Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv



Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv
Способы и промежуточные соединения для получения макроциклических ингибиторов протеазы hcv

Владельцы патента RU 2628081:

ЯНССЕН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

Изобретение относится, в частности, к усовершенствованному способу получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разделения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает: a) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли соединения (V), и b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, при этом бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе; c) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b); что в общих чертах представлено на следующей реакционной схеме. Заявленные способы предусматривают возможность производства больших количеств активного ингредиента на основе способов, которые обеспечивают продукт с высоким выходом и с высокой степенью чистоты. 18 н. и 4 з.п. ф-лы, 41 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к синтезу и промежуточным соединениям для синтеза макроциклических ингибиторов протеазы вируса гепатита С (HCV).

Уровень техники

Вирус гепатита С (HCV) является главной причиной хронического гепатита, который может развиться в фиброз печени, приводящий к циррозу, конечной стадии заболевания печени, и к НСС (гепатоцеллюлярная карцинома), что делает его главной причиной пересадки печени. Современная анти-HCV терапия, основанная на пегилированном интерфероне-альфа (IFN-α) в комбинации с рибавирином, имеет ограниченную эффективность, значительные побочные эффекты и плохо переносится многими пациентами. Это побуждает к поиску более эффективного, более удобного и лучше переносимого лечения.

Репликация генома HCV опосредуется рядом ферментов, среди которых находится сериновая протеаза NS3 HCV и ее ассоциированный кофактор, NS4A. Описаны различные средства, которые ингибируют этот фермент. Публикация WO 05/073195 раскрывает линейные и макроциклические ингибиторы сериновой протеазы NS3 с центральным замещенным пролиновым остатком, а публикация WO 05/073216 - с центральным циклопентановым остатком. Среди них макроциклические производные являются привлекательными из-за их заметной активности против HCV и привлекательного фармакокинетического профиля.

Публикация WO 2007/014926 описывает макроциклические циклопентановые и пролиновые производные, в том числе соединение формулы I, со структурой, представленной далее. Соединение формулы I является очень эффективным ингибитором сериновой протеазы HCV, и особенно привлекательно с точки зрения фармакокинетики. Благодаря своим благоприятным свойствам оно было выбрано в качестве потенциального кандидата для разработки лекарственного средства против HCV. Соответственно существует необходимость производства больших количеств такого активного ингредиента на основе способов, которые обеспечивают продукт с высоким выходом и с высокой степенью чистоты. В публикации WO 2008/092955 описаны способы и промежуточные соединения для получения соединения формулы I.

В соответствии с публикацией WO 2007/014926 соединение формулы I может быть получено исходя из бициклического лактона карбоновой кислоты, обозначенного как соединение 39 в примере 4, или в общем описании этой ссылки как соединение 17b, или как соединение VII в настоящем описании и в формуле изобретения. Карбоновую кислоту в бициклическом лактоне карбоновой кислоты сочетают с N-метилгекс-5-ениламином 38, после чего следует раскрытие лактона до 4-гидроксициклопентанового производного 41. Последнее производное 41 затем сочетают с аминоциклопропилкарбоксильным эфиром до диамида циклопентандикарбоновой кислоты 43, который сочетают с хинолином 36 по реакции образования простого эфира Мицуноби (Mitsunobu), которая включает инверсию у несущего гидрокси-группу атома углерода. Полученное промежуточное соединение 44 подвергают циклизации по реакции метатезиса до макроциклического производного, в котором сложноэфирную группу гидролизуют и сочетают с циклопропилсульфониламидом, получая целевой конечный продукт формулы I. Такие реакции проиллюстрированы на приведенной ниже схеме, в которой R представляет собой С1-4-алкил, а в примере 4 заместитель R представляет собой этил.

Энантиомерно чистый бициклический лактон 39 получают исходя из энантиомера 3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона, обозначенного как (17а) в публикации WO 2007/014926. Последний получают, как описано в публикации Rosenquist el al., Acta Chemica Scandinavica 46 (1992), 1127-1129. Рацемический метиловый эфир циклогександикарбоновой кислоты синтезируют по реакции Дильса-Альдера 3-сульфолена и диметилфумарата, после чего следует окислительное расщепление двойной связи, циклизация и декарбоксилирование, приводящие к диметиловому эфиру (±)-4-кетоциклопентандикарбоновой кислоты. Разрешение последнего путем гидролиза с использованием эстеразы свиной печени приводит к соответствующей (+)-монокислоте и (-)-диэфиру, который представляет собой промежуточное соединение (17а) публикации WO 2007/014926.

После удаления (+)-монокислоты диэфир транс-(3R,4R)-3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона (17а) превращают в бициклический лактон 17b (также обозначаемый как соединение VII, см. выше), вначале путем восстановления кето-группы в спирт, после чего следует гидролиз сложных эфиров и образование лактона.

Методика синтеза для получения соединения I, описанная в публикации WO 2008/092955, начинается с промежуточного соединения D, где сложноэфирную группу гидролизуют и сочетают со сложным эфиром циклопропиламинокислоты С. Полученное промежуточное соединение В циклизуют по реакции олефинового метатезиса до макроциклического сложного эфира А, который гидролизуют и сочетают с циклопропилсульфониламидом до конечного продукта I. Такие реакции представлены в общих чертах на приведенной ниже реакционной схеме. В этой и в следующих реакционных схемах R представляет собой С1-4-алкил, в частности, R представляет собой этил. R1 представляет собой С1-4-алкил, в частности, R1 представляет собой метил или этил.

Промежуточное соединение D, в свою очередь, получают, начиная с гидроксициклопентилового бис-эфира формулы Н1, или:

(а) взаимодействием Н1 с тиазолил-замещенным хинолинолом Е с получением хинолинилоксициклопентилового бис-эфира формулы К, после чего следует расщепление группы бензилового эфира до монокарбоновой кислоты J, которую, в свою очередь, сочетают с N-метилгексенамином с образованием промежуточного соединения D; или

(b) расщеплением бензилового эфира в соединении Н1 до монокарбоновой кислоты G, сочетанием последней с N-метилгексенамином с получением гидроксициклопентиламида F, который, в свою очередь, вводят в реакцию с соединением E, получая в результате соединение D; что показано в общих чертах на приведенной ниже реакционной схеме:

Каждый R1 на схеме принимает определенные выше значения, и Bn означает бензил.

Публикация WO 2008/092955 также описывает методики получения промежуточного соединения Н1, начиная с 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты О, путем восстановления кето-группы в спиртовую группу, в результате получают 4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновую кислоту N, которую, в свою очередь, циклизуют до бициклического лактона М. Этерификация карбоксильной группы в последнем дает бензиловый эфир лактона L, где лактон раскрывают реакцией переэтерификации в присутствии С1-4-алканола, получая в результате промежуточное соединение Н, которое разрешают по его энантиомерам Н1 и Н2; что показано в общих чертах на приведенной ниже реакционной схеме:

Недостаток описанного выше способа состоит в том, что он включает разрешение энантиомеров соединения Н с помощью хиральной колоночной хроматографии, обременительной процедуры, которую трудно проводить при крупномасштабном производстве. Другой недостаток состоит в том, что разрешение имеет место на последней стадии синтеза, в результате чего половина структурного блока соединения Н выбрасывается. Присутствие различных хиральных центров в соединении формулы I и его предшественниках представляет собой особую проблему в том, что энантиомерная чистота является существенной для того, чтобы иметь продукт, который приемлем для терапевтического применения. Следовательно, способы получения соединения D должны приводить к продуктам приемлемой энантиомерной чистоты без применения обременительных методик с потерей значительных количеств нецелевых стереоизомерных форм.

В публикации Honda et al., Tetrahedron Letters, Vol. 22, № 28, pp. 2679-2682, 1981, описан синтез (±)-брефелдина А, с использованием следующих исходных материалов:

Синтез Honda с соавторами начинается от dl-транс-4-оксо-циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты 2, которую этерифицируют до соответствующего метилового эфира 3 и восстанавливают с помощью никеля Ренея до спирта 4. Частичный гидролиз соединения 4 до монокарбоновой кислоты и бензилирование с помощью бензилбромида дает преимущественно диастереоизомер 5, а именно диастереоизомер, где гидрокси-группа и бензильная сложноэфирная группа находятся в цис-положении. Последний сложный эфир 5 в публикации Honda с соавторами и соединение Н, оба, являются рацематами, но являются диастереоизомерами друг друга, более точно эпимерами по атому углерода № 4, несущему гидрокси-группу. Соединение Н1 является одним из двух энантиомеров, полученных путем отделения от рацемического соединения Н. Другим энантиомером является соединение Н2.

Бициклический лактон (17b) представляет собой значимый структурный блок в синтезе соединения формулы I. Обнаружение пути синтеза для получения этого лактона с хорошим выходом и высокой энантиомерной чистотой является желаемой для достижения целью. Настоящее изобретение предлагает способ получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты, которая может быть легко превращена в бициклический лактон (17b).

Способы настоящего изобретения имеют преимущество в том, что они приемлемы для крупномасштабного производства. Обременительные стадии очистки, в особенности с помощью хроматографии, исключены.

Описание изобретения

Обзор структур, описанных в данном описании и в формуле изобретения.

Соединение, номер Структура
II
III
IV

V
VI
VII идентично с
VIII
IX идентично с
X
Quin
XI

XII
XIII
XIV
XV
XVI
XVII идентично с
XVIII

XIX
XX
XXI
XXII

TCT
2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин цианурхлорид
CDMT
Хлордиметокситриазин
DCMT
Дихлорметокситриазин
DMTMM
N-(3,5-диметокситриазинил)-N-метилморфолиний-хлорид

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разрешения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает:

(а) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином, с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (V), и

(b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, тогда как бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе;

(с) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b).

Этот способ в общих чертах представлен на приведенной ниже реакционной схеме:

Изобретение также относится к промежуточному соединению соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с бруцином (1:2), имеющей структуру III, и соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1R,2S)-(-)-эфедрином (1:2), имеющей структуру IV.

Бруциновая соль III может быть получена путем смешения бруцина и транс-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты в присутствии растворителя, нагревания смеси до тех пор, пока все твердые вещества не растворяться, и обеспечения возможности смеси охладиться, в результате чего бруциновая соль кристаллизуется.

Растворителями являются спирты, такие как метанол или этанол, и водные спирты, такие как водный метанол или этанол. Интерес представляют смеси спирт/вода с небольшим количеством воды, например, с содержанием воды в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 20%, или от приблизительно 5 до приблизительно 10% (масс./масс.). В частности, можно использовать смесь вода/метанол с содержанием воды в интервале от приблизительно 5 до приблизительно 10%, например, приблизительно 5% (масс./масс.). В одном варианте осуществления готовят смесь водного спирта и бруцина и слегка нагревают до температуры в интервале от приблизительно 30 до приблизительно 50°С, например, до приблизительно 40°С, после чего добавляют раствор транс-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты. Полученную смесь нагревают до тех пор, пока все твердые вещества не растворяться, в частности, путем нагревания при температуре кипения с обратным холодильником. Затем смеси дают охладиться, предпочтительно медленно, до комнатной температуры. Образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают. Они могут быть перекристаллизованы, например, из воды.

Аналогично может быть получена (1R,2S)-(-)-эфедриновая соль IV, но вместо водных спиртов могут быть использованы водные кетоны, такие как водный ацетон. Интерес представляют смеси ацетон/вода с небольшим количеством воды, например, с содержанием воды в интервале от приблизительно 2 до приблизительно 25%, или от приблизительно 10 до приблизительно 20% (масс./масс.), например, приблизительно 16% (масс./масс.).

