Легко дозируемый твердый препарат


 


Владельцы патента RU 2574018:

МОТИДА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для покрытия перорально вводимого лекарственного средства, содержащую: первый загуститель, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия; соединение поливалентного металла, представляющее собой фармацевтически приемлемую водорастворимую соль поливалентного металла, такого как кальций, магний, алюминий и цинк; по меньшей мере один тип второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что, когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия; гидроксипропилметилцеллюлозу и сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C, равную 30 г или более в 100 г воды. Изобретение обеспечивает создание покрытия, маскирующего неприятный вкус лекарственного средства, обеспечивающего улучшенные свойства растворения и улучшенную проглатываемость таблетки (таблетка легко скользит на слизистой оболочке). 10 н. и 12 з.п. ф-лы, 12 пр., 5 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Данное изобретение относится к легко вводимому пероральному препарату, имеющему улучшенное свойство введения, и/или композиции для покрытия, используемой для легко вводимого препарата, имеющей улучшенное свойство растворения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] В настоящее время, перорально вводимые препараты составляют высокую долю фармацевтических препаратов. Среди таких перорально вводимых препаратов, преобладающими являются твердые препараты. Такие твердые препараты включают в себя многие твердые препараты с высокой дозой. При приготовлении препарата с высокой дозой в виде таблетки однократной дозы, она становится большой по размеру. При приготовлении в виде порошка или гранулы, она становится объемным препаратом, вследствие низкой плотности, и, следовательно, она трудна для проглатывания детьми и пожилыми людьми, функция глотания которых является во многих случаях низкой для приема такого объемного препарата.

Один способ получения перорально быстро-дезинтегрирующейся таблетки был развит для усиления свойства введения таблетки. Однако, поскольку содержимое основного агента является малым относительно общего содержимого этой таблетки, этот способ не пригоден для получения препарата, содержащего большое количество основного агента. В случае, когда перорально быстро-дезинтегрирующаяся таблетка растет в размере, она вызывает сильное ощущение чужеродного тела в полости рта после дезинтеграции этой таблетки. Кроме того, такая перорально быстро-дезинтегрирующаяся таблетка будет проблематичной вследствие того, что она вызывает трудности в маскировании вкуса, когда ее основной агент имеет неприятный вкус, например, горький вкус.

Кроме того, такие препараты, как жидкий агент или желеобразный агент, были также предложены в качестве лекарственных форм, имеющих хорошее свойство введения. Однако, даже в случае этих лекарственных форм, когда содержимое основного агента является высоким, трудно получать маскирование вкуса, и, кроме того, не была достигнута стабильность в воде.

Одним примером препарата с высокой дозой является антихолестеринемический агент, содержащий в качестве активного ингредиента холестимид, который является анионообменной смолой. Для уменьшения препарата по размеру для легкого введения, был развит препарат с множественными дозами (агент с разделяемыми мини-таблетками) и был представлен на рынке. Японский патент № 3883505 (Патентная литература 1) описывает, что для улучшения свойства введения мультидозового препарата (мини-таблетки) холестимида, это лекарственное средство покрывают водорастворимой полимерной целлюлозой, и дополнительно покрывают этилцеллюлозой для предотвращения ухудшений свойств вводимого препарата по причине дезинтеграции и агрегации этой мини-таблетки в полости рта. Однако эта публикация не описывает способ улучшения свойства скольжения этой таблетки для вызывания легкого проглатывания.

[0003] В недавние годы, разрабатывался способ облегчения проглатывания твердого агента, причем этот способ использует гелеобразующий агент, который вызывает благоприятное свойство скольжения на слизистой оболочке. Например, публикация патента Японии (Kohyo) No. 2000-516222 A (Патентная литература 2) описывает препарат, в котором гранула, шарик или мини-таблетка покрыта гелеобразующим агентом высокой вязкости в качестве внутреннего слоя, и покрыта гелеобразующим агентом низкой вязкости в качестве наружного слоя, для улучшения когезии (слипания) этого препарата в полости рта, маскирования горького вкуса и легкой проглатываемости. Однако этот раскрытый способ является неблагоприятным вследствие того, что он отнимает много времени для образования геля и вследствие того, что образованный гель в сильной степени прикрепляется к слизистой оболочке.

Публикация патента JP (Kokai) No. 2002-275054 A (Патентная литература 3) описывает легко проглатываемую таблетку, которая покрыта раствором для покрытия, в котором в качестве гелеобразующего агента используют ксантановую камедь и 40 или более частей сахароспирта добавляют к 100 частям твердых компонентов. Что касается этого покрытия, эта таблетка не вызывает липкости или клейкости при помещении в полость рта, и сообщается, что свойство скольжения на слизистой оболочке является благоприятным. Однако отдельное использование ксантановой камеди в качестве гелеобразующего агента образует избыточно мягкий гель в полости рта, маскирование горького вкуса является недостаточным, и желательным является дополнительное улучшение его свойств скольжения на этой слизистой оболочке.

Японский патент № 4267926 (Патентная литература 4) описывает препарат гелеобразующей пленки. Эта публикация описывает, что этот пленочный препарат является слоистым препаратом, образованным в виде сэндвича со слоем лекарственного средства между слоями карбоксивинилового полимера, сшитого солями многовалентных металлов, и что он быстро превращается в гель в полости рта. Этот патент описывает также, что этот пленочный препарат редко приклеивается в глотке и что горький вкус может маскироваться. Однако эта публикация не описывает покрытие таблетки или гранулы. Поскольку карбоксивиниловый полимер, используемый в данном способе, подвергается технологическому процессу в форме раствора, имеющего чрезвычайно высокую вязкость, который был сшит с ионами поливалентных металлов, считается, что этот раствор трудно использовать для нанесения покрытия аэрозольным напылением на таблетку или гранулу (см. нижеописанный Ссылочный Пример 1). Таким образом, препарат, который может быть получен данным способом, является пленочной лекарственной формой, и он требует специального процесса, называемого “нанесением”, и специального устройства. В сравнении с аэрозольным покрытием таблетки или гранулы, затраты на производство имеют тенденцию к повышению. Кроме того, как описано в приведенном ниже Ссылочном Примере 2, мини-таблетка с покрытием, полученная модификацией данного способа таким образом, что этот препарат может наноситься аэрозольным напылением, может не достигать практически удовлетворительной, легкой проглатываемости.

С другой стороны, при нанесении покрытия с использованием гелеобразующего агента, имеется опасность, что диффузия лекарственного средства будет подавляться образованием геля в желудочно-кишечном тракте, и будет встречаться задержка растворения. Публикация патента JP (Kokai) No. 11-60472 A (1999) (Патентная Литература 5) описывает, что к легко проглатываемой таблетке с покрытием, которая была покрыта метилцеллюлозой, добавляют сахара для предотвращения задержки растворения. Однако при получении мини-таблетки из этой имеющей покрытие таблетки, нельзя ожидать когезионной способности в полости рта.

Таким образом, предотвращение задержки растворения лекарственного средства из препарата, покрытого гелеобразующим агентом, является важной целью.

СПИСОК ЦИТИРОВАНИЯ

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0004] Патентная Литература 1: Японский патент № 3883505

Патентная Литература 2: Публикация Японского патента (Kohyo) № 2000-516222 A

Патентная Литература 3: Публикация Японского патента (Kokai) № 2002-275054 A

Патентная Литература 4: Японский патент № 4267926

Патентная Литература 5: Публикация Японского патента (Kokai) № 11-60472 A (1999)

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМА, ПОДЛЕЖАЩАЯ РЕШЕНИЮ ЭТИМ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

[0005] Как описано выше, в области перорально вводимых препаратов и, в частности, в области препаратов с высокой дозой, таких как большие таблетки, было желательным развитие легко продуцируемого имеющего покрытие препарата, имеющего эффект маскирования неприятного вкуса, такого как горький вкус, и хорошую проглатываемость. Кроме того, было также желательным развитие препарата с покрытием с улучшенным свойством растворения. Целью данного изобретения является развитие препарата с покрытием, имеющего любое одно или несколько и, предпочтительно, все вышеуказанные свойства, и композиции для покрытия, используемой для получения этого препарата с покрытием.

СРЕДСТВО ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЭТИХ ПРОБЛЕМ

[0006] С учетом вышеуказанной цели, авторы данного изобретения провели интенсивные исследования для цели улучшения свойства введения перорального препарата. В результате, авторы этого изобретения нашли, что перорально вводимый твердый препарат, такой как таблетка, покрытый композицией для покрытия, которая содержит комбинацию первого загустителя, такого как карбоксивиниловый полимер, со вторым загустителем, таким как ксантановая камедь, и небольшое количество соединения поливалентного металла, используемого в качестве регулятора вязкости таким образом, чтобы неприятный вкус мог быть маскирован, так что этот препарат может легко проглатываться, так как он легко скользит на слизистой оболочке, и, так что получение его становится легким. Кроме того, авторы этого изобретения обнаружили также, что гидроксипропилметилцеллюлозу и сахар или сахароспирт, имеющие специфические свойства, добавляют к загустителям, так что эта пленка этого препарата дезинтегрируется немедленно после его проглатывания, так что предотвращается задержка растворения, завершая посредством этого данное изобретение.

[0007] Конкретно, первый аспект данного изобретения относится к следующей композиции для покрытия.

[1-1] Композиция для покрытия, содержащая:

первый загуститель, который является сшитым с металлом загустителем, и, предпочтительно, первый загуститель, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия;

соединение поливалентного металла; и

по меньшей мере один тип второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что, когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия.

[1-1a] Композиция для покрытия, содержащая карбоксивиниловый полимер, соединение поливалентного металла и ксантановую камедь.

[1-2] Композицию для покрытия по [1-1] выше, где первый загуститель является карбоксивиниловым полимером или альгинатом натрия, который по существу не сшит ионами поливалентного металлов.

[1-2a] Композиция для покрытия по [1-1a] выше, где этот карбоксивиниловый полимер по существу не является сшитым.

[1-3] Композиция для покрытия по любому из [1-1], [1-2], [1-1a] и [1-2a] выше, которая дополнительно содержит сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C 30 или более.

[1-4] Композиция для покрытия по любому из [1-1]-[1-3], [1-1a] и [1-2a] выше, которая дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

[1-5] Композиция для покрытия по [1-4] выше, которая отличается тем, что содержание первого загустителя равно 3%-15% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя; то же самое относится к описанному, ниже), содержание второго загустителя равно 10%-40% в расчете на массу, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу и содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу.

[1-5a] Композиция для покрытия по [1-4] выше, которая отличается тем, что содержание карбоксивинилового полимера равно 3%-15% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя; то же самое относится к описанному, ниже), содержание ксантановой камеди равно 10%-40% в расчете на массу, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу и содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу.

[1-6] Композиция для покрытия по любому из [1-1]-[1-5] выше, которая отличается тем, что содержание соединения поливалентного металла равно 5%-15% в расчете на массу на основе содержания первого загустителя.

[1-6a] Композиция для покрытия по любому из [1-1a], [1-2a], [1-3], [1-4] и [1-5a] выше, которая отличается тем, что содержание соединения поливалентного металла равно 5%-15% в расчете на массу содержания карбоксивинилового полимера.

[1-7] Композиция для покрытия по любому из [1-1]-[1-6], [1-1a], [1-2a], [1-5a] и [1-6a] выше, которая отличается тем, что она содержит спирт в качестве растворителя.

Пероральная композиция, покрытая композицией для покрытия первого аспекта данного изобретения, имеет благоприятное свойство скольжения и благоприятную проглатываемость без адгезии со слизистой оболочкой. В другом случае может быть получен достаточный эффект маскирования неприятного вкуса. Предпочтительно, эта пероральная композиция имеет оба из вышеуказанных эффектов. Эта композиция для покрытия в другом предпочтительном аспекте имеет улучшенное свойство растворения лекарственного средства. Эта композиция для покрытия в следующем предпочтительном аспекте может легко наноситься аэрозольным напылением на ядро (сердцевину) лекарственного средства, и она может быть также легко высушена.

[0008] Кроме того, второй аспект данного изобретения относится к следующей пероральной композиции.

[2-1] Пероральная композиция, имеющая:

ядро лекарственного средства, содержащее активный ингредиент; и

над ядром лекарственного средства,

покрытие, содержащее

первый загуститель, который является сшитым металлом загустителем, и предпочтительно первый загуститель выбран из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия,

соединения поливалентного металла, и

по меньшей мере одного типа второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что, когда этот первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия.

[2-1a] Пероральная композиция, имеющая ядро лекарственного средства, содержащее активный ингредиент, и над ядром лекарственного средства, покрытие, содержащее карбоксивиниловый полимер, соединение поливалентного металла и ксантановую камель.

[2-2] Пероральная композиция по [2-1] выше, где этот первый загуститель является карбоксивиниловым полимером или альгинатом натрия, который по существу не сшит ионами поливалентного металла.

[2-2a] Пероральная композиция по [2-1a] выше, где этот карбоксивиниловый полимер по существу не является сшитым.

[2-3] Пероральная композиция по любому из [2-1], [2-2], [2-1a] и [2-2a] выше, которая дополнительно содержит сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C 30 или более.

[2-4] Пероральная композиция по любому из [2-1]-[2-3], [2-1a] и [2-2a] выше, которая дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

[2-5] Пероральная композиция по [2-4] выше, которая отличается тем, что содержание первого загустителя равно 3%-15% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов; то же самое относится к описанному ниже),содержание второго загустителя равно 10%-40% в расчете на массу, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу и содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу.

[2-5a] Пероральная композиция по [2-4] выше, которая отличается тем, что содержание карбоксивинилового полимера равно 3%-15% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов; то же самое относится к описанному ниже), содержание ксантановой камеди равно 10%-40% в расчете на массу, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу и содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу.

[2-6] Пероральная композиция по любому из [2-1]-[2-5] выше, которая отличается тем, что содержание соединения поливалентного металла равно 5%-15% в расчете на массу на основе содержания первого загустителя.

[2-6a] Пероральная композиция по любому из [2-1a], [2-2a], [2-3], [2-4] и [2-5a] выше, которая отличается тем, что содержание соединения поливалентного металла равно 5%-15% в расчете на массу на основе содержания карбоксивинилового полимера.

[2-7] Пероральная композиция по любому из [2-1]-[2-6], [2-1a], [2-2a], [2-5a] и [2-6a] выше, которая отличается тем, что ядро лекарственного средства является ядром таблетки, содержащим активный ингредиент.

[2-8] Пероральная композиция по любому из [2-1]-[2-7] выше, где второй загуститель является по меньшей мере одним типом загустителя, выбранным из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, который по существу не сшит ионами поливалентного металла.

[2-9] Пероральная композиция по любому из [2-1]-[2-8], [2-1a], [2-2a], [2-5a] и [2-6a] выше, которая дополнительно имеет герметизирующее покрытие между ядром лекарственного средства и этим покрытием.

Пероральная композиция второго аспекта данного изобретения имеет благоприятное свойство скольжения и благоприятную проглатываемость без адгезии к слизистой оболочке. В других случаях, может быть получен эффект маскирования неприятного вкуса. Предпочтительно, эта пероральная композиция имеет оба из этих двух вышеуказанных эффектов. Эта пероральная композиция в другом предпочтительном аспекте имеет улучшенное свойство растворения лекарственного средства.

[0009] Кроме того, третий аспект данного изобретения относится к следующей пероральной композиции.

[3-1] Пероральная композиция, которая получена аэрозольным покрытием ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, жидкостью, которая была приготовлена диспергированием первого загустителя, который является сшитым металлом загустителем, и предпочтительно первого загустителя, выбранного из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, и по меньшей мере одного типа второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии что, когда этот первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия, в спиртовой раствор, в котором было растворено соединение поливалентного металла.

[3-1a] Пероральная композиция, которая получена аэрозольным покрытием ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, жидкостью, которая была приготовлена диспергированием карбоксивинилового полимера и ксантановой камеди в спиртовом растворе, в котором было растворено соединение поливалентного металла.

