Медицинский продукт с не содержащим частицы, выделяющим действующее вещество покрытием

Изобретение относится к медицине, конкретно к вступающему в контакт с организмом медицинскому продукту, такому как кратковременный имплантат и долговременный имплантат, покрытому по меньшей мере одним слоем, который содержит молекулярно-дисперсно распределенное или растворенное действующее вещество в по меньшей мере одном носителе и необязательно одно или несколько вспомогательных веществ, причем этот по меньшей мере один слой образован из стойкого к стиранию раствора в форме переохлажденного расплава, который необязательно содержит ингибитор кристаллизации. Имплантат с покрытием позволяет эффективно и без образования частиц переносить действующее вещество на стенки сосудов. 9 з.п. ф-лы, 18 пр.

 

Данное изобретение относится к вступающему в контакт с организмом медицинскому продукту, такому как, например, кратковременный имплантат и долговременный имплантат, покрытому по меньшей мере одним слоем, который содержит молекулярно-дисперсно распределенное или растворенное действующее вещество в по меньшей мере одном носителе и необязательно одно или несколько вспомогательных веществ, причем этот по меньшей мере один слой образован из стойкого к стиранию раствора, способу получения данного покрытия из стойкого к стиранию раствора и применению покрытого стойким к стиранию раствором медицинского продукта.

Усовершенствования, которые в последнее время произошли с баллонными катетерами, относились и относятся к возможности точного и безопасного размещения стента. PTCA (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) как самостоятельный способ применялась и все еще применяется преимущественно для удаления имеющихся сужений кратковременной дилатацией и вместе с этим расширения сосудов, однако в значительной мере вытесняется имплантацией стента в качестве постоянной опоры, особенно в коронарной области. Однако применение PTCA для профилактики рестенозов находится все еще на начальной стадии развития.

Конечно, явные преимущества применения PTCA по сравнению со стентом состоят не в последнюю очередь в том, что ни в какой промежуток времени после проведения лечения в организме не находится инородное тело как дополнительная нагрузка или инициатор вторичных явлений, таких как рестенозы. Поэтому существуют полученные исходя из проведенных в конце 80-х годов работ высвобождающие действующее вещество баллонные катетеры.

Так, например, описаны разнообразные варианты осуществления баллонных катетеров, у которых находящаяся в непосредственной контакте с внешней средой оболочка имеет отверстия, через которые во время дилатации под давлением растворенное или жидкое действующее вещество выдавливается на стенки сосудов (например, в US 5087244, US 4994033, US 4186745). В EP 0383429 A раскрывают, например, баллонный катетер с очень маленькими отверстиями, через которые при дилатации на стенки сосудов наносят раствор гепарина.

Немногие доступные в настоящее время на рынке выделяющие действующее вещество баллонные катетеры (DEB) имеют недостаток, состоящий в том, что хотя они содержат действующее вещество паклитаксел в виде покрытия на баллоне, но оно при дилатации не выделяется и поэтому данные катетеры не эффективнее, чем непокрытые баллонные катетеры. Другие имеют обнаруженный FDA и европейскими регулирующими органами недостаток, состоящий в том, что при дилатации действующее вещество паклитаксел выделяется в форме труднорастворимых частиц, которые вызывают риск закупорки сосудов в удаленных от места дилатации местах и вместе с этим представляют значительную опасность для пациентов.

На данных примерах показаны трудности, которые возникают с применимостью эффективных действующих веществ, прежде всего в PTCA. Так как действующая способность данных действующих веществ определяется не только их химическими и физиологическими свойствами, а также их физическими свойствами, то также следует особенно принимать во внимание такие физические факторы, как агрегатное состояние, растворимость, вязкость, плотность, температуру кипения и плавления. Данные факторы в значительной мере отвечают за переработку и практичность вещества и в значительной мере определяют возможность применения. Следовательно, успешное применение действующего вещества связано с перерабатываемостью и достижимой доступностью в месте назначения.

В качестве примера также можно упомянуть сильно липофильное и нерастворимое в воде химиотерапевтическое средство паклитаксел, которое применяют в форме эмульсии в качестве раствора для инъекций или инфузионного раствора. В качестве растворителя применяют этанол (примерно 50% об.) и смесь из макроголрицинолеата (Cremophor EL) в качестве эмульгатора, который повышает растворимость в водной системе крови. Оказалось, что добавка Cremophor EL разделяет ответственность за различные сложные проблемы приемлемости (New Engl J of Medicine, Vol 332 Nr 15, 1995:1004). Несмотря на это Cremophor является необходимой и поэтому часто применимой добавкой для повышения растворимости нерастворимых в воде действующих веществ, таких как паклитаксел, циклоспорин, витамин K, пропофол, диазепам, и т.п. Для того чтобы применение паклитаксела распространить на водорастворимые системы, пытались с помощью получения производных паклитаксела, например, с помощью ковалентного соединения с водорастворимыми полимерами, повысить доступность без потерь действующей способности в сосудистой системе организма (US 5648506 A; US 6262107 B1, US 6441025 B2), но успех отсутствовал.

Именно антипролиферативные действующие вещества паклитаксел и рапамицин оказались успешными не только в противоопухолевом лечении, а в основном в качестве средства против избыточного роста клеток. К тому же данные действующие вещества либо системно, либо с помощью медицинского продукта без полимерной матрицы или в твердой и предпочтительно полимерной матрице размещаются в непосредственном контакте с местом лечения в организме. Преимущество несистемного применения очевидно, так как вводимое количество действующего вещества с помощью медицинского продукта настолько мало, что токсическое побочное действие, которое известно при системном введении, не наступает и не происходит нагрузки на организм.

Однако несистемное и значительно более щадящее непосредственное лечение мест заболевания и, в частности, сужающихся участков кровеносных сосудов гидрофобными и эффективными действующими веществами имеет по причине физических свойств недостатки в применении и в доступности и, соответственно, большие ограничения.

Таким образом, требуются особые покрытия, с помощью которых уже в относительно короткое время контролируемое и терапевтически достаточное количество действующих веществ может вводиться в клетку.

Действующие вещества, такие как паклитаксел и рапамицин, оказались особенно пригодными против гиперпролиферативных клеток. Как раз данные высокоэффективные действующие вещества обладают описанными выше недостатками относительно высвобождения частиц при дилатации и нерастворимости в воде. Поэтому, в частности, задача состоит в том, чтобы действующие вещества таким образом наносить на баллон катетера, чтобы образовывалось гидрофильное покрытие, которое во время дилатации сосудов легко отделялось бы от баллона, действующее вещество в коллоидной или растворенной форме высвобождалось и эффективно и прежде всего без образования частиц переносилось на стенки сосудов.

Данную задачу решают с помощью технического решения независимых пунктов формулы изобретения. Далее, предпочтительные варианты осуществления данного изобретения следуют из зависимых пунктов данного изобретения, описания, а также примеров.

Данное изобретение относится к медицинскому устройству, причем поверхность данного устройства полностью или частично покрыта стойким к стиранию раствором, содержащим по меньшей мере одно действующее вещество и по меньшей мере один носитель.

В случае приходящего в контакт с организмом медицинского продукта или медицинского устройства, как описано здесь, речь идет об имплантатах, которые на долгое время остаются в организме, таких как стенты и протезы сосудов, и поэтому их в данной работе обозначают как долговременные имплантаты, но так же обозначают удаляемые через ограниченное время устройства, такие как катетеры, например катетеры для мочевого пузыря, дыхательные шланги, венозные катетеры, баллонные катетеры, дилатационные катетеры, PTCA- и PTA-катетеры, катетеры для эмболэктомии, катетеры для вальвулопластики и канюли. У вышеупомянутых катетеров баллон, катетер баллона или расширяемая область катетера снабжены покрытием в виде стойкого к стиранию раствора.

Предпочтительно, если покрытие не является суспензией и твердой дисперсией, так как твердые дисперсии слишком хрупкие и с высокой вероятностью во время имплантации или введения катетера баллона могут откалываться. Особенно большую опасность представляют собой хрупкие или ломкие покрытия, которые наносят на расширяемые медицинские устройства. Это особенно опасно прежде всего в случае имплантатов в полые органы (стенты, баллонные катетеры), так как обломки в этом случае могут вызывать закупорку. Особенно в системе кровеносных сосудов необходимо предотвращать образование обломков покрытия, так как в этом случае в становящихся все меньше сосудах уже самые маленькие фрагменты влекут за собой опасность стенозов и немедленного повреждения соответствующих тканей и приводят к инфаркту миокарда. В случае фрагментов речь может идти как о кристаллической частице активного вещества, так и о частице твердого покрытия, которые отделяются при введении катетера и/или при дилатации баллона катетера.

Понятие "твердая дисперсия" описывает системы в твердом состоянии, которые содержат по меньшей мере одно действующее вещество в инертном носителе. Под широкое понятие "твердая дисперсия" попадают как твердые суспензии, так и твердые растворы. В случае твердой суспензии частицы действующего вещества находятся в носителе. В противоположность этому действующее вещество в твердом растворе имеет молекулярно-дисперсное распределение, то есть оно растворено в основной структуре носителя.

В случае твердых растворов носитель, находящийся в твердом состоянии, выступает твердым растворителем для молекул действующего вещества. В случае кристаллических твердых растворов действующее вещество либо встраивается в кристаллическую решетку, или находится в пространстве между молекулами решетки носителя. Если, напротив, носитель с растворенным действующим веществом имеет аморфное строение, говорят о стекловидном твердом растворе.

Понятие «стойкий к стиранию раствор», как его применяют в данной работе, обозначает систему из по меньшей мере одного действующего вещества, которое находится в молекулярно-дисперсном виде в вязкотекучем носителе, которое является не твердым веществом, а жидкостью. Как в любом растворе, молекулы действующего вещества растворены в носителе. Стойкий к стиранию раствор, как определяют в данной работе, не является текучим. Понятие «молекулярно-дисперсный», как применяют в данной работе, свидетельствует о том, что действующее вещество находится в носителе в виде отдельных молекул, которые распределены в носителе, то есть размер частиц действующего вещества находится в области размеров отдельных молекул действующего вещества.

