Комбинация для лечения мукозита, индуцированного облучением или химиотерапией

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой оральную композицию для лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного облучением или химиотерапией, содержащую активные компоненты: a) глицин, b) пролин и необязательно c) натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, и/или d) лизин, и/или e) лейцин. Изобретение обеспечивает создание средства, обладающего значительным ускоряющим действием на заживление ран, способствующего быстрому и эффективному уменьшению боли. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к комбинации глицина, пролина и необязательно натурального или синтетического пленкообразующего полимера, и/или лизина, и/или лейцина для лечения мукозита, индуцированного облучением или химиотерапией.

Уровень техники

Мукозит слизистой оболочки ротовой полости (OM) является одним из наиболее частых и потенциально опасных побочных эффектов нехирургического противоопухолевого лечения. Клинически он характеризуется эритемой, образованием язв с псевдомембранами или без них, кровотечением, образованием экссудата и/или инфекциями, локализованными на верхнем уровне, и может видоизмениться в изнуряющую форму, которая неблагоприятно влияет на качество жизни пациента. Повреждение слизистых мембран может распространяться из ротовой полости в глотку; в данном изобретении, вследствие этого, термин "мукозит слизистой оболочки ротовой полости" включает мукозит глотки.

Восприятие пациентом симптомов, связанных с OM, колеблется от ощущения боли во рту до нарушения различных функций рта. OM может быть связан с болевыми симптомами, такими как дисгевзия, дисфагия и затруднение речи, жевания или глотания, с последующими нарушением способности есть, потерей веса и необходимостью питания через назогастральный зонд.

Все это не только имеет неблагоприятное воздействие на качество жизни пациента, но может также приводить к прерыванию лечения или снижению дозы противоопухолевого лекарственного средства, с последующим уменьшением продолжительности жизни пациента. В финансовом выражении, частое стационарное лечение пациентов, страдающих OM, и уход за ними в домашних условиях со стороны специалистов по введению лекарственных средств или парентеральному кормлению накладывают значительное бремя на национальное здравоохранение.

Несмотря на тяжесть и частоту случаев OM и множество исследований, проведенных по этой теме, все еще нет универсально принятой стандартной стратегии для предотвращения и лечения данного потенциально серьезного осложнения. Хотя некоторые исследования продемонстрировали, что развитие OM может быть предотвращено или уменьшено, они были проведены на недостаточном числе участников и не соответствуют должным стандартам, которые обеспечивают возможность составления методических рекомендаций для клинической практики.

В настоящее время лечение OM и вызванной им боли включает: базисные местные анестетики, системные анальгетики, противовоспалительные средства, покрывающие слизистую оболочку средства, жидкости для полоскания рта, гигиену ротовой полости в целом и противомикробные средства. Также были исследованы ряд других агентов, таких как факторы роста и цитокины, биологические соединения, которые защищают слизистую оболочку, криотерапия и низкоинтенсивное лазерное лечение. Гиалуроновая кислота (HA) играет важную роль в оздоровлении тканей, посредством различных механизмов; клинические испытания также подтвердили, что она улучшает процесс заживления язв нижних конечностей и слизистой оболочки носа после хирургического вмешательства и уменьшает острый эпителиит у пациентов, которые подвергались лучевой терапии для лечения рака головы, шеи, молочной железы или таза.

Вследствие этого исследование фокусируется на новых стратегиях лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости и соответствующих готовых формах.

В последнее время было продемонстрировано, что гель, основанный на 0,2% HA для местного применения, не только ослабляет боль/жжение, связанные с рецидивирующим афтозным стоматитом и атрофическим/эрозивным красным плоским лишаем рта, но также вносит вклад в клиническую регрессию областей, представляющих язвы, эрозию или атрофию.

WO 2007/048524 описывает фармацевтические композиции для заживления ран, содержащие комбинацию глицина, лизина, лейцина и пролина и натрия гиалуронана, который является особенно эффективным в содействии процессу обновления клеток, который формирует основу быстрого заживления ран, способствуя восстановлению соединительной ткани и последующей регенерации клеток эпителия.

WO 2008/027904 раскрывает готовые формы вязких полимеров наподобие гиалуронатов или PVP для лечения стоматита или мукозита.