[3-2] Пероральная композиция по [3-1] выше, где этот первый загуститель является карбоксивиниловым полимером или альгинатом натрия, который по существу не сшит ионами поливалентного металла.

[3-2a] Пероральная композиция по [3-1a] выше, где этот карбоксивиниловый полимер является по существу несшитым.

[3-3] Пероральная композиция по любому из [3-1], [3-2], [3-1a] и [3-2a] выше, которая отличается тем, что сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C 30 или более, дополнительно диспергирован в жидкости, используемой для аэрозольного покрытия.

[3-4] Пероральная композиция по любому из [3-1]-[3-3], [3-1a] и [3-2a] выше, где жидкость, используемая для аэрзольного покрытия, дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

[3-5] Пероральная композиция по [3-4] выше, которая отличается тем, что в жидкости, используемой для аэрозольного покрытия, содержание первого загустителя равно 3%-15% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя; то же самое относится к описанному ниже), содержание второго загустителя равно 10%-40% в расчете на массу, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу и содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу.

[3-5a] Пероральная композиция по [3-4] выше, которая отличается тем, что содержание карбоксивинилового полимера равно 3%-15% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя; то же самое относится к описанному ниже), содержание ксантановой камеди равно 10%-40% в расчете на массу, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу и содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу.

[3-6] Пероральная композиция по любому из [3-1]-[3-5] выше, которая отличается тем, что содержание соединения поливалентного металла равно 5%-15% в расчете на массу на основе содержания первого загустителя.

[3-6a] Пероральная композиция по любому из [3-1a], [3-2a], [3-3], [3-4] и [3-5a] выше, которая отличается тем, что содержание соединения поливалентного металла равно 5%-15% в расчете на массу на основе содержания карбоксивинилового полимера.

[3-7] Пероральная композиция по любому из [3-1]-[3-6], [3-1a], [3-2a], [3-5a] и [3-6a] выше, которая отличается тем, что ядро лекарственного средства является ядром таблетки, содержащим активный ингредиент.

[3-8] Пероральная композиция по любому из [3-1]-[3-7] выше, где второй загуститель является по меньшей мере одним типом загустителя, выбранным из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, который по существу не сшит ионами поливалентного металла.

[3-9] Пероральная композиция по любому из [3-1]-[3-8], [3-1a], [3-2a], [3-5a] и [3-6a] выше, где ядро лекарственного средства, в отношении которого выполняется аэрозольное покрытие, является ядром лекарственного средства, имеющим герметизирующее покрытие.

Пероральная композиция третьего аспекта данного изобретения имеет благоприятное свойство скольжения и благоприятную проглатываемость без адгезии к слизистой оболочке. В других случаях, может быть получен эффект маскирования неприятного вкуса. Предпочтительно, эта пероральная композиция имеет оба из этих двух вышеуказанных эффектов. Эта пероральная композиция в другом предпочтительном аспекте имеет улучшенное свойство растворения лекарственного средства.

[0010] Кроме того, четвертый аспект данного изобретения относится к следующему способу получения пероральной композиции.

[4-1] Способ получения пероральной композиции, который отличается тем, что он предусматривает аэрозольное покрытие ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, жидкостью, которая была приготовлена диспергированием первого загустителя, который является сшитым металлом загустителем, и предпочтительно первый загуститель выбран из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, и по меньшей мере одного типа второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что, когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия, в спиртовой раствор, в котором было растворено соединение поливалентного металла.

[4-1a] Способ получения пероральной композиции, который отличается тем, что он предусматривает аэрозольное покрытие ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, жидкостью, которая была приготовлена диспергированием карбоксивинилового полимера и ксантановой камеди в спиртовом растворе, в котором было растворено соединение поливалентного металла.

[4-2] Способ получения пероральной композиции по [4-1] выше, где первый загуститель является карбоксивиниловым полимером или альгинатом натрия, который по существу не сшит ионами поливалентного металла.

[4-2a] Способ получения пероральной композиции по [4-1a] выше, где этот карбоксивиниловый полимер является по существу несшитым.

[4-3] Способ получения пероральной композиции по любому из [4-1], [4-2], [4-1a] и [4-2a] выше, который отличается тем, что сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C 30 или более, дополнительно диспергирован в жидкость, используемую для аэрозольного покрытия.

[4-4] Способ получения пероральной композиции по любому из [4-1]-[4-3], [4-1a] и [4-2a] выше, где жидкость, используемая для аэрозольного покрытия, дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

[4-5] Способ получения пероральной композиции по [4-4] выше, который отличается тем, что в жидкости, используемой для аэрозольного покрытия, содержание первого загустителя равно 3%-15% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя; то же самое относится к описанному ниже), содержание второго загустителя равно 10%-40% в расчете на массу, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу и содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50 % в расчете на массу.

[4-5a] Способ получения пероральной композиции по [4-4] выше, который отличается тем, что в жидкости, используемой для аэрозольного покрытия, содержание карбоксивинилового полимера равно 3%-15% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя; то же самое относится к описанному ниже), содержание ксантановой камеди равно 10%-40% в расчете на массу, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу и содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу.

[4-6] Способ получения пероральной композиции по любому из [4-1]-[4-5] выше, который отличается тем, что содержание соединения поливалентного металла равно 5%-15% в расчете на массу на основе содержания первого загустителя.

[4-6a] Способ получения пероральной композиции по любому из [4-1a], [4-2a], [4-3], [4-4] и [4-5a] выше, который отличается тем, что содержание соединения поливалентного металла равно 5%-15% в расчете на массу на основе содержания карбоксивинилового полимера.

[4-7] Способ получения пероральной композиции по любому из [4-1]-[4-6], [4-1a], [4-2a], [4-5a] и [4-6a] выше, который отличается тем, что ядро лекарственного средства является ядром таблетки, содержащим активный ингредиент.

[4-8] Способ получения пероральной композиции по любому из [4-1]-[4-7] выше, где второй загуститель является по меньшей мере одним типом загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, который по существу не сшит ионами поливалентного металла.

[4-9] Способ получения пероральной композиции по любому из [4-1]-[4-8], [4-1a], [4-2a], [4-5a] и [4-6a] выше, где ядро лекарственного средства, в отношении которого выполняют аэрозольное покрытие, является ядром лекарственного средства, имеющим герметизирующее покрытие.

Этот способ получения пероральной композиции четвертого аспекта данного изобретения может быть легко применен аэрозольным нанесением покрытия на ядро лекарственного средства, и оно (ядро) может быть также легко высушено. Кроме того, пероральная композиция, полученная этим способом получения имеет благоприятное свойство скольжения и благоприятную проглатываемость без адгезии к слизистой оболочке. В других случаях, может быть получен эффект маскирования неприятного вкуса. Предпочтительно, эта пероральная композиция имеет оба из этих двух вышеуказанных эффектов. Пероральная композиция, полученная этим способом получения в другом предпочтительном аспекте, имеет улучшенное свойство растворения лекарственного средства.

[0011] Кроме того, пятый аспект данного изобретения относится к следующей композиции для покрытия.

[5-1] Композиция для покрытия, содержащая загуститель, который превращается в гель при возможности контактирования с водой, сахаром или сахароспиртом, имеющим растворимость при 20°C 30 или более, и гидроксипропилметилцеллюлозой.

[5-2] Композиция для покрытия по [5-1] выше, где загуститель является по меньшей мере одним типом, выбранным из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия.

[5-2a] Композиция для покрытия по [5-1] выше, где этот загуститель содержит ксантановую камедь.

[5-3] Композиция для покрытия по [5-1] выше, где этот загуститель выбран из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия.

[5-3a] Композиция для покрытия по [5-1] выше, где этот загуститель содержит карбоксивиниловый полимер.

[5-4] Композиция для покрытия по [5-1] выше, где этот загуститель содержит один тип, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, и по меньшей мере один тип, выбранный из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что комбинация одних и тех же веществ исключена.

[5-4a] Композиция для покрытия по [5-1] выше, где этот загуститель содержит карбоксивиниловый полимер и ксантановую камедь.

[5-5] Композиция для покрытия по [5-3], [5-4], [5-3a] или [5-4a] выше, которая дополнительно содержит соединение поливалентного металла.

[5-6] Композиция для покрытия по любому из [5-1]-[5-5] и [5-2a]-[5-4a] выше, которая отличается тем, что стехиометрическое соотношение между гидроксипропилметилцеллюлозой и сахаром или сахароспиртом равно 1:1-1:4.

[5-7] Композиция для покрытия по любому из [5-4]-[5-6] выше, которая отличается тем, что содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя; то же самое относится к описанному ниже), содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу, содержание карбоксивинилового полимера равно 3%-15% в расчете на массу, и содержание по меньшей мере одного типа, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, равно 10%-40% в расчете на массу.

[5-7a] Композиция для покрытия по любому из [5-4a], [5-5] и [5-6] выше, которая отличается тем, что содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя; то же самое относится к описанному ниже), содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу, содержание карбоксивинилового полимера равно 3%-15% в расчете на массу и содержание ксантановой камеди равно 10%-40% в расчете на массу.

[5-8] Композиция для покрытия по любому из [5-1]-[5-7], [5-2a]-[5-4a] и [5-7a] выше, которая содержит спирт в качестве растворителя.

[5-9] Композиция для покрытия по любому из [5-1]-[5-8], [5-2a]-[5-4a] и [5-7a] выше, где этот сахар или сахароспирт выбраны из группы, состоящей из эритрита, мальтита и трегалозы.

[5-10] Композиция для покрытия по [5-9] выше, где этот сахар или сахароспирт является эритритом.

Пероральная композиция, покрытая композицией для покрытия пятого аспекта данного изобретения, проявляет свойство растворения лекарственного средства, которое является почти эквивалентным свойству растворения непокрытой пероральной композиции. Кроме того, композиция для покрытия в одном предпочтительном аспекте имеет благоприятное свойство скольжения и благоприятную проглатываемость без адгезии к слизистой оболочке. В других случаях, может быть получен эффект маскирования неприятного вкуса. Предпочтительно, данная композиция для покрытия имеет оба из этих двух вышеуказанных эффектов. Эта композиция для покрытия в другом предпочтительном аспекте может быть легко применена аэрозольным покрытием к ядру лекарственного средства, и она может быть также легко высушена.

[0012] Далее, шестой аспект данного изобретения относится к следующей пероральной композиции.

[6-1] Пероральная композиция, имеющая: ядро лекарственного средства, содержащее активный ингредиент; и содержащее покрытие загуститель, который превращается в гель при возможности контактирования с водой, сахаром или сахароспиртом, имеющим растворимость при 20°C 30 или более, и гидроксипропилметилцеллюлозу.

[6-2] Пероральная композиция по [6-1] выше, где загуститель является по меньшей мере одним типом, выбранным из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия.

[6-2a] Пероральная композиция по [6-1] выше, где этот загуститель содержит ксантановую камедь.

[6-3] Пероральная композиция по [6-1] выше, где этот загуститель выбран из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия.

[6-3a] Пероральная композиция по [6-1] выше, где этот загуститель содержит карбоксивиниловый полимер.

[6-4] Пероральная композиция по [6-1] выше, где этот загуститель содержит один тип, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, и по меньшей мере один тип, выбранный из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что комбинация одних и тех же веществ исключена.

[6-4a] Пероральная композиция по [6-1] выше, где этот загуститель содержит карбоксивиниловый полимер и ксантановую камедь.

[6-5] Пероральная композиция по [6-3], [6-4], [6-3a] и [6-4a] выше, которая дополнительно содержит соединение поливалентного металла.

[6-6] Пероральная композиция по любому из [6-1]-[6-5] и [6-2a]-[6-4a] выше, которая отличается тем, что стехиометрическое соотношение между гидроксипропилметилцеллюлозой и сахаром или сахароспиртом равно 1:1-1:4.

[6-7] Пероральная композиция по любому из [6-4]-[6-6] выше, которая отличается тем, что содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов; то же самое относится к описанному ниже), содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу, содержание карбоксивинилового полимера и альгината натрия равно 3%-15% в расчете на массу и содержание по меньшей мере одного типа, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, равно 10%-40% в расчете на массу.

[6-7a] Пероральная композиция по любому из [6-4a], [6-5] и [6-6] выше, которая отличается тем, что содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов; то же самое относится к описанному ниже), содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу, содержание карбоксивинилового полимера равно 3%-15% в расчете на массу и содержание ксантановой камеди равно 10%-40% в расчете на массу.

[6-8] Пероральная композиция по любому из [6-1]-[6-7], [6-2a]-[6-4a] и [6-7a] выше, где ядро лекарственного средства является ядром лекарственного средства, имеющего герметизирующее покрытие.

[6-9] Пероральная композиция по любому из [6-1]-[6-8], [6-2a]-[6-4a] и [6-7a] выше, где этот сахар или сахароспирт выбраны из группы, состоящей из эритрита, мальтита и трегалозы.

[6-10] Пероральная композиция по [6-9] выше, где этот сахар или сахароспирт является эритритом.

Пероральная композиция шестого аспекта данного изобретения проявляет свойство растворения лекарственного средства, которое является почти эквивалентным свойству растворения пероральной композиции без покрытия. Кроме того, эта пероральная композиция в одном предпочтительном аспекте имеет благоприятное свойство скольжения и благоприятную проглатываемость без адгезии к слизистой оболочке. В других случаях, может быть получен эффект маскирования неприятного вкуса. Предпочтительно, данная пероральная композиция имеет оба из этих двух вышеуказанных эффектов.

[0013] Далее седьмой аспект данного изобретения относится к следующей пероральной композиции.

[7-1] Пероральная композиция, которая получена аэрозольным покрытием ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, жидкостью, которая была приготовлена диспергированием загустителя, который превращается в гель при возможности контактирования с водой, сахаром или сахароспиртом, имеющим растворимость при 20°C 30 или более, и гидроксипропилметилцеллюлозы в спиртовом растворе.

[7-2] Пероральная композиция по [7-1] выше, где загуститель является по меньшей мере одним типом, выбранным из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия.

[7-2a] Пероральная композиция по [7-1] выше, где этот загуститель содержит ксантановую камедь.

[7-3] Пероральная композиция по [7-1] выше, где этот загуститель выбран из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия.

[7-3a] Пероральная композиция по [7-1] выше, где этот загуститель содержит карбоксивиниловый полимер.

[7-4] Пероральная композиция по [7-1] выше, где этот загуститель содержит один тип, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, и по меньшей мере один тип, выбранный из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что комбинация одних и тех же веществ исключена.

[7-4a] Пероральная композиция по [7-1] выше, где этот загуститель содержит карбоксивиниловый полимер и ксантановую камедь.

[7-5] Пероральная композиция по [7-3], [7-4], [7-3a] или [7-4a] выше, где жидкость, используемая для аэрозольного покрытия, дополнительно содержит соединение поливалентного металла.

[7-6] Пероральная композиция по любому из [7-1]-[7-5] и [7-2a]-[7-4a] выше, которая отличается тем, что стехиометрическое соотношение между гидроксипропилметилцеллюлозой и сахаром или сахароспиртом равно 1:1-1:4.

[7-7] Пероральная композиция по любому из [7-4]-[7-6] выше, которая отличается тем, что в жидкости, используемой для аэрозольного покрытия, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя; то же самое относится к описанному ниже), содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу, содержание карбоксивинилового полимера равно 3%-15% в расчете на массу и содержание по меньшей мере одного типа, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, равно 10%-40% в расчете на массу.

[7-7a] Пероральная композиция по любому из [7-4a], [7-5] и [7-6] выше, которая отличается тем, что в жидкости, используемой для аэрозольного покрытия, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя; то же самое относится к описанному ниже), содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу, содержание карбоксивинилового полимера равно 3%-15% в расчете на массу и содержание ксантановой камеди равно 10%-40% в расчете на массу.

[7-8] Пероральная композиция по любому из [7-1]-[7-7], [7-2a]-[7-4a] и [7-7a] выше, где ядро лекарственного средства, подлежащее аэрозольному покрытию, является ядром лекарственного средства, имеющего герметизирующее покрытие.