В частности, о действующем веществе паклитакселе известно, что состоящий из больших частиц или содержащий большие частицы действующего вещества паклитаксел имеет явно меньшую эффективность или не эффективен для профилактики рестенозов по сравнению с очень мелкими кристаллами действующего вещества. По сведениям заявителей данное высказывание распространяется также на рапамицин и на другие показанные средства от рестенозов.

Стойкий к стиранию раствор или покрытие на медицинском устройстве, стенте, баллонном катетере без стента или баллонном катетере со стентом имеет предпочтительно динамическую вязкость от 105 мПа·с до 1018 мПа·с, более предпочтительно от 1,5·105 мПа·с до 1013 мПа·с, еще более предпочтительно от 2,5*105 мПа·с до 1012 мПа·с и особенно предпочтительно от 106 мПа·с до 109 мПа·с. Таким образом, стойкий к стиранию раствор или покрытие на устройстве по изобретению имеет предпочтительно вязкость >250 Па·с и особенно предпочтительно >1000 Па·с. Все приведенные значения относятся к вязкости при 20°C.

Вязкость является мерой густоты жидкости или газа. Обратной величиной вязкости является текучесть, мера способности жидкости или раствора течь. Чем больше вязкость, тем гуще (менее текучая) жидкость; чем меньше вязкость, тем более жидкой (текучей) является жидкость.

Обычно вязкость связана с понятием вязкости при сдвиге, однако также возможно измерять вязкость при растяжении. Специалистам известно, что для этого имеются различные виды вискозиметров, измерительных приборов для определения вязкости (густоты) жидкости, применение которых принадлежит к области общих знаний специалистов.

Твердое тело находится в твердом агрегатном состоянии. Отличительным признаком твердого тела является постоянный порядок строения (аморфный или кристаллический). Жидкость является веществом в жидком агрегатном состоянии. Жидкость представляет собой вещество, которое не имеет сопротивления изменению формы, но имеет большое сопротивление изменению объема. Таким образом, жидкости имеют постоянный объем, непостоянную форму и находятся в постоянном броуновском движении.

Понятие «стойкий к стиранию раствор», как оно применяется в данной работе, должно предпочтительно также включать расплавы и особенно переохлажденные расплавы. Переохлажденные расплавы представляют собой состояние, при котором вещество остается в агрегатном состоянии, которое в сущности не должно было бы существовать ниже температуры преобразования. Переохлажденные расплавы или жидкости имеют при заданном давлении более низкую температуру, чем соответствует их агрегатному состоянию.

Если исходят из жидкого состояния вещества выше его температуры плавления Tm (расплав), то обычно происходит при снижении температуры ниже Tm кристаллизация вещества. Если, напротив, кристаллизации не происходит при охлаждении расплава после снижения температуры ниже Tm, то образуются так называемые переохлажденные расплавы. В этом случае либо процесс охлаждения по причине высокой скорости охлаждения происходит слишком быстро для процесса кристаллизации, либо молекулы рассматриваемых веществ показывают неблагоприятные свойства для быстрой кристаллизации. При превышении Tm без кристаллизации не происходит скачкообразного изменения энтальпии или свободного объема, как в случае фазового перехода первого рода.

У точки стеклования молекулярная подвижность переохлажденных расплавов снижена настолько, что при последующем понижении температуры равновесного состояния переохлажденных расплавов нельзя достичь так быстро, как система теряет термическую энергию. Молекулы переохлажденных жидкостей при стекловании кинетически замораживаются и поэтому имеют похожее случайное расположение, как и в жидком состоянии. В противоположность переохлажденным расплавам, однако, молекулярная подвижность в стекловидном состоянии существенно ниже.

Состояние переохлажденных расплавов (состояние эластичной резины) и стекловидное состояние вещества разделяются температурой стеклования Tg. Выше данной температуры вещество находится в виде переохлажденного расплава, а ниже вещество находится в стекловидном твердом состоянии, которое отличается вязкостью больше 1012 Па·с.

При температуре стеклования Tg значение теплоемкости Cp изменяется скачкообразно. В стекловидном состоянии, что означает ниже Tg, значение теплоемкости значительно ниже и потеря тепловой энергии при последующем снижении температуры происходит значительно медленнее. Переход от переохлажденных расплавов к стекловидным твердым растворам отличается, таким образом, скачкообразным изменением теплоемкости. При переходе в стекловидное состояние не происходит изменения энтальпии. Специалистам известно, как можно определить температуру стеклования Tg, так что с помощью определения температуры стеклования Tg можно отличить вариант осуществления покрытия по изобретению в форме переохлажденных расплавов (состояние выше Tg) от покрытия в форме стекловидного твердого раствора.

У покрытий по изобретению в форме переохлажденных расплавов температура стеклования Tg предпочтительно ниже 30°C, предпочтительнее ниже 20°C, еще предпочтительнее ниже 10°C и, в частности, предпочтительно ниже 0°C. Кроме того, следует отметить, что не является решающим, опускалась ли при хранении покрытого медицинского устройства по изобретению или покрытого баллонного катетера по изобретению или покрытого стента по изобретению температура ниже температуры стеклования Tg. Важно, чтобы при введении или имплантации покрытого медицинского устройства по изобретению или покрытого баллонного катетера по изобретению или покрытого стента по изобретению температура была выше Tg. Так как температура тела обычно составляет 37°C, то поэтому Tg должна находиться ниже 37°C, предпочтительно ниже 30°C, предпочтительнее ниже 20°C, еще предпочтительнее ниже 10°C и, в частности, предпочтительно ниже 0°C.

Неожиданно оказалось, что стойкие к стиранию растворы для покрытий медицинских устройств, содержащие по меньшей мере одно действующее вещество, особенно пригодны для того, чтобы способствовать успешному локальному применению действующего вещества и особенно гидрофобного действующего вещества. Растворы имеют по причине их структуры (незначительной степени упорядоченности) преимущество, которое состоит в том, что в них не встречаются сильные силы связей в решетке, которые противостоят быстрому отделению носителя и высвобождению действующего вещества. Стойкие к стиранию растворы, текучесть которых сильно снижена или, соответственно, вязкость которых сильно повышена, имеют дополнительно способность во время введения часто на расстояние больше одного метра в кровеносном сосуде оставаться на медицинском устройстве. Оказалось, что это происходит также во время процесса имплантации или ведения с помощью катетера. Стойкий к стиранию раствор, как определено в данной работе, может быть также описан как раствор с похожей на резину, гелеобразной, вязкотекучей, полутвердой, сильновязкой или высоковязкой консистенцией. То есть стойкие к стиранию покрытия обнаруживают подобное твердому телу состояние в покое, однако начинают деформироваться при влиянии внешних сил и течь. Образующееся при дилатации давление можно рассматривать как такую внешнюю силу, которая деформирует покрытие в форме стойкого к стиранию раствора.

В применяемом согласно данному изобретению стойком к стиранию растворе действующее вещество молекулярно-дисперсно распределено в носителе, так что при контакте с растворяющей средой (такой как кровь или другая биологическая жидкость) действующее вещество уже растворено. В идеальном случае в стойком к стиранию растворе скорость высвобождения действующего вещества определяется только скоростью растворения носителя. Действующее вещество по причине отсутствия энтальпии плавления в процессе растворения высвобождается быстрее, чем все его кристаллические или коллоидные формы.

Часто встречающаяся у чистых аморфных действующих веществ рекристаллизация во время хранения может быть предотвращена с помощью стойких к стиранию растворов. Благодаря растворению действующего вещества в носителе молекулы действующего вещества находятся преимущественно отдельно, так что вследствие этого рекристаллизация затрудняется.

Предпочтительны медицинские устройства, в которых количественное соотношение по меньшей мере одного действующего вещества и по меньшей мере одного носителя составляет от 90% масс. действующего вещества к 10% масс. носителя до 10% масс. действующее вещества к 90% масс. носителя.

Предпочтительными в данной заявке являются все антирестенозные действующие вещества и действующие вещества для лечения и предотвращения заболеваний крови и кроветворных органов, в частности антитромботические и препятствующие свертыванию действующие вещества. Предпочтительными являются, кроме того, антипролиферативные, действующие против микротрубочек, антимитотические и цитостатические действующие вещества.

Предпочтительными являются медицинские устройства, в которых по меньшей мере одно действующее вещество выбирают из группы, которая включает или состоит из следующих веществ: таксаны, такие как, например, паклитаксел, доцетаксел, соединения группы лимусов, такие как, например, рапамицин (сиролимус), биолимус A9, зотаролимус, эверолимус, миолимус, новолимус, пимекролимус, такролимус, ридафоролимус, темсиролимус, лапахон, витамин K, витамин D, пропофол, диазепам. Особенно предпочтительными являются таксаны, рапамицин и их производные (соединения группы лимусов), кумарин, производные кумарина, гепарин, производные гепарина, дабигатран, фондапаринукс, гирудин, лепирудин, ривароксабан и комплексообразователи кальция.

При этом особенно предпочтительны следующие действующие вещества: таксаны такие как, например, паклитаксел, доцетаксел, а также соединения группы лимусов, такие как, например, рапамицин (сиролимус), биолимус A9, зотаролимус, эверолимус, миолимус, новолимус, пимекролимус, такролимус, ридафоролимус и темсиролимус. Также предпочтительно, если действующее вещество паклитаксел вводят в комбинации с другим упомянутым действующим веществом.

