Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения



Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения
Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения
Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения
Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения
Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения
Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения
Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения
Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения
Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения
Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения
Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения
Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения
Гранулы для фармацевтических препаратов, способы и аппарат для их получения

 


Владельцы патента RU 2584349:

Ферринг Б.В. (NL)

Изобретение относится к медицине и заключается в способе производства фармацевтического препарата, способ включает стадии: производства экструдированных гранул, имеющих поперечное сечение экструзии и ось экструзии; сортировки гранул по меньшей мере в одну фракцию согласно их соотношению геометрических размеров, где соотношение геометрических размеров представляет собой отношение длины гранулы вдоль оси экструзии и наименьшего размера поперечного сечения; и отбора для дальнейшей обработки гранул в заданной фракции или заданных фракциях, имеющих соотношение геометрических размеров более 0,7 и менее 2,2, где стадию сортировки гранул осуществляют пропусканием гранул через сепаратор по длине. Изобретение касается также применения сепаратора по длине в способе производства фармацевтического препарата. Технический результат заключается в большей целостности гранул, уменьшении фрагментации во время обработки и в возможности более равномерного покрытия. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 7 ил., 10 табл., 5 пр.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к улучшенным гранулированным фармацевтическим препаратам, а также улучшенным способам и применению аппарата для приготовления гранул. Такого способы являются особенно полезными для изготовления твердых пероральных дозированных фармацевтических препаратов, например таких, которые содержат гранулы, включающие активный фармацевтический ингредиент, скорость высвобождения которого необходимо определять заранее (контролируемое), и которые являются особенно подходящими для получения гранул, содержащих 5-аминосалициловую кислоту (5-ASA), для лечения воспалительного заболевания кишечника.

Предшествующий уровень техники

Многие лекарственные средства обычно используют в гранулированной форме для приготовления медицинских композиций, например твердых пероральных лекарственных форм. Кроме лекарственного средства гранулы могут содержать эксципиенты, такие как поверхностно-активные вещества, разбавители или разрыхлители. На гранулы, содержащие активные фармацевтические ингредиенты (АФИ), после гранулирования может быть нанесено покрытие. Посредством тщательного выбора покрытия возможно контролировать, как быстро и в какой части пищеварительной системы высвобождать лекарственное средство. В дополнение к нанесению покрытия, важным является контролирование физических характеристик гранул, таких как размер, шероховатость, морфология и пористость, поскольку эти параметры по меньшей мере частично определяют количество покрытия, подлежащее использованию.

Существует несколько подходов к производству гранул с желаемыми свойствами. Эти подходы, как правило, включают исходную стадию изготовления гранул с последующей разовой операцией, направленной на сортировку полученных гранул согласно размеру с целью получения гранул только в требующемся диапазоне размеров. Грануляты можно производить или наращиванием частиц из начальной затравки, или разрушением более крупного материала на частицы более мелкого размера. Часто имеющие форму цилиндра гранулы подвергают процессу сферонизации, который дает имеющие сферическую форму частицы, то есть частицы, которые, например, могут вращаться случайным образом, поскольку более не существует единственная ось, вокруг которой частица может вращаться. Несферонизированная, имеющая цилиндрическую форму гранула отличается наличием единственной оси, вокруг которой эта гранула может вращаться. В данной области техники сферонизированные гранулы могут также называться пеллетированными гранулами или пеллетами. Существуют аппараты, специально предназначенные для сферонизации или пеллетирования гранул.

Типичные операции, применяющиеся в сортировке гранул (сферонизированных или нет), представляют собой псевдоожиженные слои или различные типы сит. Однако используемые в настоящее время процедуры страдают от ряда недостатков, которые будут обсуждаться ниже.

В WO 2001/03089 описаны устройства для сортировки фармацевтических частиц на основе принципов псевдоожижения. Корпусные камеры, используемые в этих устройствах, снабжены вращающимися фильтрами, предназначенными для удержания частиц крупнее желаемого минимума, в то время как вращение частей фильтра предотвращает засорение фильтра (нежелательными) мелкозернистыми частицами, неизбежно образующимися во время процесса изготовления. Применение псевдоожиженных слоев для разделения частиц является преимущественно полезным для разделения частиц с соотношением геометрических размеров, близким к 1, так как частицы имеют тенденцию присоединяться к псевдоожиженному потоку таким образом, чтобы минимизировать трение, то есть более длинные частицы, как правило, не могут быть эффективно отделены от более коротких частиц с соизмеримой шириной.