[7-9] Пероральная композиция по любому из [7-1]-[7-8], [7-2a]-[7-4a] и [7-7a] выше, где этот сахар или сахароспирт выбраны из группы, состоящей из эритрита, мальтита и трегалозы.

[7-10] Пероральная композиция по [7-9] выше, где этот сахар или сахароспирт является эритритом.

Эту пероральную композицию седьмого аспекта данного изобретения получают аэрозольным покрытием ядра лекарственного средства со спиртовым раствором и затем высушиванием его. Таким образом, легко получить эту пероральную композицию. Кроме того, пероральная композиция этого седьмого аспекта данного изобретения проявляет свойство растворения лекарственного средства, которое является почти эквивалентным свойству растворения пероральной композиции без покрытия, хотя она покрыта загустителем. Кроме того, эта пероральная композиция в предпочтительном аспекте имеет благоприятное свойство скольжения и благоприятную проглатываемость без адгезии к слизистой оболочке. В других случаях, может быть получен эффект маскирования неприятного вкуса. Предпочтительно, данная пероральная композиция имеет оба из этих двух вышеуказанных эффектов.

[0014] Далее дополнительно, в восьмом аспекте данное изобретение относится к следующему способу получения пероральной композиции.

[8-1] Способ получения пероральной композиции, который отличается тем, что он предусматривает аэрозольное покрытие ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, жидкостью, которая была приготовлена диспергированием загустителя, который превращается в гель при возможности контактирования с водой, сахаром, сахароспиртом, имеющим растворимость при 20°C 30 или более, и гидроксипропилметилцеллюлозы, в спиртовом растворе, в котором было растворено соединение поливалентного металла.

[8-2] Способ получения пероральной композиции по [8-1] выше, где этот загуститель является по меньшей мере одним типом, выбранным из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия.

[8-2a] Способ получения пероральной композиции по [8-1] выше, где этот загуститель содержит ксантановую камедь.

[8-3] Способ получения пероральной композиции по [8-1] выше, где этот загуститель выбран из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия.

[8-3a] Способ получения пероральной композиции по [8-1] выше, где этот загуститель содержит карбоксивиниловый полимер.

[8-4] Способ получения пероральной композиции по [8-1] выше, где этот загуститель содержит один тип, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, и по меньшей мере один тип, выбранный из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что комбинация одних и тех же веществ исключена.

[8-4a] Способ получения пероральной композиции по [8-1] выше, где этот загуститель содержит карбоксивиниловый полимер и ксантановую камедь.

[8-5] Способ получения пероральной композиции по любому из [8-1]-[8-4] и [8-2a]-[8-4a] выше, который отличается тем, что стехиометрическое соотношение между гидроксипропилметилцеллюлозой и сахаром или сахароспиртом в жидкости, используемой для аэрозольного покрытия, равно 1:1-1:4.

[8-6] Способ получения пероральной композиции по [8-4] или [8-5] выше, который отличается тем, что в жидкости, используемой для аэрозольного покрытия, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя; то же самое относится к описанному ниже), содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу, содержание одного типа, выбранного из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, равно 3%-15% в расчете на массу и содержание по меньшей мере одного типа, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, равно 10%-40% в расчете на массу.

[8-6a] Способ получения пероральной композиции по [8-4a] или [8-5] выше, который отличается тем, что в жидкости, используемой для аэрозольного покрытия, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя; то же самое относится к описанному ниже), содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу, содержание карбоксивинилового полимера равно 3%-15% в расчете на массу и содержание ксантановой камеди равно 10%-40% в расчете на массу.

[8-7] Способ получения пероральной композиции по любому из [8-1]-[8-6], [8-2a]-[8-4a] и [8-6a] выше, который отличается тем, что ядро лекарственного средства является ядром таблетки, содержащим активный ингредиент.

[8-8] Способ получения пероральной композиции по любому из [8-1]-[8-7], [8-2a]-[8-4a] и [8-6a] выше, где ядро лекарственного средства, подлежащее аэрозольному покрытию, является ядром лекарственного средства, имеющим герметизирующее покрытие.

[8-9] Способ получения пероральной композиции по любому из [8-1]-[8-8], [8-2a]-[8-4a] и [8-7a] выше, где этот сахар или сахароспирт выбраны из группы, состоящей из эритрита, мальтита и трегалозы.

[8-10] Способ получения пероральной композиции по [8-9] выше, где этот сахар или сахароспирт является эритритом.

Способ получения пероральной композиции восьмого аспекта данного изобретения может быть легко применен аэрозольным покрытием к ядру лекарственного средства, и оно может быть легко высушено. Кроме того, пероральная композиция, полученная этим способом получения, проявляет свойство растворения лекарственного средства, которое является почти эквивалентным свойству растворения пероральной композиции без покрытия, хотя она покрыта загустителем. Кроме того, композиция для покрытия, полученная этим способом получения в одном предпочтительном аспекте имеет благоприятное свойство скольжения и благоприятную проглатываемость без адгезии к слизистой оболочке. В других случаях, может быть получен эффект маскирования неприятного вкуса. Предпочтительно, данная пероральная композиция имеет оба из этих двух вышеуказанных эффектов.

[0015] Далее, девятый аспект данного изобретения относится к следующей пероральной композиции.

[9-1] Пероральная композиция, имеющая:

ядро лекарственного средства, содержащее активный ингредиент; и

над ядром лекарственного средства,

покрытие, содержащее

желатиновое вещество, выбранное из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, которые сшиты ионами поливалентного металла, когда присутствует вода, и

по меньшей мере один тип загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди и гуаровой камеди.

[9-2] Пероральная композиция по [9-1] выше, которая дополнительно содержит сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C 30 или более.

[9-3] Пероральная композиция по [9-1] или [9-2] выше, которая дополнительно содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

[9-4] Пероральная композиция по любому из [9-1]-[9-3] выше, которая отличается тем, что содержание желатинового вещества равно 3%-15% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов в этом покрытии; то же самое относится к описанному ниже), содержание загустителя равно 10%-40% в расчете на массу, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу и содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу.

Пероральная композиция девятого аспекта данного изобретения эквивалентна пероральной композиции второго аспекта данного изобретения, которая генерируется водным содержанием, присутствующим в полости рта, таким как слюна. То есть, пероральная композиция девятого аспекта данного изобретения имеет благоприятное свойство скольжения и благоприятную проглатываемость без адгезии к слизистой оболочки. В других случаях, может быть получен эффект маскирования неприятного вкуса. Предпочтительно, данная пероральная композиция имеет оба из этих двух вышеуказанных эффектов. Эта пероральная композиция в одном дополнительном предпочтительном аспекте имеет улучшенное свойство растворения лекарственного средства.

ВЫГОДНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0016] В случае композиции, имеющей предпочтительное покрытие данного изобретения, поверхностный слой таблетки быстро превращается в гель в присутствии небольшого количества воды или слюны. В то же самое время, первый загуститель, который является сшитым металлом загустителем, и, предпочтительно, первый загуститель, такой как карбоксивиниловый полимер и/или альгинат натрия, сшит ионами поливалентного металла, генерируемыми соединением поливалентного металла, посредством чего увеличивается вязкость. В результате, образуется относительно твердый желеобразный гель, так что эта таблетка легко скользит на слизистой оболочке, и ее проглатываемость улучшается. Кроме того, поскольку пленка желатинового покрытия подавляет краткосрочное растворение лекарственного средства перед проглатыванием этой таблетки, можно предполагать, что может быть получен эффект маскирования неприятного вкуса. Кроме того, можно предполагать, что композиция, имеющая предпочтительное покрытие этого изобретения, имеет улучшенное свойство растворения, так как она быстро дезинтегрируется и, следовательно, не влияет на растворение лекарственного средства после его проглатывания. Композиция для покрытия данного изобретения имеет по меньшей мере одно, и предпочтительно все из вышеописанных предпочтительных свойств. При приготовлении препарата с высокой дозой, более предпочтительная композиция для покрытия данного изобретения может быть использована для получения препарата, имеющего улучшенное свойство введения, без влияния на растворение лекарственного средства.

Далее, с использованием предпочтительной композиции покрытия данного изобретения, покрытый препарат может быть легко получен в соответствии с общепринятым способом нанесения покрытия.

Описание вариантов

[0017] Данное изобретение будет описано подробно ниже.

Первый загуститель, используемый в данном изобретении, является сшитым металлом загустителем. Этот сшитый металлом загуститель является веществом, которое сшито ионами поливалентного металла, которые генерируются из соединения поливалентного металла в присутствии небольшого количества воды, и которое не сшивается в отсутствие воды (в присутствии спиртового растворителя или т.п.), так как ионы поливалентного металла не генерируются из соединения поливалентного металла. Тип сшитого металлом загустителя не ограничивается особо, пока он проявляет вышеупомянутые свойства. Конкретные примеры такого сшитого металлом загустителя включают в себя карбоксивиниловый полимер, альгинат натрия, полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, пектин, карбоксиметилцеллюлозу, глюкоманнан и натрий-кармеллозу. Предпочтительные примеры включают в себя карбоксивиниловый полимер и альгинат натрия, карбоксивиниловый полимер является более предпочтительным. В результате образования этого сшивания, вязкость увеличивается, и образуется относительно твердый студенистый гель. Таким образом, можно ожидать, что этот препарат легко скользит на слизистой оболочке после введения, и проглатываемость улучшается, и что эффект маскирования неприятного вкуса может быть получен подавлением краткосрочного растворения лекарственного средства перед проглатыванием этого препарата, как описано далее.

Тип карбоксивинилового полимера, используемого в данном изобретении, особо не ограничивается. Предпочтительно может быть использован карбоксивиниловый полимер, имеющий указанную вязкость 4000-60000 мПа·с (0,5%, 25°C, 20 об/мин). Карбоксивиниловый полимер, имеющий указанную вязкость 4000-40000 мПа·с, является более предпочтительным, так как он вряд ли вызывает задержку растворения. Более конкретные примеры карбоксивинилового полимера, которые могут быть использованы здесь, включают в себя коммерчески доступные продукты, такие как Carbopol 971P (товарное название) (Lubrizol Advanced Material Inc.; указанная вязкость: 6420 мПа·с), Carbopol 974P (товарное название) (Lubrizol Advanced Material Inc.; указанная вязкость: 32850 мПа·с), HIVISWAKO 103 (товарное название) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; указанная вязкость: 15000 мПа·с), HIVISWAKO 104 (товарное название) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; указанная вязкость: 26000 мПа·с), и HIVISWAKO 105 (товарное название) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.; указанная вязкость: 4000 мПа·с).

Тип альгината натрия, используемого в данном изобретении, не ограничивается особо. Предпочтительно может быть использован альгинат натрия, имеющий указанную вязкость 600 мПа·с или более (1%/1% раствора KCl, 25°C). Более предпочтительным является альгинат натрия, имеющий указанную вязкость 800-1600 мПа·с. Более конкретные примеры такого альгината натрия, которые могут быть использованы здесь, включают в себя коммерчески доступные продукты, такие как Kimica Algin I-8 (KIMICA Corporation; указанная вязкость: 800-900 мПа·с (1%, 20°C)) и Duck Algin (товарное название) (Kibun Food Chemifa Co., Ltd.; указанная вязкость: 850 мПа·с).

Первый загуститель, такой как карбоксивиниловый полимер или альгинат натрия, является сшитым металлом загустителем, который сшит ионами поливалентного металла, генерированными из далее упоминаемого соединения поливалентного металла в присутствии воды, и в результате вязкость первого загустителя увеличивается с образованием посредством этого относительно твердого желеобразного геля. Предпочтительно, карбоксивиниловый полимер и альгинат натрия, содержащиеся в композиции данного изобретения, по существу, не сшиты ионами поливалентных металлов. Содержание такого карбоксивинилового полимера и альгината натрия равно предпочтительно 3%-15% в расчете на массу и более предпочтительно 10%-13% в расчете на массу, на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя, в композиции покрытия данного изобретения. Соотношение такого карбоксивинилового полимера или альгината натрия на основе общей массы всех ингредиентов в покрытии, используемом для пероральной композиции данного изобретения (далее называемой иногда покровной пленкой), является тем же самым, что и описанное выше.

В данной спецификации, соединение поливалентного металла обозначает фармацевтически приемлемые водорастворимые соли поливалентных металлов, таких как кальций, магний, алюминий и цинк. Конкретные примеры такого соединения поливалентного металла включают в себя хлорид кальция, хлорид магния, хлорид алюминия, сульфат алюминия, сульфат алюминия-калия, хлорид алюминия-железа (III), аммиачные квасцы, сульфат железа (III), гидроксид алюминия, силикат алюминия, фосфат алюминия, цитрат железа, оксид магния, оксид кальция, оксид цинка, сульфат цинка и его гидрат. Предпочтительные примеры включают в себя хлорид кальция и их гидраты. Более предпочтительным является дигидрат хлорида кальция. Конкретные примеры ионов поливалентных металлов, генерируемых из такого соединения поливалентного металла, включают в себя ионы кальция, ионы магния, ионы алюминия, ионы двухвалентного и трехвалентного железа и ионы цинка. Предпочтительными являются ионы кальция.

Соединение поливалентного металла, используемое в данном изобретении, смешивают предпочтительно при масс.% 5%-15% и более предпочтительно 9%-11%, в расчете на массу первого загустителя, выбранного из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия.

Тип ксантановой камеди, используемой в данном изобретении, не ограничивается особо. Предпочтительно может быть использована ксантановая камедь, имеющая указанную вязкость 600 мПа·с или более (1%/1% раствора KCl, 25°C). Более предпочтительной является ксантановая камедь, имеющая указанную вязкость 800-1600 мПа·с. Более конкретные примеры такой ксантановой камеди, которая может быть использована здесь, включают в себя коммерчески доступные продукты, такие как Keltrol CG-T (товарное название) (Sansho Co., Ltd.; указанная вязкость: 1555 мПа·с), и San-Ace (товарное название) (San-Ei Gen F. F. I., Inc.; указанная вязкость: 1600 мПа·с).

Тип гуаровой камеди, используемой в данном изобретении, не ограничивается особо. Предпочтительно может быть использована гуаровая камедь, имеющая указанную вязкость 600 мПа·с или более (1%/1% раствора KCl, 25°C). Более предпочтительной является гуаровая камедь, имеющая указанную вязкость 800-1600 мПа·с (1%/1% раствора KCl, 25°C). Более конкретные примеры такой гуаровой камеди, которая может быть использована здесь, включают в себя коммерчески доступные продукты, такие как гуаровая камедь RG100 (товарное название) (MRC Polysaccharide Co., Ltd.; указанная вязкость: 1100 мПа·с). Кроме того, может быть также использован VIS TOP D-2029 (товарное название) (San-Ei Gen F. F. I., Inc.; указанная вязкость: приблизительно 450 мПа·с (0,5%)).

Ксантановая камедь, гуаровая камедь и альгинат натрия являются вторыми загустителями. Посредством добавления такого второго загустителя, среди таблеток генерируется умеренное адгезивное свойство, и оно обеспечивает хорошую когезионную способность таблеток в полости рта, так что эти таблетки могут хорошо проглатываться. Содержание по меньшей мере одного типа второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, в покровной пленке может корректироваться подходящим образом в зависимости от состава других ингредиентов. Для получения хорошего свойства введения, содержание второго загустителя равно предпочтительно 10%-40% в расчете на массу и более предпочтительно 20%-30% в расчете на массу.