Пригодными носителями являются вещества, в которых по меньшей мере одно действующее вещество растворимо. Пригодными носителями являются, кроме того, соединения, которые из-за большого количества имеющихся водородных мостиковых связей предотвращают или затрудняют кристаллизацию в переохлажденных расплавах или в растворах и одновременно делают возможным нагревание до температуры плавления без разложения. Важным условием для пригодных носителей является смешиваемость действующего вещества и носителя в расплавленном состоянии, если стойкий к стиранию раствор получают способом расплавления. Или действующее вещество и носитель должны оба быть растворимы в одинаковых растворителях или, соответственно, в смеси растворителей, если стойкий к стиранию раствор получают способом растворения. Пригодный чистый носитель может при комнатной температуре быть как твердым, так и жидким. К стандартным знаниям любого химика-лаборанта принадлежит умение определять, какое действующее вещество растворимо в каком носителе и/или растворителе. Если присутствуют вспомогательные вещества, то они также должны растворяться в веществе носителе или растворителе. Поиск пригодных систем из действующего вещества, вещества-носителя и необязательно вспомогательного вещества и/или необязательно растворителя или смеси растворителей проводят с помощью простых стандартных испытаний на растворимость, и это относится к основным знаниям специалистов и даже каждого лаборанта.

Предпочтительными являются медицинские устройства, в которых по меньшей мере один носитель выбирают из группы, которая включает или состоит из следующих веществ: простой полиэфир, полилактоновая кислота, полиэтиленгликоль (PEG), поли(N-винил)пирролидон, N-додецилпирролидон, N-децилпирролидон, N-октилпирролидон, поливиниловый спирт, производные поливинилового спирта, гликолированные сложные полиэфиры, сложные полифосфоэфиры, полиэтиленоксид-пропиленоксид, полиэтиленоксид, гиалуроновая кислота, сополимеры PEG и полипропиленгликоля, липиды, фосфолипиды, полиакриловая кислота, полиакрилаты, карбоксиметилхитозан, ванилин, фарнезол, сорбит, желатин, производные желатина, частичные глицериды жирных кислот с долей моноглицеридов от 50 до 95% масс., целлюлоза, производные целлюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, крахмалы, производные крахмалов, декстрин, декстран, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, стерины, холестерол, желчные кислоты, холевая кислота, литохолевая кислота, N-алкиллактамы, N-додецилкапролактам, N-децилкапролактам, N-октилкапролактам, N-додецилвалеролактам, N-децилвалеролактам, N-октилвалеролактам, полиоксиэтилен-сорбитан-монолаурат, полиоксиэтилен-сорбитан-монопальмитат, полиоксиэтилен-сорбитан-моностеарат, сорбитан-монолаурат, сорбитан-монопальмитат, сорбитан-моностеарат, полиоксиэтиленолеиловый эфир, полиоксиэтиленолеиловый эфир, бис[альфа-метил(4-метил-бензил)]фенилполигликолевый простой эфир, бис[альфа-метил(4-н-додецил)]фенилполигликолевый простой эфир, бис(4-метил-бензил)фенилполигликолевый простой эфир, бис(4-н-додецил-бензил)фенилполигликолевый простой эфир, трис[альфа-метил(4-метил-бензил)]фенилполигликолевый простой эфир, нонилфенолполигликолевый простой эфир и нонилфенолдигликолевый простой эфир.

Предпочтительными являются устройства, у которых по меньшей мере один носитель выбирают из группы, которая включает или состоит из следующих веществ: поли(N-винил)пирролидон, производные поливинилового спирта, гликолированные сложные полиэфиры, полиакриловая кислота, полиакрилаты, сорбит, желатин, крахмалы, производные крахмалов, холевая кислота, литохолевая кислота и поликарбонатуретан.

В частности, предпочтительными являются медицинские устройства, у которых по меньшей мере один носитель выбирают из группы, которая включает или состоит из декспантенола, гиалуроновой кислоты, ванилина, карбоксиметилхитозана или полиэтиленгликоля.

Не являются предпочтительными или не применяются согласно данному изобретению масла, жиры или воска для получения покрытия в форме стойкого к стиранию раствора по изобретению. Если применяют полимеры для получения покрытия по изобретению, то предпочтительны низкомолекулярные полимеры, которые имеют степень полимеризации n (=число мономерных элементов) предпочтительно меньше 100 (n<100), более предпочтительно меньше 80 (n<80), еще предпочтительнее меньше 60 (n<60), еще предпочтительнее меньше 50 (n<50), еще более предпочтительно меньше 40 (n<40), еще предпочтительнее меньше 30 (n<30) и, в частности, предпочтительнее меньше 20 (n<20). Если применяют полиэтиленгликоль, то предпочтительна средняя молекулярная масса от 1000 до 10000 г/моль. Данный раздел относится ко всем раскрываемым вариантам осуществления, а не только к упомянутому.

Следующим вариантом осуществления является применение ингибитора кристаллизации в качестве вспомогательного вещества в покрытии медицинского устройства по изобретению. Ингибитор кристаллизации по причине особого взаимодействия с молекулами действующего вещества предотвращает правильную ассоциацию молекул лекарственного вещества во вторичные ядра и кристаллизацию или, соответственно, рекристаллизацию.

Кроме того, вязкость покрытия можно повышать с помощью добавления вспомогательного вещества, если из-за распределения вспомогательного вещества в носителе снижается молекулярная подвижность действующего вещества в системе. Поэтому данное изобретение относится также к медицинскому устройству, у которого поверхность полностью или частично покрыта стойким к стиранию раствором, содержащим по меньшей мере одно молекулярно-дисперсно распределенное действующее вещество, по меньшей мере один носитель и по меньшей мере одно вспомогательное вещество. Предпочтительно, если доля содержащихся в покрытии по изобретению вспомогательных веществ составляет максимально 15% масс., более предпочтительно максимально 10% масс., еще более предпочтительно максимально 5% масс. и особенно предпочтительно максимально 1% масс. Приведенные значения в % масс. количества вспомогательных веществ относятся к общему весу композиции, которая служит в качестве покрытия устройства по изобретению или, говоря по-другому, к общему весу покрытия по изобретению. При этом предпочтительно вспомогательные вещества в состоянии существенно снижать молекулярную подвижность молекул действующего вещества в стойком к стиранию растворе или предотвращать с помощью взаимодействия с действующим веществом правильную ассоциацию молекул действующего вещества в кристалл. Если покрытие содержит остатки растворителя, то содержание остатков растворителя составляет меньше 5% масс. по отношению к общему весу покрытия по изобретению.

В частности, изобретение относится к медицинскому устройству, в частности стенту, а также баллонному катетеру с или без стента, причем поверхность устройства полностью или частично или по меньшей мере частично покрыта стойким к стиранию раствором, содержащим по меньшей мере одно действующее вещество и один носитель, и стойкий к стиранию раствор на поверхности устройства может дополнительно необязательно содержать вспомогательное вещество.

В частности, изобретение относится к медицинскому устройству, причем вспомогательное вещество предпочтительно представляет собой ингибитор кристаллизации и его выбирают из группы, которая включает или состоит из следующих веществ: сахарные спирты, такие как, например: глюкоза, маннитол, изомальтит (палатинит), лактит и мальтитол, фенолы и бифенолы, мочевина, олеиновая кислота, жирные кислоты, лецитин, соевый лецитин, алкилгликозиды, глицерин, поли(N-винил)пирролидон, N-додецилпирролидон, N-децилпирролидон, N-октилпирролидон, сорбитантристеарат, сложные эфиры сахарозы и полиглицериновые сложные эфиры жирных кислот, сложные эфиры карбамидной кислоты, высокодисперсный диоксид кремния, рентгеноконтрастные препараты.

Следующими предпочтительными вспомогательными веществами являются загуститель, желирующее средство или связующее средство. Загуститель служит в рамках данного изобретения для снижения молекулярной подвижности. Существуют также высокомолекулярные ингибиторы кристаллизации, которые также могут классифицироваться как вспомогательные вещества для повышения вязкости. Поэтому в дальнейшем говориться только, в общем, о вспомогательных веществах. Загустители могут связывать воду. Вследствие этого происходит повышение вязкости, или загустители могут служить для того, чтобы также получать высокую вязкость, в частности во время хранения, например, связывая конденсационную воду.

В случае большинства загустителей речь идет о линейных или разветвленных макромолекулах (например, полисахаридах или белках), которые с помощью межмолекулярного взаимодействия, такого как водородные мостики, гидрофобное взаимодействие или ионные связи, могут связываться друг с другом. Предпочтительно загуститель представляет собой растительную камедь. Растительная камедь представляет собой полисахариды природного происхождения, которые могут сильно повышать вязкость раствора даже при низкой концентрации. В пищевой промышленности растительную камедь применяют как загуститель, желирующее средство и стабилизатор.

Поэтому изобретение относится, в частности, к медицинскому устройству, при этом вспомогательное вещество предпочтительно представляет собой загуститель, который выбирают из группы, которая включает или состоит из следующих веществ: агар, альгиновая кислота, альгинат, смола чикле, смола даммара, экстракт алтея, геллановая камедь (E 418), гуаровая камедь (E 412), гуммиарабик (E 414), камедь из шелухи семян подорожника, камедь из сока ели, камедь плодов рожкового дерева (E 410), камедь карайи (E 416), конжаковая мука (E 425), мастиковая смола, пектин, камедь тары (E 417), трагакаит (E 413), ксантан (E 415), каррагенин, целлюлоза, простые эфиры целлюлозы, желатин, саго и крахмал.

Условием для вспомогательного вещества является то, чтобы соответствующее вспомогательное вещество растворялось в носителе для того, чтобы взаимодействовать с растворенными молекулами действующего вещества на молекулярном уровне.

Стойкий к стиранию раствор можно получать с помощью расплавления, совместного осаждения, испарения растворителей или концентрирования раствора или с помощью комбинации данных способов. Получение стойкого к стиранию раствора способом расплавления состоит из смешивания носителя, действующего вещества и необязательно вспомогательного вещества в расплавленном состоянии. Данная смесь предпочтительно имеет либо температуру плавления меньше температуры тела, а также меньше температуры хранения, либо находится в области переохлажденного расплава.