WO 02/39978 раскрывает энтеральную пищевую добавку для истощенных или хронически больных пациентов, содержащую глютамин, антиоксиданты и жирные кислоты. В качестве антагониста кальция необязательно может быть представлен глицин.

Описание изобретения

В данном исследовании было обнаружено, что комбинации, содержащие глицин, пролин и необязательно натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, лизин и/или лейцин, являются эффективными при лечении мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного облучением или химиотерапией, особенно в отношении управления болью. В частности, было обнаружено, что комбинация глицина и пролина неожиданно повышает экспрессию генов e-NO-Синтазы и VEGF. Более того, указанные аминокислоты регулируют и усиливают продуцирование TGF-бета и управляют синтезом коллагена фибробластами в количественном отношении. Это означает, что комбинация глицина и пролина, особенно в сочетании с лизином и лейцином, также является эффективной в подавлении экспрессии TGF-бета и, таким образом, предотвращает продуцирование фиброзного коллагена, когда скорость продуцирования коллагена фибробластами является максимальной. Одна гиалуроновая кислота абсолютно не обладает активностью в данном отношении, и таким образом нельзя получить и наблюдать предотвращение фиброзного рубцевания.

Композиции согласно представленному изобретению обладают значительным ускоряющим действием на заживление ран и прежде всего неожиданным воздействием на управление болью, особенно в показателях уменьшения боли и немедленного облегчения (только 2 часа после введения). Применение композиций согласно изобретению, вследствие этого, оказывает практическую помощь в управлении болью, предоставлении быстрого, эффективного уменьшения боли.

Представленное изобретение, вследствие этого, относится к готовой форме для перорального применения, содержащей:

a) глицин,

b) пролин,

и необязательно

c) натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, и/или

d) лизин, и/или

e) лейцин,

для лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости, вызванного облучением или химиотерапией.

Согласно изобретению, натуральный или синтетический пленкообразующий полимер выбирают из гиалуроновой кислоты или ее соли, поливинилпирролидона и производных целлюлозы.

Согласно предпочтительному аспекту, натуральным или синтетическим пленкообразующим полимером является гиалуроновая кислота или ее соль.

Согласно изобретению, аминокислоты представлены в L-форме.

Согласно предпочтительному аспекту, композиции согласно изобретению будут содержать в своем составе различные активные составляющие в следующих пропорциях композиции по массе:

a) 0,5-20% глицина,

b) 0,2-15% пролина,

и необязательно

c) 0,5-5% гиалуроновой кислоты или ее соли, и/или

d) 0,05-10% лизина, и/или

e) 0,05%-3% лейцина.

Композиции согласно изобретению могут быть получены в виде готовой формы, подходящей для местного введения в виде спрея, аэрозоля, жидкости для полоскания рта или геля, и будут получены согласно общепринятым способам, хорошо известным в фармацевтической технологии, таким как способы, описанные в Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA, с использованием эксципиентов, растворителей, смягчающих веществ, стабилизаторов, эмульгаторов, регуляторов pH и консервантов, приемлемых для их итогового применения.

Фармакологические испытания

Испытания проводили на 27 пациентах с OM, которые получали лечение в последнее время (в пределах двух недель) с ежедневными дозами облучения или химиотерапии, которые представляли по меньшей мере стадию 1 OM по оценке шкалы мукозита Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и боль которых не облегчалась с помощью лечения парацетамолом/ко-кодамолом/ацетилсалициловой кислотой. Каждого пациента обрабатывали 3-4 раза в день в течение 14 дней композицией согласно изобретению в виде спрея, которую нужно было сохранять in situ в течение по меньшей мере 2 минут. Им было предписано не есть, не пить или не промывать рот в течение по меньшей мере 1 часа. На протяжение периода испытания пациентов просили оказывать особую заботу относительно гигиены ротовой полости, используя ополаскиватели для рта, содержащие неспиртовой раствор хлоргексидина глюконата, и не курить, не пить спиртное или не есть раздражающую пищу. Результаты испытания проиллюстрированы ниже в Таблицах I и II.