В US 2004/0033266 раскрыты способы получения фармацевтических частиц, так называемых мономодальных распределений по размеру. Это достигается обработкой ультразвуком крупных агломерированных частиц, расположенных на сите с размером отверстия ячейки, определяющим предназначенный размер частицы. Обработка ультразвуком разрушает агломераты на более мелкие частицы, которые затем проходят через отверстия и собираются на другом сите с более мелкими отверстиями. Эти способы оптимально подходят для кристаллических агломератов, которые удерживаются вместе электростатическими взаимодействиями. Такие способы гораздо меньше подходят для более сложных типов частиц или гранулятов, или частиц или гранулятов с соотношением геометрических размеров, значительно отличающимся от 1.

В US 2005/0269433 раскрыты комплексные способы производства гранул из сухих порошков. Грануляты, произведенные на начальной стадии способа, размалывают и сортируют в промежуточном, полусухом состоянии, что является выгодным, когда этот промежуточный продукт разделяют по размерам с помощью решета или сита. Однако разделение по размеру через сита имеет проблему, подобную проблеме псевдоожиженных слоев: частицы могут проходить через отверстия, если их наименьшие размеры меньше размеров отверстий, и все частицы, кроме очень длинных, будут в конечном итоге проходить через сито. Таким образом, способы просеивания не обеспечивают отделение частиц с соотношением геометрических размеров от среднего до высокого от частиц с низким соотношением геометрических размеров.

Некоторые предшествующие способы получения содержащих лекарственное средство гранул, такие как способы, описанные в заявке WO 2003/032952, основываются на экструзии влажной массы, содержащей лекарственное средство и подходящее связующее вещество, через сито с желаемым размером отверстий с последующей сушкой и размолом с получением гранулята. Затем обычно выполняют разделение согласно размеру, используя сита. Сита располагают с возможностью механической вибрации для увеличения вероятности того, что длинные гранулы будут проходить сито при движении через сито в направлении их длины. Отмечается, что в способе этого типа просеянные грануляты в результате имеют, как правило, относительно широкое распределение гранул по длине. Такой феномен обусловлен отмеченными выше характеристиками способов просеивания. Тем не менее, эти распределения, как правило, рассматриваются специалистами в данной области техники в качестве приемлемого ограничения. Так как сито не может отделять гранулы на основании их длины, отсюда следует, что эффективными являются распределения по ширине. В течение долгого периода время это не было признано в данной области.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтический препарат, содержащий гранулы, каждая из которых содержит активный фармацевтический ингредиент и каждая из которых имеет заранее определенную ось и один и тот же заранее определенный профиль поперечного сечения, где по меньшей мере 80% по количеству таких гранул, предпочтительно 85%, наиболее предпочтительно 90% имеет соотношение геометрических размеров менее 2,2, предпочтительно менее 2,1, наиболее предпочтительно менее 2. Следует понимать, что каждое из этих процентных содержаний включает процентные содержания в пределах плюс/минус 10%. Поэтому термин «по меньшей мере 80%» считают включающим 70%. Возможно, что каждая из таких гранул содержит один и тот же активный фармацевтический ингредиент.

Далее, возможно также, что такие гранулы образуют по меньшей мере 10% по количеству, 30% по количеству, 50% по количеству, 70% по количеству, 90% по количеству или даже 100% по количеству фармацевтически активных гранул разовой дозы фармацевтического препарата.

Вышеуказанные гранулы считаются несферонизированными.

Считается, что сферонизированные гранулы имеют сфероподобную форму и характеризуются отсутствием острых углов или кромок. Чаще всего сферонизированная гранула вращается случайным образом, поскольку у нее не существует та единственная ось, только вокруг которой гранулы могут вращаться. Несферонизированные гранулы характеризуются наличием острых углов или кромок в такой степени, что вращение вокруг более чем одной оси является невозможным.

Предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где по меньшей мере 80% по количеству таких гранул, предпочтительно 90%, наиболее предпочтительно 95% имеют соотношение геометрических размеров более 0,7, предпочтительно более 0,9, наиболее предпочтительно более 1,0. Также предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где такие гранулы имеют медианное соотношение геометрических размеров выше 1,0, предпочтительно выше 1,1, наиболее предпочтительно выше 1,2, и ниже 1,7, предпочтительно ниже 1,6, наиболее предпочтительно ниже 1,5. Предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где такие гранулы имеют диапазон соотношения геометрических размеров менее 0,9, предпочтительно менее 0,8, более предпочтительно менее 0,7, еще более предпочтительно менее 0,6, наиболее предпочтительно менее 0,5.

Предпочтительно, чтобы по меньшей мере одно из числовых описаний, предложенных выше, относилось ко всем гранулам препарата или, где применимо, по меньшей мере к тем, которые имеют соотношение геометрических размеров более 1.

В каждом случае такие воплощения способны проявлять более регулируемый и воспроизводимый профиль растворения, то есть значительное большинство гранул растворяется в течение установленного временного окна после погружения в растворитель, и меньшая часть гранул растворяется за пределами данного окна. Такие воплощения могут высвобождать большую часть их активного ингредиента после четко определенного интервала и, таким образом, особенно подходят для приложений, где требуется четко определенное высвобождение после погружения в растворитель, такое как в пероральных дозированных фармацевтических средствах.

Кроме того, фармакологи предпочитают иметь дело с четко определенным и предпочтительно узким распределением соотношения геометрических размеров с тем, чтобы легче было моделировать последующую обработку, транспортировку и тому подобное, и чтобы присутствовало меньше флуктуации, которые могли бы иначе быть вызваны некоторыми из особо крупных (или мелких) гранул в хвостах распределения.

Предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где наименьший размер поперечного сечения составляет от 0,25 мм до 2,5 мм, предпочтительно от 0,5 мм до 2 мм, наиболее предпочтительно от 0,6 мм до 1,8 мм. В самом подходящем воплощении наименьший размер поперечного сечения фиксируется как 0,95 мм.

Такие воплощения являются особенно подходящими для получения удобных дозированных форм, включая пероральные дозированные формы, такие как таблетки, саше и заполненные капсулы.

Возможные лекарственные формы, которые предусмотрены данной заявкой, представляют собой, в дополнение к упомянутым выше гранулам, таблетки, капсулы, саше или пилюли. Гранулы можно использовать как таковые в качестве предпочтительной лекарственной формы, ими можно заполнять капсулы или саше, либо можно их дополнительно прессовать в таблетки или пилюли.

Кроме того, лекарственные формы, которые также охватываются данной заявкой, представляют собой напитки или сиропы, эликсиры, настойки, суспензии, растворы, гидрогели, пленки, пастилки, жевательные резинки, перорально распадающиеся таблетки, жидкости для полоскания рта, зубную пасту, бальзамы для губ, медицинские шампуни, суспензии наносфер и таблетки, содержащие микросферы, а также аэрозоли, ингаляторы, небулайзеры, дымящиеся порошковые формы или порошковые формы со свободной основой и лекарственные формы для местного применения, подобные кремам, гелям, линиментам или бальзамам, лосьонам, мазям, ушным каплям, глазным каплям и кожным пластырям.

Кроме того, охватываются суппозитории, которые можно применять, например, ректально или вагинально. Все эти лекарственные формы хорошо известны специалисту в данной области техники.

Предпочтительные лекарственные формы согласно настоящему изобретению представляют собой гранулы, гранулы с оболочкой, таблетки, пеллеты, суппозитории и эмульсии. Еще более предпочтительными являются гранулы и таблетки.

Наиболее предпочтительные воплощения настоящего изобретения представлены гранулами, либо как таковыми, либо заполняющими, например, саше или капсулу, или гранулами, перерабатываемыми затем в таблетку или пилюлю. Все гранулы по настоящему изобретению могут быть в дальнейшем обработаны (например растворены) непосредственно перед введением с получением любой из вышеупомянутых лекарственных форм.

Далее в данном описании обращается внимание на описание "гранул". Однако всякий раз, когда делают ссылку на "гранулы", данный термин будет охватывать также все возможные лекарственные формы, которые известны специалисту в данной области техники, и в частности также и те, которые были упомянуты выше.

Предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где гранулы содержат один или более активных фармацевтических ингредиентов и, возможно, один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как наполнители, связующие вещества и так далее.

