Комбинация для лечения мукозита, индуцированного облучением или химиотерапией
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой оральную композицию для лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного облучением или химиотерапией, содержащую активные компоненты: a) глицин, b) пролин и необязательно c) натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, и/или d) лизин, и/или e) лейцин. Изобретение обеспечивает создание средства, обладающего значительным ускоряющим действием на заживление ран, способствующего быстрому и эффективному уменьшению боли. 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к комбинации глицина, пролина и необязательно натурального или синтетического пленкообразующего полимера, и/или лизина, и/или лейцина для лечения мукозита, индуцированного облучением или химиотерапией.
Уровень техники
Мукозит слизистой оболочки ротовой полости (OM) является одним из наиболее частых и потенциально опасных побочных эффектов нехирургического противоопухолевого лечения. Клинически он характеризуется эритемой, образованием язв с псевдомембранами или без них, кровотечением, образованием экссудата и/или инфекциями, локализованными на верхнем уровне, и может видоизмениться в изнуряющую форму, которая неблагоприятно влияет на качество жизни пациента. Повреждение слизистых мембран может распространяться из ротовой полости в глотку; в данном изобретении, вследствие этого, термин "мукозит слизистой оболочки ротовой полости" включает мукозит глотки.
Восприятие пациентом симптомов, связанных с OM, колеблется от ощущения боли во рту до нарушения различных функций рта. OM может быть связан с болевыми симптомами, такими как дисгевзия, дисфагия и затруднение речи, жевания или глотания, с последующими нарушением способности есть, потерей веса и необходимостью питания через назогастральный зонд.
Все это не только имеет неблагоприятное воздействие на качество жизни пациента, но может также приводить к прерыванию лечения или снижению дозы противоопухолевого лекарственного средства, с последующим уменьшением продолжительности жизни пациента. В финансовом выражении, частое стационарное лечение пациентов, страдающих OM, и уход за ними в домашних условиях со стороны специалистов по введению лекарственных средств или парентеральному кормлению накладывают значительное бремя на национальное здравоохранение.
Несмотря на тяжесть и частоту случаев OM и множество исследований, проведенных по этой теме, все еще нет универсально принятой стандартной стратегии для предотвращения и лечения данного потенциально серьезного осложнения. Хотя некоторые исследования продемонстрировали, что развитие OM может быть предотвращено или уменьшено, они были проведены на недостаточном числе участников и не соответствуют должным стандартам, которые обеспечивают возможность составления методических рекомендаций для клинической практики.
В настоящее время лечение OM и вызванной им боли включает: базисные местные анестетики, системные анальгетики, противовоспалительные средства, покрывающие слизистую оболочку средства, жидкости для полоскания рта, гигиену ротовой полости в целом и противомикробные средства. Также были исследованы ряд других агентов, таких как факторы роста и цитокины, биологические соединения, которые защищают слизистую оболочку, криотерапия и низкоинтенсивное лазерное лечение. Гиалуроновая кислота (HA) играет важную роль в оздоровлении тканей, посредством различных механизмов; клинические испытания также подтвердили, что она улучшает процесс заживления язв нижних конечностей и слизистой оболочки носа после хирургического вмешательства и уменьшает острый эпителиит у пациентов, которые подвергались лучевой терапии для лечения рака головы, шеи, молочной железы или таза.
Вследствие этого исследование фокусируется на новых стратегиях лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости и соответствующих готовых формах.
В последнее время было продемонстрировано, что гель, основанный на 0,2% HA для местного применения, не только ослабляет боль/жжение, связанные с рецидивирующим афтозным стоматитом и атрофическим/эрозивным красным плоским лишаем рта, но также вносит вклад в клиническую регрессию областей, представляющих язвы, эрозию или атрофию.
WO 2007/048524 описывает фармацевтические композиции для заживления ран, содержащие комбинацию глицина, лизина, лейцина и пролина и натрия гиалуронана, который является особенно эффективным в содействии процессу обновления клеток, который формирует основу быстрого заживления ран, способствуя восстановлению соединительной ткани и последующей регенерации клеток эпителия.
WO 2008/027904 раскрывает готовые формы вязких полимеров наподобие гиалуронатов или PVP для лечения стоматита или мукозита.