Таблица I показывает шкалу измерения боли на различных стадиях испытания. В момент времени T0 (базовый уровень - перед началом лечения), оценивали следующие параметры: боль (используя линейную визуальную аналоговую шкалу от 1 до 100) и тяжесть OM (используя шкалу мукозита ВОЗ). Эффективность лечения оценивали на основе шкалы измерения боли, индекса клинической регрессии и соблюдения режима лечения пациентов в моменты времени T01 (спустя 2 часа), T1 (спустя 24 часа), T2 (спустя 72 часа), T3 (спустя 7 дней) и T4 (спустя 14 дней).

Таблица I
Шкала измерения боли, оцененная по ВАШ на различных стадиях оценки
Шкала измерения боли Среднее (мм)±СО Внутригрупповой критерий (критерий Уилкоксона) Внутригрупповой критерий в модели с повторяющимися измерениями (критерий Фридмана)
Боль T0 (базовый уровень) 74,1 (±17,6) Существенные различия в Т01 (р<0,0001) и спустя 24 ч, 72 ч, 7 и 14 дней (р<0,0001) по сравнению с базовым уровнем (р<0,0001)
Боль T01 (спустя 2 ч) 49,3(±18,2)
Боль T1 (спустя 24 ч) 39,4(±22)
Боль T2 (спустя 72 ч) 24,8(±19)
Боль T3 (спустя
7 дней)
11,8(±15,5)
Боль T4 (спустя 14 дней) 6,2(±10,8)

Результаты показали существенное уменьшение болевых симптомов только через 2 часа после введения спрея, по сравнению с измерениями базового уровня (p<0,0001; z=-4,541). Данное уменьшение боли прогрессировало на протяжении двухнедельного периода (p<0,0001).

Таблица II показывает эффект лечения на индексе клинической регрессии. Получавшие лечение пациенты продемонстрировали значительное клиническое улучшение нарушений только через 72 часа после лечения (p=0,0051; z=-2,803; критерий Уилкоксона). В частности, критерий Фридмана показал значительное клиническое улучшение (p<0,0001) по сравнению с базовым уровнем на различных стадиях измерения. На протяжении двухнедельного периода наблюдения все пациенты показали значительное улучшение по сравнению с базовым уровнем (p<0,0001), и их способность глотать твердые вещества и жидкости постепенно улучшалась.

Таблица II
Влияние на индекс клинической регрессии во время лечения
Стадии измерения Индекс клинической регрессии Количество пациентов (%)
T1 (спустя 24 ч) Полный 1 (3,7)
Частичный 14 (51,9)
Отсутствует 12 (44,4)
T2 (спустя 71 ч) Полный 3 (11,1)
Частичный 20 (74,1)
Отсутствует 4 (14,8)
T3 (спустя 7 дней) Полный 5 (18,5)
Частичный 22 (81,5)
Отсутствует 0 (0)
T4 (спустя 14 дней) Полный 21 (77,8)
Частичный 6 (22,2)
Отсутствует 0 (0)

Все пациенты также продемонстрировали хороший режим соблюдения лечения, и ни один из них не жаловался на побочные эффекты в конце испытания. Ни один из пациентов не был вынужден прервать лечение лучевой терапией или химиотерапией.

1. Оральная композиция для лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного облучением или химиотерапией, содержащая активные компоненты:
a) глицин,
b) пролин,
и необязательно
c) натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, и/или
d) лизин, и/или
e) лейцин.

2. Композиция по п. 1, в которой натуральный или синтетический пленкообразующий полимер выбирают из гиалуроновой кислоты или ее соли, поливинилпирролидона и производных целлюлозы.

3. Композиция по п. 2, в которой натуральным или синтетическим пленкообразующим полимером является гиалуроновая кислота или ее соль.

4. Композиция по п. 1, в которой аминокислоты находятся в L-форме.

5. Композиция по пп. 1 и 2, в которой активные компоненты комбинации представлены в следующих диапазонах композиции по массе:
a) 0,5-20% глицина,
b) 0,2-15% пролина,
и необязательно
c) 0,5-5% гиалуроновой кислоты или ее соли, и/или
d) 0,05-10% лизина, и/или
e) 0,05%-3% лейцина.

