты, гидролиз аддукта формулы (III) для того, чтобы образовать карбоновую кислоту или ее соли с общей формулой (IV):, где в формулах (II) и (III) R представляет собой остаток O-M+, S-M+, OR′ или SR′ или NR′R″, где R′ и R″ являются независимыми друг от друга линейными или разветвленными либо циклическими алифатическими остатками, которые содержат по крайней мере один атом углерода и которые не имеют альфа-Н-атом, где альфа-Н-атом представляет собой атом водорода, который связан с атомом углерода, связанным с О, S или N в группах OR′, SR′ или NR′R″, и где в формулах (I), (III) и (IV) Rf представляет собой Н либо перфторированный или фторированный линейный или разветвленный алкильный остаток, который может содержать один или несколько катенарных атомов кислорода, и n составляет 1 или 0, m представляет собой число от 0 до 6, а М+ представляет собой катион.

Изобретение относится к области органической химии, а именно, к способу получения функционально замещенных фуллеренов, которые могут найти применение в качестве высокоактивных исходных веществ в синтезе лекарственных препаратов нового поколения для лечения опасных заболеваний человека.

Настоящее изобретение относится к способу непрерывного получения водного раствора бетаина формулы (I), в которой n равно 1, 2 или 3, R1 и R2 означают прямолинейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, R означает прямолинейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 3 до 30 атомов углерода, или группу -A-NH-CO-R3, где R3 означает прямолинейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую от 3 до 30 атомов углерода, и А означает углеводородную прямолинейную или разветвленную двухвалентную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, необязательно замещенную гидроксильной группой, предпочтительно выбранную из групп -CH2-CH2-CH2- и -CH2CHOH-CH2-.

Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (2-а), где соединение формулы (2-а) предпочтительно отвечает формуле (2),и где R1 представляет собой (C1-C7)алкил, предпочтительно, метил, или (C6-C10)арил, предпочтительно, фенил, включающий взаимодействие соединения формулы (1-а), где соединение формулы (1-а) предпочтительно отвечает формуле (1), и где R1 отвечает определению для соединения формулы (2-а), с водой с целью получения соединения формулы (2-а).

Изобретение относится к способам получения соединения формулы (I) из соединений формулы (III) или (X). Предложенный региоселективный способ позволяет регулировать образование пара-замещенного продукта, дает возможность осуществления реакций в непрерывном режиме без необходимости предусматривать стадии очистки для отделения изомеров.

Изобретение относится к одностадийному способу получения соединения формулы (III), в которой R1 представляет собой (С1-С7)алкил или замещенный или незамещенный (С6-С10)арил, такой как фенил или пара-хлорфенил.

Изобретение относится к новым производным аминоалканолов, которые могут быть использованы для изготовления лекарства, которое применяется при профилактике, предотвращении и/или лечении заболеваний или симптомов неврологического происхождения, в частности эпилепсии.

Изобретение относится к способу получения соединения Формулы k1 или k2, где m имеет значение 0 или 1; n имеет значение от 0 до 3; Ar представляет собой: арил или гетероарил, каждый из которых может быть возможно замещенным и иметь в качестве заместителей галогено, C1-6алкил, С1-6алкокси, циано, гидрокси, С1-6алкилсульфонил или галогено-C1-6алкил; Y представляет собой -O-; -S(O)p- или -N-Ra, где p имеет значение от 0 до 2 и Ra представляет собой атом водорода или C1-6алкил; и R1 представляет собой галогено, С1-6алкил, С1-6алкокси или галогено-C1-6алкил.

Изобретение относится к способам получения соединений формулы 1 и 1А. Способ получения соединений формулы 1 включает (А) взаимодействие соединения формулы 2 с N,N′-карбонилдиимидазолом (связующим реагентом) в полярном апротонном не смешивающемся с водой растворителе, затем добавляют соль формулы 3 в присутствии основания, полученного из связующего реагента, с получением соединения формулы 4; на стадии (В) проводят взаимодействие промежуточного соединения формулы 4 с водородом в присутствии катализатора гидрогенолиза с получением соединения формулы 1. Способ получения солей формулы 1А, где X представляет собой Cl, Br, CF3CO2, CH3SO3, (SO4)1/2 или (PO4)1/3, включает (А1) взаимодействие трет-бутоксикарбонилглицина с N,N′-карбонилдиимидазолом (связующим реагентом) в полярном апротонном не смешивающемся с водой растворителе, затем добавляют соль формулы 3 в присутствии основания, полученного из связующего реагента, с получением соединения формулы 7; на стадии (В1) проводят взаимодействие промежуточного соединения формулы 7 с кислотой НХ с получением соединения формулы 1А. Технический результат - усовершенствованные способы получения N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида и его солей, которые используют в синтезе 4-ацетил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталинкарбоксамида. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 16 пр. , , ,

Изобретение относится к способу синтеза лакосамида, активного ингредиента, используемого для лечения нейфропатий. Способ осуществляют путем (а) гидроксиметилирования соединения формулы V с получением соединения формулы формулы VI; (b) гидролиза соединения формулы VI с получением соединения формулы VII; (c) реакции солеобразования соединения формулы VII с 2-(S)-хлорминдальной кислотой (HX*) в органическом растворителе с получением смеси диастереоизомеров VIII; (d) разделения смеси диастереоизомеров VIII с получением соли IX; и (е) превращения соли IX в лакосамид. Гидроксиметилирование (а) осуществляют путем проведения реакции соединения формулы V с алкилирующим агентом в присутствии основания, при температуре в диапазоне от 20°C до 40°C. Гидролиз (b) осуществляют в присутствии неорганической кислоты, предпочтительно соляной кислоты. Разделение (d) смеси диастереоизомеров VIII осуществляют путем преципитации из смеси, по меньшей мере, одного апротонного органического растворителя и, по меньшей мере, одного протонного растворителя. Стадию (е) осуществляют в присутствии ацилирующего агента, по меньшей мере, в одном органическом растворителе, предпочтительно неполярном растворителе, необязательно смешанном с водой. Также изобретение относится к промежуточным соединениям, представленным формулами VIII и XI. Технический результат - получение лакосамида за счет разделения рацемической смеси лакосамида и энантиомерной очистки R-энантиомера. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 6 пр.

Изобретение относится к цинхонидиновой соли формулы (XXa), к способу ее получения, применению в качестве промежуточного соединения при получении соединения (VIII) и к способу получения соединения (VIII) из соединения формулы (XXa). Технический результат - новое промежуточное соединение формулы (XXa) для синтеза макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита С (HCV). 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 6 пр.
Наверх