WO 02/39978 раскрывает энтеральную пищевую добавку для истощенных или хронически больных пациентов, содержащую глютамин, антиоксиданты и жирные кислоты. В качестве антагониста кальция необязательно может быть представлен глицин.
Описание изобретения
В данном исследовании было обнаружено, что комбинации, содержащие глицин, пролин и необязательно натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, лизин и/или лейцин, являются эффективными при лечении мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного облучением или химиотерапией, особенно в отношении управления болью. В частности, было обнаружено, что комбинация глицина и пролина неожиданно повышает экспрессию генов e-NO-Синтазы и VEGF. Более того, указанные аминокислоты регулируют и усиливают продуцирование TGF-бета и управляют синтезом коллагена фибробластами в количественном отношении. Это означает, что комбинация глицина и пролина, особенно в сочетании с лизином и лейцином, также является эффективной в подавлении экспрессии TGF-бета и, таким образом, предотвращает продуцирование фиброзного коллагена, когда скорость продуцирования коллагена фибробластами является максимальной. Одна гиалуроновая кислота абсолютно не обладает активностью в данном отношении, и таким образом нельзя получить и наблюдать предотвращение фиброзного рубцевания.
Композиции согласно представленному изобретению обладают значительным ускоряющим действием на заживление ран и прежде всего неожиданным воздействием на управление болью, особенно в показателях уменьшения боли и немедленного облегчения (только 2 часа после введения). Применение композиций согласно изобретению, вследствие этого, оказывает практическую помощь в управлении болью, предоставлении быстрого, эффективного уменьшения боли.
Представленное изобретение, вследствие этого, относится к готовой форме для перорального применения, содержащей:
a) глицин,
b) пролин,
и необязательно
c) натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, и/или
d) лизин, и/или
e) лейцин,
для лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости, вызванного облучением или химиотерапией.
Согласно изобретению, натуральный или синтетический пленкообразующий полимер выбирают из гиалуроновой кислоты или ее соли, поливинилпирролидона и производных целлюлозы.
Согласно предпочтительному аспекту, натуральным или синтетическим пленкообразующим полимером является гиалуроновая кислота или ее соль.
Согласно изобретению, аминокислоты представлены в L-форме.
Согласно предпочтительному аспекту, композиции согласно изобретению будут содержать в своем составе различные активные составляющие в следующих пропорциях композиции по массе:
a) 0,5-20% глицина,
b) 0,2-15% пролина,
и необязательно
c) 0,5-5% гиалуроновой кислоты или ее соли, и/или
d) 0,05-10% лизина, и/или
e) 0,05%-3% лейцина.
Композиции согласно изобретению могут быть получены в виде готовой формы, подходящей для местного введения в виде спрея, аэрозоля, жидкости для полоскания рта или геля, и будут получены согласно общепринятым способам, хорошо известным в фармацевтической технологии, таким как способы, описанные в Remington's Pharmaceutical Handbook, Mack Publishing Co., N.Y., USA, с использованием эксципиентов, растворителей, смягчающих веществ, стабилизаторов, эмульгаторов, регуляторов pH и консервантов, приемлемых для их итогового применения.
Фармакологические испытания
Испытания проводили на 27 пациентах с OM, которые получали лечение в последнее время (в пределах двух недель) с ежедневными дозами облучения или химиотерапии, которые представляли по меньшей мере стадию 1 OM по оценке шкалы мукозита Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) и боль которых не облегчалась с помощью лечения парацетамолом/ко-кодамолом/ацетилсалициловой кислотой. Каждого пациента обрабатывали 3-4 раза в день в течение 14 дней композицией согласно изобретению в виде спрея, которую нужно было сохранять in situ в течение по меньшей мере 2 минут. Им было предписано не есть, не пить или не промывать рот в течение по меньшей мере 1 часа. На протяжение периода испытания пациентов просили оказывать особую заботу относительно гигиены ротовой полости, используя ополаскиватели для рта, содержащие неспиртовой раствор хлоргексидина глюконата, и не курить, не пить спиртное или не есть раздражающую пищу. Результаты испытания проиллюстрированы ниже в Таблицах I и II.