Гранулы по настоящему изобретения могут содержать любой возможный активный ингредиент, который должен быть приготовлен в виде фармацевтической композиции. Так как настоящее изобретение касается, в частности, обеспечения улучшенных свойств получающихся гранул независимо от используемого действующего фармацевтического ингредиента, изобретение не зависит от выбора действующего активного ингредиента.

В качестве примера, возможные активные ингредиенты в этом контексте могут быть выбраны из противовоспалительных соединений, противораковых соединений, противодиабетических соединений, сердечнососудистых соединений, таких как соединения для лечения высокого кровяного давления, антибиотиков, соединений для лечения бесплодия и соединений для лечения нейродегенеративных расстройств.

В особенно предпочтительном воплощении активный ингредиент представляет собой ингредиент, который должен доставляться при помощи регулируемого, например отсроченного высвобождения. То есть гранулы по настоящему изобретению, содержащие такой активный ингредиент, могут быть обеспечены покрытием, или по меньшей мере некоторое количество таких гранул может быть обеспечено покрытием. Таким образом, в предпочтительном воплощении настоящее изобретение направлено на гранулы с покрытием и, в частности, на гранулы, содержащие активные ингредиенты, которые должны высвобождаться регулируемым образом, в соответствии с чем эти гранулы имеют покрытие.

Более предпочтительно это покрытие представляет собой фармакологически приемлемое покрытие, и особенно предпочтительно, чтобы это покрытие представляло собой энтеросолюбильное покрытие, покрытие пролонгированного высвобождения или покрытие отсроченного высвобождения; все такие покрытия хорошо известны специалисту в данной области техники.

В качестве примеров, но никоем образом не ограничивая настоящее изобретение, активные ингредиенты, которые могут быть предложены в таких гранулах для регулируемого высвобождения, содержащих покрытие, можно выбирать из натеглинида (Starlix®), метопролола (Seloken ZOK®) и эзомепразола (Nexium®).

Еще более предпочтительно настоящее изобретение охватывает ингредиенты, которые представляет собой противовоспалительные фармацевтические ингредиенты. Особенно предпочтительные представляют собой аминосалициловую кислоту или ее фармакологические приемлемые соли или эфиры, охватываемые таким образом объемом данной формулы изобретения. Кроме того, еще предлагаются предпочтительные воплощения изобретения, где аминосалициловая кислота представляет собой 5'-аминосалициловую кислоту (5-ASA). Этот фармацевтический продукт часто называют PENTASA, таблетка которого (500) может, например, содержать 500 мг 5-ASA. Немедицинские ингредиенты представляют собой микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, стеарат магния, повидон и тальк.

В таком контексте всякий раз, когда ниже делается ссылка на "фармацевтический ингредиент" или "активный ингредиент", следует отметить, что оба термина можно использовать взаимозаменяемо; оба всегда охватывают возможность использования их фармакологически приемлемой соли или эфира.

Такие воплощения являются выгодными в улучшении целостности дозированной формы при изготовлении, хранении и применении.

Предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где фармацевтические препарат является подходящим для лечения воспалительного заболевания кишечника. Кроме того предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где фармацевтический препарат является подходящим для лечения язвенного колита, болезни Крона, диспепсии, высокого кровяного давления, диабета I или II типа, нейродегенеративных расстройств, воспалительных расстройств, сердечнососудистых расстройств или рака. Как упомянуто выше, любой активный ингредиент может быть приготовлен в виде фармацевтического препарата по настоящему изобретению; таким образом, активный ингредиент не ограничивает его объем, который определяется только объемом формулы изобретения.

Такие воплощения обладают особенной полезностью и проявляют улучшенные свойства при сравнении с другими обычно имеющимися в продаже средствами для лечения таких состояний.

Предлагаются предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где гранулы прессуют в таблетку. Предлагаются другие предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где гранулы помещают внутрь саше. Кроме того предлагаются другие предпочтительные воплощения первого аспекта изобретения, где гранулы помещают внутрь капсулы.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предлагается способ производства фармацевтического препарата, включающий стадии:

производства гранул, имеющих заранее определенный профиль поперечного сечения и заранее определенную ось; сортировки гранул по меньшей мере в одну фракцию согласно их соотношению геометрических размеров; и отбора для дальнейшей обработки гранул в заданной фракции или заданных фракциях. Стадию сортировки гранул осуществляют пропусканием гранул через сепаратор по длине.