Разрешение может быть осуществлено с помощью (1S,2R)-(+)-эфедрина с получением (1S,2R)-(+)-эфедриновой соли (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (2:1) в виде белого твердого вещества.

Разрешение транс-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты также предпринимали с помощью цинхонидина с получением цинхонидиновой соли (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (1:2), выделяемой в виде твердого вещества.

Разрешение также предпринимали с помощью цинхонина, однако соль, в ее рацемической форме, может быть выделена только в виде стекловидного твердого вещества.

Разрешение также предпринимали с помощью никотина, и снова неуспешно, так как соль транс-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты была выделена в виде масла.

Бруциновая и (1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты может быть превращена в свободную кислоту формулы II. На первой стадии бруцин и (1R,1S)-(-)-эфедрин удаляют обработкой водных суспензий соли основанием, например, гидроксидом аммония. Это предпочтительно проводят при повышенной температуре, например, при температуре, которая находится в интервале от 60 до 100°С, например, при 80°С. Охлаждение до комнатной температуры приводит к кристаллизации твердого бруцина, который может быть выделен фильтрованием. Обработка оставшегося раствора может быть проведена упариванием досуха и повторным растворением остатка в воде. К этому раствору добавляют кислоту, например, HCl, получая при осаждении (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновую кислоту. Полученное твердое вещество может быть отфильтровано и промыто холодной водой.

Также может быть получена и выделена бис-соль щелочного металла.

Выделенный бруцин может быть высушен и перекристаллизован из смеси вода-этанол (50:50), чтобы очистить бруцин, который может быть использован повторно при разрешении.

В другом аспекте (R,R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновую кислоту II, полученную описанным выше способом, или бруциновую соль III, или (1R,2S)-(-)-эфедриновую соль (IV) используют в качестве исходного материала в способе получения бициклического лактона (VII) путем восстановления кето-группы до спиртовой группы, получая 4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновую кислоту (VI), которую циклизуют до лактона (VII).

Рацемическая 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновая кислота V в качестве исходного материала может быть получена, как описано выше в разделе изобретения «Уровень техники». Восстановление кето-группы в гидрокси-группу, соединения II до соединения VI, может быть осуществлено с использованием подходящего восстановителя, в частности, с помощью водорода в присутствии металлического катализатора, например, родия на угле или на оксиде алюминия или никеля Ренея, в инертном растворителе, например, в водной среде, такой как вода, в присутствии основания, например, NaOH, KOH, или органического основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин или основание Ханига (диизопропилэтиламин).

Полученная 4-гидроксициклопентан-1,2-дикарбоновая кислота VI может быть превращена в соль, например, бис-соль третичного амина, такую как бис(триэтиламинная) соль, или бис-соль щелочного металла, такую как бис-натриевая или бис-калиевая соли.

Промежуточное соединение VI может быть подвергнуто циклизации с образованием лактона VII по реакции с хлорформиатом, например, этил- или метилхлорформиатом. Эту реакцию можно провести в инертном для реакции растворителе, таком как кетон, в особенности ацетон, или простой эфир, такой как ТГФ, или MeТГФ, или ацетонитрил. Может быть добавлено основание, например, третичный амин, такой как триэтиламин или N-метилморфолин (NMM). В альтернативном варианте осуществления лактон-образующим агентом является 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (TCT) или его производное.

В конкретном варианте осуществления промежуточное соединение II превращают в 4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновую кислоту VI по реакции восстановления, описанной выше, которая циклизует лактон VII с использованием триазинового производного, по методике «одного горшка» без выделения промежуточных продуктов. Соединение VI получают в воде после стадии восстановления, к которой может быть добавлен органический со-растворитель на второй стадии, например, ацетон, метилэтилкетон (МЕК), тетрагидрофуран (ТГФ) или 2-метилтетрагидрофуран (МеТГФ). Триазиновые производные для этой реакции включают такие агенты, как 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (TCT), хлордиметокситриазин (CDMT), N-(3,5-диметокситриазинил)-N-метилморфолинийхлорид (DMTMM) или дихлорметокситриазин (DCMT). Такая реакционная последовательность дает простую, короткую и экономичную методику получения лактона VII с высоким выходом и высокой чистотой. Воду, используемую в качестве растворителя на стадии восстановления, нет необходимости удалять и никакого отделения промежуточного соединения 4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты VI не требуется.

Бруциновая и (1R,2S)-(-)-эфедриновая соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты III или IV могут быть превращены непосредственно в диметиловый эфир (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты. На первой стадии удаляют бруцин и (1R,2S)-(-)-эфедрин, как описано выше, и выделяют твердый бруцин и (1R,2S)-(-)-эфедрин. Маточные жидкости после выделения бруцина и (-)-эфедрина упаривают с получением энантиомерно чистой (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты. Она может быть использована для получения соединения I, как описано в публикации WO 2007/014926. Таким образом, остаток, который получен после упаривания, забирают в смесь метанол/толуол и добавляют сильную кислоту, например, серную кислоту. Реакционную смесь нагревают, предпочтительно, до кипения с обратным холодильником, после чего растворитель отгоняют из реакционной смеси, пока не будет достигнута внутренняя температура >70°С. Затем смесь охлаждают приблизительно до 30°С и добавляют воду. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре и дополнительно обрабатывают, выделяя образовавшийся органический слой. Упаривание дает целевой диметиловый эфир.

Последнее соединение может быть превращено в диметиловый эфир (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты VIII, как описано выше, и затем превращено в другие промежуточные соединения в синтезе соединения формулы I. Кето-группу в соединении VIII восстанавливают, получая промежуточное соединение IX, которое превращают в соединение Х по реакции переэтерификации по ОН-группе. Гидроксильную группу в соединении Х превращают в простую хинолинилэфирную группу в соединении XI по реакции Мицуноби, которая включает инверсию гидрокси-несущего атома углерода. Бензильную группу в соединении XI снимают, получая затем промежуточное соединение XII, и последнее сочетают со сложным эфиром циклопропиламинокислоты XXII, получая соединение XIII, в котором метиловый эфир гидролизуют с получением соединения XIV. Последнее сочетают с N-метил-5-гексен-1-амином XVI, получая промежуточное соединение XV, которое представляет собой соединение, описанное выше, и которое может быть подвергнуто циклизации до макроциклического промежуточного соединения А, которое превращают в конечный продукт I.

Такая реакционная последовательность проиллюстрирована на приведенной ниже схеме, где Quin представляет собой хинолиновую группу формулы:

Такая методика синтеза обеспечивает преимущество в том, что некоторые промежуточные соединения могут быть кристаллизованы, что дает возможность исключить примеси. Конечный продукт получают с высоким выходом и высокой чистотой, в частности, с высокой стереохимической чистотой. Промежуточные соединения, которые могут быть выделены в виде твердого вещества, представляют собой промежуточные соединения XI, XII, XIII и XIV.

В другом аспекте, соединение XVIII, полезное промежуточное соединение для получения соединения I, готовят из промежуточного соединения Х по схеме, описанной ниже:

В приведенной выше схеме и далее заместитель R2 представляет собой атом водорода, С1-4-алкил, арил, атом галогена, -SO2-C1-4-алкил, CN или NO2. R2 может быть замещен в о-, м- или, в особенности, в п-положении. Интерес представляет группа NO2, в особенности п-NO2 (4-NO2). R1 имеет значения, определенные выше, и в частности, представляет собой метил.

Соединение Х вводят в реакцию с ароматической кислотой, азодикарбоксилатом и фосфином в реакции Мицуноби с получением соединения XIX, которое выделяют из реакционной смеси в виде кристаллического твердого вещества, обеспечивая в результате эффективную очистку от обеих примесей в соединении Х, а также примесей от реакции Мицуноби. Соединение XIX обрабатывают ацетатом палладия и формиатом натрия, получают соединение ХХ, которое сочетают с N-метил-5-гексен-1-амином XVI, получая соединение XXI, которое обрабатывают основанием в метаноле, получая соединение XVIII (R1 = Ме).

Методики синтеза настоящего изобретения обеспечивают преимущество в том, что получают правильную стереохимию при циклопентановом остатке без использования хиральной хроматографии. Бруциновая соль III и эфедриновая соль IV, как установлено, селективно кристаллизуются с высокой диастереомерной чистотой (содержат кислоту II с высокой энантиомерной чистотой).

Открытие, что соли III и IV могут быть выделены путем кристаллизации, дает элегантный путь получения (R,R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II и затем бициклического лактона VII с высокой энантиомерной чистотой. Перекристаллизация или повторное суспендирование обеспечивают дополнительную очистку таких солей. Соли III и IV могут быть использованы в качестве исходного материала в дальнейшем синтезе кислоты VI, как описано выше. Последняя, в свою очередь, может быть превращена в лактон VII, важный структурный блок при получении соединения формулы I.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям per se формулы III или IV.

Циклический лактон кислоты VII может быть выделен либо в виде кислоты, либо в виде ее соли, но получаемый водно-органический раствор соединения VII, полученного в реакционной последовательности, описанной выше, может быть использован непосредственно в реакции сочетания с амином XVI с получением амида XVII.

В еще одном аспекте бициклический лактон кислоты VII или его соль, либо выделенные, либо невыделенные, используют в качестве исходного материала в способе получения циклопентанового производного XVIII реакцией бициклического лактона VII с N-метил-5-гексен-1-амином (NMHA) по реакции амидообразования с получением амида бициклического лактона XVII, в котором лактоновую группу открывают, получая целевой продукт XVIII. Такие реакции проиллюстрированы ниже на схеме, где R1 имеет значения, определенные выше.

Дальнейшую обработку соединения формулы XVIII до конечных продуктов формулы I проводят, как описано в приведенных выше реакционных схемах, и в особенности, как описано в публикации WO 2008/092955. Взаимодействие бициклического лактона VII с N-метил-5-гексен-1-амином XVI представляет собой реакцию амидообразования, которая включает взаимодействие исходных веществ с амид-сочетающим реагентом в растворителе необязательно в присутствии основания, как описано в публикациях WO 05/073195 и WO 2007/014926. Такая реакция может быть проведена, например, с использованием N-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолина (EEDQ) в качестве сочетающего агента в дихлорметане (DCM), тетрагидрофуране (ТГФ) или 2-метилтетрагидрофуране (МеТГФ) в качестве растворителя; или может быть проведена с использованием TCT или его производных (CDMT, DCMT, DMTMM) в воде или в смеси воды и органического растворителя. Органическими растворителями для такой реакции являются ацетон, метилэтилкетон (MEK), тетрагидрофуран (ТГФ), МеТГФ, CPME (циклопентилметиловый эфир), С1-4-алкилацетат, С1-4-алкилпропионат, С1-4-алкилбутират и толуол.

Выше и далее используют следующие обозначения, если не указано другое. Определение «С1-4-алкил» означает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил и этил; а также 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил.

Общепринятое обозначение для представления стереохимических соединений, которого также придерживаются в данном описании, состоит в следующем:

- Соединение, представленное без стереосвязей, является рацемическим, или конфигурация стереогенного(ых) центра(ов) не определена.

- Соединение, представленное со стереосвязями и одним из дескрипторов «(±)», «rel» или «рац», является рацемическим, и стереохимия является относительной.

- Соединение, представленное со стереосвязями, но без одного из дескрипторов «(±)», «rel» или «рац», относится к нерацемическому соединению (скалемическое вещество), то есть, к энантиообогащенному соединению.