Таблица I показывает шкалу измерения боли на различных стадиях испытания. В момент времени T0 (базовый уровень - перед началом лечения), оценивали следующие параметры: боль (используя линейную визуальную аналоговую шкалу от 1 до 100) и тяжесть OM (используя шкалу мукозита ВОЗ). Эффективность лечения оценивали на основе шкалы измерения боли, индекса клинической регрессии и соблюдения режима лечения пациентов в моменты времени T01 (спустя 2 часа), T1 (спустя 24 часа), T2 (спустя 72 часа), T3 (спустя 7 дней) и T4 (спустя 14 дней).
Таблица I | |||
Шкала измерения боли, оцененная по ВАШ на различных стадиях оценки | |||
Шкала измерения боли | Среднее (мм)±СО | Внутригрупповой критерий (критерий Уилкоксона) | Внутригрупповой критерий в модели с повторяющимися измерениями (критерий Фридмана) |
Боль T0 (базовый уровень) | 74,1 (±17,6) | Существенные различия в Т01 (р<0,0001) и спустя 24 ч, 72 ч, 7 и 14 дней (р<0,0001) по сравнению с базовым уровнем | (р<0,0001) |
Боль T01 (спустя 2 ч) | 49,3(±18,2) | ||
Боль T1 (спустя 24 ч) | 39,4(±22) | ||
Боль T2 (спустя 72 ч) | 24,8(±19) | ||
Боль T3 (спустя 7 дней) |
11,8(±15,5) | ||
Боль T4 (спустя 14 дней) | 6,2(±10,8) |
Результаты показали существенное уменьшение болевых симптомов только через 2 часа после введения спрея, по сравнению с измерениями базового уровня (p<0,0001; z=-4,541). Данное уменьшение боли прогрессировало на протяжении двухнедельного периода (p<0,0001).
Таблица II показывает эффект лечения на индексе клинической регрессии. Получавшие лечение пациенты продемонстрировали значительное клиническое улучшение нарушений только через 72 часа после лечения (p=0,0051; z=-2,803; критерий Уилкоксона). В частности, критерий Фридмана показал значительное клиническое улучшение (p<0,0001) по сравнению с базовым уровнем на различных стадиях измерения. На протяжении двухнедельного периода наблюдения все пациенты показали значительное улучшение по сравнению с базовым уровнем (p<0,0001), и их способность глотать твердые вещества и жидкости постепенно улучшалась.
Таблица II | ||
Влияние на индекс клинической регрессии во время лечения | ||
Стадии измерения | Индекс клинической регрессии | Количество пациентов (%) |
T1 (спустя 24 ч) | Полный | 1 (3,7) |
Частичный | 14 (51,9) | |
Отсутствует | 12 (44,4) | |
T2 (спустя 71 ч) | Полный | 3 (11,1) |
Частичный | 20 (74,1) | |
Отсутствует | 4 (14,8) | |
T3 (спустя 7 дней) | Полный | 5 (18,5) |
Частичный | 22 (81,5) | |
Отсутствует | 0 (0) | |
T4 (спустя 14 дней) | Полный | 21 (77,8) |
Частичный | 6 (22,2) | |
Отсутствует | 0 (0) |
Все пациенты также продемонстрировали хороший режим соблюдения лечения, и ни один из них не жаловался на побочные эффекты в конце испытания. Ни один из пациентов не был вынужден прервать лечение лучевой терапией или химиотерапией.
1. Оральная композиция для лечения мукозита слизистой оболочки ротовой полости, индуцированного облучением или химиотерапией, содержащая активные компоненты:
a) глицин,
b) пролин,
и необязательно
c) натуральный или синтетический пленкообразующий полимер, и/или
d) лизин, и/или
e) лейцин.
2. Композиция по п. 1, в которой натуральный или синтетический пленкообразующий полимер выбирают из гиалуроновой кислоты или ее соли, поливинилпирролидона и производных целлюлозы.
3. Композиция по п. 2, в которой натуральным или синтетическим пленкообразующим полимером является гиалуроновая кислота или ее соль.
4. Композиция по п. 1, в которой аминокислоты находятся в L-форме.
5. Композиция по пп. 1 и 2, в которой активные компоненты комбинации представлены в следующих диапазонах композиции по массе:
a) 0,5-20% глицина,
b) 0,2-15% пролина,
и необязательно
c) 0,5-5% гиалуроновой кислоты или ее соли, и/или
d) 0,05-10% лизина, и/или
e) 0,05%-3% лейцина.
6. Композиция по пп. 1 и 2, в которой композиция находится в виде спрея, аэрозоля, жидкости для полоскания рта или геля.