Такие воплощения способны производить гранулы, которые являются несферонизированными и которые обладают более регулируемым и воспроизводимым профилем растворения и поэтому особенно подходят для приложений, где требуется четко определенное высвобождение после погружения в растворитель, такое как в пероральных дозированных фармацевтических средствах.

Гранулы могут составлять по меньшей мере 10% по количеству, 30% по количеству, 50% по количеству, 70% по количеству, 90% по количеству или даже 100% по количеству фармацевтически активных гранул разовой дозы фармацевтического препарата.

В предпочтительных воплощениях второго аспекта изобретения сепаратор по длине содержит поверхность, имеющую образованные в ней полости, где эта поверхность организована таким образом, что она проходит по заранее заданной кривой так, что гранула на этой поверхности при наличии заранее определенного соотношения между размерами данной полости и длиной гранулы выпадает и отсортировывается в заданную фракцию.

Такие воплощения особенно эффективны для быстрого и эффективного достижения требующихся распределений гранул в лабораторных и производственных масштабах. Такие воплощения способны также обеспечивать не периодический, а непрерывный процесс и могут обеспечивать улучшение выхода и сокращение времени осуществления способа.

Предлагаются предпочтительные воплощения второго аспекта изобретения, где гранулы получают посредством: пропускания гомогенизированной влажной массы через экструдирующее сито, имеющее сформированные в нем отверстия с заранее определенными размерами; и измельчения экструдированной массы с образованием гранул.

Такие воплощения удобны для организации в промышленных масштабах и дают возможность определять четко определенное соотношение геометрических размеров.

Предлагаются предпочтительные воплощения второго аспекта изобретения, где поверхность представляет собой цилиндр, заранее заданная кривая представляет собой окружность с центром на оси цилиндра, а резервуар для сбора гранул, подлежащих сортировке в заданную фракцию, расположен вне оси цилиндра.

Такие воплощения возможно применять к большим количествам гранул без необходимости больших площадей для размещения оборудования.

В предпочтительных воплощениях второго аспекта изобретения цилиндр настраивают так, чтобы он вращался со скоростью менее 1 оборота в секунду. Предлагаются предпочтительные воплощения настоящего изобретения, имеющие внутренний диаметр от 10 см до 200 см. Предлагаются особенно предпочтительные воплощения, где цилиндр настраивают так, чтобы он вращался со скоростями периферической поверхности менее 1 м/с.

Такие воплощения способны обеспечивать особенно улучшенное распределение соотношения геометрических размеров гранул, и могут также сокращать время, в течение которого достигается предпочтительное распределение соотношения геометрических размеров для конкретного количества гранул.

В предпочтительных воплощениях второго аспекта изобретения каждая полость на поверхности пригодна для приема одной гранулы заранее определенных размеров.

Такие воплощения способны особенно эффективно извлекать четко определенные фракции гранул.

Предлагаются предпочтительные воплощения второго аспекта изобретения, где гранулы, не отобранные для дальнейшей обработки, затем снова измельчают и потом снова сортируют согласно их соотношению геометрических размеров. Предлагаются особенно предпочтительные воплощения второго аспекта изобретения, где гранулы, не отобранные для дальнейшей обработки, снова сортируют таким же образом, что и сортировка гранул на более ранней стадии сортировки.