[0018] Примеры комбинации первого загустителя со вторым загустителем в композиции для покрытия и пероральной композиции данного изобретения будут приведены ниже, при условии, что, когда первым загустителем является альгинат натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия:

(1) комбинация первого загустителя: карбоксивинилового полимера со вторым загустителем: ксантановой камедью;

(2) комбинация первого загустителя: карбоксивинилового полимера со вторым загустителем: гуаровой камедью;

(3) комбинация первого загустителя: карбоксивинилового полимера со вторым загустителем: альгинатом натрия;

(4) комбинация первого загустителя: карбоксивинилового полимера со вторым загустителем: ксантановой камедью и гуаровой камедью;

(5) комбинация первого загустителя: карбоксивинилового полимера со вторым загустителем: ксантановой камедью и альгинатом натрия;

(6) комбинация первого загустителя: карбоксивинилового полимера со вторым загустителем: гуаровой камедью и альгинатом натрия;

(7) комбинация первого загустителя: карбоксивинилового полимера со вторым загустителем: ксантановой камедью, гуаровой камедью и альгинатом натрия;

(8) комбинация первого загустителя: альгината натрия со вторым загустителем: ксантановой камедью;

(9) комбинация первого загустителя: альгината натрия со вторым загустителем: гуаровой камедью; и

(10) комбинация первого загустителя: альгината натрия со вторым загустителем: ксантановой камедью и гуаровой камедью.

[0019] Примеры комбинации первого загустителя со вторым загустителем в предпочтительном аспекте данного изобретения будут представлены ниже:

(1) комбинация первого загустителя: карбоксивинилового полимера со вторым загустителем: ксантановой камедью;

(2) комбинация первого загустителя: карбоксивинилового полимера со вторым загустителем: гуаровой камедью;

(3) комбинация первого загустителя: карбоксивинилового полимера со вторым загустителем: альгинатом натрия;

(4) комбинация первого загустителя: альгината натрия со вторым загустителем: ксантановой камедью; и

(5) комбинация первого загустителя: альгината натрия со вторым загустителем: гуаровой камедью.

[0020] Комбинация первого загустителя со вторым загустителем в более предпочтительном аспекте данного изобретения является (1) комбинацией первого загустителя: карбоксивинилового полимера со вторым загустителем: ксантановой камедью.

[0021] Поверхностный слой пероральной композиции (например, таблетки, и т.д.), который покрыт композицией для покрытия, содержащей первый загуститель, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, соединения поливалентного металла и по меньшей мере одного типа второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, быстро превращается в гель в присутствии малого количества воды или слюны. В то же самое время, карбоксивиниловый полимер и/или альгинат натрия сшиваются ионами поливалентного металла, генерируемыми из соединения поливалентного металла, и в результате вязкость увеличивается, и посредством этого образуется относительно твердый желеобразный гель. Таким образом, пероральная композиция легко скользит на слизистой оболочке, и улучшается проглатываемость. Одновременно, желатинированная пленка подавляет краткосрочное растворение лекарственного средства перед проглатыванием этой пероральной композиции, так что она проявляет маскирующее неприятный вкус действие. При использовании этой пероральной композиции для упоминаемой далее мульти-единицы, когезионная способность таблеток в полости рта становится лучшей и проглатываемость дополнительно улучшается.

[0022] Сахар или сахароспирт, который может быть использован в данном изобретении, имеет растворимость при 20°C 30 или более и предпочтительно 50 или более. Растворимость обозначает наибольшую массу (г) растворенного вещества, растворенную в 100 г воды. Примеры предпочтительного сахара или сахароспирта, которые могут быть использованы в этом изобретении, включают в себя трегалозу, мальтозу, эритрит и мальтит. Эритрит и мальтит, которые обусловливают сладкий вкус при их помещении в полость рта, являются предпочтительными на основе хорошего ощущения после проглатывания. Кроме того, эритрит, мальтит и трегалоза имеют низкую абсорбцию влаги, и, следовательно, они являются особенно предпочтительными в плане сохранения стабильности препарата. Содержание сахара или сахароспирта в покровной пленке равно предпочтительно 10%-50% в расчете на массу и более предпочтительно 30%-40% в расчете на массу.

Сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C 30 или более, который может быть использован в этом изобретении, ускоряет набухание этого геля загустителем. Считается, что сахар или сахароспирт усиливает также дезинтеграцию этого геля и проявляет эффект улучшения свойства растворения лекарственного средства.

Тип гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), используемой в данном изобретении, не ограничивается особо. Предпочтительной является HPMC, имеющая вязкость 100 мПа·с или менее, и HPMC, имеющая вязкость 10 мПа·с или менее, является более предпочтительной. Более конкретные примеры такой гидроксипропилметилцеллюлозы, которая может быть использована здесь, включают в себя коммерчески доступные продукты, такие как TC-5E (товарное название) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; указанная вязкость: 3 мПа·с) и TC-5R (товарное название) (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; указанная вязкость: 6 мПа·с).

Содержание гидроксипропилметилцеллюлозы в покровной пленке равно предпочтительно 5%-35% в расчете на массу, более предпочтительно 10%-30% в расчете на массу и далее предпочтительно 14%-25% в расчете на массу.

Объединенное применение HPMC с сахаром или сахароспиртом, имеющим растворимость при 20°C 30 или более, в полости рта стимулирует дезинтеграцию этого геля в сравнении с отдельным применением сахара или сахароспирта. Таким образом, когда этот гель не должен быстро дезинтегрироваться, простое увеличение количества сахара или сахароспирта может быть опущено.

Как описано выше, объединенное применение HPMC с сахаром или сахароспиртом, имеющим растворимость при 20°C 30 или более, приводит к синергическому действию, и это стимулирует дезинтеграцию этого геля. Таким образом, при покрытии ядра лекарственного средства этим гелем способность растворения лекарственного средства эффективно улучшается. Стехиометрическое соотношение между HPMC и сахаром или сахароспиртом равно предпочтительно 1:1-1:4 и более предпочтительно 1:2-1:3.

[0023] Загуститель, используемый в пятом - восьмом аспектах данного изобретения, представляет собой вещество, которое превращается в гель при возможности контактирования с водой. Этот тип загустителя не ограничивается особо, пока он имеет такое свойство. Примеры такого загустителя включают в себя сшитые металлом загустители и вторые загустители, которые описаны в первом - четвертом аспектах данного изобретения. Более конкретные примеры такого загустителя включают в себя карбоксивиниловый полимер, ксантановую камедь, крахмал и его производное, агар, альгинат натрия, арабиногалактан, галактоманнан, целлюлозу и ее производное, каррагенан, декстран, трагакант, желатин, пектин, гиалуроновую кислоту, гуаровую камедь, геллановую камедь, коллаген и казеин.

Этот загуститель может быть использован отдельно или в комбинации нескольких типов. Предпочтительной является комбинация двух или более типов загустителей, включающих в себя сшитый металлом загуститель. Предпочтительным примером комбинации двух или более типов загустителей, включающих в себя сшитый металлом загуститель, является комбинация одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, используемого в качестве сшитого металлом загустителя (загустителей), с одним или несколькими типами, выбранными из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что исключена комбинация одних и тех же веществ.

Композиция для покрытия данного изобретения и пероральная композиция данного изобретения, имеющая покрытие, могут также содержать гидроксипропилметилцеллюлозу и т.п. Поскольку гидроксипропилметилцеллюлоза обеспечивает подходящую вязкость при ее растворении в спирте, она способна подавлять быструю седиментацию частиц при диспергировании композиции для покрытия в этаноле и затем выполнения аэрозольного нанесения покрытия. Таким образом, применение такой гидроксипропилметилцеллюлозы является выгодным для сохранения однородности. Кроме того, гидроксипропилметилцеллюлоза действует как связующее вещество для содействия адгезии частиц к поверхности таблетки, для усиления эффективности покрытия, и она влияет на образование гладкой пленки. В силу этих причин, добавление некоторого количества гидроксипропилметилцеллюлозы к композиции покрытия является выгодным для получения пероральной композиции, имеющей это покрытие.

Тип гидроксипропилметилцеллюлозы, который может быть использован в данном изобретении, не ограничивается особо. Предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая низкую вязкость, и более предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза, имеющая вязкость 10 мПа·с (2%, 20°C) или менее. Более конкретные примеры такой гидроксипропилметилцеллюлозы включают в себя коммерчески доступные продукты, такие как HPC-L (товарное название) (Nippon Soda Co., Ltd.; указанная вязкость: 6,0-10 мПа·с), и HPC-SL (товарное название) (Nippon Soda Co., Ltd.; указанная вязкость: 3,0-5,9 мПа·с). Содержание гидроксипропилметилцеллюлозы в покровной пленке равно предпочтительно 0%-15% в расчете на массу и более предпочтительно 0%-10% в расчете на массу. Содержание гидроксипропилметилцеллюлозы в композиции для покрытия (растворе для покрытия), используемого для аэрозольного покрытия, равно 0%-5% в расчете на массу, предпочтительно 0%-3% в расчете на массу и более предпочтительно 0%-1,5% в расчете на массу, на основе общей массы раствора покрытия.

[0024] В качестве растворителя, который может быть использован для приготовления композиции для покрытия данного изобретения, могут быть использованы вода, спирт, смешанный растворитель воды и спирта, или т.п. Из них предпочтительным является спирт. В качестве такого спирта предпочтительным является этанол или дегидратированный этанол. Здесь, термин “этанол” обозначает вещество, содержащее 95,1-96,9 об.% или более этанола (C2H6O), а термин “дегидратированный этанол” обозначает вещество, содержащее 99,5 об.% или более этанола. Предпочтительно оно содержит 95,1-96,9 об.% или более этанола.

Для приготовления композиции для покрытия данного изобретения может быть добавлен глицерин. Считается, что глицерин действует в качестве пластификатора в композиции для покрытия и что он имеет действие стимуляции набухания геля при возможности контактирования покровной пленки с водой. Тип глицерина, используемого в композиции данного изобретения, не ограничивается особо. Предпочтительно использовать концентрированный глицерин, содержащий 98,0% или более глицерина относительно продукта дегидратации, конвертированного во время анализа. Содержание глицерина равно 0,1%-5% в расчете на массу, предпочтительно 0,5%-3% в расчете на массу и более предпочтительно 0,5%-1% в расчете на массу, на основе общей массы композиции покрытия, в том числе растворителя.

Следует отметить, что, в приготовлении этой композиции для покрытия, может быть использован водный растворитель, такой как вода, или смешанный растворитель из воды и спирта в зависимости от типа или количества используемого загустителя. При использовании водного растворителя для приготовления композиции для покрытия данного изобретения, если концентрация композиции для покрытия установлена на высоком уровне, вязкость становится высокой, приводя к слабой действенности в некоторых случаях. Таким образом, необходимо выбирать способ покрытия подходящим образом, в зависимости от свойств композиции для покрытия.

В качестве способа получения композиции для покрытия первого аспекта данного изобретения, конституционные ингредиенты композиции для покрытия данного изобретения могут быть растворены или однородно диспергированы в воде, спирте, смешанном растворителе воды и спирта, или т.п. Предпочтительно применяют способ однородного диспергирования конституционных ингредиентов, других, чем соединение поливалентного металла в спиртовом растворе, в котором было растворено соединение поливалентного металла. Конкретно, эта композиция для покрытия может быть приготовлена однородным диспергированием мелко измельченных порошков, содержащих по меньшей мере один второй загуститель, выбранный из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия (предпочтительно ксантановой камеди), и первый загуститель, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия (предпочтительно карбоксивинилового полимера, при условии, что когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия, в спиртовом растворе, в котором было растворено соединение поливалентного металла, и, предпочтительно, однородным диспергированием вышеупомянутых мелко измельченных порошков, дополнительно содержащих гидроксипропилметилцеллюлозу и/или сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C 30 или более, в спиртовом растворе, в котором было растворено соединение поливалентного металла. Более предпочтительно, в качестве растворителя используют этанол.

Дополнительно предпочтительно, мелко измельченные порошки, содержащие: по меньшей мере один второй загуститель, выбранный из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия (более предпочтительно ксантановой камеди); второй загуститель, который является сшитым металлом загустителем (более предпочтительно загустителем, выбранным из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, и дополнительно предпочтительно карбоксивинилового полимера) при условии, что, когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия; гидроксипропилметилцеллюлозу; и сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C 30 или более, однородно диспергируют в смешанном растворе этанола и глицерина, для приготовления суспензии, по отдельности. Затем раствор, образованный растворением соединения поливалентного металла в этаноле, добавляют к полученной таким образом суспензии для приготовления, таким образом, раствора для покрытия.

[0025] В качестве способа получения композиции для покрытия пятого аспекта данного изобретения, мелкоизмельченные порошки, содержащие гидроксипропилметилцеллюлозу и сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C 30 или более, растворяют или диспергируют в суспензии или растворе, в котором были диспергированы или растворены загустители, для получения, таким образом, раствора для покрытия. Как описано выше, в качестве растворителя используют предпочтительно спирт. Более предпочтительно используют этанол.

Для получения суспензии, в которой была однородно диспергирована композиции для покрытия данного изобретения, диаметр частиц конституционных ингредиентов предпочтительно уменьшают с использованием мельницы, такой как струйная мельница, в случае необходимости. Что касается диаметра частиц, медианный диаметр (D50: диаметр, вызывающий то, что при разделении порошков на две части на основе определенного диаметра частиц, количество большей части становится равным количеству меньшей части) равен предпочтительно 35 мкм или менее, более предпочтительно 25 мкм или менее и еще более предпочтительно 10 мкм или менее.

В качестве способа покрытия ядра лекарственного средства или перорально вводимого твердого вещества композицией для покрытия данного изобретения, может быть применен известный способ покрытия. Таким образом, способ покрытия особо не ограничивается. Примеры устройства для нанесения покрытия, которые могут быть применены здесь, включают в себя устройство смазывания форм, устройство для покрытия с псевдоожиженным слоем и устройство для покрытия с вентилируемым вращающимся барабаном. Устройство для покрытия с использованием вентилируемого вращающегося барабана является особенно удобным для описанного далее покрытия мини-таблеток. Аэрозольное нанесение покрытия или порошковое нанесение покрытия проводят с использованием этих устройств, так что ядро лекарственного средства или перорально вводимое твердое вещество может быть покрыто этой композицией для покрытия. Предпочтительным способом нанесения покрытия является аэрозольное покрытие. Оно является особенно предпочтительным для непрерывной подачи этой композиции для покрытия с использованием распылительной головки. Ядро лекарственного средства или перорально вводимое твердое вещество может покрываться посредством единой операции нанесения покрытия. Однако число операций нанесения покрытия не ограничивается одной операцией, и операции нанесения покрытия могут проводиться несколько раз.

Как и с вышеописанным предпочтительным примером, если в качестве растворителя используют спирт, первый загуститель, такой как карбоксивиниловый полимер или альгинат натрия, является по существу не сшитым ионами поливалентного металла, и в результате может быть получена композиция, имеющая низкую вязкость. Таким образом, аэрозольное покрытие может легко проводиться с использованием такой композиции покрытия, имеющей низкую вязкость. Кроме того, поскольку используемым растворителем является спиртовой раствор, операция сушки может проводиться в короткое время после завершения операции покрытия, и, следовательно, это является выгодным для производства.

При получении пероральной композиции второго аспекта данного изобретения с использованием вышеописанного покрытия, использующего спирт в качестве растворителя, первый загуститель, содержащийся в покровной пленке, такой как карбоксивиниловый полимер или альгинат натрия, по существу не является сшитым ионами поливалентного металла, если этой пленке не позволяют приходить в контакт с водой.

Можно также получать пероральную композицию с использованием воды в качестве растворителя. При использовании воды в качестве растворителя, первый загуститель, такой как карбоксивиниловый полимер или альгинат натрия, является по существу сшитым ионами поливалентного металла, и в результате может быть получена композиция для покрытия, имеющая высокую вязкость. Таким образом, при покрытии ядра лекарственного средства или перорально вводимого твердого вещества этой композицией для покрытия, может быть получена пероральная композиция девятого аспекта данного изобретения, которая содержит желатиновое вещество, выбранное из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера, сшитого ионами поливалентного металла, альгината натрия, сшитого ионами поливалентного материала и т.п.

Количество твердых ингредиентов композиции для покрытия данного изобретения равно предпочтительно 5%-30% в расчете на массу, на основе массы ядра лекарственного средства или перорально вводимого твердого вещества, подлежащих покрытию. Толщина покровной пленки покрытой таким образом пероральной композиции равна 10 мкм-100 мкм, и предпочтительно 40 мкм-70 мкм.