6. Композиция по пп. 1 и 2, в которой композиция находится в виде спрея, аэрозоля, жидкости для полоскания рта или геля.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к остеологии, и касается наращивания объема костной ткани в зонах дефекта альвеолярного отростка челюсти. Способ включает забор из передней брюшной стенки методом липосакции жировой ткани, последующую ее ферментизацию с добавлением коллагеназы, центрифугирование и получение стромально-васкулярной фракции.
Изобретение относится к стоматологии, а именно к средствам для пломбирования корневых каналов зубов. Предлагаемый материал для пломбирования корневых каналов зубов при лечении деструктивных форм периодонтита содержит порошок, замешанный на эвгеноле и включающий в себя в качестве антисептического и противовоспалительного препарата цеталкония хлорид и холина салицилат, в качестве стимулятора репаративной регенерации костной ткани - хондроитин сульфат и деминерализованную аллогенную костную муку, в качестве десенсибилизирующего средства - кромолин-натрий, при определенном соотношении компонентов.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения гипертрофического гингивита. Для этого после проведения профессиональной чистки, кюретажа ложных пародонтальных карманов проводят инъекционную склерозирующую терапию препаратом «Этоксисклерол» 0,25% по 2 мл в гипертрофированный участок слизистой полости рта с дальнейшим нанесением повязки на основе фурацилиновой мази, курс лечения 5 дней, ежедневно.

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапевтической стоматологии, и касается способа лечения воспалительных заболеваний пародонта, включающего введение в каждый пародонтальный карман верхней и нижней челюстей с помощью шприца с притупленной иглой лечебного геля «Ламифарен» в количестве 0,2-0,3 г.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапевтической стоматологии, и может быть использовано для лечения пародонтита. Для этого одноэтапно вводят противовоспалительный гель в пародонтальные карманы и проводят лазерофорез в области введения препарата.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано в консервативном лечении воспалительных заболеваний пародонта. Средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта включает гидроксиапатит, коллаген ультра, дистиллированную воду и кремнийорганический глицерогидрогель при следующем соотношении компонентов, масс.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для медикаментозной обработки корневого канала зуба. Способ предусматривает следующие последовательные этапы: обработку зубного канала раствором гипохлорита натрия концентрации 0,5-5,25 мас.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для лечения воспалительных заболеваний пародонта. Средство для лечения воспалительных заболеваний пародонта содержит: метронидазол, экстракт личинок большой восковой моли и анестезин в качестве действующих веществ и мазевую основу, которая состоит из диметикона 1000, сополимера стирола с малеиновым ангидридом, эмульгатора Т-2, масла вазелинового, лутрола F68, коллидона CL, масла апельсина эфирного и воды очищенной, взятые при определенном соотношении.
Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для профилактики/лечения дисфагии и/или лечения/профилактики недостаточного питания или истощения, связанных с дисфагией.
Группа изобретений относится к водоустойчивой пленке, композиции для ухода за полостью рта с ее использованием и способам применения такой композиции. Предлагаемая водоустойчивая пленка включает гидроксипропилметилцеллюлозу, присутствующую в количестве от 10 до 30% на основе сухого веса пленки, поливинилацетат в количестве от 8 до 25% на основе сухого веса пленки и частицы оксида цинка в концентрации больше чем от 30 до 60% на основе сухого веса пленки.
Изобретение относится к медицинской и фармацевтической промышленности. Описан способ, который включает введение в полимерную композицию из ряда полисахаридов лекарственного препарата, гамма-стерилизацию 6-15 кГр и при постоянном перемешивании введение сорбиновой кислоты или ее водорастворимых солей, либо бензойной кислоты или ее водорастворимых солей, либо смесь этих кислот в концентрации 0,05-1,00 мас.% до получения гомогенной консистенции.

Изобретение относится к новому способу получения производного гиалуроновой кислоты, содержащего альдегидную группу в положении (6) гликозаминного полисахаридного фрагмента.