Для покрытия предпочтительно наносят раствор действующего вещества и носителя необязательно в комбинации с вспомогательным веществом в легколетучем растворителе. При испарении растворителя остается очень высоковязкий, гомогенный раствор из носителя, необязательно вспомогательного вещества и действующего вещества, который содержит действующее вещество в молекулярно-дисперсной форме и не содержит кристаллов или частиц действующего вещества. Смесь из носителя и действующего вещества при этом образует стойкий к стиранию раствор.

Так как кристаллизацию действующего вещества необходимо предотвратить, предпочтительны растворители с высоким давлением пара, то есть растворители, которые уже при низких температурах (например, 50°C) находятся в виде газа или при комнатной температуре являются легколетучими. Область кипения растворителя составляет предпочтительно 0-150°C, а более предпочтительно 10-100°C и особенно предпочтительно 20-50°C. В качестве органического растворителя пригодны ацетонитрил, диметилсульфоксид, простые эфиры, такие как, например, диоксан, тетрагидрофуран (THF), петролейный эфир, диэтиловый эфир, метилтретбутиловый эфир (MTDC), кетоны, такие как, например, ацетон, бутанон или пентанон, спирты, такие как, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, карбоновые кислоты, такие как, например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, амиды, такие как, например, диметилформамид (DMF) или диметилацетамид, ароматические растворители, такие как, например, толуол, бензол, ксилол, чистые углеводородные растворители, такие как, например, пентан, гексан, циклогексан, галогенированные растворители, такие как, например, хлороформ, метиленхлорид, тетрахлоруглерод, а также сложные эфиры карбоновых кислот, такие как, например, этиловый эфир уксусной кислоты.

В качестве способа для быстрого переохлаждения расплавов пригодны застывание расплава, распылительное застывание и способ Hot-Spin-Melting. Основным условием для получения стойких к стиранию растворов способом расплавления является смешиваемость носителя, действующего вещества и вспомогательного вещества в расплавленном состоянии. Только с помощью растворения действующего вещества в расплавленном носителе можно достичь молекулярно-дисперсного распределения, которое необходимо для образования стойкого к стиранию раствора в рамках данного изобретения. Как несмешивающееся в данной работе обозначают действующее вещество, которое в концентрации 21% не смешивается расплавом носителя. Проведение подобных испытаний расплавов соответствует знаниям средних специалистов и даже лаборантов-химиков.

Было обнаружено, что способ покрытия следующего вида особенно хорошо решает поставленную задачу. Данный способ покрытия баллонного катетера включает следующие стадии:

a) предоставление непокрытого медицинского устройства, и

b) предоставление раствора покрытия, содержащего по меньшей мере одно антирестенозное действующее вещество и один носитель в по меньшей мере одном растворителе, и

c) нанесение раствора покрытия из по меньшей мере одного действующего вещества и носителя с помощью распыления, окунания, нанесения кистью, намазывания, пипетирования, осаждения из газовой фазы или литьем, и

d) испарение или сушка растворителя при повышенной температуре и/или при пониженном давлении.

Изобретение также включает покрытые медицинские устройства, полученные описанным способом.

Поверхность может дополнительно быть снабжена гемосовместимым слоем в качестве основного покрытия, который наносят с помощью ковалентной фиксации полусинтетических производных гепарина, таких как, например, десульфатированный реацетилированный гепарин или производные хитозана, такие как, например, N-карбоксиметилированный, частично N-ацетилированный хитозан.

После того как медицинское устройство по изобретению вводится в организм или имплантируется, покрытие прижимается к окружающим тканям, остается там прилипшим из-за высокой вязкости и выделяет действующее вещество в молекулярно-дисперсной, растворенной и/или микрокристаллической форме в ткань. В последнем случае образование микрокристаллов вызывается контактом с водной системой крови или водной системой внеклеточной жидкости, так как согласно данному изобретению никаких кристаллов в покрытии не имеется.

Далее разъясняются способы характеристики стойких к стиранию растворов. При этом, в частности, описана классификация суспензий, таких как пасты.

Уже макроскопическое исследование позволяет судить о наличие раствора или суспензии. Суспензии кажутся молочно-мутными, так как это похоже на включение капель фазы с меньшей концентрацией в носителе. Кристаллическое действующее вещество в носителе показывает макроскопически заметное помутнение прозрачного носителя. Исключение может быть в том случае, если показатели преломления фазы действующего вещества и фазы носителя не отличаются. Поэтому появление помутнения или молочного внешнего вида является признаком либо (ре)кристаллизации действующего вещества, либо суспензии.

Стойкий к стиранию раствор предпочтительно выглядит чистым или прозрачным. Это не исключает того, что они могут быть цветными, а также иметь вид цветного стекла, однако все-таки должны быть прозрачными. Предпочтительно для лучшего контроля качества покрытия вносить небольшие количества красящего вещества в покрытие.

С помощью тепловых способов анализа можно наблюдать зависимые от температуры изменения в образце. Это, в частности, - фазовые переходы первого и второго порядка. Фазовый переход первого порядка представляет собой фазовый переход, который связан с принятием или отдачей скрытого тепла. Построение зависимости энтальпии H от температуры имеет тогда при температуре перехода ступень. Фазовый переход второго порядка протекает без принятия или отдачи скрытого тепла. Энтальпия показывает при температуре перехода излом, а теплоемкость - ступень в зависимости от температуры.

Различие между твердым раствором и переохлажденным расплавом, который соответствует изобретению, или высоковязким раствором можно осуществить с помощью динамической дифференциальной калориметрии (DDK) (англ. яз.: Differential Scanning Calorimetry (DSC)). С помощью DDK также можно судить о смешиваемости веществ. При гетерогенной смеси можно наблюдать фазовые переходы обоих чистых веществ, в то время как при гомогенной смеси можно наблюдать только фазовый переход смеси.

При исследовании тепловых потоков-DDK (англ. яз.: heat flux DSC) находятся образец и эталон на теплопроводящем диске (Disk type measuring system), который обладает хорошей теплопроводностью и под которым находятся датчики температуры. Измеряют отличие потоков тепла между образцом и эталоном. Если образец и эталон одинаковые, то различие тепловых потоков равно нулю. Если во время изменения образец изменяется, например, из-за фазового перехода, плавления, испарения, возникает различие в тепловых потоках.

При этом процесс плавления отличается положительным тепловым потоком, а процесс кристаллизации - отрицательным тепловым потоком. Переход аморфного вещества из стекловидного состояния в область переохлажденных расплавов отличается неожиданным увеличением теплоемкости, при этом без дополнительного переноса тепла. Поэтому во время DDK можно измерять повышение разности тепловых потоков у образца после превышения температуры стеклования Tg.

С помощью исследования высвобождения можно также проводить характеристику покрытий, то есть можно определить вид распределения действующего вещества в носителе.

При этом покрытию медицинского устройства дается возможность растворяться в среде высвобождения (соответствует окружающей имплантат жидкости, такой как, например, физиологический соляной раствор, кровь) или, соответственно, высвобождать действующее вещество. Растворенное в носителе действующее вещество обладает по причине отсутствия энтальпии плавления при процессе растворения или смешивания стойкого к стиранию раствора более высокой термодинамической растворимостью. Вместе с этим максимально повышается скорость растворения и растворимость. В частности, при быстром растворении носителя может происходить временное перенасыщение действующим веществом в среде высвобождения. Кроме того, из размера перенасыщения и скорости высвобождения действующего вещества в среде высвобождения можно сделать вывод о биодоступности.

Данное изобретение относится предпочтительно к баллонному катетеру с или без стента, причем поверхность баллонного катетера, а также поверхность стента полностью или частично покрыты стойким к стиранию раствором по меньшей мере одного действующего вещества. Предпочтительно, если при этом речь идет о антирестенозном нерастворимом в воде или труднорастворимом действующем веществе. При этом предпочтительно применяют уже доказавшие свое антирестенозное действие на стентах таксаны, такие как, например, паклитаксел, доцетаксел, а также соединения группы лимусов, такие как, например, рапамицин (сиролимус), биолимус A9, зотаролимус, эверолимус, миолимус, новолимус, пимекролимус, такролимус, ридафоролимус, темсиролимус. Однако выбор действующего вещества не ограничивается этими двумя группами. Принципиально можно применять любое действующее вещество, которое противодействует возникновению рестенозов и, например, может представлять собой антипролиферативное, антиангиогенное или антимиграционное средство.

В качестве баллонного катетера можно применять традиционные баллонные катетеры, разделяющиеся баллоны, а также гофрированные баллоны или специальные баллоны, такие как, например, режущий баллон или рифленый баллон.

Для покрытия предпочтительно раствор действующего вещества и носителя необязательно в комбинации с вспомогательным веществом помещают в легколетучий растворитель. При испарении растворителя остается очень высоковязкий гомогенный раствор из носителя, необязательно вспомогательного вещества и действующего вещества, который содержит действующее вещество в молекулярно-дисперсной форме и не содержит кристаллов или частиц действующего вещества. Носитель и по меньшей мере одно действующее вещество при этом образуют стойкий к стиранию раствор.

При дилатации баллона покрытие прижимается к стенкам сосуда, остается там прилипшим из-за высокой вязкости и выделяет действующее вещество в молекулярно-дисперсной, растворенной и/или микрокристаллической форме в ткань. В последнем случае образование микрокристаллов вызывается контактом с водной системой крови после того, как покрытие в форме стойкого к стиранию раствора переносится на стенки сосудов, так как согласно данному изобретению покрытие не содержит кристаллов действующего вещества или частиц действующего вещества.

Предпочтительно, чтобы вся поверхность баллона равномерно была покрыта стойким к стиранию раствором, содержащим действующее вещество, то есть также область под складками, а также не покрытая складками поверхность баллонного катетера. Далее, предпочтительно, чтобы распределение по меньшей мере одного действующее вещества на поверхности баллона было равномерным. В случае баллона для вальвулопластики покрытие предпочтительно в средней трети баллона, так как только эта область баллона соприкасается с клапаном сердца. Дистальный и вентральный концы баллонного катетера предпочтительно остаются непокрытыми для того, чтобы экономить действующее вещество и минимизировать экспозицию действующего вещества у пациента.