[0026] Содержание первого загустителя, выбранного из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, композиции для покрытия (раствора для покрытия) данного изобретения, используемое для аэрозольного покрытия, равно, например, 0,5%-5% в расчете на массу, предпочтительно 0,5%-3% в расчете на массу, и более предпочтительно 0,5%-2% в расчете на массу, на основе общей массы раствора для покрытия.

Содержание по меньшей мере одного типа второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, равно, например, 1%-5% в расчете на массу, предпочтительно 1%-4% в расчете на массу и более предпочтительно 3%-4% в расчете на массу, на основе общей массы раствора для покрытия.

Общее содержание загустителей равно, например, 1,5%-10% в расчете на массу, предпочтительно 1,5%-7% в расчете на массу и более предпочтительно 3,5%-6% в расчете на массу, на основе общей массы раствора для покрытия.

Содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно, например, 1%-10% в расчете на массу, предпочтительно 1%-5% в расчете на массу и более предпочтительно 1,5%-3,5% в расчете на массу, на основе общей массы раствора для покрытия.

Содержание сахара или сахароспирта, имеющего растворимость 20°C 30 или более, равно 1%-10% в расчете на массу, предпочтительно 1%-6% в расчете на массу и более предпочтительно 3%-6% в расчете на массу, на основе общей массы композиции для покрытия (раствора для покрытия) данного изобретения, используемой для аэрозольного нанесения.

Композиция для покрытия данного изобретения включает в себя: набор, содержащий комбинацию ингредиентов, которые должны содержаться в этой композиции для покрытия; и комбинацию или набор композиций, в которых ингредиенты, которые должны содержаться в этой композиции для покрытия, разделены на две или более групп. Одним примером такой комбинации или такого набора является комбинация композиции покрытия (А), содержащая первый загуститель, второй загуститель и, в случае необходимости, гидроксипропилметилцеллюлозу и сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C 30 или более, причем композиция для покрытия (B) содержит соединение поливалентного металла. Другие примеры такой комбинации или такого набора включают в себя: набор, в котором вышеописанная композиция для покрытия (А) комбинирована с соединением поливалентного металла (С); и набор, в котором объединены композиция (D) первого загустителя и второго загустителя, композиция для покрытия (Е), содержащая гидроксипропилметилцеллюлозу и сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C 30 или более, и соединение поливалентного металла (С).

Ядро лекарственного средства или перорально вводимое твердое вещество могут быть покрыты, как описано выше, в комбинации с одним из ингредиентов, содержащихся в такой комбинации или наборе. Ядро лекарственного средства или перорально вводимое твердое вещество могут быть также с успехом покрыты каждой композицией для покрытия, которая была растворена в спиртовом растворителе или воде или однородно диспергирована в спиртовом растворителе или воде. Во время операции нанесения покрытия эти растворители могут быть изменены. В вышеупомянутом примере, ядро лекарственного средства или перорально вводимое твердое вещество могут быть сначала покрыты композицией (А), которая была растворена в спиртовом растворителе или диспергирована в спиртовом растворителе, и затем могут быть покрыты композицией (В), которая была растворена в воде. В этом случае, пероральную композицию девятого аспекта данного изобретения, содержащую покрытие, в котором первый загуститель частично сшит ионами поливалентного металла, получают на границе между композицией (А) и композицией (В).

[0027] Пероральная композиция второго аспекта данного изобретения может быть получена покрытием ядра лекарственного средства композицией для покрытия первого аспекта данного изобретения. Однако этот способ получения пероральной композиции второго аспекта данного изобретения не ограничивается этим. Любая пероральная композиция, которая имеет первый загуститель, такой как карбоксивиниловый полимер или альгинат натрия, соединение поливалентного металла и второй загуститель, такой как ксантановая камедь, гуаровая камедь или альгинат натрия, при условии, что, когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия, на поверхности ядра лекарственного средства, включена в пероральную композицию второго аспекта данного изобретения.

Пероральная композиция шестого аспекта данного изобретения может быть получена покрытием ядра лекарственного средства композицией для покрытия пятого аспекта данного изобретения. Однако этот способ получения пероральной композиции шестого аспекта данного изобретения не ограничивается этим. Любая пероральная композиция, которая имеет загустители, сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C 30 или более, и гидроксипропилметилцеллюлозу на поверхности ядра лекарственного средства, включена в пероральную композицию шестого аспекта данного изобретения.

Примеры ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, используемого в пероральной композиции данного изобретения, включают в себя твердые препараты, такие как ядро таблетки, ядро пилюли, ядро капсулы, ядро шарика и ядро гранулы. Тип перорально вводимого твердого вещества особо не ограничивается, пока он является твердым продуктом, который содержит ядро лекарственного средства, и используется для перорального введения. В случае препарата высокой дозы, для предотвращения увеличения в размере этого препарата, в качестве ядра лекарственного средства применяют мини-таблетку, у которой содержание лекарственного средства на таблетку может быть уменьшено и объем уменьшается до минимума. Такая мини-таблетка может быть получена в обычном оборудовании.

Мини-таблетка, используемая в данной спецификации, является формой таблетки, и это название относится к гранулярному твердому препарату, имеющему диаметр и толщину, равные, в каждом случае, 6 мм или менее. В случае активного ингредиента высокой дозы, если диаметр таблетки равен 3-4 мм, количество таблеток для одного введения может быть равно 20-100. В данной спецификации, единственное введение перорального препарата, в котором число таблеток для единственного введения равно 10 или более, называют мульти-единицей. Предпочтительной является гранулярная таблетка, имеющая диаметр и толщину, равные, в каждом случае, 0,5-5 мм и более предпочтительно 2-4 мм.

[0028] В пероральной композиции данного изобретения, может быть установлено герметизирующее покрытие между ядром лекарственного средства или перорально вводимым твердым веществом, содержащим активный ингредиент, и покрытием. Эта пероральная композиция данного изобретения, имеющая такое герметизирующее покрытие, может быть получена, например, покрытием ядра лекарственного средства, имеющего герметизирующее покрытие, композицией для покрытия данного изобретения.

Предполагается, что это герметизирующее покрытие ядра лекарственного средства применимо для предотвращения феномена, посредством которого ингредиенты этого ядра лекарственного средства перемещаются к слою покрытия во время хранения, и посредством этого может возникать несовместимость между ингредиентами ядра лекарственного средства и ингредиентами слоя покрытия, или для предотвращения феномена, посредством которого ингредиенты с неприятным вкусом, содержащиеся в ядре лекарственного средства перемещаются к слою покрытия во время хранения, и эффект маскирования неприятного вкуса ослабляется посредством этого после введения, или для усиления эффекта маскирования неприятного вкуса этого покрытия после введения.

Это герметизирующее покрытие получают покрытием ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, композицией герметизирующего покрытия в соответствии с известным способом нанесения покрытия. Тип такой композиции герметизирующего покрытия не ограничивается особо, пока она способна предотвращать перемещение ингредиентов, содержащихся в ядре лекарственного средства к покрытию во время хранения этой пероральной композиции. Одним примером такой композиции герметизирующего покрытия является композиция, содержащая по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, этилцеллюлозы, поливинилпирролидона, Пуллулана, сополимера акрилат-метакрилата и т.п.

В качестве растворителя, который может быть использован для приготовления композиции герметизирующего покрытия, могут быть использованы вода, спирт, смешанный растворитель воды и спирта и т.д.

Количество твердых ингредиентов, содержащихся в композиции герметизирующего покрытия, равно 1%-10% в расчете на массу, и более предпочтительно 2%-5% в расчете на массу, на основе массы ядра лекарственного средства или перорально вводимого твердого вещества, которые должны быть покрыты. Толщина герметизирующей покровной пленки пероральной композиции, содержащей полученное таким образом герметизирующее покрытие, равна 10-80 мкм или предпочтительно 20-40 мкм.

[0029] Ядро лекарственного средства или перорально вводимое твердое вещество, используемые в данном изобретении, готовят смешиванием желаемого лекарственного средства, служащего в качестве активного ингредиента, с фармацевтическими препаратами. В качестве таких фармацевтических носителей, могут широко использоваться носители, известные в области фармацевтических препаратов. Примеры таких фармацевтических носителей включают в себя эксципиенты, такие как лактоза, сахароза, маннит, хлорид натрия, глюкоза, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза, и наполнитель, такой как силикат, вода, этанол, простой сироп, раствор декстрозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, шеллак, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливиниловый спирт, желатин, декстрин и Пуллулан; корректоры рН, такие как лимонная кислота, безводная лимонная кислота, цитрат натрия, дигидрат цитрата натрия, безводный моногидрофосфат натрия, безводный дигидрофосфат натрия, гидрофосфат натрия и безводный дигидрофосфат натрия; дезинтеграторы, такие как кальций-кармеллоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кармеллоза, натрий-кармеллоза, частично преджелатинированный крахмал, сухой крахмал, натрий-карбоксиметилкрахмал, кросповидон и полисорбат 80; усилители абсорбции, такие как лаурилсульфат натрия; и смазывающие вещества, такие как очищенный тальк, стеарат, полиэтиленгликоль и коллоидальный диоксид кремния.

При получении препарата с покрытием с использованием мини-таблетки и затем введении его в форме мульти-единицы, поверхностный слой каждой таблетки превращается в гель после предоставления возможности контактирования с водой. В то же самое время, первый загуститель, такой как карбоксивиниловый полимер и/или альгинат натрия, сшивается ионами поливалентного металла, генерированными из соединения поливалентного металла, так что вязкость увеличивается, и может быть образован относительно твердый желеобразный гель. В результате, таблетки приобретают хорошее свойство скольжения, и хорошая когезионная способность между таблетками вызывает хорошую проглатываемость. Кроме того, поскольку образованный слой геля подавляет высвобождение лекарственного средства в коротком периоде времени, проявляется более высокий эффект маскирования неприятного вкуса.

Способы получения пероральной композиции четвертого и восьмого аспектов данного изобретения являются такими же, что и описанные выше.

Кроме того, пероральные композиции третьего и седьмого аспектов данного изобретения могут быть получены вышеописанными способами получения. Пероральная композиция третьего аспекта данного изобретения может быть получена аэрозольным покрытием ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, жидкостью, которая приготовлена диспергированием первого загустителя, такого как карбоксивиниловый полимер или альгинат натрия (предпочтительно карбоксивиниловый полимер), и второго загустителя, такого как ксантановая камедь, гуаровая камедь или альгинат натрия, (предпочтительно ксантановая камедь), при условии, что, когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия, в спиртовом растворе, в котором было растворено соединение поливалентного металла. Таким образом, как описано выше, первый загуститель, такой как карбоксивиниловый полимер, содержащийся в этой покровной пленке, по существу не является сшитым ионами поливалентного металла, если этой пленке не давали приходить в контакт с водой. Кроме того, это покрытие может быть легко вымыто из этой пероральной композиции данного изобретения используемым спиртовым растворителем. С другой стороны, в случае пероральной композиции, которая была покрыта с использованием, в качестве растворителя раствора, другого, чем спирт, такого как водный раствор, поскольку первый загуститель, такой как карбоксивиниловый полимер, содержащийся в этой покровной пленке, по существу сшит ионами поливалентного металла, он не может быть легко вымыт из покрытия из пероральной композиции.

[0030] Легкая проглатываемость пероральной композиции в соответствии с данным изобретением может быть конкретно выражена в форме максимальной нагрузки, которая требуется для перемещения (скорость: 8 мм/сек; расстояние перемещения вверх и вниз: 40 мм) зонда (шарика, имеющего диаметр 6 мм), встроенного в пробирку, используемую для заполнения пероральной композицией, посредством тест-способа, описанного в упоминаемом далее Тест-Примере 1, а именно, в оценивании с использованием вертикально фиксированной силиконовой пробирки с длиной 5 см (8×12), часть дна которой герметизируют гигроскопической ватой (25-30 мг). Что касается пероральной композиции данного изобретения, вышеописанная максимальная нагрузка равна предпочтительно 41 г или менее, более предпочтительно 30 г или менее, и еще более предпочтительно 20 г или менее. Кроме того, площадь под кривой нагрузка-расстояние равна предпочтительно 600 г·мм или менее, более предпочтительно 400 г·мм или менее и еще более предпочтительно 200 г·мм или менее.

Эффект маскирования неприятного вкуса в данном изобретении может быть конкретно выражен в форме концентрации активного ингредиента, содержащегося в жидкости, выпускаемой из шприца, посредством тест-способа, описанного в упоминаемом далее Тест-Примере 2, а именно, способа, предусматривающего: помещение пероральной композиции, содержащей активный ингредиент, в вертикально фиксированный пластиковый шприц на 2 мл таким же образом, что и в Тест-Примере 2; добавление по каплям воды, нагретой до 37ºС, в этот шприц при скорости 2 мл/мин в течение предварительно определенного времени, такого как 30 секунд или 2 минуты; и измерение концентрации активного ингредиента, содержащегося в жидкости, выпускаемой из отверстия этого шприца. Если измеряемая концентрация становится пороговой концентрацией или меньшей концентрацией неприятного вкуса активного ингредиента, после завершения добавления по каплям воды в течение 30 секунд в вышеуказанном тесте, считается, что эта пероральная композиция данного изобретения является достаточно маскируемой для практического применения. Например, считается, что гидрат левофлоксацина, имеющий концентрацию левофлоксацина 1000 мкг/мл или менее, после завершения добавления по каплям воды в течение 30 секунд, имеет высокий маскирующий неприятный вкус эффект, и, следовательно, является предпочтительным. Даже в случае препарата, который вводят без использования воды, если концентрация активного ингредиента становится пороговой концентрацией или меньшей концентрацией неприятного вкуса активного ингредиента после завершения добавления по каплям воды в течение 30 секунд или 2 минут в вышеуказанном тесте, считается, что этот препарат является достаточно маскируемым для практического применения. В случае гидрата левофлоксацина, например, эта концентрация после завершения добавления по каплям воды в течение 30 секунд равна 100 мкг/мл или менее, предпочтительно 50 мкг/мл или менее, более предпочтительно 10 мкг/мл или менее и еще более предпочтительно 3 мкг/мл или менее.

Свойство растворения в данном изобретении может быть конкретно выражено в форме скорости растворения, измеренной спустя 30 минут после начала теста, а именно, в оценивании с использованием тест-раствора 1 и числа вращений 50, при помощи способа Japanese Pharmacopoeia disintegration и способа Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle, тест-примера, описанного в приведенном далее Тест-Примере 3. Вышеописанная скорость растворения пероральной композиции данного изобретения равна предпочтительно 80% или более, более предпочтительно 90% или более и еще более предпочтительно 95% или более. Это не вызывает существенной задержки в растворении, и это удовлетворяет указанным условиям растворения таблетки быстрого высвобождения.

[0031] Тип активного ингредиента, содержащегося в ядре лекарственного средства, используемого в пероральной композиции данного изобретения, не ограничивается особо. С учетом цели данного изобретения, лекарственное средство, которое вводят в высокой дозе для единственного введения, является особенно предпочтительным. Примеры такого лекарственного средства включают в себя: антибиотики, такие как амоксициллин, цефуроксима аксетил, цефалексин, фосфомицин, цефтазидим, ампициллин, циклациллин, ленампициллин, цефотиама гексетил, султамциллин, ванкомицин, полимиксин В, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, азитромицин, джозамицин, мидекамицин, рокитамицин, рокситромицин, канамицин, цефтибутен, хлорамфеникол, циклосерин и рифабутин; синтетические антибактериальные агенты, такие как офлоксацин, эноксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, норфлоксацин, моксифлоксацин, гареноксацин, ломефлоксацин, налидиксовая кислота и линезолид; сульфа-лекарственные средства, такие как салазосульфапиридин; противогрибковые агенты, такие как вориканазол и итраконазол; антивирусные агенты, такие как ацикловир, валацикловир, фамцикловир, валганцикловир, нелфинавир, ралтегравир, ламивудин, эмтрицитабин, ритонавир, рибавирин, абакавир, эфавиренц, нелфинавир, тенофовир, дизопроксил, дарунавир и атазанавир; антигиперлипидемические лекарственные средства, такие как пробукол, клофибрат, колестимид и холестирамин; средства против гельминтов, такие как празиквантел и албендазол; лекарственные средства против простейших, такие как тинидазол и метронидазол; агенты против печеночных заболеваний, такие как аминокислота с разветвленной цепью; антидоты, такие как активированный уголь; агенты для пищеварительных органов, такие как 5-аминосалициловая кислота и кальций-поликарбофил; противораковые агенты, такие как иматиниба мезилат; иммуносупрессивные агенты, такие как микофенолата мофетил; и другие агенты, такие как инозин пранобекс. Кроме того, примеры этого лекарственного средства не ограничиваются ими. Композиция для покрытия данного изобретения может также применяться к Китайским лекарственным средствам, ОТС-лекарственным средствам и экологически чистой пище.