Например, в публикации Honda с соавторами ссылку на обозначение «(±)» используют в названии статьи, показывая, что описан рацемический синтез с рацемическими промежуточными соединениями. Однако приведенному выше правилу не обязательно следовать во всех публикациях.

Энантиомерную чистоту указывают в виде энантиомерного отношения (э.о.). Для солей значение «э.о.» относится к отношению двух энантиомеров кислоты в смеси диастереомерных солей.

Примеры

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1: Разрешение 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с помощью бруцина

Получение бис-бруциновой соли 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты, то есть, соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с бруцином (1:2)

Бруцин (288,7 г, 0,73 моль) добавляют к раствору воды (87 мл) в метаноле (1653 мл). Смесь нагревают до 40°С и по каплям в течение 15 минут добавляют раствор рац-транс-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (60 г, 0,35 моль) в метаноле (665 мл) и воде (35 мл). Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока все твердые вещества не растворятся. Смеси дают медленно охладиться до 22°С. Твердые вещества отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды. Твердый материал сушат в вакууме при 50°С в течение 16 часов, получают 265 г бруциновой соли (смесь диастереомеров, приблизительно 1:1). Затем эту соль перекристаллизовывают из воды (1026 мл), после сушки получают 120,6 г (36%) соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с бруцином (1:2) в виде не совсем белого кристаллического вещества.

[α]D: -91,4.

Пример 2: Разрешение 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с помощью (-)-эфедрина

Получение бис-эфедриновой соли 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты, то есть, с (1R,2S)-(-)-эфедрином [соединение (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1R,2S)-(-)-эфедрином (1:2)]

(1R,2S)-(-)-Эфедрин (20,16 г, 0,12 моль) добавляют к суспензии транс-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (10 г, 58 ммоль) в ацетоне (200 мл) и воды (26 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока не образуется гомогенный раствор. Смеси дают медленно охладиться до 22°С. Твердые вещества отфильтровывают и промывают ацетоном. Твердое вещество сушат в вакууме при 50°С, получают 10,3 г (35%) соединения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1R,2S)-(-)-эфедрином (1:2) в виде белого твердого вещества.

[α]D: -69,1.

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,86 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,29-2,39 (м, 1H), 2,39-2,47 (м, 1H), 2,49 (с, 6H), 2,96-3,12 (м, 4H), 4,89 (д, J=3,3 Гц, 2H), 7,19-7,32 (м, 2H), 7,33-7,54 (м, 8H).

13C-ЯМР (150 МГц, ДМСО-d6) 11,17, 31,81, 42,12, 44,06, 59,55, 71,08, 125,97, 126,92, 127,93, 142,17, 175,74, 176,47, 215,40.

Разрешение также проводят с помощью (1S,2R)-(+)-эфедрина, получают с выходом 32% соединение (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1S,2R)-(+)-эфедрином (1:2) в вид белого твердого вещества.

[α]D: +66,3.

Пример 3: (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновая кислота и выделение эфедрина

К раствору соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1R,2S)-(-)-эфедрином (1:2) (251 г, 0,5 моль) добавляют 8 н. водный раствор КОН (199,21 г, 1,10 моль) и смесь перемешивают 5 минут. Добавляют 2-метилтетрагидрофуран (688 мл) и смесь интенсивно перемешивают 20 минут. Два слоя разделяют и водную фазу подкисляют с помощью HCl. Органическая фаза 2-метилтетрагидрофурана содержит эфедрин, который может быть рециркулирован из этой фазы. Водный слой затем упаривают досуха на роторном испарителе и остаток перекристаллизовывают из воды (50 мл), получают 55,15 г (выход 64%) (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.

2-Метилтетрагидрофурановый раствор эфедрина упаривают досуха на роторном испарителе, получают сырой эфедрин в виде желтого масла, которое затвердевает при стоянии через три дня. Сырой эфедрин растворяют в 2-метилтетрагидрофуране (400 мл) и смесь подкисляют с помощью HCl в изопропаноле. Твердое вещество отфильтровывают и промывают 2-метилтетрагидрофураном (50 мл). Твердый гидрохлорид эфедрина сушат в вакууме при 50°С перед его растворением в воде (300 мл) при 40°С. К теплому водному раствору порциями добавляют достаточное количество карбоната калия, пока не образуется двухфазная система. Добавляют 2-метилтетрагидрофуран (200 мл) и смесь интенсивно перемешивают 5 минут. Два слоя разделяют и водную фазу экстрагируют 2-метилтетрагидрофураном (200 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха, получают 124,7 г (выход 75%) выделенного эфедрина в виде белого твердого вещества.

Пример 4: Получение бициклического лактона карбоновой кислоты VII

К суспензии 32,7 г (0,19 моль) (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (промежуточное соединение II) в 237,5 мл воды в атмосфере азота добавляют 1,0 мл (0,019 моль) 50%-ного (масс./масс.) водного раствора NaOH. Смесь нагревают до 60°С и добавляют 2,5 г Ph/C (5% масс./масс.). Затем реакционную колбу продувают водородом и выдерживают в атмосфере водорода при перемешивании до тех пор, пока не будет достигнута полная конверсия. Теплую реакционную смесь фильтруют через целлит (Celite) и осадок на фильтре дважды промывают 10 мл воды. Добавляют триэтиламин (55,61 мл, 0,49 моль) и 80% объема растворителя отгоняют при давлении 30 мбар. Реакционную колбу оборудуют насадкой Дина-Старка, заполненной 2-метилтетрагидрофураном, и к реакционной смеси добавляют 2-метилтетрагидрофуран (100 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником 4 часа, чтобы удалить оставшуюся воду. Затем 80% объема растворителя отгоняют при обычном давлении. Смесь охлаждают до 50°С и добавляют ацетон. Смесь еще охлаждают до 22°С и добавляют еще ацетон (760 мл). Полученную суспензию охлаждают в атмосфере азота до -5°С и добавляют триэтиламин (27,8 мл, 20,24 г, 0,2 моль). Затем по каплям добавляют этилхлорформиат (22,68 г, 0,21 моль) и смесь перемешивают при 0°С в течение 3 часов, затем при 22°С еще 12 часов. Реакционную смесь фильтруют через дикалит (Dicalite) и твердые вещества промывают ацетоном (100 мл). Полученный раствор соединения VII в ацетоне может быть использован в других методиках для получения промежуточного соединения XVII.

Пример 5: Синтез соединения VIII, диметил-(1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоксилата

Суспензию бис-бруциновой соли 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (144 г, 0,15 моль) в воде (750 мл) нагревают до 80°С. Добавляют по каплям гидроксид аммония (50%-ный раствор в воде, 11,8 мл, 0,32 моль) и полученную смесь перемешивают при 80°С в течение 30 минут. Суспензию охлаждают до 22°С и фильтруют, затем твердый материал промывают водой (37 мл). Объединенный фильтрат и промывные жидкости упаривают досуха на роторном испарителе. К остатку добавляют метанол (300 мл) и толуол (750 мл). Добавляют серную кислоту (4,3 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа. Растворитель отгоняют из реакционной смеси до тех пор, пока не будет достигнута внутренняя температура >70°С. Смесь охлаждают до 30°С и добавляют воду (150 мл). Полученную смесь перемешивают при 22°С в течение 60 минут. Два слоя разделяют и органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха, получают 27 г диметил-(1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоксилата в виде светло-желтого масла, которое затвердевает при стоянии.

ГХ-МС: m/z=200 (M+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,35-2,40 (м, 2H), 2,5-2,56 (м, 2H), 3,25-3,31 (м, 2H), 3,75 (с, 6H).

13C-ЯМР (150 МГц, CDCl3) 40,56, 43,23, 52,09, 172,87, 212,03.

[α]D:-192.2

Пример 6: Синтез соединения IX, диметил-(1R,2R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилата

Добавляют родий на оксиде алюминия (5%, влажный, 25 г) к раствору диметил-(1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоксилата (100 г, 0,5 моль) в тетрагидрофуране (1000 мл). Реакционный сосуд продувают водородом и затем перемешивают в атмосфере водорода до полной конверсии. Реакционную смесь фильтруют через дикалит и осадок на фильтре промывают тетрагидрофураном (10 мл). Объединенные фильтраты и промывные жидкости упаривают досуха, получают 95,9 г диметил-(1R,2R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилата в виде бесцветного масла.

Восстановление также может быть проведено с использованием Ni-Ренея в качестве катализатора в атмосфере водорода при давлении 6 бар.

Пример 7: Синтез промежуточного соединения Х, бензил-метил-(1R,2R,4R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилат

Толуол (435 мл), карбонат натрия (23,6 г, 0,22 моль) и бензиловый спирт (48,13 г, 0,45 моль) добавляют в колбу, оборудованную насадкой Дина-Старка. Смесь кипятят с обратным холодильником 90 минут для удаления любых следов воды. Смесь охлаждают до 80°С и реакционную колбу продувают азотом. Добавляют диметил-(1R,2R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновую кислоту (30 г, 0,15 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником при слабом токе азота над реакционной смесью в течение 6 часов. По каплям добавляют раствор HCl (42 мл, 0,46 моль) в воде (0,56 мл) и смесь перемешивают при 22°С в течение 15 минут. Два слоя разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом (30 мл) и дихлорметаном (30 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают на роторном испарителе, получают сырое промежуточное соединение Х.

Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью CH2Cl2/этилацетат (85:15), получают 23,9 г (выделенный выход 58%) бензил-метил-(1R,2R,4R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилата в виде бесцветного масла.

ГХ-МС: m/z=278 (M+).

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,90-2,02 (м, 2H), 2,10-2,16 (м, 1H), 2,26 (ддд, 1H), 2,37 (д, J=4,91 Гц, 1H), 3,25-3,29 (м, 1H), 3,45 (кв, J=4,9 Гц, 1H), 3,66 (с, 3H), 4,37-4,40 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 7,30-7,37 (м, 5H).

13C-ЯМР (150 МГц, CDCl3) 38,59, 39,82, 45,21, 45,49, 52,12, 66,91, 72,86, 128,05, 128,28, 128,58, 135,73, 175,21.

Пример 8: Синтез соединения XI, бензил-метил-(1R,2R,4S)-4-([2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси)-1,2-циклопентандикарбоксилат

Раствор бензил-метил-(1R,2R,4R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилата (промежуточное соединение Х, 4,1 г, 14,7 ммоль), 2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4(1Н)-хинолинон (Quin-ОН, 4,40 г, 14,0 ммоль) и трифенилфосфин (5,80 г, 22,1 ммоль) в толуоле (74 мл) кипятят с обратным холодильником 90 минут при наличии насадки Дина-Старка. Смесь охлаждают до -5°С и по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (4,47 г, 22,1 ммоль) при такой скорости, чтобы температура оставалась ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°С до 5°С в течение 3 часов, перед тем как дать ей медленно нагреться до 22°С, и перемешивают 16 часов. Добавляют воду (14,7 мл) и смесь перемешивают 10 минут. Реакционную смесь фильтруют, и твердые вещества промывают небольшим количеством толуола. Две фазы фильтрата разделяют и органическую фазу упаривают досуха. К остатку добавляют 1-бутанол (74 мл) и полученный раствор перемешивают при 22°С в течение 2 часов. Твердые вещества отфильтровывают и промывают 1-бутанолом (5 мл), получают после сушки 6,8 г бензил-метил-(1R,2R,4S)-4-([2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси)-1,2-циклопентандикарбоксилата в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,38 (д, J=7,1 Гц, 6H), 1,68 2,26-2,31 (м, 1H), 2,47-2,49 (м, 1H), 2,56-2,64 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 3,19 (гептет, J=6,8 Гц, 1H), 3,35-3,39 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,68-3,72 (м, 1H), 3,97 (с, 3H), 5,18 (AB J=12,5 Гц, 2H), 5,27-5,34 (м, 1H), 7,01 (с, 1H), 7,21 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,30-7,39 (м, 5H), 7,44-7,49 (м, 1H), 7,94 (д, J=9,1 Гц, 1H).