Предпочтительно покрытый баллонный катетер по изобретению применяют без установленного стента, однако также возможно применение с биостабильным или биоразлагаемым стентом. Данный стент может быть непокрытым, покрытым вместе с баллонным катетером по изобретению или может покрываться перед установкой, то есть обжимом баллонного катетера, таким же или другим действующим веществом, а также таким же или другим носителем.

При этом можно покрывать как всю поверхность баллонного катетера или только складки баллона, а также поверхность стента полностью или частично стойким к стиранию раствором, содержащим по меньшей мере одно антирестенозное действующее вещество и носитель. Стент, конечно, может быть снабжен другим покрытием. Также кинетика высвобождения применяемого антирестенозного действующего вещества на стенте может отличаться от кинетики высвобождения применяемого действующего вещества на баллонном катетере. Таким образом, расширяемая система по изобретению также представляет собой комбинацию из баллонного катетера со стентом. Далее, стент может быть снабжен только гемосовместимым покрытием с или без действующего вещества. Баллонный катетер с установленным стентом может быть покрыт одновременно, или баллонный катетер и стент могут быть покрыты отдельно и затем покрытый стент устанавливают на покрытый баллонный катетер.

Понятие «покрытие» включает не только покрытие поверхности баллонного катетера, а также заполнение или покрытие складок, полостей, пор, микрошвов или других заполняемых областей на, между или в материале баллона.

Покрытие по изобретению отличается тем, что не содержит никаких твердых веществ или твердых частиц. Таким образом, может быть необходимо к действующему веществу добавлять так много ингибитора кристаллизации, чтобы после испарения или удаления растворителя в растворе действующего вещества не происходило кристаллизации или чтобы не образовывались твердые частицы действующего вещества в носителе.

Понятие «ингибитор кристаллизации», как его используют в данной работе, описывает вещества, которые при добавлении к действующему веществу в стойком к стиранию растворе препятствуют или уменьшают образование кристаллов.

Как «гидрофильное» обозначают носители (Tow) с коэффициентом распределения между н-октанолом и водой Tow<6,30 (log Tow<0,80), предпочтительно Tow<1,80 (log Tow<0,26), более предпочтительно Tow<0,63 (log Tow<-0,20) и еще предпочтительнее Tow<0,40 (log Tow<-0,40).

Как «гидрофобные» или «липофильные» обозначают антирестенозные действующие вещества с коэффициентом распределения между н-бутанолом и водой ≥0,5, предпочтительно ≥0,7, более предпочтительно ≥0,9 и, в частности, предпочтительно ≥1,1.

Неожиданно оказалось, что стойкий к стиранию раствор особенно пригоден для покрытия, содержащего действующее вещество и предпочтительно гидрофобное антирестенозное действующее вещество, и придает следующие свойства для успешного применения:

1) контактного времени баллонного катетера достаточно для перенесения пригодного терапевтического количества действующего вещества в и на стенки сосудов,

2) во время контакта при дилатации баллона достаточное количество содержащего действующее вещество материала покрытия остается прилипшим к стенкам сосудов для того, чтобы обеспечить терапевтический эффект, и

3) находящееся на баллонном катетере содержащее действующее вещество покрытие имеет более высокое сродство к стенкам сосудов, чем к поверхности баллона, так что может происходить оптимальное перенесение действующего вещества на место назначения.

4) Покрытие является не хрупким, а очень густым, и поэтому не отрывается во время дилатации, так что не образуется осколков, которые могут попадать в кровообращение.

5) Однако высокая вязкость покрытия приводит к тому, что покрытие тем не менее достаточно стабильно для того, чтобы во время введения катетера до места применения надежно держаться на баллоне катетера.

6) Во время дилатации не высвобождаются частицы.

7) При дилатации не высвобождаются частицы действующего вещества и не переносятся на стенки сосудов.

8) Действующее вещество в молекулярной форме, то есть в виде отдельных молекул, переносится на участок сосуда, подвергаемый лечению, а не в виде коллоидов, кристаллов или аморфных частиц, вследствие чего можно достичь максимальной эффективности и минимизировать количество применяемого действующего вещества.

9) Высокая вязкость покрытия и большее сродство покрытия к стенкам сосудов, чем к поверхности баллона, приводит к продленному, по сравнению с реальным временем контакта стенки сосуда с баллонным катетером, введению действующего вещества.

10) Прилипшее к стенкам сосудов покрытие растворяется по причине высокой вязкости без риска высвобождения свободных твердых частиц в кровообращение, равномерно и полностью без остатка в кровотоке.

Поэтому было обнаружено, что способ покрытия следующего вида особенно хорошо решает поставленную задачу. Данный способ покрытия баллонного катетера включает следующие стадии:

a) предоставление непокрытого баллонного катетера с или без стента, и

b) предоставление раствора покрытия, содержащего по меньшей мере одно антирестенозное действующее вещество и один носитель в по меньшей мере одном растворителе, и

c) нанесение раствора покрытия из по меньшей мере одного действующего вещества и носителя с помощью распыления, окунания, нанесения кистью, намазывания, пипетирования, осаждения из газовой фазы или литьем на непокрытый баллонный катетер, и

d) испарение или сушка растворителя при повышенной температуре и/или при пониженном давлении.

Предпочтительно с помощью данного способа покрывают расширяемый баллонный катетер. На стадии c) описанного выше способа для покрытия или загрузки баллонного катетера раствор покрытия наносят на все нагружаемые поверхности. При этом речь может идти как о поверхности баллонного катетера, так и о поверхности баллонного катетера и стента. Баллонный катетер также может быть покрыт только частично.

Баллонный катетер можно покрывать как в сложенном или сжатом состоянии, так и в увеличенном или расширенном состоянии, причем тогда баллон после нанесения покрытия снова складывают. Кроме того, баллонный катетер можно покрывать как без стента, так и вместе с установленным, то есть надетым на него стентом, так что аблюминальная поверхность стента, а также поверхность баллона, в частности, между стенками стента покрыты стойким к стиранию, вязким раствором, содержащим по меньшей мере одно антирестенозное действующее вещество и по меньшей мере один носитель. При этом на баллонном катетере можно применять как непокрытый стент, так и уже покрытый стент. Поверхность стента может дополнительно быть снабжена гемосовместимым слоем в качестве основного покрытия, которое с помощью ковалентной фиксации полусинтетического производного гепарина, такого как, например, десульфатированного реацетилированного гепарина или производного хитозана, такого как, например, N-карбоксиметилированного, частично N-ацетилированного хитозана, наносят на поверхность стента.

После покрытия баллонного катетера раствором из по меньшей мере одного антирестенозного действующего вещества, пригодного носителя и предпочтительно вспомогательного вещества, после испарения или удаления растворителя при повышенной температуре и/или при пониженном давлении, получают покрытие, состоящее из стойкого к стиранию раствора антирестенозного действующего вещества в носителе, к которому необязательно добавлено вспомогательное вещество. Антирестенозное действующее вещество при этом молекулярно-дисперсно распределено в застывшем или, соответственно, высоковязком носителе. Таким образом, без изменения структуры действующего вещества применимость гидрофобного действующего вещества распространяется на гидрофильные системы.

Покрытие можно также активно высушивать с помощью нагревания или наложения вакуума или в газовом потоке. Предпочтительно применяют температуру от 50°C до 100°C.

Предпочтительными в данном изобретении относительно баллонного катетера или стента являются все антирестенозные действующие гидрофобные вещества, такие как, например, паклитаксел, доцетаксел, рапамицин (сиролимус), биолимус A9, зотаролимус, эверолимус, миолимус, новолимус, пимекролимус, такролимус, ридафоролимус, темсиролимус, циклоспорин, витамин K, пропофол, диазепам. Особенно предпочтительными являются таксаны и рапамицин и его производные (соединения группы лимусов).

В общем, понятие "таксан" в данной заявке применяют как широкое понятие для паклитаксела, производных паклитаксела и аналогов паклитаксела. Понятие "соединения группы лимусов" в данной работе представляет собой сиролимус (рапамицин), его производные и аналоги.

Понятие "производное" относится к производному веществу похожей структуры с соответствующим основным веществом. Производными являются вещества, в молекулах которых на месте H-атома или функциональной группы находится другой атом или другая функциональная группа, или у которых один или несколько атомов/функциональных групп удалены, и/или добавлены, и/или заменены.

Особенно предпочтительным является баллонный катетер, при этом предпочтительно в случае по меньшей мере одного таксана речь идет о паклитакселе, или в случае по меньшей мере одного соединения группы лимусов речь идет о рапамицине. Действующие вещества паклитаксел или рапамицин при этом в комбинации с пригодным носителем находятся в покрытии баллонного катетера.