ПРИМЕРЫ

[0032] Данное изобретение будет более конкретно описано в следующих примерах и сравнительных примерах. Однако эти примеры не предназначены для ограничения объема данного изобретения.

[0033] (1) Получение мини-таблетки плацебо (таблетки Р без покрытия):

следующие ингредиенты взвешивали, смешивали и затем подвергали таблетированию, для получения 2 кг мини-таблеток плацебо, каждая из которых имеет диаметр 3,1 мм и толщину 3,1 мм (приблизительно 25 мг на таблетку; приблизительно 80000 таблеток).

Лактоза 2,050 кг
Кристаллическая целлюлоза 0,519 кг
Стеарат магния 0,026 кг

[0034] (2) Получение мини-таблетки левофлоксацина гидрата:

левофлоксацина гидрат или валацикловира гидрохлорид выбирали в качестве высокорастворимого в воде лекарственного средства-модели, имеющего горький вкус, и затем получали левофлоксацина гидратсодержащие мини-таблетки А-С (таблетки А-С без покрытия) и валацикловира гидрохлоридсодержащую мини-таблетку (таблетку D без покрытия).

(i) Получение левофлоксацина гидратсодержащей мини-таблетки А (таблетки А без покрытия):

Следующие ингредиенты взвешивали, и их помещали в перемешивающий/смешивающий гранулятор (Powrex VG-25) и затем перемешивали. Затем добавляли 1760 г 8 масс./масс.% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы в качестве связующего вещества к этой смеси с последующей грануляцией.

Левофлоксацина гидрат 4,100 кг
Кристаллическая целлюлоза 0,364 кг
Кармеллоза 0,392 кг
Стеарилфумарат натрия 0,108 кг

Этот гранулированный продукт сушили с использованием сушилки с псевдоожижженным слоем (Powrex MP-01) и затем его сортировали по размеру. После этого, 0,087 кг стеарилфумарата натрия добавляли к 4,277 кг полученных порошков, и их смешивали, и затем подвергали таблетированию с получением 3,612 кг мини-таблеток левофлоксацина гидрата, каждая из которых имеет диаметр 3,1 мм и толщину 3,1 мм (приблизительно 24 мг на таблетку; приблизительно 150500 таблеток).

[0035] (ii) Получение левофлоксацина гидратсодержащей мини-таблетки В (таблетки В без покрытия):

следующие ингредиенты взвешивали, и их помещали в перемешивающий/смешивающий гранулятор (высокоскоростной миксер), с последующим перемешиванием. После этого добавляли воду, с последующей грануляцией.

Левофлоксацина гидрат 205,0 г.
Кристаллическая целлюлоза 18,2 г
Предварительно желатинизированный крахмал (SWELSTAR PD-1; Asahi Kasei Corp.) 19,6 г
Предварительно желатинизированный крахмал (SWELSTART WB-1; Asahi Kasei Corp.) 9,0 г
Стеарилфумарат натрия 5,4 г

Этот гранулированный продукт сушили с использованием сушилки с псевдоожижженным слоем (Powrex MP-01) и затем его сортировали по размеру. После этого, 4,9 г стеарилфумарата натрия добавляли к 239,9 г полученных порошков, и их смешивали и, затем подвергали таблетированию с получением приблизительно 220 г мини-таблеток левофлоксацина гидрата, каждая из которых имеет диаметр 3,1 мм и толщину 3,1 мм (приблизительно 24 мг на таблетку; приблизительно 9200 таблеток).

[0036] (iii) Получение левофлоксацина гидратсодержащей мини-таблетки С (непокрытой таблетки С):

Следующие ингредиенты взвешивали, и их помещали в перемешивающий/смешивающий гранулятор (высокоскоростной миксер), с последующим перемешиванием. После этого к этой смеси добавляли водный раствор 1 кг 5 масс./масс.% предварительно желатинизированного крахмала (SWELSTART WB-1; Asahi Kasei Corporation), используемого в качестве связующего вещества, и 2,5 кг воды, с последующей грануляцией.

Левофлоксацина гидрат 2,471 кг
Кристаллическая целлюлоза 0,220 кг
Натрий-карбоксиметилкрахмал 0,627 кг
Предварительно желатинизированный крахмал (SWELSTAR WB-1; Asahi Kasei Corp.) 0,048 кг
Стеарилфумарат натрия 0,065 кг

Этот гранулированный продукт сушили с использованием сушилки с псевдоожижженным слоем (Powrex MP-01) и затем его сортировали по размеру. После этого, 0,058 кг стеарилфумарата натрия добавляли к 3,095 кг полученных порошков, и их смешивали, и затем подвергали таблетированию с получением приблизительно 3 кг мини-таблеток левофлоксацина гидрата, каждая из которых имеет диаметр 3,1 мм и толщину 3,1 мм (приблизительно 24 мг на таблетку; приблизительно 125000 таблеток).

[0037] (iv) Получение валацикловира гидрохлоридсодержащей мини-таблетки D (непокрытой таблетки D):

Следующие ингредиенты взвешивали, и их помещали в перемешивающий/смешивающий гранулятор (высокоскоростной миксер), с последующим смешиванием. После этого к этой смеси добавляли водный раствор 100 г 6,4 масс./масс.% предварительно желатинизированного крахмала (SWELSTART WB-1; Asahi Kasei Corporation), используемого в качестве связующего вещества, с последующей грануляцией.

Валацикловира гидрохлорид 178,0 г
Кристаллическая целлюлоза 10,2 г
Натрий-карбоксиметилкрахмал (Primogel) 32,0 г
Стеарилфумарат натрия 4,3 г

Этот гранулированный продукт сушили с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем (Powrex MP-01) и затем его сортировали по размеру. После этого, 3,6 г стеарилфумарата натрия добавляли к 197,6 г полученных порошков, и их смешивали, и затем подвергали таблетированию с получением приблизительно 177,7 г мини-таблеток валацикловира гидрохлорида, каждая из которых имеет диаметр 3,1 мм и толщину 3,1 мм (приблизительно 24 мг на таблетку; приблизительно 7400 таблеток).

[0038] Композиции непокрытых таблеток A-D (где каждая численная величина указывает количество каждого ингредиента на 500 мг активного ингредиента), показаны в таблице 1.

Таблица 1
Ингредиент Непокрытая таблетка А Непокрытая таблетка В Непокрытая таблетка С Непокрытая таблетка D
Левофлоксацина гидрат 512,5 512,5 512,5
Валацикловира гидрохлорид 556
Кристаллическая целлюлоза 45,5 45,5 45,5 32,0
Кармеллоза 49,0
Преджелатинизированный крахмал (SWELSZTAR PD-1) 130,0
Натрий-карбоксиметилкрахмал (Primogel) 130,0 100,0
HPC-L 20,0
Преджелатинизированный крахмал (SWELSTAR WB-1) 20,0 20,0 20,0
Стеарилфумарат натрия 27,0 27,0 27,0 27,0

[0039] Примеры 1 и 2

Концентрированный глицерин смешивали в этанол и затем добавляли гидроксипропилцеллюлозу (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd.; указанная вязкость: 6-10 мПа·с) и растворяли в этом растворе. После этого, гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC (TC-5E); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; указанная вязкость: 3 мПа·с) и карбоксивиниловый полимер (Carbopol 971P; Lubrizol Advanced Material Inc.; указанная вязкость: 6420 мПа·с) последовательно добавляли к смешиваемому раствору, и затем их однородно диспергировали в нем. После этого эритрит (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) и ксантановую камедь (Keltrol CG-T; Sansho Co., Ltd.; указанная вязкость: 1555 мПа·с) тонко измельчали при помощи струйной мельницы (Seishin Enterprise Co., Ltd.; SJ-3), и затем их последовательно добавляли в этот раствор, так что они однородно диспергировались в нем. Наконец, в этот раствор добавляли дигидрат хлорида кальция, растворенный в этаноле, и их однородно диспергировали в этом растворе с получением раствора для покрытия (пленкообразующего раствора). Этот раствор для покрытия (массовое отношение к мини-таблеткам: приблизительно 10%) наносили аэрозольным нанесением на вышеописанную таблетку А без покрытия с использованием устройства для нанесения покрытий (Powrex Dria-Coater 200), для получения мини-таблетки с покрытием. 140 г таблеток без покрытия (приблизительно 5833 таблетки) покрывали одной операцией нанесения покрытия.

Кроме того, в качестве Примеров 1-Р и 2-Р, мини-таблетки с покрытием (140 г таблеток без покрытия; приблизительно 5833 таблетки) получали теми же самыми способами приготовления, что и способы Примеров 1 и 2, соответственно, за исключением того, что использовали таблетки без покрытия Р вместо таблеток без покрытия А.

[0040] Пример 3

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 1, за исключением того, что HPC-L не добавляли в способе приготовления раствора для покрытия Примера 1.

[0041] Пример 4

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 1, за исключением того, что Carbopol 974Р (Lubrizol Advance Material Inc.; указанная вязкость: 32850 мПа·с) использовали вместо Carbopol 971P в способе приготовления раствора для покрытия Примера 2.

[0042] Пример 1-1

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 1, за исключением того, что маннит (маннит P; Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.), тонко измельченный струйной мельницей, использовали вместо эритрита в способе приготовления раствора для покрытия Примера 1.

[0043] Пример 1-2

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 1, за исключением того, что HPMC не использовали в способе приготовления раствора для покрытия Примера 1.

[0044] Пример 1-3

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 1, за исключением того, что HPMC не использовали, и количество эритрита увеличивали в способе приготовления раствора для покрытия Примера 1.

[0045] Пример 1-4

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 1, за исключением того, что количество Carbopol 971P увеличивали, и количество эритрита уменьшали в способе приготовления раствора для покрытия Примера 1.

[0046] Пример 1-5

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 1, за исключением того, что эритрит не использовали, и количество HPMC увеличивали в способе приготовления раствора для покрытия Примера 1.

[0047] Пример 2-1

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 1, за исключением того, что Carbopol 971P не использовали в способе приготовления раствора для покрытия Примера 1.

[0048] Пример 2-2

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 1, за исключением того, что ксантановую камедь не использовали в способе приготовления раствора для покрытия Примера 1.

[0049] Сравнительный Пример 1

В качестве Сравнительного Примера 1, использовали таблетки без покрытия А, полученные в результате вышеописанного получения мини-таблеток левофлоксацина гидрата.

[0050] Сравнительный Пример 2

Обычные покрытые пленкой мини-таблетки готовили с целью защиты от света или маскирования горького вкуса. HPMC и макрогол 6000 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяли в воде и после этого тальк (Matsumura Sangyo Co.) и оксид титана (Freund) однородно диспергировали в этом растворе с получением раствора для покрытия. После этого, вышеописанные таблетки Р без покрытия или таблетки А без покрытия покрывали этим раствором для покрытия (массовое отношение к мини-таблеткам: приблизительно 10%), с использованием устройства для нанесения покрытий (Powrex Dria-Coater 200), для получения мини-таблеток с покрытием.

[0051] Сравнительный пример 3

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 1, за исключением того, что не использовали ни HPMC, ни дигидрат хлорида кальция и маннит (маннит P; Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.), измельченный струйной мельницей, использовали вместо эритрита, тонко измельченного струйной мельницей, в способе приготовления раствора для покрытия Примера 1.

[0052] Композиция (состав) раствора для покрытия каждого из Примеров 1-4 и 1-1 - 2-2 и Сравнительных Примеров 2 и 3 показана в Таблице 2 (где каждая численная величина указывает количество (г) каждого ингредиента, нанесенное на 100 г таблеток без покрытия).

[0053]

Таблица 2
Ингредиент Пример Сравнительный пример
1 2 3 4 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 2-1 2-2 2 3
Таблетка без покрытия A A A A A A A A A A A A A
Карбопол 974P 1,00
Карбопол 971P 1,50 0,50 1,50 1,50 1,50 1,50 2,00 1,50 1,50 1,50
Ксантановая камедь (измельчение струйной мельницей)
Диаметр частиц (D50): 13,3 мкм
3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00
HPC-L 1,20 1,20 1,20 1,20 1,20 1,20 1,20 1,20 1,20 1,20
HPMC 1,80 1,80 3,00 3,00 1,80 1,80 4,20 1,80 1,80 4,62
Маннит (измельчение струйной мельницей) Диаметр частиц (D50): 5,7 мкм 4,20 4,20
Эритрит (измельчение струйной мельницей) Диаметр частиц (D50): 3,8 мкм 4,20 5,30 4,20 4,75 4,20 6,00 3,70 4,20 4,20
Дигидрат хлорида кальция 0,15 0,05 0,15 0,10 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Макрогол 6000 0,92
Тальк 1,38
Оксид титана 3,08
Концентрированный глицерин 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60 0,60
Этанол 80,00 80,00 80,00 80,00 80,00 80,00 80,00 80,00 81,00 80,00 80,0 81,0
Вода 90,00

[0054] Пример 5

140 г вышеописанных таблеток С без покрытия аэрозольно покрывали герметизирующим раствором для покрытия (массовое отношение к этим мини-таблеткам: приблизительно 4,2%), приготовленным растворением макрогола 6000 (Sanyo Chemical Industries, Ltd.) в воде и затем растворением гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC (TC-5R); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; указанная вязкость: 6 мПа·с) в нем, с использованием устройства для нанесения покрытия (Powrex Dria Coater 200), с получением мини-таблеток с герметизирующим покрытием. Затем, к нему добавляли гидроксипропилцеллюлозу (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd.; указанная вязкость: 6-10 мПа·с) и растворяли в этаноле. После этого, к этому раствору последовательно добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC (TC-5E); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и карбоксивиниловый полимер (Carbopol 971P; Lubrizol Advanced Material Inc.; указанная вязкость: 6420 мПа·с) и их однородно диспергировали в нем. После этого, эритрит (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.) и ксантановую камедь (Keltrol CG-T; Sansho Co., Ltd.; указанная вязкость: 1555 мПа·с) тонко измельчали струйной мельницей (Seishin Enterprise Co., Ltd.; SJ-3), и после этого их последовательно добавляли к этому раствору, и затем диспергировали в нем. Наконец, раствор, приготовленный растворением дигидрата хлорида кальция в этаноле, добавляли к этому раствору и однородно диспергировали в нем с получением раствора защитного покрытия. Вышеописанные мини-таблетки с герметизирующим покрытием аэрозольно покрывали этим раствором защитного покрытия (массовое отношение к мини-таблеткам: приблизительно 8,2%), с использованием устройства для нанесения покрытия (Powrex Dria Coater 200), для получения мини-таблеток с покрытием.

[0055] Пример 6

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 5, за исключением того, что мальтит (Amalty MR-100; Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.), тонко измельченный струйной мельницей, использовали вместо эритрита в способе приготовления раствора защитного покрытия Примера 5.

[0056] Пример 7

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 5, за исключением того, что трегалозу (трегалозу S; Asahi Kasei Chemicals Corporation), тонко измельченную струйной мельницей, использовали вместо эритрита в способе приготовления раствора защитного покрытия Примера 5.