13C-ЯМР (150 МГц, CDCl3) 9,89, 22,50, 31,11, 35,92, 36,79, 45,32, 45,73, 52,21, 56,25, 66,86, 78,26, 95,70, 112,34, 114,20, 116,81, 120,28, 121,92, 128,16, 128,34, 128,48, 132,08, 135,71, 148,71, 151,80, 158,13, 160,57, 164,97, 169,93, 174,06.

Т.пл.: 112,4°С.

[α]D: -19,6.

Масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР): 575,22095 -масса соответствует формуле C32H35N2O6S.

Рассчитанная масса: 575,22158.

Пример 9: Синтез соединения XII, (1R,2R,4R)-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]-2-(метоксикарбонил)циклопентанкарбоновая кислота

Добавляют ацетат палладия(II) (152 мг, 0,68 ммоль) к раствору бензил-метил-(1R,2R,4S)-4-([2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси)-1,2-циклопентандикарбоксилата (XI, 7,8 г, 13,6 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (27 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревают до 45°С и добавляют триэтилсилан (6,52 мл, 40,7 ммоль). Полученную смесь нагревают до 60°С и перемешивают 16 часов. Добавляют соляную кислоту (115 мг, 1,1 ммоль), активированный уголь (0,4 г) и Celite® (0,4 г) и смесь перемешивают еще 60 минут при 60°С. Реакционную смесь фильтруют теплой, и твердые вещества промывают 2-метилтетрагидрофураном (6,8 мл). Объединенный фильтрат и промывные жидкости упаривают досуха. Остаток растворяют в метаноле и кипятят с обратным холодильником. Добавляют воду (13,6 г) и смесь снова кипятят с обратным холодильником. Смеси дают медленно охладиться до 22°С и твердый материал отфильтровывают и промывают холодным метанолом (5,5 мл). Твердые вещества сушат в вакууме при 50°С, получают 5,6 г (1R,2R,4R)-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]-2-(метоксикарбонил)циклопентанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,39 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,30-2,39 (м, 1H), 2,48-2,69 (м, 2H), 2,70 (с, 3H), 3,16-3,29 (м, 1H), 3,36-3,44 (м, 1H), 3,64 (с, 3H), 3,69-3,77 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 5,32 (т, J=4,9 Гц, 1H), 7,03 (д, J=0,76 Гц, 1H), 7,24 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,95 (д, J=9,6 Гц, 1H), 10,03 (ушир.с, 1H).

13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) 9,85, 22,42, 22,53, 30,90, 35,92, 36,57, 45,01, 45,55, 52,31, 56,22, 78,25, 95,69, 112,46, 114,27, 116,77, 120,24, 121,95, 148,70, 151,49, 158,16, 160,63, 164,89, 170,36, 174,10, 178,76.

Т.пл.: 134,8°С.

[α]D: -13,8.

МСВР: 485,17776 - масса соответствует формуле C25H29N2O6S.

Рассчитанная масса: 485,17463.

Пример 10: Синтез соединения XIII, метил-(1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоксилат

К раствору (1R,2R,4R)-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]-2-(метоксикарбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (XII, 3 г, 6,19 ммоль) в ТГФ (31 мл) добавляют 1 М водный раствор NaHCO3 (6,0 мл) и полученный раствор перемешивают при 22°С в течение 15 минут. Добавляют 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (1,61 г, 6,50 ммоль) и этил-(1R,2S)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоксилат·4-метилбензолсульфонат (XXII·TsOH, 2,03 г, 6,19 ммоль) и смесь перемешивают при 22°С в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляют 1 М водный раствор HCl (12,4 мл) и смесь перемешивают несколько минут. К реакционной смеси добавляют 2-метилтетрагидрофуран (31 мл) и две фазы разделяют. Органический слой промывают 1 М водным раствором NaOH (12,4 мл) и водой (9,3 мл) перед сушкой над Na2SO4, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола (18,6 мл), после сушки получают 2,2 г метил-(1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоксилата (XIII) в виде не совсем белого твердого вещества.

1H-ЯМР (600 МГц, CD2Cl2) δ м.д. 1,11 (т, J=7,8 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,36 (дд, J=9,44, 5,29 Гц, 1H), 1,72 (дд, J=7,93, 5,29 Гц, 1H), 2,01-2,06 (м, 1H), 2,25-2,34 (м, 2H), 2,34-2,39 (м, 1H), 2,50-2,55 (м, 1H), 2,56 (с, 3H), 3,04-3,12 (м, 1H), 3,14-3,19 (м, 1H), 3,29-3,34 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 3,96-4,07 (м, 2H), 5,02 (дд, J=10,39, 1,70 Гц, 1H), 5,17-5,23 (м, 2H), (м, 2H), 5,61-5,69 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,96 (д, J=0,76 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,06 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,83 (д, J=9,06 Гц, 1H).

13C-ЯМР (150 МГц, CD2Cl2) 10,17, 14,52, 22,75, 23,50, 31,69, 33,99, 36,22, 36,32, 40,77, 46,25, 46,73, 52,79, 56,68, 61,91, 79,45, 96,27, 112,76, 114,80, 117,34, 117,93, 120,70, 122,12, 134,41, 149,15, 152,41, 158,76, 161,25, 165,59, 170,18, 170,53, 174,58, 175,65.

[α]D: -6,5.

Т.пл.: 155,4°С.

Пример 11: Синтез соединения XIV, (1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоновая кислота

К раствору метил-(1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоксилата (XIII, 0,97 г, 1,5 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляют раствор LiOH (66 мг, 1,57 ммоль) в воде (1,5 мл). Полученную смесь перемешивают при 22°С в течение 16 часов. Добавляют воду (6 мл) и 2-метилтетрагидрофуран (10 мл) и два слоя разделяют. Водную фазу экстрагируют 2-метилтетрагидрофураном (5 мл). Объединенные органические слои промывают 1 н. водным раствором HCl (5 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха, получают 0,74 г (1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоновой кислоты (XIV) в виде желтого твердого вещества. Анализ показывает, что продукт имеет чистоту >90%, и его используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

МСВР: 608,24262.

Рассчитанная масса: 608,24304.

Пример 12: Синтез соединения XV, этил-(1R,2S)-1-([[(1R,2R,4R)-2-[гекс-5-ен-1-ил(метил)карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолинил-4-ил]окси]циклопентил]карбонил]амино)-2-винилциклопропанкарбоксилат

К раствору (1R,2R,4R)-2-[[(1R,2S)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоновой кислоты (XIV, 0,64 г, 1 ммоль) и N-метил-5-гексен-1-амина (131 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (300 мг, 1,2 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником 4 часа. Раствору дают охладиться до 22°C и добавляют 2-метилтетрагидрофуран (10 мл). Органический раствор перед сушкой над Na2SO4 промывают 1 н. водным раствором HCl (4,2 мл, 4,2 ммоль) и водой (2,1 мл), фильтруют и упаривают досуха, получают 480 мг этил-(1R,2S)-1-([[(1R,2R,4R)-2-[гекс-5-ен-1-ил(метил)карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолинил-4-ил]окси]циклопентил]карбонил]амино)-2-винилциклопропанкарбоксилата в виде стеклоподобного масса. Данные ЖХ и ЯМР показывают чистоту >90%.

ЖХ-МС: m/z=703 ([М+Н]+).

1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 - смесь ротамеров) δ м.д. 0,87 (т, J=7,30 Гц, 1H), 1,06-1,19 (м, 3H), 1,19-1,31 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,80 Гц, 6H), 1,35-1,45 (м, 2H), 1,46-1,66 (м, 2H), 1,84-2,00 (м, 2H), 2,00-2,18 (м, 3H), 2,25-2,36 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,64-2,77 (м, 1H), 2,80 (с, 3H - один ротамер), 3,00 (с, 3H - один ротамер), 3,08-3,30 (м, 2H), 3,34-3,52 (м, 3H), 3,97 (с, 3H), 3,98-4,12 (м, 2H), 4,82-5,13 (м, 3H), 5,18-5,37 (м, 2H), 5,55-5,86 (м, 2H), 7,39-7,50 (м, 3H), 8,06 (т, J=8,94 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H - один ротамер), 8,73 (с, 1H - один ротамер).

13C-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6 - смесь ротамеров) δ м.д. 9,79, 13,80, 13,96, 13,99, 14,12, 14,53, 18,59, 22,21, 22,30, 25,25, 25,32, 26,02, 27,64, 30,40, 32,07, 32,14, 32,81, 33,19, 34,64, 34,68, 36,31, 36,76, 36,95, 36,98, 42,28, 46,01, 46,43, 46,74, 48,74, 56,10, 60,33, 60,51, 60,59, 78,73, 78,80, 95,34, 95,38, 112,67, 112,76, 114,67, 114,88, 115,47, 116,20, 116,23, 117,34, 120,03, 120,05, 120,59, 120,62, 134,13, 134,18, 138,41, 138,49, 147,85, 151,22, 157,98, 158,0, 160,75, 164,25, 168,66, 168,69, 169,82, 169,85, 172,48, 172,51, 173,66, 173,83.

Пример 13: Синтез соединения XIX (R2 = п-NO2), бензил-метил-(1R,2R,4S)-4-[(4-нитробензоил)окси]-1,2-циклопентандикарбоксилат

Суспензию бензил-метил-(1R,2R,4R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилата (Х, 96 г, 0,34 моль), 4-нитробензойной кислоты (69,2 г, 0,41 моль) и трифенилфосфина (120,3 г, 0,46 моль) в толуоле (1380 мл) кипятят с обратным холодильником в сосуде, оборудованном насадкой Дина-Старка в течение 30 минут, чтобы удалить все следы воды. Смесь охлаждают до -5°С и по каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (92,8 г, 0,46 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С еще 60 минут перед тем как дать смеси медленно нагреться до 22°С и перемешивают 12 часов. Добавляют воду (345 мл) и полученную смесь перемешивают 10 минут. Твердые вещества отфильтровывают и промывают толуолом (86 мл). Из фильтрата отгоняют 1200 мл растворителя. Смесь охлаждают до 70°С и добавляют изопропанол (1380 мл). Отгоняют 1460 мл растворителя и смесь охлаждают до 70°С. Добавляют изопропанол (690 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником. Смеси дают медленно охладиться до 22°С и перемешивают еще 2 часа. Отфильтровывают твердые вещества и промывают изопропанолом (69 мл). Твердое вещество сушат в вакууме, получают 80,2 г бензил-метил-(1R,2R,4S)-4-[(4-нитробензоил)окси]-1,2-циклопентандикарбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества.

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,15-2,36 (м, 2H), 2,36-2,46 (м, 1H), 2,46-2,59 (м, 1H), 3,28-3,38 (м, 1H), 3,57-3,64 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 5,17 (д, J=2,5 Гц, 2H), 5,49-5,53 (м, 1H), 7,33-7,39 (м, 5H), 8,15 (д, J=9,1 Гц, 2H), 8,28 (д, J=8,8 Гц, 2H).

[α]D: -16,3.

Т.пл.: 79,5°С.

МСВР: 428,13632.

Рассчитанная масса: 428,13454.