Покрытие на баллонном катетере и/или стенте, высвобождающее действующее вещество, может содержать следующие вещества: простой полиэфир, полилактоновую кислоту, полиэтиленгликоль (PEG), поли(N-винил)пирролидон, N-додецилпирролидон, N-децилпирролидон, N-октилпирролидон, поливиниловый спирт, производные поливинилового спирта, гликолированные сложные полиэфиры, полифосфоэфиры, полиэтиленоксид-пропиленоксид, полиэтиленоксид, гиалуроновую кислоту, сополимеры PEG и полипропиленгликоля, липиды, фосфолипиды, полиакриловую кислоту, полиакрилаты, карбоксиметилхитозан, ланолин, ванилин, сорбит, желатин, производные желатина, частичные глицериды жирных кислот с долей моноглицеридов от 50 до 95% масс., целлюлоза, производные целлюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, крахмалы, производные крахмалов, декстрин, декстран, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, стерины, холестерол, желчные кислоты, холевая кислота, литохолевая кислота, N-алкиллактамы, N-додецилкапролактам, N-децилкапролактам, N-октилкапролактам, N-додецилвалеролактам, N-децилвалеролактам, N-октилвалеролактам, полиоксиэтилен-сорбитан-монолаурат, полиоксиэтилен-сорбитан-монопальмитат, полиоксиэтилен-сорбитан-моностеарат, сорбитан-монолаурат, сорбитан-монопальмитат, сорбитан-моностеарат, полиоксиэтиленолеиловый эфир, полиоксиэтиленолеиловый эфир, бис[альфа-метил(4-метил-бензил)]фенилполигликолевый простой эфир, бис[альфа-метил(4-н-додецил)]фенилполигликолевый простой эфир, бис(4-метил-бензил)фенилполигликолевый простой эфир, бис(4-н-додецилбензил)фенилполигликолевый простой эфир, трис[альфа-метил(4-метил-бензил)]фенилполигликолевый простой эфир, нонилфенолполигликолевый простой эфир и нонилфенолдигликолевый простой эфир.

Особенно предпочтительно применять в качестве носителя декспантенол, гиалуроновую кислоту, карбоксиметилхитозан, ванилин и PEG, и, в частности, декспантенол.

Декспантенол известен под торговым названием Bepanthen® и синонимами пантотенол, D-пантенол или пантенол, и IUPAC-наименованием (+)-(R)-2,4-дигидрокси-N-(3-гидроксипропил)-3,3-диметилбутирамид.

Химическая структура является следующей:

Как правило, на поверхность баллона наносят количество от 0,5 мкг до 50 мкг действующего вещества на мм2 поверхности покрываемого баллонного катетера, предпочтительно от 1 мкг до 20 мкг действующего вещества на мм2 поверхности покрытого баллонного катетера. На один баллонный катетер предпочтительно наносят от 10 до 1000 мкг действующего вещества, и, в частности, предпочтительно на один баллонный катетер наносят от 20 мкг до 400 мкг действующего вещества.

В качестве растворителя для смеси из действующего вещества и носителя можно применять хлороформ, этанол, метанол, тетрагидрофуран, ацетон, метилацетат, этиловый эфир уксусной кислоты, метиленхлорид или их смеси, такие как смесь метанол/этанол, смесь этанол/вода. Пригодный растворитель с одной стороны растворяет необходимое количество действующего вещества и носителя и не воздействует на материал баллонного катетера или воздействует лишь незначительно. Особенно предпочтительными являются ацетон, этанол и этилацетат.

В одном мл выбранного растворителя предпочтительно растворяется 0,1 мг-600 мг, еще предпочтительнее 1 мг-500 мг и, в частности, предпочтительно 10 мг-250 мг действующего вещества. Далее, в одном мл выбранного растворителя предпочтительно растворяется 0,1 мг-600 мг, более предпочтительно от 1 мг до 250 мг и, в частности, предпочтительно 10 мг-250 мг носителя.

Далее, предпочтительно баллонный катетер имеет покрытие, в котором количественное соотношение антирестенозного действующего вещества и носителя составляет от 90% масс. антирестенозного действующего вещества к 10% масс. носителя до 10% масс. антирестенозного действующего вещества к 90% масс. носителя.

Далее, предпочтительно баллонный катетер имеет покрытие, у которого молярное отношение действующего вещества к носителю составляет от 90% действующего вещества к 10% носителя до 10% действующего вещества к 90% носителя. Далее, предпочтительными являются смеси от 1:5 до 5:1 и еще предпочтительнее от 1:2 до 2:1.

Также возможно добавлять дополнительное вспомогательное вещество, кроме ингибитора кристаллизации, в раствор действующего вещества. Пригодны дополнительные вспомогательные вещества, например биологически совместимые органические вещества, которые улучшают свойства покрытия и повышают усвоение действующего вещества в сосудах, такие как, например, аминокислоты, витамины, бензиловый эфир бензойной кислоты, триэтил- и диметилфталат, сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат и пальмитат, триацетин и подобные. Также хорошо пригодными оказались смеси данных различных веществ. Так, например, смесь из полисахарида, каррагенина, лецитина и глицерина оказалась пригодной в качестве несущей системы для действующего вещества. Также физиологически совместимые соли можно применять в качестве вспомогательного вещества для хранения действующего вещества.

Следующий предпочтительный вариант осуществления данного изобретения включает покрытый баллонный катетер с установленным стентом.

В данном варианте осуществления стент может быть непокрытым или иметь такое же покрытие по изобретению, как баллонный катетер.

Баллонный катетер с или без стента полностью или частично покрывают стекловидным твердым раствором антирестенозного действующего вещества в носителе с помощью способов распыления, нанесения кистью, напыления, намазывания, накатывания, или пипетирования, или электроформования, при этом к раствору покрытия можно добавлять дополнительное вспомогательное вещество, такое как ингибитор кристаллизации.

Баллонный катетер можно покрывать либо в расширенном, либо в сложенном состоянии, покрывать частично или полностью или покрывать вместе с установленным стентом. Кроме того, покрытие может происходить исключительно в складках или исключительно вне складок.

Покрытие можно получить способами распыления, окунания, нанесения кистью, напыления, намазывания, струйного намазывания, накатывания и/или пипетирования. Способы пипетирования, намазывания, накатывания или распыления пригодны, прежде всего, для применения на сложенном баллонном катетере на гофрированном баллоне, так как данными способами можно целенаправленно раствор действующего вещества или смесь наносимых веществ наносить в складки или под складки. Высушивание покрытого баллонного катетера без стента или со стентом может происходить с помощью ротационной сушки. Способы покрытия подробно описаны в WO 2008086794 A.

Способ пипетирования - капиллярный способ

Данный способ подробно описан в выкладном описании международной заявки на патент WO 2008086794 со стр.74 строки 33 до стр.78 строки 9.

Способ напыления:

Данный способ подробно описан в выкладном описании международной заявки на патент WO 2008086794 со стр.78 строки 12 до стр.82 строки 8.

Способ распыления или способ распыления в складки:

Данный способ подробно описан в выкладном описании международной заявки на патент WO 2008086794 со стр.82 строки 10 до стр.84 строки 19.

Способ намазывания или способ намазывания капель:

Данный способ подробно описан в выкладном описании международной заявки на патент WO 2008086794 со стр.84 строки 21 до стр.86 строки 25.

Способ струйного намазывания

Данный способ подробно описан в выкладном описании международной заявки на патент WO 2008086794 со стр.86 строки 27 до стр.88 строки 3.

Способ шариковой ручки или способ накатывания:

Данный способ подробно описан в выкладном описании международной заявки на патент WO 2008086794 со стр.88 строки 7 до стр.89 строки 6.

Ротационная сушка:

Данный способ подробно описан в выкладном описании международной заявки на патент WO 2008086794 со стр.89 строки 8 до стр.91 строки 8.

Под понятием «состав, содержащий действующее вещество» или «раствор покрытия», как применяется в данной работе, понимают смесь из по меньшей мере одного действующего вещества, носителя и растворителя или смеси растворителей, то есть реальный раствор действующего вещества, носителя и по меньшей мере одного дополнительного компонента в выбранном из упомянутых выше растворителе. К покрытию можно добавлять вспомогательное вещество. Это может быть ингибитор кристаллизации или вещество, которое ускоряет растворение покрытия при дилатации, сложные эфиры жирных кислот, аминокислоты, витамины, соли и/или мембранообразующие или разрывающие мембраны вещества. Далее, понятие «раствор» должно пояснять, что речь идет о жидкой смеси, которая может иметь консистенцию, тем не менее похожую на резину, гелеобразную, вязкотекучую или, соответственно, пастообразную (сильновязкую или высоковязкую).

В случае раствора покрытия речь не обязательно идет о стойком к стиранию растворе. Стойкий к стиранию раствор может при применении раствора покрытия получаться только после нанесения и после удаления растворителя, например, с помощью высушивания.

В способе плавления стойкий к стиранию раствор часто можно получить только с помощью быстрого охлаждения или мгновенной заморозки расплава из действующего вещества и носителя. Также возможно покрывать баллонный катетер нанесением расплава из по меньшей мере одного антирестенозного действующего вещества и носителя. В данном случае отсутствует дополнительный растворитель.

Далее, покрытый баллонный катетер без установленного стента, в частности, пригоден для лечения маленьких сосудов, предпочтительно маленьких кровеносных сосудов. Как маленькие сосуды обозначают сосуды с диаметром меньше 2,5 мм, предпочтительно меньше 2,2 мм.

Далее, покрытые баллонные катетеры без закрепленного стента, в частности, пригодны для лечения периферийных кровеносных сосудов, в которых имплантация стента является проблематичной.

Следующие примеры представляют собой возможные варианты осуществления данного изобретения, однако объем охраны не ограничивается данными конкретными примерами.

Примеры

Пример 1: Получение раствора покрытия из паклитаксела (Ptx) и декспантенола.

Для этого 120 мг паклитаксела (Sigma-Aldrich Chemie Gmbh, Германия) растворяют в 1000 мкл ацетона. Также 30 мг декспантенола (Carl Roth GmbH, Германия) растворяют в 500 мкл этанола. Затем оба раствора объединяют.

Пример 2A: Получение раствора покрытия из паклитаксела и PEG (1:2:2 вес.:вес.:вес.)

Для этого 100 мг паклитаксела и 200 мг PEG A и 200 мг PEG B растворяют в 1000 мкл ацетона.

PEG A представляет собой PEG 400 (Sigma-Aldrich Chemie Gmbh, Германия) и имеет молекулярную массу от 380 до 420 и среднюю молекулярную массу Mn 400.

PEG B представляет собой полиэтиленгликоль (Sigma-Aldrich Chemie Gmbh, Германия) с молекулярной массой от 950 до 1050.