[0057] Пример 8

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 5, за исключением того, что гуаровую камедь (гуаровую камедь RG-100; MRC Polysaccharide Co., Ltd.; указанная вязкость: 1100 мПа·с), тонко измельченную струйной мельницей, использовали вместо ксантановой камеди в способе приготовления раствора защитного покрытия Примера 5.

[0058] Пример 9-1

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 5, за исключением того, что альгинат натрия (Kimica Algin I-8; KIMICA Corporation), тонкоизмельченный струйной мельницей, использовали вместо ксантановой камеди в способе приготовления раствора защитного покрытия Примера 5.

[0059] Пример 9-2

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 5, за исключением того, что вместо альгината натрия (Kimica Algin I-8; KIMICA Corporation), тонко измельченного струйной мельницей, использовали карбоксивиниловый полимер в способе приготовления раствора защитного покрытия Примера 5.

[0060] Пример 10

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 5, за исключением того, что таблетки А без покрытия использовали вместо таблеток С без покрытия в Примере 5.

[0061] Пример 11

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 5, за исключением того, что таблетки В без покрытия использовали вместо таблеток С без покрытия в Примере 5.

[0062] Пример 12

Мини-таблетки с покрытием получали способом приготовления, эквивалентным способу приготовления Примера 5, за исключением того, что таблетки D без покрытия использовали вместо таблеток С без покрытия в Примере 5.

[0063] Сравнительный пример 4

Вышеописанные таблетки С без покрытия использовали, как Сравнительный Пример 4.

[0064] Сравнительный пример 5

Мини-таблетки с герметизирующим покрытием, приготовленные в Примере 5, использовали, как Сравнительный Пример 5.

[0065] Сравнительный пример 6

Таблетки D без покрытия использовали, как Сравнительный Пример 6.

[0066] Таблетки без покрытия и композиции (составы) растворов защитного покрытия, используемые в Примерах 5-8, 9-1, 9-2 и 10-12, и Сравнительных Примерах 4-6, показаны в Таблице 3 (где каждая численная величина указывает количество (г) каждого ингредиента, нанесенное на 100 г таблеток без покрытия).

[0067]

Таблица 3
Ингредиент Примеры Сравнительный пример
5 6 7 8 9-1 9-2 10 11 12 4 5 6
Таблетка без покрытия C C C C C C A B D C C D
Герметизирующее покрытие Да Да Да Да Да Да Да Да Да Нет Да Да
Карбопол 974P 1,05 1,05 1,05 1,05 1,05 1,05 1,05 1,05 Защит-ное покры-тие: нет Защит-ное покры-тие: нет Защит-ное покры-тие: нет
Ксантановая камедь (измельчение струйной мельницей)
Диаметр частиц (D50): 13,3 мкм
2,10 2,10 2,10 2,10 2,10 2,10 2,10
Гуаровая камедь (измельчение струйной мельницей)
Диаметр частиц (D50): 27,3 мкм
2,10
Альгинат натрия (измельчение струйной мельницей)
Диаметр частиц (D50): 31,3 мкм
2,10 1,05
HPC-L 0,84 0,84 0,84 0,84 0,84 0,84 0,84 0,84 0,84
HPMC 1,26 1,26 1,26 1,26 1,26 1,26 1,26 1,26 1,26
Эритрит (измельчение струйной мельницей)
Диаметр частиц (D50): 3,8 мкм
2,94 2,94 2,94 2,94 2,94 2,94 2,94
Мальтит (измельчение струйной мельницей)
Диаметр частиц (D50): 2,5 мкм
2,94
Трегалоза (измельчение струйной мельницей)
Диаметр частиц (D50): 5,3 мкм
2,94
Хлорид кальция 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
Этанол 49,00 49,0 49,0 49,0 49,00 49,00 49,00 49,00 49,00

[0068] Ссылочный пример 1

Готовили раствор в соответствии с жидкостью А, описанной в Примере Получения 1 Патентной Литературы 4. Конкретно, 3,0 г гидролизованного поливинилого спирта (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) медленно добавляли к 55,0 г очищенной воды при перемешивании. После этого, при нагревании до 70°C, полученную смесь перемешивали в течение приблизительно 1 часа таким образом, что она полностью растворялась в очищенной воде. Подобным образом, 1,0 г Карбопола 974P медленно добавляли к 45,0 г очищенной воды при перемешивании, и затем полученную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 минут таким образом, что она полностью растворялась в очищенной воде. Полученные таким образом два типа растворов собирали и затем этот смешанный раствор полностью перемешивали. Поскольку раствор, полученный в этой временной точке, не содержал хлорида кальция, он имел чрезвычайно высокую вязкость, хотя он не был сшит полиакриловой кислотой. Таким образом, этот раствор не мог быть использован для аэрозольного нанесения с использованием устройства для аэрозольного нанесения, описанного в Примере 1. Таким образом, было сделано предположение, что было бы трудно проводить аэрозольное нанесение покрытия с использованием раствора, приготовленного добавлением хлорида кальция к вышеуказанному раствору таким образом, чтобы полученный раствор был сшит полиакриловой кислотой с действием ионов кальция, генерируемых в результате электролитической диссоциации добавленного хлорида кальция.

[0069] Ссылочный Пример 2

Раствор для внутреннего покрытия готовили таким же образом, что и раствор Ссылочного Примера 1, за исключением того, что к рецепту Ссылочного Примера 1 добавляли 0,33 г глицерина и общее количество добавленной воды было установлено при 250 г. В то же самое время, при перемешивании, к 170 г очищенной воды медленно добавляли 1,0 г глицерина, 3,5 г поливинилпирролидона (PVP K-90, ISP Japan Ltd.), 0,5 г хлорида кальция и 0,5 г ксантановой камеди (Keltrol CG-T; Sansho Co., Ltd.; указанная вязкость: 1555 мПа·с). После этого, при нагревании до 70°C, полученную смесь перемешивали в течение приблизительно 30 минут, так что вышеописанные вещества полностью растворялись в очищенной воде, с образованием, посредством этого раствора защитного покрытия.

Вышеописанные таблетки Р без покрытия аэрозольно покрывали раствором внутреннего покрытия с использованием устройства для нанесения покрытия (Powrex Dria Coater 200) и затем их высушивали. После этого, эти таблетки также аэрозольно покрывали раствором для наружного покрытия таким же способом, который описан выше, для получения мини-таблеток с покрытием. Даже хотя операции нанесения покрытия проводили дважды, массовое отношение внутренней и наружной покровных пленок к мини-таблеткам оставалось приблизительно 4,3%.

[0070] Тест-Пример 1 (оценивание свойства скольжения)

Силиконовую трубку (8×12; внутренний диаметр: 8 мм, наружный диаметр: 12 мм) разрезали до длины 5 см, и затем ее вертикально фиксировали на алюминиевом блоке с использованием липкой ленты (лейкопластыря). Нижнюю часть ее герметизировали гигроскопической ватой (25-30 мг) и затем 20 мини-таблеток помещали в нее из верхней части, с последующим выпуском. С использованием шприца, 5 мл воды добавляли в эту силиконовую трубку. Сразу же после выпуска воды, зонд (зонд в виде шарика с диаметром 6 мм), установленный в анализатор текстуры (TA-XT-Plux), изготовляемый Stable Micro Systems, вводили в эту пробирку, и затем продвигали на 40 мм от верхней части к нижней части при скорости 8 мм/сек. Измеряли нагрузку, требуемую при этом времени.

[0071] Тест-Пример 2 (оценивание маскирования горького вкуса)

Пластиковый шприц на 2,5 мл помещали вертикально и затем заполняли его 27-30 мини-таблетками с покрытием, содержащим левофлоксацина гидрат или валацикловира гидрохлорид (500 мг левофлоксацина или валацикловира). После этого, сверху, в шприц добавляли по каплям воду, нагретую до 37оС, при скорости потока 2 мл/мин в течение 30 секунд или 2 минут. Жидкость, выпускаемую из отверстия шприца, собирали и затем измеряли концентрацию левофлоксацина гидрата или валацикловира гидрохлорида, содержащихся в ней.

[0072] Тест-Пример 3 (оценивание способности растворения)

Приблизительно 27-30 мини-таблеток с покрытием, содержащих левофлоксацина гидрат или валацикловира гидрохлорид (500 мг левофлоксацина или валацикловира), тестировали в соответствии со способом Japanese Pharmacopoeia dissolution test paddle method (тест-раствор: тест-раствор 1 Japanese Pharmacopoeia disintegration; число вращений: 50). Измеряли скорость растворения при 30 минутах после начала этого теста.

Результаты этого теста показаны в таблицах 4 и 5.

Таблица 4
Тест-при-мер Предмет оценивания Пример Сравнительный пример
1 2 3 4 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5 2-1 2-2 1 2 3
1 Максимальная нагрузка (g) 10,3 29,3 26,3 36,9 28,9 23,0 24,6 40,6 29,8 46,0 85,3 1135 125,8 132,5
Площадь под кривой нагрузка-расстояние (г·мм) 133 472 386 516 347 323 297 516 501 801 1624 20806 2779 974
2 Концентрация жидкости, выпускаемой в течение 2 минут (мкг/мл) 0,652 0,831 2,33 0,737 0,579 0,249 0,577 0,477 0,764 3,69 4,89 10033 677 0,148
3 Скорость растворения (%) в течение 30 минут
Тест-раствор:
pH 1,2
86,1 88,7 92,8 82,2 42,4 47,3 52,1 66,2 30,0 81,2 74,0 102,0 97,8 61,5
Таблица 5
Тест-при-мер Предмет оценивания Пример Сравнительный пример
5 6 7 8 9-1 9-2 10 11 12 4 5 6
1 Максимальная нагрузка (г) 17,3 22,5 20,4 25,2 24,0 31,1 17,1 19,4 17,3
Площадь под кривой (нагрузка-расстояние (г·мм) 164 220 326 399 408 426 308 306 164
2 Концентрация жидкости, выпускаемой в течение 30 секунд (мкг/мл) 17,4 18,9 47,9 40,6 42,1 29,6 23,2 25,3 17,4 2494,3 124,7 6306,0
3 Скорость растворения (%) в течение 30 минут
Тест-раствор:
рН 1,2
103,5 104,5 105,4 105,5 105,0 106,0 106,4 110,5 103,5

[0074] Результаты оценивания Тест-Примера 1 (оценивание свойства скольжения)

В Сравнительном Примере 1 (таблетки А без покрытия), Сравнительном Примере 2 (таблетки А без покрытия, подвергнутые нанесению обычной покровной пленки) и Сравнительный Пример 3, в котором использовали карбоксивиниловый полимер и ксантановую камедь, но не использовали соли поливалентного металла, максимальная нагрузка и площадь под кривой нагрузка-расстояние показали огромные величины, и, следовательно, предполагалось, что эти таблетки имели слабое свойство скольжения на слизистой оболочке и едва ли могли бы проглатываться. В Сравнительном Примере 3, поскольку ионы поливалентного металла не генерировались водой, карбоксивиниловый полимер не был сшит ионами поливалентного металла. В Примерах 1-4 и 1-1-1-5, в которых использовали карбоксивиниловый полимер, соли поливалентного металла и ксантановую камедь, нагрузка была 41 г или менее, площадь под кривой нагрузка-расстояние была равна 516 г·мм или менее. Таким образом, предполагалось, что эти таблетки могли бы легко проглатываться.

Также, в Примерах 6 и 7, в которых использовали мальтит или трегалозу вместо эритрита, в Примерах 8 и 9-1, в которых использовали гуаровую камедь или альгинат натрия вместо ксантановой камеди, и в Примере 9-2, в котором использовали альгинат натрия вместо карбоксивинилового полимера, величины максимальной нагрузки и площади под кривой нагрузка-расстояние были низкими, и, следовательно, предполагалось, что они могли бы быть легко проглатываемыми.

Кроме того, свойство скольжения Примеров 1-P и 2-P было эквивалентным свойству скольжения Примеров 1 и 2. Этим результатом было подтверждено, что, даже если эти композиции таблеток без покрытия являются разными, если формы таблеток без покрытия являются одинаковыми и применено покрытие данного изобретения, может быть получен один и тот же уровень свойства скольжения.

Кроме того, наблюдали легкое гелеобразование мини-таблеток с покрытием, полученных в Ссылочном Примере 2, как результат добавления воды. Однако, максимальная нагрузка (62,7 г) и площадь под кривой нагрузка-расстояние (786 г·мм) Ссылочного Примера 2, в обоих случаях, были более высокими, чем эти параметры Примеров данного изобретения. Таким образом, предполагалось, что эти таблетки имеют слабое свойство скольжения на слизистой оболочке, и едва ли могли проглатываться.

[0075] Оценивание Тест-Примера 2 (оценивание маскирования горького вкуса)

Концентрация левофлоксацина гидрата в выпускаемой жидкости, полученной после добавления по каплям воды в течение 2 минут, была значимо более высокой как в Сравнительном Примере 1 (таблетки А без покрытия), так и в Сравнительном Примере 2 (таблетки А без покрытия, подвергнутые обычному нанесению покровной пленки), чем в других примерах. Концентрация левофлоксацина гидрата в Сравнительном Примере 2 была более низкой, чем концентрация Сравнительного Примера 1, но считалось, что ее маскирующий эффект является недостаточным. В Примерах 1-4 и 1-1-1-5, в которых использовали карбоксивиниловый полимер, соли поливалентного металла и ксантановую камедь, концентрация элюированного раствора после добавления по каплям воды в течение 2 минут была 3 мкг/мл или менее, и, следовательно, считалось, что эти таблетки имеют высокий маскирующий горький вкус эффект. Из этих результатов становится ясным, что комбинация карбоксивинилового полимера с ксантановой камедью достигает высокого маскирующего горький вкус эффекта.

Далее, в Примере 5 и последующих примерах, количество раствора защитного покрытия уменьшалось для этих исследований. В этих примерах, было обнаружено, что концентрация элюированного раствора после добавления по каплям воды в течение 30 секунд равна 50 мкг/мл или менее. В Примерах 5 - 9-2, в которых левофлоксацина гидратсодержащие таблетки С без покрытия подвергали нанесению защитного покрытия, концентрация этого лекарственного средства в выпускаемом растворе была низкой, и была равна приблизительно одной седьмой - одной трети концентрации Сравнительного Примера 5 (таблетки С без покрытия, подвергаемые нанесению только защитного покрытия). В Примере 12, в котором валацикловира гидрохлоридсодержащие таблетки D без покрытия подвергали нанесению защитного покрытия, концентрация этого лекарственного средства в выпускаемом растворе была более низкой (приблизительно 1/360), чем концентрация Сравнительного Примера 6 (таблетки D без покрытия, подвергнутые нанесению только герметизирующего покрытия). Таким образом, было подтверждено, что каждая операция нанесения защитного покрытия обеспечивала практически достаточное маскирующее действие.

Концентрации этих лекарственных средств в выпускаемых растворах в Сравнительных Примерах 2 и 5, в которых таблетки без покрытия подвергали только герметизирующему покрытию, были более низкими, чем в Сравнительных Примерах 1 и 4 (приблизительно 1/15 и приблизительно 1/20, соответственно), которые были таблетками без покрытия Сравнительных Примеров 2 и 5 перед нанесением герметизирующего покрытия. Из этих результатов, предполагалось, что комбинация этого защитного покрытия данного изобретения с герметизирующим покрытием данного изобретения проявляет эффект усиления маскирования горького вкуса после введения и/или эффект предотвращения ингредиентов, содержащихся в ядре лекарственного средства, таких как ингредиент неприятного вкуса, от перемещения к слою защитного покрытия во время хранения, для предотвращения несовместимости между ингредиентами ядра лекарственного средства, и ингредиентами слоя защитного покрытия или ослабления маскирующего эффекта.