Пример 14: Удаление бензилового спирта из сырого промежуточного соединения X путем окисления

Сырое промежуточное соединение Х, бензил-метил-(1R,2R,4R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилат, полученное в примере 7 (3,1 г, 111 ммоль) в бензиловом спирте (12,5 мл, 0,12 моль), растворяют в толуоле (246 мл). К полученному раствору добавляют соль 2,2’-[1,2-этандиилбис(иминометандиил)]дифенол-медь2+ (см. Velusamy S., Punniyamurthy T., Eur. J. Org. Chem., 2003, 3913) (2,05 г, 6,15 ммоль) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-N-оксид (0,96 г, 6,15 ммоль). Смесь нагревают до 80°С и через раствор 3 часа барботируют атмосферный воздух. Смеси дают остыть до 22°С и фильтруют через дикалит. Осадок на фильтре промывают толуолом. К фильтрату добавляют воду (246 мл) и смесь перемешивают 5 минут. Слои разделяют и к органической фазе добавляют воду (123 мл) и метабисульфит натрия (46,76 г, 0,24 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 22°С в течение 10 минут и затем фильтруют через дикалит. Два слоя фильтрата разделяют и органическую фазу промывают водой (123 мл) и затем 2М водным раствором HCl (240 мл). Органический раствор сушат над Na2SO4, фильтруют и упаривают досуха на роторном испарителе, получают 2,7 г бензил-метил-(1R,2R,4R)-4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоксилата в виде светло-коричневого масла, которое используют в следующей реакции напрямую.

Анализ продукта показывает, что удалено 95% бензилового спирта.

Примечание: Рассмотренная реакция может быть проведена путем барботирования вместо атмосферного воздуха смеси 5% кислорода в 95% азота. Несмотря на то, что такая смесь делает реакцию опасной, она также увеличивает время, требуемое для достижения в реакции полного превращения.

Пример 15: Синтез соединения XX (R2 = п-NO2), (1R,2R,4R)-2-(метоксикарбонил)-4-[(4-нитробензоил)окси]циклопентанкарбоновая кислота

К суспензии бензил-метил-(1R,2R,4S)-4-[(4-нитробензоил)окси]-1,2-циклопентандикарбоксилата (XIX, 29 г, 67,8 ммоль) и формиата натрия (6,92 г, 102 ммоль) в ДМФА (204 мл) в атмосфере азота добавляют ацетат палладия(II) (762 мг, 3,4 ммоль). Смесь нагревают до 100°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают до 70°С и фильтруют через Celite®. Осадок на фильтре промывают ДМФА (10 мл). Объединенные фильтрат и промывные жидкости подкисляют до рН 1 с помощью HCl и полученный раствор выливают в воду (610 мл). Полученную смесь перемешивают при 22°C в течение 10-15 минут. Твердые вещества отфильтровывают и промывают водой (14 мл), после сушки получают 18,4 г (1R,2R,4R)-2-(метоксикарбонил)-4-[(4-нитробензоил)окси]циклопентанкарбоновой кислоты в виде красно-коричневого твердого вещества.

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ м.д. 2,24-2,36 (м, 2H), 2,40-2,45 (м, 1H), 2,50-2,55 (м, 1H), 3,34-3,38 (м, 1H), 3,59-3,64 (м, 1H), 3,70 (с, 3H), 5,51-5,54 (м, 1H), 8,16 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,29 (д, J=8,9 Гц, 2H).

13C-ЯМР (150 МГц, CDCl3) 36,06, 36,65, 45,11, 45,11, 52,41, 77,02, 123,58, 130,77, 135,47, 150,62, 164,02, 174,40, 177,64.

[α]D: -22,6.

Т.пл.: 111°С.

МСВР: 338,08726.

Рассчитанная масса: 338,08759.

Пример 16: Синтез соединения XXI (R2 = п-NO2), (1R,3R,4R)-3-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-(метоксикарбонил)циклопентил-4-нитробензоат

К раствору (1R,2R,4R)-2-(метоксикарбонил)-4-[(4-нитробензоил)окси]циклопентанкарбоновой кислоты (ХХ, 15,3 г, 39,0 ммоль) и N-метил-5-гексен-1-амина (5,30 г, 46,8 ммоль) в ТГФ (78 мл) добавляют 1-этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин (12,06 г, 48,76 ммоль) и смесь нагревают до 50°С в течение 8 часов. Смесь охлаждают до 22°С, добавляют 5 н. водный раствор HCl (23,4 мл, 117,0 ммоль) и смесь интенсивно перемешивают 2 минуты. Добавляют 2-метилтетрагидрофуран (78 мл) и два слоя разделяют. Органический слой перед сушкой над Na2SO4 промывают 1 М водным раствором бикарбоната натрия (57 мл) и водой (29 мл), фильтруют и упаривают досуха. Сырой материал очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (1:1), получают 11,5 г (1R,3R,4R)-3-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-(метоксикарбонил)циклопентил-4-нитробензоата в виде светло-желтого масла.

1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3 - смесь ротамеров) δ м.д. 1,24 (т, J=7,2 Гц, 2H), 1,36-1,44 (м, 2H), 1,52-1,57 (м, 1H), 1,6-1,67 (м, 1H), 2,08 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,27-2,32 (м, 1H), 2,54-2,61 (м, 1H), 2,96 (с, 3H - один ротамер), 3,10 (с, 3H - один ротамер), 3,41 (т, J=7,5 Гц, 1H), 3,44-3,50 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 3,68-3,72 (м, 1H), 3,76-3,80 (м, 1H), 4,94-5,02 (м, 2H), 5,53-5,59 (м, 1H), 5,72-5,81 (м, 1H), 8,16 (д, J=9,1 Гц, 2H), 8,29 (д, J=8,3 Гц, 2H).

13C-ЯМР (150 МГц, CDCl3 - смесь ротамеров) 25,86, 26,53, 28,13, 33,41, 34,08, 35,40, 36,22, 37,16, 37,83, 41,64, 42,17, 46,01, 48,04, 49,86, 52,18, 77,88, 114,74, 115,14, 123,59, 130,71, 135,61, 137,96, 138,48, 150,57, 164,02, 173,12, 173,38, 175,07.

МСВР: 433,19708.

Рассчитанная масса: 433,19748.

Пример 17: Синтез соединения XVIII (R1 = Ме), метил-(1R,2R,4R)-2-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-гидроксициклопентанкарбоксилат

Добавляют карбонат натрия (980 мг, 9,25 ммоль) к раствору (1R,3R,4R)-3-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-(метоксикарбонил)циклопентил-4-нитробензоата (XXI, 4,0 г, 9,25 ммоль) в метаноле (46 мл) и гетерогенную смесь перемешивают при 22°С в течение 90 минут. Реакционную смесь фильтруют и твердые вещества промывают метанолом (20 мл). Объединенные метанольные растворы упаривают досуха. Остаток растирают с метанолом (9 мл) и твердые вещества отфильтровывают. Фильтрат упаривают досуха с получением 2,7 г желтого масла, которое затвердевает при стоянии. Данные ЖХ показывают, что выделенным продуктом является метил-(1R,2R,4R)-2-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-гидроксициклопентанкарбоксилат (52% масс./масс.) и метил-4-нитробензоат. Этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример 18: Синтез соединения D, метил-(1R,2R,4S)-2-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоксилат

Добавляют 2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4(1Н)-хинолинон (Quin-ОН, 1,27 г, 4,0 ммоль) к сырому раствору метил-(1R,2R,4R)-2-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-гидроксициклопентанкарбоксилата (XVIII, 2,2 г, 4,0 ммоль) в толуоле (28 мл). Добавляют трифенилфосфин (1,11 г, 4,25 ммоль) и смесь охлаждают до -5°С. По каплям добавляют диизопропилазодикарбоксилат (860 мг, 4,25 ммоль) при такой скорости, чтобы температура оставалась ниже 5°С. Смесь перемешивают при 0°С еще 60 минут, перед тем как дать ей нагреться до 22°С, и перемешивают 16 часов. Реакционную смесь фильтруют и твердые вещества промывают толуолом. Объединенный толуольный раствор упаривают досуха, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гептан/этилацетат (7:3), с получением 1,6 г метил-(1R,2R,4S)-2-[5-гексен-1-ил(метил)карбамоил]-4-[[2-(4-изопропил-1,3-тиазол-2-ил)-7-метокси-8-метил-4-хинолинил]окси]циклопентанкарбоксилата в виде бежевого твердого вещества.

Данные спектров ЖХ, МС и ЯМР идентичны уже представленным спектрам.

Как используется в данном случае % масс. (% масс./масс.) соли в растворе всегда относится к % масс./масс. исходной кислоты в растворе. Например, 25%-ный масс./масс. раствор VI.2NMM (VI.2NMM, относится к (2:1) N-морфолиновой соли соединения VI) в растворителе относится к раствору VI.2NMM, в котором 25 г исходной кислоты VI присутствует в 100 г раствора).

Пример 19: В 4 мл воды разбавляют 735 мг 23,7%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI, бис-калиевая соль (1 ммоль), и смешивают с 364 мкл NMM (3,3 ммоль). Добавляют 203 мг (1,1 ммоль) TCT и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют до конечного объема 10 мл, получают 63 мМ водный раствор соединения VII (выход 63%).

Пример 20: В 4 мл воды разбавляют 735 мг 23,7%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI, бис-калиевая соль (1 ммоль), и смешивают с 728 мкл NMM (6,6 ммоль). Добавляют 406 мг (2,2 ммоль) TCT и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют до конечного объема 10 мл, получают 78 мМ водный раствор соединения VII (выход 78%).

Пример 21: Смешивают 728 мкл NMM (6,6 ммоль) с 4 мл воды и добавляют 406 мг (2,2 ммоль) TCT. Перед добавлением 735 мг 23,7%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI, бис-калиевая соль (1 ммоль), смесь перемешивают несколько минут. Полученную реакционную смесь перемешивают еще в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют до конечного объема 10 мл, получают 57 мМ водный раствор соединения VII (выход 57%).

Пример 22: В 4 мл воды разбавляют 735 мг 23,7%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI, бис-калиевая соль (1 ммоль), и смешивают с 221 мкл NMM (2 ммоль). Добавляют 648 мг (2,2 ммоль) DMTMM·H2O и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют до конечного объема 10 мл, получают 54 мМ водный раствор соединения VII (выход 54%).

Пример 23: В 4 мл ацетона растворяют 386 мг (2,2 ммоль) CDMT и добавляют 463 мкл (4,2 ммоль) NMMR. Смесь перемешивают несколько минут, затем добавляют 735 мг 23,7%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI, бис-калиевая соль. Полученную смесь дополнительно перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют до конечного объема 10 мл, получают 69 мМ раствор соединения VII (выход 69%).

Пример 24: В 4 мл МеТГФ растворяют 368 мг (2,2 ммоль) CDMT и добавляют 463 мкл (4,2 ммоль) NMM. Смесь перемешивают несколько минут, затем добавляют 735 мг 23,7%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI, бис-калиевая соль. Полученную смесь дополнительно перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем разбавляют до конечного объема 10 мл, получают 54 мМ раствор соединения VII (выход 54%).

Пример 25: В 59 мл МеТГФ растворяют 5,66 г (32,2 ммоль) CDMT. Добавляют 3,7 мл (33,7 ммоль) NMM и смесь перемешивают 1 час при 25°С. Добавляют 10 г 25,5%-ного масс./масс. водного раствора соединения VI.2NMM (14,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают еще несколько часов при 25°С. Добавляют 15 мл воды и 3 мл концентрированной HCl. Смесь перемешивают несколько минут, нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат декантируют и водный слой экстрагируют 15 мл МеТГФ. Органические слои объединяют и промывают 7 мл рассола, получают 53,1 г 2,59%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ, который также содержит 0,23% масс./масс. соединения VI (выход 60%).