Пример 2B: Получение раствора покрытия из сиролимуса и PEG (1:2:2 вес.:вес.:вес.)

Для этого 100 мг сиролимуса (Merck4Biosciences, Германия) растворяют в этилацетате, а 200 мг PEG A и 200 мг PEG B в 1000 мкл абс. этанола. Оба раствора объединяют.

Пример 3: Покрытие полностью гофрированного баллона раствором покрытия из PEG/паклитаксел из примера 2A

Гофрированный баллон в горизонтальном положении фиксируют на вращающемся валу и наносят распылением содержащий действующее вещество раствор. Затем растворитель испаряется в сушильном шкафу при 70°C 30 мин.

Затем можно, при желании, устанавливать покрытый или непокрытый (покрываемый) стент. Также имеется возможность покрытый гемосовместимым покрытием стент на уже покрытом баллонном катетере покрывать выбранным покрытием способом пипетирования или способом распыления.

Пример 4: Покрытие гофрированного баллона раствором покрытия из Ptx/декспантенола из примера 1 в складках баллона.

Гофрированный баллон в горизонтальном положении фиксируют на вращающемся валу, так чтобы заполняемая складка всегда находилась на верхней стороне. Таким образом, постепенно каждую складку заполняют вязким раствором, содержащим действующее вещество. Раствором из примера 1 с помощью медленно двигающейся от начала складки до конца складки тефлоновой канюли в виде расширяющегося шприца с иглой наполняют складку и затем в сушильном шкафу при 70°C 30 мин сушат. Получают гофрированный баллон, у которого только складки покрыты прозрачным, стойким к стиранию раствором. Особенно хорошо это можно видеть после дилатации. Для контроля можно добавлять небольшое количество красящего вещества, например куркумина.

Затем можно, при желании, устанавливать покрытый или непокрытый (покрываемый) стент. Также имеется возможность покрытый гемосовместимым покрытием стент на уже покрытом баллонном катетере покрывать выбранным покрытием способом пипетирования или способом распыления.

Пример 5: Получение раствора покрытия из паклитаксела (Ptx) и ванилина

Для этого 100 мг паклитаксела растворяют в 1000 мкл ацетона. Также 100 мг ванилина растворяют в 500 мкл этанола. Затем оба раствора объединяют.

Пример 6: Покрытие полностью стента раствором покрытия из ванилина/палитаксела

Стент сначала устанавливают на гофрированный баллон. Гофрированный баллон со стентом в горизонтальном положении фиксируют на вращающемся валу, наносят распылением содержащий действующее вещество раствор. Растворитель затем испаряется в сушильном шкафу при 80°C 30 мин.

Пример 7: Получение раствора покрытия из рапамицина, глицерина и каррагенина

Для этого 100 мг рапамицина растворяют в 500 мкл этанола и добавляют 500 мкл глицерина. Затем добавляют 5 мг каррагенина.

Пример 8: Покрытие полностью гофрированного баллона раствором покрытия из рапамицина, глицерина и каррагенина

Гофрированный баллон в горизонтальном положении фиксируют на вращающемся валу, немного расширяют и красят содержащим действующее вещество раствором. Растворитель затем испаряется в сушильном шкафу при 60°C 20 мин. Баллон затем снова складывают. Затем можно при желании устанавливать покрытый или непокрытый стент.

Пример 9: Получение раствора покрытия из паклитаксела (Ptx), Carbopol®980 и мастиковой смолы

Для этого 100 мг паклитаксела растворяют в 1000 мкл этанола. Данный раствор смешивают с 8 мг расплавленной мастиковой смолы Chios-Mastix (Sigma-Aldrich Chemie Gmbh, Германия) (нагретая примерно до 80°C). Также 20 мг Carbopol растворяют в 500 мкл воды. Затем оба раствора объединяют.

Пример 10: Покрытие полностью гофрированного баллона раствором покрытия из паклитаксела (Ptx), Carbopol®980 и мастиковой смолы

Гофрированный баллон в горизонтальном положении фиксируют на вращающемся валу, наносят распылением содержащий действующее вещество раствор из примера 9. Растворитель затем испаряется в сушильном шкафу при 70°C 30 мин.

Затем можно, при желании, устанавливать покрытый или непокрытый (покрываемый) стент. Также имеется возможность покрытый гемосовместимым покрытием стент на уже покрытом баллонном катетере покрывать выбранным покрытием способом пипетирования или способом распыления.

Пример 11: Получение раствора покрытия из паклитаксела (Ptx), декспантенола и рицинолевой кислоты

Для этого 120 мг паклитаксела растворяют в 1000 мкл ацетона. Также растворяют 30 мг декспантенола в 500 мкл этанола. Затем оба раствора объединяют и добавляют 10 мг рицинолевой кислоты.

Пример 12: Покрытие гофрированного баллона раствором покрытия из Ptx/декспантенола и рицинолевой кислоты в складках баллона

Гофрированный баллон в горизонтальном положении фиксируют на вращающемся валу, так чтобы заполняемая складка всегда находилась на верхней стороне. Таким образом, постепенно каждую складку заполняют вязким раствором, содержащим действующее вещество. Раствором из примера 11 с помощью медленно двигающейся от начала складки до конца складки тефлоновой канюли в виде расширяющегося шприца с иглой наполняют в складку и затем в сушильном шкафу при 70°C 30 мин сушат.

Затем можно, при желании, устанавливать покрытый или непокрытый (покрываемый) стент. Также имеется возможность покрытый гемосовместимым покрытием стент на уже покрытом баллонном катетере покрывать выбранным покрытием способом пипетирования или способом распыления.

Пример 13: Получение раствора покрытия из паклитаксела (Ptx), полиэтиленгликоля и резорцина

Для этого 120 мг паклитаксела растворяют в 800 мкл этанола и добавляют 2 мг резорцина (Merck4Biosciences, Германия). Также растворяют 200 мг PEG B (см. пример 2) в 1000 мкл ацетона. Затем оба раствора объединяют.

Пример 14: Покрытие баллонного катетера раствором покрытия из паклитаксела (Ptx), полиэтиленгликоля и резорцина

Баллонный катетер с помощью адаптера вставляют в приводной вал роторного двигателя и фиксируют таким образом, чтобы он находился горизонтально без изломов. После того как на баллоне устанавливают небольшое пониженное давление, всю поверхность баллона покрывают раствором с установленным количеством нанесений. С помощью дозатора и приваренной проволоки капли раствора размазывают по вращающемуся баллону, пока растворитель не испарится настолько, что образуется стойкое к стиранию покрытие. Затем катетер извлекают из машины и при 60°C и продолжающемся вращении сушат в течение ночи.

Затем можно, при желании, устанавливать покрытый или непокрытый (покрываемый) стент. Также имеется возможность покрытый гемосовместимым покрытием стент на уже покрытом баллонном катетере покрывать выбранным покрытием способом пипетирования или способом распыления.

Пример 15: Получение раствора покрытия из рапамицина, декспантенола и изомальтита

Для этого 150 мг рапамицина (Merck4Biosciences, Германия) растворяют в 1000 мкл этилацетата. Также 60 мг декспантенола растворяют в 500 мкл этанола.

Затем оба раствора объединяют и добавляют 5 мг изомальтита (Carl Roth GmbH, Германия).

Пример 16: Покрытие стента раствором покрытия из рапамицина/декспантенола и изомальтита

После очистки стента на стент напыляют первый слой раствора покрытия из примера 15. После сушки данного слоя при комнатной температуре напыляют второй слой раствора покрытия из примера 15 и затем стент высушивают в сушильном шкафу при 70°C 30 мин.

Затем можно, при желании, устанавливать покрытый или непокрытый (покрываемый) стент. Также имеется возможность покрытый гемосовместимым покрытием стент на уже покрытом баллонном катетере покрывать выбранным покрытием способом пипетирования или способом распыления.

Пример 17: Исследование адгезии покрытия

Для этого изымают кровеносный сосуд свиньи и выдерживают в физиологическом молевом растворе, который также перфузируют через сосуд. Затем баллонный катетер расширяют в сосуде и определяют прилипшее, а также оставшееся на баллонном катетере количество покрытия. Оказалось, что все полученные в примерах баллонные катетеры после данного теста содержали только небольшое количество (<15%) покрытия на поверхности баллона.

Пример 18:

Ковалентное гемосовместимое покрытие стента:

Нерасширенный очищенный стент из медицинской высококачественной стали LVM 316 на 5 минут помещают в 2% раствор аминопропилтриэтоксисилана в смеси этанол/вода (50/50 : (об./об.)) и затем сушат. Затем стент в течение ночи промывают деминерализованной водой.

3 мг десульфатированного и реацетилированного гепарина растворяют в 30 мл 0,1 молярного MES буферного раствора (2(N-морфолино)этансульфоновая кислота) pH 4,75 и смешивают с 30 мг N-циклогексил-N'(2-морфолиноэтил)карбодиимидметил-p-толуолсульфоната. В данном растворе стент находится в течение ночи при перемешивании при 4°C. Затем обильно промывают водой и 4 молярным раствором NaCl.

1. Кратковременный имплантат и/или долговременный имплантат, причем поверхность имплантата полностью или частично покрыта стойким к стиранию раствором в форме переохлажденного расплава, содержащим по меньшей мере одно молекулярно-дисперсно распределенное действующее вещество и по меньшей мере один носитель, где стойкий к стиранию раствор на поверхности кратковременного имплантата и/или долговременного имплантата в форме переохлажденного расплава необязательно содержит ингибитор кристаллизации.

2. Кратковременный имплантат и/или долговременный имплантат по п. 1, причем количественное соотношение по меньшей мере одного действующего вещества и по меньшей мере одного носителя составляет от 90 мас.% действующего вещества к 10 мас.% носителя до 10 мас.% действующего вещества к 90 мас.% носителя.