Изобретение относится к медицине, в частности к терапевтической стоматологии, и может быть использовано в комплексном лечении воспалительно-деструктивных заболеваний пародонта.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для ослабления боли при болезни суставов у человека, содержащую гиалуроновую кислоту, которая сшита путем циклизации двойной связи в группе коричной кислоты в частично амидированной гиалуроновой кислоте, представленной формулой (1), с образованием циклобутанового цикла, где в указанной формуле Ar представляет собой фенильную группу, n равен целому числу 2 или 3, НА представляет собой карбоксиостаток гиалуроновой кислоты и m представляет собой отношение амидирования гиалуроновой кислоты ко всем карбоксильным группам и равен 3-50% относительно всех карбоксильных групп, и фармацевтически приемлемый носитель, где фармацевтическая композиция представляет собой продукт для инъекции, где содержание сшитой гиалуроновой кислоты составляет 1 мас.% в расчете на общий объем продукта для инъекции, где однократная дозировка продукта для инъекции составляет 2-3 мл, где фармацевтическая композиция представляет собой препарат на один прием, который вводят с интервалом введения в 13 недель и более.
Изобретение относится к медицине, а именно к урологии, и может быть использовано для лечения лучевого и интерстициального цистита. Для этого проводят инсталляцию гелевого препарата «Колегель-АДЛ» с 1 по 20 день через день, а затем «Колегель-ДНК-Л» с 21 по 56 день по два раза в неделю.

Изобретение относится к медицине и фармакологии, а именно к терапии и гастроэнтерологии и может найти применение при лечении гастродуодекальных эрозий и язв. Описан микродисперсный гистоэквивалент-биопластический материал, включающий гиалуроновую кислоту, буферную систему, кларитромицин и ингибитор протонной помпы.

Изобретение относится к медицине, а именно, к офтальмологии и предназначено для лечения фармакологической формы синдрома «сухого глаза» (Ф-ССГ). Для лечения Ф-ССГ выявляют анамнез, определяют снижение относительно нормы объема слезопродукции и повышение показателя ксероза глазной поверхности.

Изобретение относится к микробиологически стабильной фармацевтической композиции, включающей активный агент, выбранный из простагландинов, и носитель. Носитель включает водный электрохимически активированный солевой раствор с содержанием свободного хлора от 1 до 500 мг/л и редокс-потенциалом от +150 до +1350 мВ.
Изобретение относится к медицине, а именно к физиотерапии, дерматологии и косметологии, и моет быть использовано при проведении стимуляции регенеративных процессов в коже лица и/или шеи.
Изобретение относится к химии и представляет собой продукт слияния, который включает полисахариды Т1 и Т2, при этом моносахариды, из которых образованы полисахариды Т1 и Т2, соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидными связями.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым карбоксамидным соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 является фенил-С1-С6-алкилом, где фенил может быть незамещенным или замещенным 1 радикалом R1c; где R1c выбирают независимо из галогена, С1-С6-алкила, C1-C6-алкокси, где С1-С6алкильные группы могут быть частично или полностью галогенированы или могут иметь 1, 2 или 3 заместителя R1a, и -(CH2)p-NRc6Rc7, где р=0, 1, где R1a выбирают независимо из NRa6Ra7, Ra6 представляет собой С1-С6-алкил, Ra7 представляет собой С1-С6-алкил, или два радикала Ra6 и Ra7, или Rc6 и Rc7 образуют вместе с атомом N азотсодержащий 6-членный насыщенный гетероцикл, который может необязательно иметь 1 дополнительный гетероатом О в качестве члена кольца, R2 представляет собой фенил, пиридил, где фенил может быть незамещенным или может иметь 1 заместитель R2c; где R2c имеет одно из значений, указанных для R1c; R3 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С6-алкенил, С3-С6-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С2-алкил, где С1-С6алкил, является незамещенным или имеет 1 заместитель Rxa, где Rxa имеет одно из значений, указанных для R1a; R5 представляет собой галоген или С1-С2-алкил, где m является 0 или 1; n является 0.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой оральную композицию для лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного облучением или химиотерапией, содержащую активные компоненты: a) глицин, b) пролин и необязательно c) натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, иили d) лизин, иили e) лейцин. Изобретение обеспечивает создание средства, обладающего значительным ускоряющим действием на заживление ран, способствующего быстрому и эффективному уменьшению боли. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Наверх