Пример 26: В 59 мл изопропилацетата растворяют 5,66 г (32,2 ммоль) CDMT. Добавляют 3,7 мл (33,7 ммоль) NMM и смесь перемешивают 1 час при 25°С. Добавляют 10 г 25,5%-ного масс./масс. водного раствора бис-N-метилморфолиновой соли соединения VI (14,6 ммоль) и полученную смесь дополнительно перемешивают несколько часов при 25°С. Добавляют 15 мл воды и 3 мл концентрированной HCl. Смесь перемешивают несколько минут, выделяемые материалы отфильтровывают, фильтрат декантируют и водный слой экстрагируют 15 мл изопропилацетата. Органические слои объединяют и промывают 7 мл рассола, получают 56,6 г 1,3%-ного масс./масс. раствора соединения VII в изопропилацетате, который также содержит с 0,18% масс./масс. соединения VI (выход 32%).

Пример 27: В 59 мл ацетона растворяют 5,66 г (32,2 ммоль) CDMT. Добавляют 3,7 мл (33,7 ммоль) NMM и смесь перемешивают 1 час при 25°С. Добавляют 10 г 25,5%-ного масс./масс. водного раствора бис-N-метилморфолиновой соли соединения VI (14,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают еще несколько часов при 25°С. Нерастворимые вещества отфильтровывают, к фильтрату добавляют 1 мл концентрированной HCl и фильтрат декантируют. Органический слой промывают 7 мл рассола, получают 44,4 г 1,44%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ, который также содержит 0,04% масс./масс. соединения VI (выход 28%).

Пример 28: В 205 мл МеТГФ растворяют 19,80 г (113 ммоль) CDMT. Добавляют 13 мл (118 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов. Добавляют 35 г 25,5%-ного масс./масс. водного раствора бис-N-метилморфолиновой соли соединения VI (51,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 25°С. Добавляют 51 мл воды и 10,6 мл концентрированной HCl и смесь перемешивают несколько минут при 25°С. Полученное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат декантируют. Органический слой промывают 51 мл воды и 26 мл рассола, получают 181,7 г 2,13%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ (выход 48%).

Пример 29: В 205 мл МеТГФ растворяют 19,80 г (113 ммоль) CDMT. Добавляют 13 мл (118 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов. Смешивают 35 г 25,5%-ного масс./масс. водного раствора бис-N-метилморфолиновой соли соединения VI (51,3 ммоль) с 14,3 мл (102,5 ммоль) триэтиламина, затем добавляют к смеси CDMT и бис-N-метил-морфолиновую соль соединения VI (NMM), и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 25°С. Добавляют 51 мл воды и 19,9 мл концентрированной HCl и смесь перемешивают несколько минут при 25°С. Полученное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат декантируют. Органический слой промывают 51 мл воды и 26 мл рассола, получают 163,6 г 2,56%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ (выход 52%).

Пример 30: В 29 мл МеТГФ растворяют 2,83 г (16 ммоль) CDMT. Добавляют 1,9 мл (18 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 20°С в течение 1 часа. Смешивают 52,01 г 2,59%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ (8,7 ммоль) (из примера 25) с 1,82 г NMHA и 232 мкл (2,9 ммоль) NMM и полученный раствор добавляют к смеси CDMT-NMM в МеТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 20°С. Добавляют 14,6 мл воды и 1 мл концентрированной HCl. Смесь декантируют и органический слой последовательно промывают 14,6 мл воды, 14,6 мл воды, содержащей 150 мг NaOH, и 7,3 мл воды, затем сушат над сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, получают 83,1 г 2,51%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (выход 96%; 57% от N-метил-морфолиновой соли VI).

Пример 31: В 29 мл изопропилацетата растворяют 2,83 г (16 ммоль) CDMT. Добавляют 1,9 мл (18 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 20°С в течение 1 часа. Смешивают 55,5 г 1,3%-ного масс./масс. раствора соединения VII в изопропилацетате (4,7 ммоль) (из примера 26) с 1,82 г N-метил-5-гексен-1-амина (NMHA) и 232 мкл (2,9 ммоль) NMM и полученный раствор добавляют к смеси CDMT-NMM в изопропилацетате. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 20°С. Добавляют 14,6 мл воды и 1 мл концентрированной HCl. Смесь декантируют, и органический слой последовательно промывают 14,6 мл воды, 14,6 мл воды, содержащей 150 мг NaOH, и 7,3 мл воды, затем сушат над сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, получают 82,51 г 1,43%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в изопропилацетате (выход количественный; 33% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).

Пример 32: В 29 мл ацетона растворяют 2,83 г (16 ммоль) CDMT. Добавляют 1,9 мл (18 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 20°С в течение 1 часа. Смешивают 43,3 г 1,44%-ного масс./масс. раствора соединения VII в ацетоне (4,7 ммоль) (из примера 27) с 1,82 г NMHA и 232 мкл (2,9 ммоль) NMM и полученный раствор добавляют к смеси CDMT-NMM в ацетоне. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 20°С. Ацетон удаляют в вакууме и остаток распределяют в смеси [толуол (59 мл) - вода (14,6 мл) - концентрированная HCl (1 мл)]. Слои разделяют и органический слой последовательно промывают 14,6 мл воды, 14,6 мл воды, содержащей 150 мг NaOH, и 7,3 мл воды, затем сушат над сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, получают 74,27 г 1,41%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в толуоле (выход количественный, 29% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).

Пример 33: В 103 мл МеТГФ растворяют 9,90 г (56,4 ммоль) CDMT. Добавляют 6,8 мл (61,5 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов. Смешивают 162,2 г 2,13%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ (из примера 28) с 0,71 мл (5,1 ммоль) триэтиламина и затем к смеси CDMT-NMM добавляют 6,38 г (56,4 ммоль) NMHA. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при 25°С. Добавляют 51 мл воды и 3 мл концентрированной HCl и смесь перемешивают несколько минут. Полученное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат декантируют. Органический слой последовательно промывают 26 мл воды, 51 мл воды, содержащей 0,6 г NaOH, и 26 мл воды, затем сушат над сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, получают 265,4 г 2,51%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (выход количественный; 54% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).

Пример 34: В 103 мл МеТГФ растворяют 9,90 г (56,4 ммоль) CDMT. Добавляют 6,8 мл (61,5 ммоль) NMM и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 часов. Смешивают 180,2 г 2,56%-ного масс./масс. раствора соединения VII в МеТГФ (из примера 29) с 0,71 мл (5,1 ммоль) триэтиламина и затем к смеси CDMT-NMM добавляют 6,38 г (56,4 ммоль) NMHA. Реакционную смесь перемешивают 3 часа при 25°С. Добавляют 51 мл воды и 3 мл концентрированной HCl, и смесь перемешивают несколько минут. Полученное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат декантируют. Органический слой последовательно промывают 26 мл воды, 51 мл воды, содержащей 0,6 г NaOH, и 26 мл воды, затем сушат над сульфатом магния. Нерастворимые вещества отфильтровывают, получают 255,4 г 2,91%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (выход количественный; 58% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).

Пример 35: К 82,1 г 2,51%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (из примера 30) добавляют 14,6 мл метанола и 76 мкл метансульфоновой кислоты. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 125 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще один час. Отгоняют 51 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат последовательно промывают 7,3 мл воды и 3,5 мл рассола, сушат над сульфатом магния и фильтруют. Получают 31,1 г 5,3%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в МеТГФ (выход 71%; 41% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).

Пример 36: Концентрируют в вакууме 81,4 г 1,43%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в изопропилацетате (из примера 31) и остаток снова растворяют в 59 мл толуола. Добавляют 14,6 мл метанола и 76 мкл метансульфоновой кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 125 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 час. Отгоняют 38 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат последовательно промывают 7,3 мл воды и 3,5 мл рассола, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получают 28,9 г 3,9%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в толуоле (выход 86%; 28% от бис-N-метил-морфолиновой соли VI).

Пример 37: Концентрируют в вакууме 85,4 г 1,45%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в метилизопропилкетоне (MIK) (из примера 31) и остаток снова растворяют в 59 мл толуола. Добавляют 14,6 мл метанола и 76 мкл метансульфоновой кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 125 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 час. Отгоняют 28 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат последовательно промывают 7,3 мл воды и 3,5 мл рассола, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получают 38,0 г 3,2%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в толуоле (выход 86%; 30% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).

Пример 38: К 73 г 1,41%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в толуоле (из примера 32) добавляют 14,6 мл метанола и 76 мкл метансульфоновой кислоты. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 125 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 час. Отгоняют 31 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат последовательно промывают 7,3 мл воды и 3,5 мл рассола, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получают 63,0 г 1,75%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в толуоле (выход 95%; 28% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).

Пример 39: К 135 г 2,51%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (из примера 33) добавляют 26 мл метанола и 84 мкл метансульфоновой кислоты. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 136 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 час. Отгоняют приблизительно 52 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат промывают 26 мл воды, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получают 55,16 г 5,30%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в МеТГФ (выход 76%; 41% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).

Пример 40: К 135 г 2,51%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (из примера 33) добавляют 154 мл толуола. Отгоняют 32 мл растворителя и концентрат охлаждают до 60°С. Добавляют 26 мл метанола и 84 мкл метансульоновой кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 136 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 час. Отгоняют приблизительно 52 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат промывают 26 мл воды, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получают 88,74 г 5,21%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в МеТГФ (выход количественный; 65% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).

Пример 41: К 126 г 2,91%-ного масс./масс. раствора соединения XVII в МеТГФ (из примера 34) добавляют 154 мл толуола. Отгоняют 190 мл растворителя и концентрат охлаждают до 60°С. Добавляют 26 мл метанола и 84 мкл метансульфоновой кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Добавляют 136 мг карбоната натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 1 час. Отгоняют 20 мл растворителя (удаление метанола) и концентрат промывают 26 мл воды, сушат над сульфатом магния и фильтруют, получают 92,6 г 2,20%-ного масс./масс. раствора соединения XVIII (R1 = Ме) в МеТГФ (выход 49%; 29% от бис-N-метилморфолиновой соли VI).

1. Способ получения (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разделения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (V), причем указанный способ включает:

a) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбновой кислоты (V) с бруцином или (1R,2S)-(-)-эфедрином с получением в результате бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли соединения (V), и

b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновой соли (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, при этом бис-бруциновая или бис-(1R,2S)-(-)-эфедриновая соль (1S,2S)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе;

c) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или (1R,2S)-(-)-эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии (b);

что в общих чертах представлено на следующей реакционной схеме:

2. Способ получения бициклического лактона VII, включающий восстановление 4-кетоциклопентандикарбоновой кислоты II или ее соли, причем соединение формулы (II) получают в соответствии со способом по п. 1, до 4-гидрокси-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты (VI), которую циклизуют до лактона (VII), что показано на следующей реакционной схеме:

3. Способ получения циклопентанового производного XVIII, где бициклический лактон VII, причем бициклический лактон VII получают в соответствии со способом по п. 2, вводят в реакцию с N-метилгексенамином (NMHA) XVI в реакции амидообразования с получением амида бициклического лактона (XVII), в котором лактоновую группу раскрывают с получением целевого продукта XVIII, что показано ниже на схеме; где R1 представляет собой С1-4-алкил:

4. Способ по п. 3, где R1 представляет собой метил.