3. Кратковременный имплантат и/или долговременный имплантат по п. 1, причем по меньшей мере один носитель выбирают из группы, которая включает или состоит из следующих веществ: простой полиэфир, полилактоновая кислота, полиэтиленгликоль (PEG), поли(N-винил)пирролидон, N-додецилпирролидон, N-децилпирролидон, N-октилпирролидон, поливиниловый спирт, производные поливинилового спирта, гликолированные сложные полиэфиры, сложные фосфорные полиэфиры, полиэтиленоксид-пропиленоксид, полиэтиленоксид, гиалуроновая кислота, сополимеры PEG и полипропиленгликоля, липиды, фосфолипиды, полиакриловая кислота, полиакрилаты, карбоксиметилхитозан, ванилин, фарнезол, сорбит, желатин, производные желатина, частичные глицериды жирных кислот с долей моноглицеридов от 50 до 95 мас.%, целлюлоза, производные целлюлозы, гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза, крахмалы, производные крахмалов, декстрин, декстран, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, диметил-β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, стерины, холестерол, желчные кислоты, холевая кислота, литохолевая кислота, N-алкиллактамы, N-додецилкапролактам, N-децилкапролактам, N-октилкапролактам, N-додецилвалеролактам, N-децилвалеролактам, N-октилвалеролактам, полиоксиэтилен-сорбитан-монолаурат, полиоксиэтилен-сорбитан-монопальмитат, полиоксиэтилен-сорбитан-моностеарат, сорбитан-монолаурат, сорбитан-монопальмитат, сорбитан-моностеарат, полиоксиэтиленолеиловый эфир, полиоксиэтиленолеиловый эфир, бис[альфа-метил(4-метил-бензил)]фенилполигликолевый простой эфир, бис[альфа-метил(4-н-додецил)]фенилполигликолевый простой эфир, бис(4-метил-бензил)фенилполигликолевый простой эфир, бис(4-н-додецилбензил)фенилполигликолевый простой эфир, трис[альфа-метил(4-метил-бензил)]фенилполигликолевый простой эфир, нонилфенолполигликолевый простой эфир и нонилфенолдигликолевый простой эфир.

4. Кратковременный имплантат и/или долговременный имплантат по п. 3, причем в случае по меньшей мере одного носителя речь идет о декспантеноле, гиалуроновой кислоте, ванилине, карбоксиметилхитозане или PEG.

5. Кратковременный имплантат и/или долговременный имплантат по п. 1, причем стойкий к стиранию раствор на поверхности устройства содержит по меньшей мере одно вспомогательное вещество.

6. Кратковременный имплантат и/или долговременный имплантат по п. 5, причем по меньшей мере одно вспомогательное вещество выбирают из группы, которая включает или состоит из следующих веществ: агар, альгиновая кислота, альгинат, смола чикле, смола даммара, экстракт алтея, геллановая камедь (Е 418), гуаровая камедь (Е 412), гуммиарабик (Е 414), камедь из шелухи семян подорожника, камедь из сока ели, камедь плодов рожкового дерева (Е 410), камедь карайи (Е 416), конжаковая мука (Е 425), мастиковая смола, пектин, камедь тары (Е 417), трагакант (Е 413), ксантан (Е 415), каррагенин, целлюлоза, простые эфиры целлюлозы, желатин, саго и крахмал.

7. Кратковременный имплантат и/или долговременный имплантат по п. 1, причем данный кратковременный имплантат и/или долговременный имплантат представляет собой баллонный катетер с или без стента.

8. Кратковременный имплантат и/или долговременный имплантат в виде баллонного катетера по п. 1, причем по меньшей мере одно действующее вещество является антирестенозным и его выбирают из группы, которая включает или состоит из: паклитаксела, доцетаксела, сиролимуса, биолимуса А9, зотаролимуса, эверолимуса, миолимуса, новолимуса, пимекролимуса, такролимуса, ридафоролимуса, темсиролимуса, циклоспорина, витамина К, пропофола и диазепама.

9. Кратковременный имплантат и/или долговременный имплантат в виде баллонного катетера по п. 8, причем в случае по меньшей мере одного антирестенозного действующего вещества речь идет о паклитакселе.

10. Кратковременный имплантат и/или долговременный имплантат в виде баллонного катетера по п. 8, причем в случае по меньшей мере одного антирестенозного действующего вещества речь идет о сиролимусе.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и представляет собой нетканый материал для доставки GDF-5-родственного белка, содержащий волокна волокнистого сырьевого материала, включающие биорезорбируемые и/или биосовместимые полимеры, причем эти волокна содержат GDF-5-родственный белок, включающий цистин-узел-домен с идентичностью аминокислот по меньшей мере 60% относительно 102 аа-цистин-узел-домена GDF-5 человека, соответствующих аминокислотам 400-501 SEQ ID NO: 2.
Группа изобретений относится к области фармацевтики и касается способа получения трансплантата из дермы животного, предпочтительно из дермы свиньи, включающего в себя следующие стадии: a) подготовка дермы животного; b) обработка дермы животного водным щелочным раствором, содержащим от 0,01 до 1,5% масс.
Изобретение относится к области медицины, а именно к реаниматологии. Проводят селективную сорбцию эндотоксина через сосудистый доступ, инфузионную терапию с введением антибиотика.

Изобретение относится к способу получения пента-1,2,3,4,6-(2-глицидилоксиэтокси)-этилового эфира глюкозы и использованию его в композиции для химической сшивки коллагенсодержащих эндопротезов биологического происхождения, что может быть использовано в медицине.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при проведении профилактики интраоперационной лимфогематогенной интоксикации при перитоните.
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, хирургии, физиотерапии, и может быть использовано для лечения постинъекционных инфильтратов у онкологических больных.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и касается проведения премедикации при плановом хирургическом лечении. Для этого пациенту вечером накануне плановой операции назначают per os феназепам 1,0 мг; затем в преднаркозной палате за 30 мин до операции после катетеризации периферической вены внутримышечно вводят супрастин в дозе 0,3 мг/кг массы тела пациента и атропин в дозе 0,01 мг/кг массы тела пациента.

Изобретение относится к области медицины, а именно к травматологии и ортопедии, и может быть использовано при лечении приобретенных дефектов, таких как кисты, ложные суставы, переломы костей, сопровождающиеся образованием дефектов, а также атрофии костной ткани.
Изобретение относится к медицине, а именно хирургии, и может быть использовано для усиления гемоциркуляции в шовной полосе межкишечного анастомоза в эксперименте.
Изобретение относится к химии и представляет собой продукт слияния, который включает полисахариды Т1 и Т2, при этом моносахариды, из которых образованы полисахариды Т1 и Т2, соединены друг с другом альфа-1,4-гликозидными связями.

Изобретение относится к медицине и касается медицинского субстрата, включающего гепариновые частицы, связанные на субстрате через, по меньшей мере, одну молекулу гепарина, причем эта гепариновая частица содержит, по меньшей мере, одну гепариновую молекулу и, по меньшей мере, одну каркасную молекулу, причем связанные гепариновые частицы чувствительны к гепариназе, и эта гепариновая частица связана с субстратом: по концевой точке, либо петлеобразно, либо через концевой альдегид, либо через альдегиды по всей длине данного гепарина.

Изобретение относится к области медицины и представляет собой покрытие для медицинского устройства, ингибирующее агрессивную форму заживления, содержащее, по меньшей мере, одну нитрокарбоновую кислоту.

Группа изобретений относится к баллонным катетерам с гофрированным стентом или без него, поверхность которых покрыта, по меньшей мере, одним антирестенозным лекарственным средством и, по меньшей мере, одним способствующим переносу молекулярным диспергатором, а также к способу изготовления этих медицинских устройств.

Группа изобретений относится к медицине, конкретно к абсорбируемым полиэфирным сложным эфирам, которые уменьшают адгезию бактерий к материалам, таким как медицинские устройства и имплантаты.
Изобретение относится к медицине. Описан способ изготовления трубчатых изделий из полиуретана с антимикробным покрытием, в том числе многоканальных полиуретановых катетеров, заключающийся в модификации хлоргексидином и/или его солями, которую осуществляют в три стадии.

Антимикробная композиция для покрытия медицинского устройства включает материал, образующий полимерную пленку, и антимикробный препарат из традиционной китайской медицины, выбранный из группы: экстракт хауттюйнии сердцевидной, натрия хауттюйфонат и натрия новый хауттюйфонат, или их смеси.

Изобретение относится к медицине. Описано устройство, содержащее корпусную структуру, имеющую одну или более поверхностей, где, по меньшей мере, одна из поверхностей включает чувствительный к pH слой, содержащий линейный полимер, где растворимость линейного полимера увеличивается от первой растворимости в воде до второй растворимости в воде при пусковом значении pH.

Изобретение относится к новой комбинации баллонного катетера и композиции активного вещества, прикрепленного к поверхности мембраны баллона. .

Изобретение относится к медицине и касается медицинского субстрата, включающего гепариновые частицы, связанные на субстрате через, по меньшей мере, одну молекулу гепарина, причем эта гепариновая частица содержит, по меньшей мере, одну гепариновую молекулу и, по меньшей мере, одну каркасную молекулу, причем связанные гепариновые частицы чувствительны к гепариназе, и эта гепариновая частица связана с субстратом: по концевой точке, либо петлеобразно, либо через концевой альдегид, либо через альдегиды по всей длине данного гепарина.

Изобретение относится к медицине, конкретно к вступающему в контакт с организмом медицинскому продукту, такому как кратковременный имплантат и долговременный имплантат, покрытому по меньшей мере одним слоем, который содержит молекулярно-дисперсно распределенное или растворенное действующее вещество в по меньшей мере одном носителе и необязательно одно или несколько вспомогательных веществ, причем этот по меньшей мере один слой образован из стойкого к стиранию раствора в форме переохлажденного расплава, который необязательно содержит ингибитор кристаллизации. Имплантат с покрытием позволяет эффективно и без образования частиц переносить действующее вещество на стенки сосудов. 9 з.п. ф-лы, 18 пр.

Наверх