[0076] Результаты оценивания Тест-Примера 3

Скорость растворения лекарственного средства была чрезвычайно высокой в Сравнительных Примерах 1 и 2. В Примерах 1-4, в которых использовали HPMC и сахароспирт, и в которых Пример 2-1 не использовал Карбопол, но использовали ксантановую камедь, HPMC и эритрит, скорость растворения была равна 80% или более в течение 30 минут, и, следовательно, они проявляли превосходное свойство растворения. В Примере 2-2, в котором в качестве загустителя использовали Карбопол, могла быть получена скорость растворения 70% или более. Из результатов Примера 1 и Примера 1-4 было обнаружено, что содержание Карбопола в этой пленке, которое было равно 12%, не вызывало задержки в растворении, но, если это содержание достигало 16% в расчете на массу, растворение было слегка задержанным.

Из результатов Примеров 5-7 было обнаружено, что даже если эритрит заменен мальтитом или трегалозой, превосходная способность растворения проявляется в любом случае.

В Примере 5 и последующих примерах, количество раствора защитного покрытия уменьшали для этих исследований. Во всех случаях в Примере 5 и последующих примерах проявлялись высокие скорости растворения, и не было обнаружено ни различия в композициях таблеток без покрытия, ни воздействия со стороны герметизирующего покрытия.

[0077] Как утверждалось выше, в случае пероральной композиции данного изобретения, поверхностный слой таблетки быстро превращается в гель в присутствии малого количества воды или слюны, приводя к хорошей когезионной способности таблеток. Таким образом, эти таблетки могут легко скользить на слизистой оболочке и могут легко проглатываться. Кроме того, гелеобразующая покровная пленка подавляет краткосрочное растворение лекарственного средства перед проглатыванием, и, следовательно, она проявляет эффект маскирования горького вкуса. После его проглатывания эта пленка быстро дезинтегрируется, так что она не влияет на истечение лекарственного средства.

1. Композиция для покрытия перорально вводимого лекарственного средства, содержащая:
первый загуститель, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия;
соединение поливалентного металла;
по меньшей мере один тип второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что, когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия;
гидроксипропилметилцеллюлозу и
сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C, равную 30 г или более в 100 г воды, где соединение поливалентного металла представляет собой фармацевтически приемлемые водорастворимые соли поливалентных металлов, таких как кальций, магний, алюминий и цинк.

2. Композиция для покрытия перорально вводимого лекарственного средства, содержащая:
первый загуститель, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия;
соединение поливалентного металла, выбранное из следующих: хлорид кальция, хлорид магния, хлорид алюминия, сульфат алюминия, сульфат алюминия-калия, хлорид алюминия-железа (III), аммиачные квасцы, сульфат железа (III), гидроксид алюминия, силикат алюминия, фосфат алюминия, цитрат железа, оксид магния, оксид кальция, оксид цинка, сульфат цинка и их гидратов;
по меньшей мере один тип второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что, когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия;
гидроксипропилметилцеллюлозу и
сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C, равную 30 г или более в 100 г воды.

3. Композиция для покрытия по п. 1 или 2, где первый загуститель является карбоксивиниловым полимером или альгинатом натрия, который по существу не сшит ионами поливалентного металла.

4. Композиция для покрытия по п. 1 или 2, где сахар или сахароспирт выбирают из группы, состоящей из эритрита, мальтита и трегалозы.

5. Композиция для покрытия по п. 1 или 2, где содержание первого загустителя равно 3%-15% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов, за исключением растворителя, то же самое относится к описанному ниже), содержание второго загустителя равно 10%-40% в расчете на массу, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу и содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу.

6. Композиция для покрытия по п. 1 или 2, где стехиометрическое соотношение между гидроксипропилметилцеллюлозой и сахаром или сахароспиртом равно 1:1-1:4.

7. Композиция для покрытия по п. 1 или 2, где содержание соединения поливалентного металла равно 5%-15% в расчете на массу на основе содержания карбоксивинилового полимера.

8. Композиция для покрытия по п. 1 или 2, где она содержит спирт в качестве растворителя.

9. Пероральная композиция, имеющая:
ядро лекарственного средства, содержащее активный ингредиент; и
над этим ядром лекарственного средства,
покрытие, содержащее
первый загуститель, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия,
соединение поливалентного металла,
по меньшей мере один тип второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия,
гидроксипропилметилцеллюлозу и
сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C, равную 30 г или более в 100 г воды, где соединение поливалентного металла представляет собой фармацевтически приемлемые водорастворимые соли поливалентных металлов, таких как кальций, магний, алюминий и цинк.

10. Пероральная композиция, имеющая:
ядро лекарственного средства, содержащее активный ингредиент; и
над этим ядром лекарственного средства,
покрытие, содержащее
первый загуститель, выбранный из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия,
соединение поливалентного металла, выбранное из следующих: хлорид кальция, хлорид магния, хлорид алюминия, сульфат алюминия, сульфат алюминия-калия, хлорид алюминия-железа (III), аммиачные квасцы, сульфат железа (III), гидроксид алюминия, силикат алюминия, фосфат алюминия, цитрат железа, оксид магния, оксид кальция, оксид цинка, сульфат цинка и их гидратов;
по меньшей мере один тип второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия,
гидроксипропилметилцеллюлозу и
сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C, равную 30 г или более в 100 г воды.

11. Пероральная композиция по п. 9 или 10, где этот первый загуститель является карбоксивиниловым полимером или альгинатом натрия, который по существу не сшит ионами поливалентного металла.

12. Пероральная композиция по п. 9 или 10, где сахар или сахароспирт выбирают из группы, состоящей из эритрита, мальтита и трегалозы.

13. Пероральная композиция по п. 9 или 10, где содержание первого загустителя равно 3%-15% в расчете на массу (% по массе на основе общей массы всех ингредиентов в этом покрытии; то же самое относится к описанному ниже), содержание второго загустителя равно 10%-40% в расчете на массу, содержание гидроксипропилметилцеллюлозы равно 5%-35% в расчете на массу и содержание сахара или сахароспирта равно 10%-50% в расчете на массу.

14. Пероральная композиция по п. 9 или 10, где стехиометрическое соотношение между гидроксипропилметилцеллюлозой и сахаром или сахароспиртом равно 1:1-1:4.

15. Пероральная композиция по п. 9 или 10, где содержание соединения поливалентного металла равно 5%-15% в расчете на массу на основе содержания первого загустителя.

16. Пероральная композиция по п. 9 или 10, где это ядро лекарственного средства является ядром таблетки, содержащей активный ингредиент.

17. Пероральная композиция, имеющая:
ядро лекарственного средства, содержащее активный ингредиент; и
над этим ядром лекарственного средства,
покрытие, содержащее
желатиновое вещество, выбранное из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, которые сшиты ионами поливалентного металла, когда присутствует вода, и
по меньшей мере один тип загустителя, выбранный из группы, состоящей из ксантановой камеди и гуаровой камеди,
гидроксипропилметилцеллюлозу и
сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C, равную 30 г или более в 100 г воды, где соединение поливалентного металла генерирующее ионы поливалентного металла представляет собой фармацевтически приемлемые водорастворимые соли поливалентных металлов, таких как кальций, магний, алюминий и цинк.

18. Пероральная композиция, имеющая:
ядро лекарственного средства, содержащее активный ингредиент; и
над этим ядром лекарственного средства,
покрытие, содержащее
желатиновое вещество, выбранное из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, которые сшиты ионами поливалентного металла, когда присутствует вода, где соединение поливалентного металла, генерирующее ионы поливалентного металла, выбирают из следующих: хлорид кальция, хлорид магния, хлорид алюминия, сульфат алюминия, сульфат алюминия-калия, хлорид алюминия-железа (III), аммиачные квасцы, сульфат железа (III), гидроксид алюминия, силикат алюминия, фосфат алюминия, цитрат железа, оксид магния, оксид кальция, оксид цинка, сульфат цинка или их гидратов; и
по меньшей мере один тип загустителя, выбранный из группы, состоящей из ксантановой камеди и гуаровой камеди,
гидроксипропилметилцеллюлозу и
сахар или сахароспирт, имеющий растворимость при 20°C, равную 30 г или более в 100 г воды.

19. Пероральная композиция, которая получена аэрозольным покрытием ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, жидкостью, которая была приготовлена диспергированием первого загустителя, выбранного из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, и по меньшей мере одного типа второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что, когда этот первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы и
сахара или сахароспирта, имеющего растворимость при 20°C, равную 30 г или более в 100 г воды в спиртовом растворе, в котором было растворено соединение поливалентного металла, где соединение поливалентного металла представляет собой фармацевтически приемлемые водорастворимые соли поливалентных металлов, таких как кальций, магний, алюминий и цинк.

20. Пероральная композиция, которая получена аэрозольным покрытием ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, жидкостью, которая была приготовлена диспергированием первого загустителя, выбранного из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, и по меньшей мере одного типа второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что, когда этот первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы и
сахара или сахароспирта, имеющего растворимость при 20°C, равную 30 г или более в 100 г воды в спиртовом растворе, в котором было растворено соединение поливалентного металла, где соединение поливалентного металла выбрано из следующих: хлорид кальция, хлорид магния, хлорид алюминия, сульфат алюминия, сульфат алюминия-калия, хлорид алюминия-железа (III), аммиачные квасцы, сульфат железа (III), гидроксид алюминия, силикат алюминия, фосфат алюминия, цитрат железа, оксид магния, оксид кальция, оксид цинка, сульфат цинка или их гидратов.

21. Способ получения пероральной композиции, который предусматривает аэрозольное покрытие ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, жидкостью, которая была приготовлена диспергированием первого загустителя, выбранного из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, и по меньшей мере одного типа второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что, когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы и сахара или сахароспирта, имеющего растворимость при 20°C, равную 30 г или более в 100 г воды в спиртовом растворе, в котором было растворено соединение поливалентного металла, где соединение поливалентного металла представляет собой фармацевтически приемлемые водорастворимые соли поливалентных металлов, таких как кальций, магний, алюминий и цинк.

22. Способ получения пероральной композиции, который предусматривает аэрозольное покрытие ядра лекарственного средства, содержащего активный ингредиент, жидкостью, которая была приготовлена диспергированием первого загустителя, выбранного из группы, состоящей из карбоксивинилового полимера и альгината натрия, и по меньшей мере одного типа второго загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой камеди, гуаровой камеди и альгината натрия, при условии, что, когда первый загуститель является альгинатом натрия, второй загуститель не является альгинатом натрия, гидроксипропилметилцеллюлозы и сахара или сахароспирта, имеющего растворимость при 20°C, равную 30 г или более в 100 г воды в спиртовом растворе, в котором было растворено соединение поливалентного металла, где соединение поливалентного металла выбирают из следующих: хлорид кальция, хлорид магния, хлорид алюминия, сульфат алюминия, сульфат алюминия-калия, хлорид алюминия-железа (III), аммиачные квасцы, сульфат железа (III), гидроксид алюминия, силикат алюминия, фосфат алюминия, цитрат железа, оксид магния, оксид кальция, оксид цинка, сульфат цинка или их гидратов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и фармации, и касается фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярных расстройств, характеризующейся тем, что она содержит действующее вещество 1-окси-4-адамантанон и фармацевтически приемлемые целевые добавки, пригодные для использования в твердых лекарственных формах, выбранные из вспомогательных веществ следующих групп: разрыхляющих, связывающих, обеспечивающих прочность, предотвращающих налипание и обеспечивающих выталкивание из матрицы, пленочных покрытий, при определенном соотношении указанных компонентов.

Настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие множество микрочастиц с маскированным вкусом, содержащих высокодозовые/низкодозовые лекарственные средства, на лекарственные формы, содержащие такие фармацевтические композиции (такие как перорально распадающиеся таблетки), и на способы изготовления фармацевтических композиций и лекарственных форм.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения кислотозависимых заболеваний, таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).

Фармацевтический состав в форме таблетки с эродируемой матрицей, содержащей один или более эфиров фумаровой кислоты, а также контролирующий скорость агент, представляющий собой гидроксипропилцеллюлозу и связующее, представляющее собой лактозу, при этом разложение указанной разлагаемой матрицы обеспечивает контролируемое высвобождение указанного эфира (эфиров) фумаровой кислоты.

Данное изобретение направлено на фармацевтические композиции и способы изготовления таких композиций, включающих множество частиц с контролированным высвобождением.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает твердую лекарственную форму гиполипидемического действия, содержащую розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 3 до 15%, технологические добавки и фармацевтически приемлемый наполнитель, включающий целлюлозу микрокристаллическую, лактозы моногидрат, поливинилпирролидон и кроскармеллозу натрия.

Изобретение относится к фармацевтической композиции с каппа-опиоидной агонистической активностью, проявляющей анальгетический эффект. Фармацевтическая композиция содержит в качестве действующего начала дигидрохлорид 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-α]бензимидазола, а в качестве вспомогательных веществ наполнители, связывающие, скользящие и пленочные покрытия, в указанных в формуле изобретения количествах.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, крапивница.

В заявке описана твердая стандартная лекарственная форма, предназначенная для орального введения, которая представляет собой мини-таблетку, имеющую ядро и внешнее покрытие, в которой ядро таблетки содержит в терапевтически эффективном количестве алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, а внешнее покрытие представляет собой пленочное покрытие, которое содержит маскирующий вкус материал, выбранный из полиакрилатов, и/или модифицирующий высвобождение компонент покрытия, выбранный из производных целлюлозы и акриловых сополимеров, и их смеси.
Данное изобретение относится к системам пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением для применения на пероральных дозированных формах, таких как прессованные таблетки и другие перорально принимаемые субстраты, которые имеют улучшенные барьерные свойства защиты от влаги.

Изобретение относится к медицине и представляет собой препарат в форме пленки для перорального введения лекарственного средства, включающей растворимый в воде и полярном органическом растворителе съедобный полимер и частицы лекарственного средства, нерастворимого в полярном органическом растворителе, где съедобный полимер представляет поливинилпирролидон и/или гидроксипропилцеллюлозу и где указанные частицы лекарственного средства находятся в указанной пленке в форме частиц в неперекристаллизованном состоянии.

Настоящая группа изобретений относится к применению гидроксипропилцеллюлозы в качестве связывающего средства для получения фармацевтической композиции с пролонгированным высвобождением, содержащей оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, а также к их получению, а также к их применению для введения человеку.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции, обладающей свойством активировать витамин Д рецепторы (ВДР). Пероральная фармацевтическая композиция содержит в качестве активного компонента парикальцитол и полярный носитель, представляющий собой казеинат натрия или моно- и/или диглицериды жирных кислот при содержании парикальцитола от 0,0005 до 0,012 мас.%.

Изобретение относится к медицине и заключается в хронотерапевтической фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, покрытый pH-независимым агентом, и гидрофильный агент, формирующий матрикс вокруг покрытого активного ингредиента.

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к фармацевтическим композициям метформина в форме спрессованной таблетки. Композиция также включает карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208, диоксид кремния или коллоидный диоксид кремния и стеарат магния.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к стабильной фармацевтической композиции производных гаммааминомасляной кислоты для твердых капсул (ГАМК), и может быть применено в невропатологии и психиатрии.

Данное изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую суспендирующийся в воде совместный гранулят микрокапсул немедленного высвобождения и неактивных ингредиентов, где указанные микрокапсулы являются микрокапсулами с замаскированным вкусом и представляют собой фексофенадин, покрытый нерастворимым в воде полимерным покрытием; а также способ получения данной композиции и способ лечения состояния, связанного с воспалением, включающий введение пациенту данной композиции.
В заявке описана пленкообразующая композиция для нанесения пленочного покрытия на фармацевтические таблетки, пищевые добавки, кондитерские изделия и т.п. Пленкообразующая композиция для нанесения покрытия включает водорастворимый пленкообразователь, такой как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, крахмалы, модифицированные крахмалы и т.п., и одно или более гидрофобных соединений, таких как соль металла высших жирных кислот, высший жирный спирт, природный воск из растительного или животного источника или синтетический воск.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности представляет способ лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, в том числе при сахарном диабете.
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих влиянием на неврологические и мнестические функции человека.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции геля для местного применения, содержащей от 0,05 до 0,20 % мас. метилпарабена в качестве консерванта; один или более дополнительных консервантов; от 0,80 до 1,50 % мас.
Наверх