5. Способ по п. 2, включающий проведение восстановления соединения II в воде и проведение циклизации промежуточного соединения VI до соединения VII без выделения соединения VI или удаления воды с добавлением или без добавления органического растворителя с использованием триазинового производного:

6. Способ по п. 5, где органическим растворителем является ацетон, метилэтилкетон (МЕК), тетрагидрофуран (ТГФ), МеТГФ, СРМЕ (циклопентилметиловый эфир), C1-4-алкилацетат, С1-4-алкилпропионат, C1-4-алкилбутират или толуол, и триазин представляет собой 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин (ТСТ), хлордиметокситриазин (CDMT), дихлорметокситриазин (DCMT) или N-(3,5-диметокситриазинил)-N-метилморфолинийхлорид (DMTMM).

7. Способ получения промежуточного соединения формулы В, причем указанный способ включает: превращение промежуточного соединения II, причем соединение II получают в соответствии со способом по п. 1, в сложный диметиловый эфир (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты VIII; восстановление кето-группы в соединении VIII с получением промежуточного соединения IX, которое превращают в соединение X путем реакции переэтерификации с участием гидрокси-группы; превращение гидрокси-группы в соединении X в хинолинильную простую эфирную группу в соединении XI с помощью реакции Мицунобу, которая включает инверсию несущего гидрокси-группу атома углерода; снятие бензильной группы в соединении XI с получением промежуточного соединения XII; сочетание последнего со сложным эфиром циклопентиламинокислоты до соединения XIII, в котором метиловый эфир гидролизуют с получением соединения XIV; сочетание соединения XIV с N-метилгексенамином с получением в результате промежуточного соединения В, что представлено на следующей схеме, где Quin означает хинолиновую группу формулы:

что в общих чертах показано на следующей реакционной схеме:

8. Способ получения промежуточного соединения формулы D, причем указанный способ включает: взаимодействие соединения X, причем соединение X получают способом по п. 7 (то есть из соединения II в соединение VIII в соединение IX в соединение X), с ароматической кислотой, азодикарбоксилатом и фосфином в реакции Мицунобу с получением соединения XIX; взаимодействие соединения XIX с ацетатом палладия и формиатом натрия с получением соединения XX; сочетание соединения XX с N-метил-5-гексен-1-амином XVI с получением соединения XXI; обработку соединения XXI основанием в метаноле с получением соединения XVIII (R1=Me); обработку соединения XVIII соединением формулы Quin-OH, где Quin имеет значение, определенное в п. 7, в реакции Мицунобу с получением в результате промежуточного соединения D:

где R2 представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, арил, атом галогена, -SO21-4-алкил, CN или NO2.

9. Соединение формулы X:

где Bn представляет собой бензил.

10. Соединение формулы XI:

где Bn представляет собой бензил и Quin имеет значение, определенное в п. 7.

11. Соединение формулы XII:

где Quin имеет значение, определенное в п. 7.

12. Соединение формулы XIII:

где Quin имеет значение, определенное в п. 7.

13. Соединение формулы XIV:

где Quin имеет значение, определенное в п. 7.

14. Соединение формулы XIX:

где R2 представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, арил, атом галогена, -SO21-4-алкил, CN или NO2.

15. Соединение формулы XX:

где R2 представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, арил, атом галогена, -SO21-4-алкил, CN или NO2.

16. Соединение формулы XXI:

где R2 представляет собой атом водорода, C1-4-алкил, арил, атом галогена, -SO21-4-алкил, CN или NO2.

17. Соединение по пп. 14, 15 или 16, где в соединении формулы XIX, XX или XXI соответственно R2 представляет собой 4-NO2.

18. Способ получения соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли, включающий способ получения соединения формулы (II) по п. 1 с последующей конверсией его в соединение формулы (I) согласно следующей схеме:

схема 1

и где соединение (XVIII) затем сочетают с аминоциклопропилкарбоксильным эфиром до диамида циклопентандикарбоновой кислоты 43, который сочетают с хинолином 36 по реакции образования простого эфира Мицунобу и полученное соединение 44 подвергают циклизации по реакции метатезиса до макроциклического производного, в котором сложноэфирную группу гидролизуют и сочетают с циклопропилсульфониламидом, получая целевой конечный продукт формулы I, по следующей схеме:

,

где заместители определены в пп. 1-7.

19. Способ получения соединения формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли, включающий способ получения соединения формулы (II) по п. 1 с последующей конверсией его в соединение формулы (I) согласно следующей схеме:

схема 2

,

где соединение В циклизуют по реакции метатезиса до макроциклического производного, в котором сложноэфирную группу гидролизуют и сочетают с циклопропилсульфониламидом до конечного продукта I, по следующей схеме

где заместители определены в пп. 1-7 (Quin означает хинолиновую группу формулы:

.

20. Способ получения соединения формулы I, как определено в п. 18, или его фармацевтически приемлемой соли, включающий способ получения соединения D как определено в п. 8, с последующим превращением его в соединение формулы I согласно следующей схеме:

21. Соль (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с бруцином (1:2), имеющая структуру III.

22. Соль (1R,2R)-4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты с (1R,2S)-(-)-эфедрином (1:2), имеющая структуру IV.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных мостиковых соединений класса 7,15-диокса-2-азатетрацикло[6.5.2.01,5.08,13]пентадекана формулы I, где Ar=Ph, C6H4CI-4 и C6H4OEt-4 и способу их получения, который заключается в том, что 3-ароил-2-гидрокси-2-(2-оксоциклогексил)пирроло[2,1-c][1,4]бензоксазин-1,4(2Н)-дионы кипятят в среде инертного апротонного растворителя.

Изобретение относится к новому способу синтеза соединения 5, ключевого промежуточного соединения в синтезе сильных противоопухолевых агентов эктенасцидина 743 (1) и фталасцидина (2) и легодоступных промежуточных соединений 3b и 4.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) где: R1 выбран из группы, состоящей из: метила; трифторметила; R2 выбран из группы, состоящей из: метила, необязательно замещенного циклопропилом; циклопентила; или R1 и R2, вместе с соединяющими их атомами, образуют 2,2-дифтор-1,3-диоксолановое кольцо формулы (q), конденсированное с фенильной группой, которая несет группы -OR1 и -OR2, где звездочки указывают на атомы углерода, совместно используемые таким фенильным кольцом: R19 представляет собой водород; R3 является одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из атомов галогена; Z представляет собой группу -(СН2)n-, где n равно 0 или 1; А представляет собой насыщенную и моноциклическую (С3-С7) гетероциклоалкиленовую группу, выбранную из представленного ниже списка ди-радикалов:; ; ; ; ; ; ; ; ,где символы [3] и [4] указывают на точки присоединения группы А с группами Z и К соответственно; K выбран из группы, состоящей из: -(СН2)mC(О)R4, где m может быть равно 0 или 1; -С(О)(CH2)jR4, где j может быть равно 1 или 2; -SO2(СН2)pR4, где p может быть равно 0, 1 или 2; -(СН2)ySO2R4, где y может быть равно 1 или 2; -(CH2)zR4, где z может быть равно 1; и -С(O)(CH2)2SO2R4; R4 представляет собой кольцевую систему, которая представляет собой моно- или бициклическое кольцо, которое может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, выбранную из фенила, (С3-С8) циклоалкила, (С3-С7) гетероциклоалкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH и О, или гетероарила, такое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами R5, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из списка, состоящего из: -ОН; (С3-С7) гетероциклоалкил(С1-С4) алкила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N, NH, О; 5-6-членного гетероарила, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из N и О; группы -OR6, где R6 выбран из группы, состоящей из (C1-С6) галогеналкила; группы -SO2R7, где R7 представляет собой (С1-С4) алкил; и метила, необязательно замещенного одним или несколькими (С3-С7) циклоалкилами; атомов галогена; CN; NR8R9, где R8 и R9 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С4) алкилен-NR13R14, где R13 и R14 являются различными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила, или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены насыщенное (С3-С7)гетероциклическое кольцо; группы -SO2R15, где R15 выбран из группы, состоящей из: (C1-С4) алкила; группы -C(O)OR17, где R17 выбран из группы, состоящей из: (C1-С6) алкила; или они образуют с атомом азота, к которому они присоединены, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими (C1-С6) алкилом; (С1-С2) алкилен-NR8R9, как указано выше; COR10, где R10 представляет собой (C1-С6) алкил; оксо; -SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С4) алкил или NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; -COOR12, где R12 представляет собой Н, (С1-С4) алкил или (С1-С4) алкилен-NR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; и -CONR8R9, где R8 и R9 такие, как указано выше; где группы R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R17 и R19 в каждом случае могут иметь одинаковое или разное значение, если присутствуют в количестве более одной группы; и их N-оксидные производные на пиридиновом кольце или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новому терапевтическому средству для лечения болезни Альцгеймера. В частности, изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I): [в которой Ar1 обозначает 2-метокси-4-(2-пиридилметокси)фенил и т.д.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, в которой X означает бензо[d]тиазолил, тиазоло[5,4-b]пиридинил, тиазоло[4,5-c]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, тиазоло[5,4-с]пиридинил, тиазоло[4,5-b]пиридинил, имидазо[1,2-a]пиразинил или имидазо[1,2-b]пиридазинил; Y1 означает пирролил, пиразолил, триазолил или пиридинил; где Y1 необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из R5, CN и Cl; L1 выбран из (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(O)2-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r; Y2 означает моно- или трициклический С8-С10-циклоалкил, спиро[2.5]октил, спиро[3.5]нонил, оксатрицикло[3.3.1.13,7]децил или азабицикло[3.2.1]октил; где Y2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, OH и Br;Z1 выбран из , R1 и R3 отсутствуют; R2 представляет собой дейтерий или C1-С6-алкил; R5 представляет собой C1-С6-алкил; R6A выбран из водорода и C1-С6-алкила; каждый R6 и R7 представляют собой водород; R8 выбран из группы, состоящей из C1-С3-алкила, морфолинила и диоксидотиоморфолинила; где R8, означающий C1-С6-алкил, необязательно замещен заместителем, выбранным из R16, OR16, SO2R16 и NHR16; Rk выбран из C1-С6-алкила, морфолинила, циклопропилал и C1-галогеналкил; R16 выбран из С1-С4-алкила, фенила, морфолинила и тетрагидропиранила; где R16, означающий С1-С4-алкил, необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из ОСН3, ОСН2СН2ОСН3 и OCH2CH2NHCH3; q равно 1 или 2; s, m и p равно 0; r равно 0 или 1; n равно 0, 1 или 2.

Предложены соединения 8-фторфталазин-1(2H)-онов формулы II, где один из X1, X2 и X3 представляют собой N и остальные символы имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или их стереоизомеры, гаутомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в котором R1 представляет собой -гало или -CF3; R4 представляет собой -Н или -CH3; каждый из R8 и R9 независимо представляет собой -Н, -гало, -СН3 или -ОСН3, каждый гало независимо представляет собой -F, -Cl, -Br или -I; и m означает целое число 0 или 1; (1) при условии, что если R4 представляет собой -Н, то m означает 1; и (2) при условии, что если R4 представляет собой -Н и атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу, (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу; (3) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н и R9 представляет собой -гало, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (R)-3-метильную группу; (4) при условии, что если R4 представляет собой -Н, атом углерода в положении а связи а-b находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -F и R9 представляет собой -F, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-2-метильную группу или (S)-3-метильную группу; и (5) при условии, что если R4 представляет собой -СН3, каждый из атомов углерода в положениях а и с связи а-b и связи c-d находится в (S)-конфигурации, R8 представляет собой -Н, R9 представляет собой -гало, и m означает 1, то метильная группа, соединенная с пиперазиновым кольцом, представляет собой (S)-3-метильную группу или (R)-3-метильную группу.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) где: R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом; - (С1-С6)галогеналкила; - (С3-С7)циклоалкила и - (С3-С7)гетероциклоалкила, содержащего гетероатом О; R3 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или (С1-С3)алкилтио(С1-С6)алкил; А представляет собой частично ненасыщенную или ненасыщенную бициклическую кольцевую систему, состоящую из двух конденсированных моноциклических кольцевых систем В и С, изображенную в п.1 формулы, где кольцо С представляет собой моноциклическую арильную или моноциклическую гетероарильную кольцевую систему, кольцо В представляет собой 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу, ноль Y групп присоединено к кольцу С, n групп Y присоединено к кольцу В, и n представляет собой целое число от 1 до 3; и где кольцо В и С возможно содержит дополнительные гетероатомы в количестве от 1 до 4, выбранные из N, О или S; p представляет собой целое число от 0 до 3; Y представляет собой группу оксо; K выбран из группы, состоящей из: - (С1-С6)алкила, возможно замещенного одной (С3-С7)циклоалкильной группой; - (С3-С6)гетероциклоалкил(С1-С4)алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; - (С3-С6)гетероциклоалкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О, возможно замещенного одной или более чем одной (C1-С6)алкильной группой; - (С1-С4)галогеналкила; - OR4, где R4 выбран из группы, состоящей из: - Н; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С3-С7)циклоалкилом или гетероарилом; - атомов галогена; - CN; - NO2; - NR5R6, где R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: - Н; - ОН; - (C1-C4)алкил-NR7R8, где R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из: Н; (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкоксилом; и (C1-C6)алкил-NR9R10, где R9 и R10, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют собой Н или (C1-С6)алкил; или они образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, (С3-С6)гетероциклоалкильное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S, возможно замещенное (С1-С6)алкилом или (С1-С6)алкилкарбонильной группой; - (С1-С6)алкила, возможно замещенного (С1-С6)алкоксилом или гетероарилом, (С3-С6)гетероциклоалкилкарбонилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранные из N или О, гетероарилкарбонилом, причем все из них возможно дополнительно замещены одной или более чем одной (C1-С6)алкильной, (С1-С6)галогеналкильной или (С1-С6)алкоксильной группами, которые являются одинаковыми или разными и выбраны независимо; - SO2R11, где R11 представляет собой (С1-С6)алкил; - C(O)R12, где R12 представляет собой (С1-С6)алкил, возможно замещенный (С1-С6)алкоксилом; - (C1-C4)алкил-NR13R14, где R13 и R14, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо выбраны из группы, состоящей из групп: - SO2(C1-С6)алкил, Н, (С1-С6)алкил и (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С4)алкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или О; и - SO2NR15R16, где R15 и R16, которые могут быть одинаковыми или разными, независимо представляют собой Н или (С1-С6)алкил; где группы с R4 по R16 имеют одинаковые или разные значения в каждом случае, если они присутствуют в более чем одной группе; и где гетероарил представляет собой моно- или бициклические кольцевые системы с 5-10 кольцевыми атомами, содержащими 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, О или S; или его пиридин-N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, обладающих антибактериальным действием в которой R1a представляет собой Н или карбокси и R1b представляет собой Н, или R1a и R1b представляют собой совместно или группу *-C(O)-NH-S-# или группу *-C(OH)=N-S-# в которой “*” представляет собой точку присоединения R1a и “#” представляет собой точку присоединения R1b; R2 представляет собой Н, (С1-С3)алкил, гидрокси-(С1-С3)алкил, бензил или (С3-С5)циклоалкил; R3 представляет собой Н или галоген; U представляет собой N или CR4; причем R4 означает Н или (С1-С3)алкокси; А представляет собой СН, В представляет собой NH и m представляет собой 1 или 2 и n представляет собой 1 или 2; или А представляет собой N, В отсутствует, m представляет собой 2 и n представляет собой 2; Y представляет собой СН или N; и Q представляет собой О или S.

Настоящее изобретение касается новых соединений общих формул II, III, IV и V, где значения радикалов указаны в описании, или их фармацевтически приемлемой соли, которые могут использоваться в качестве ингибиторов PDK1.

Изобретение относится к соединению N-(6-((1-((2-этилпиримидин-5-ил)метил)пиперидин-4-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-метилтиазол-2-амина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату.

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 - это водород или (С1-С10)алкильная группа; R2 - это Н, галоген, СООН, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный группой -NR10R11, ОН или (С1-С4)алкокси, необязательно замещенным ОН; (С1-С6)алкокси, необязательно замещенный ОН, (С1-С4)алкокси или группой -NR12R13; группа -OR14, где R14 означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 атома азота; группа -CONR15R16, где R15 и R16 каждый независимо друг от друга означает Н или (С1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбираемых из О и N; группа -NR17R18, где R17 означает Н или (С1-С4)алкил и R18 означает Н, (C1-С4)алкил, необязательно замещенный (С1-С4)алкокси, или 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбираемых из О, S и N; группа -NR19COR20, где R19 означает Н и R20 означает (С1-С4)алкил, необязательно замещенный амино, (С1-С4)алкиламино или ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил является необязательно замещенным 1-3 (С1-С4)алкилами; или 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1 или 2 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным оксогруппой; R3 - это водород, галоген, циано, (С1-С10)алкильная группа или (С1-С10)алкокси группа, CF3; Q представляет собой О или S; W представляет собой N или CR21; X представляет собой N или CR25, где R25 - это Н; CN; (С1-С4)алкил; или группу -СОО(С1-С4)алкил; и А означает 5- или 6-членный гетероциклоалкил или гетероарил, содержащий 1-3 атома азота, указанный гетероциклоалкил или гетероарил является необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбираемыми из оксогруппы; галогена; (С1-С4)алкила, необязательно замещенного амино, (С1-С4)алкиламино, ди(С1-С4)алкиламино или 5- или 6-членным гетероциклоалкилом, содержащим 1 или 2 атома азота.

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединению, представляющему собой 2-ацетил-6-(2-(2-(4-бромбензилиден)гидразинил)тиазол-4-ил)-3,7,9-тригидрокси-8,9b-диметилдибензо-[b,d]фуран-1(9bH)-он формулы I.

Изобретение относится к 4-арил(гетарил)метил-замещенным 8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидам 1 Технический результат: получены новые соединения формулы 1, которые могут быть использованы в качестве мягких гипертензивных препаратов.1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к новым фторированным 4-фурил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидам общей формулы 1 . Технический результат: получены новые соединения формулы 1, обладающие высокой антиаритмической активностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его энантиомеру, диастереоизомеру и соли присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот, где R1 означает группу -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH или группу ; n и m означают 0 или 1; L1 - группа -С(О)-; -С(O)O- или -S(O)2-; R2 означает карбоциклическую ароматическую группу с 6 членами, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, которые выбраны из алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, атома галогена, CF3, цианогруппы (-CN), сульфонилметильной группы (-S(O)2-метил); гетероциклическую ароматическую группу с 5 или 6 членами, содержащую 1 или 2 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; полигетероциклическую ароматическую группу с 9 членами, содержащую 3 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; L2 - карбоциклическую группу, при этом карбоцикл означает ароматический с 6 членами цикл; или углеводородную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода; L2 означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода; R3, R4, R5 и R6 означают атом водорода; R7, одинаковые или разные, означают алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода.

Изобретение относится к соединению формул Ia и Ib, в виде любой его стереоизомерной формы или его физиологически приемлемой соли, где G представляет собой R71-O-C(О)-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой водород; R10 представляет собой R11; R11 представляет собой Ar; R30 выбран из группы, включающей (С3-С7)-циклоалкил и R32-CuH2u-, где u означает целое число, выбранное из группы, включающей 0, 1, 2 и 3; R32 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, R33 и (C1-С6)-алкил-О-; R33 представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из галогена; R40 выбран из группы, включающей водород и (C1-C4)-алкил, или R30 и R40 вместе представляют собой (СН2)х, где х означает целое число, выбранное из группы, включающей 2, 3, 4 и 5; R50 представляет собой водород; R60 представляет собой водород; R71 представляет собой водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, включающей фенил и ароматический 5-членный или 6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит один или два гетероатома, выбранных из азота, и присоединен через кольцевой атом углерода, где фенил и гетероцикл, все, необязательно замещены одним или несколькими одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил-О- и CF3; где все алкильные заместители, независимо друг от друга и независимо от каких-либо других заместителей, необязательно замещены одним или несколькими атомами фтора.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), его N-оксиду или его соли: причемА означает остаток, выбранный из группы, состоящей из А1, А2, А13 и А14: и R1 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R2 означает хлор, R3 означает водород, R4 означает водород, R5 означает водород, галоген, ОН, NH2, CN, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкиламино с 1-3 атомами углерода или циклопропил, R6 означает водород, галоген, ОН, NH2, CN, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, циклопропил или винил, R7 означает водород, галоген, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкилтио с 1-3 атомами углерода, циклопропил, алкиламино с 1-3 атомами углерода или фенил, R8 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, фенил или алкилкарбонил с 1-3 атомами углерода, X означает N, СН, CCl, CF или CBr, n означает 0, 1 или 2, применяемым в качестве гербицидов.

Изобретение относится к молекулярной биологии, биохимии и биотехнологии, конкретно к соединениям, представляющим собой гидразинотиазоловые производные усниновой кислоты общей формулы I, где R-α-пиненовый, фенильный, 4-фторфенильный, 4-гидроксифенильный, 4-метоксифенильный или 3-метокси-4-гидроксифенильный заместители.

Изобретение относится к соединению согласно формуле Один, где R10 представляет собой замещенный пиридин, формулы (а), R1 выбирается из Н, F, Cl, Br, I или замещенного или незамещенного C1-С6 алкила, где каждый указанный R1, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; R2 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, где каждый указанный R2, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; R3 представляет собой Н или незамещенный C1-С6 алкил; R4 представляет собой О, S; R5 представляет собой (С1-С12 алкил)S(О)n(С1-С12 алкил), R7 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, где каждый указанный R7, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; R8 представляет собой Н, F, Cl, Br, I или замещенный или незамещенный C1-С6 алкил, где каждый указанный R8, который является замещенным, имеет один или более заместителей, выбранных из F, Cl, Br или I; и n представляет собой (каждый независимо) 0, 1 или 2.

Изобретение относится, в частности, к усовершенствованному способу получения -4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II путем разделения рацемической 4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты, причем указанный способ включает: a) взаимодействие 4-оксо-1,2-циклопентандикарбновой кислоты с бруцином или --эфедрином с получением в результате бис-бруциновой или бис---эфедриновой соли соединения, и b) селективное осаждение бис-бруциновой или бис---эфедриновой соли -4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты II, при этом бис-бруциновая или бис---эфедриновая соль -4-оксо-1,2-циклопентандикарбоновой кислоты остается в растворе; c) высвобождение кислоты II путем удаления бруцина или --эфедрина из осажденной соли, полученной на стадии ; что в общих чертах представлено на следующей реакционной схеме. Заявленные способы предусматривают возможность производства больших количеств активного ингредиента на основе способов, которые обеспечивают продукт с высоким выходом и с высокой степенью чистоты. 18 н. и 4 з.п. ф-лы, 41 пр.

Наверх