Такие воплощения дают возможность снижения отходов и улучшения приемлемого выхода, и в особенно предпочтительных воплощениях допускают такое улучшение выхода без значительного увеличения площадей для размещения аппарата.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предлагается применение сепаратора по длине в способе производства фармацевтического препарата, где применение происходит во время отбора гранул, каждая из которых имеет заранее определенную ось и один и тот же заранее определенный профиль поперечного сечения, и из которых по меньшей мере некоторое количество содержит активный фармацевтический ингредиент. Предпочтительно каждая из гранул содержит активный фармацевтический ингредиент, и еще более предпочтительно, чтобы активный фармацевтический ингредиент был одним и тем же для всех гранул. Гранулы представляют собой несферонизированные гранулы. В предпочтительном воплощении способ производства фармацевтического препарата включает нанесение покрытия на выбранные гранулы так, чтобы активный фармацевтический ингредиент высвобождался с заранее определенной скоростью. Предпочтительно сепаратор по длине содержит поверхность, имеющую ряд идентично предварительно сформированных в ней полостей. Каждая полость пригодна для приема одной гранулы. Поверхность организована таким образом, что она проходит по заранее заданной кривой так, что гранула, сначала находящаяся в полости, выпадает из этой полости в определенном положении на этой заранее заданной кривой. Такое положение зависит от длины соответствующей гранулы. Использование этого конкретного сепаратора по длине делает возможным эффективный и прямой путь отделения гранул, имеющих длину короче заранее определенной длины. Возможно установить заранее определенную длину так, чтобы отобранные гранулы вероятно больше не раздроблялись на более мелкие гранулы. Таким образом, величина общей площади поверхности гранул является стабильной в том смысле, что она не будет в значительной степени меняться во время дальнейшей обработки. На этом основании возможно наносить покрытие на крупную партию отобранных гранул, так что покрытие будет иметь заранее определенную толщину и скорость высвобождения активного фармацевтического ингредиента можно будет точно регулировать.

Отобранные гранулы могут составлять по меньшей мере 10% по количеству, 30% по количеству, 50% по количеству, 70% по количеству, 90% по количеству или даже 100% по количеству фармацевтически активных гранул разовой дозы фармацевтического препарата.

Краткое описание графических материалов

Чтобы лучше понять заявленное изобретение и показать, как оно может быть осуществлено, будут делаться ссылки, только в качестве примера, на прилагаемые графические материалы, содержание которых описано в следующих далее абзацах.

На Фиг.1 показаны схематические изображения примера сепаратора по длине, демонстрирующие:

а) принцип работы (в поперечном сечении);

б) увеличенный сегмент сепаратора, показанного на (а); и

в) пример, показывающий коллектор, здесь в форме лотка, включающий верхнюю стационарную часть, принимающую отобранные гранулы, и слегка наклоненную нижнюю вибрирующую часть, транспортирующую отобранные гранулы к выходу.

На Фиг.2 представлены распределения гранул по длине подсчетом двух партий гранул 5-ASA без покрытия согласно протоколу измерения, приведенному ниже (левая ось: относительное распределение; правая ось: кумулятивное распределение).

Фиг.3 иллюстрирует распределения гранул по длине для гранул 5-ASA, отделенных в сепараторе с цилиндрами с полостями:

а) диаметр 1500 мкм (PTD-X05-255=фракция в цилиндре; PTD-X05-254=фракция в лотке);

б) диаметр 1750 мкм (PTD-X05-257=фракция в цилиндре; PTD-X05-256=фракция в лотке); и

в) диаметр 2000 мкм (PTD-X05-259=фракция в цилиндре; PTD-X05-258=фракция в лотке), соответственно (левая ось: относительно распределения; правая ось: кумулятивное распределение).

На Фиг.4 показаны фотографии гранул, сортированных с помощью сепаратора с цилиндром с полостями, где (а) представляет собой фракцию лотка, а (б) - фракцию вращающегося цилиндра.

На Фиг.5 показаны распределения гранул по длине для:

а) текущего производства; и

б) гранул, полученных с помощью сепаратора с цилиндром с полостями, используя цилиндр с размером полостей 2000 мкм, которые имеют каплеобразную форму (левая ось: относительное распределение; правая ось: кумулятивное распределение).

На Фиг.5А сплошные линии представляют распределения гранул по длине до устройства для нанесения покрытия; пунктирные линии представляют распределения гранул по длине после нанесения покрытия.

На Фиг.5Б пунктирные линии представляют распределения гранул по длине до устройства для нанесения покрытия; сплошные линии представляют распределения гранул по длине после нанесения покрытия. Пунктирная вертикальная линия указывает иллюстративный желаемый максимальный размер гранул, 2000 мкм.

Фиг.6А представляет собой график распределения вероятностей, где сравнивается распределение данных растворения в момент 90 минут сравнительного образца гранул с покрытием ("PENTASA таблеточные гранулы") и образца отсортированных гранул с покрытием, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением ("PENTASA 95% саше").

На Фиг.6Б показано представление статистической значимости способом "критерия Фишера" для распределения данных, показанных на Фиг.6а.

На Фиг.7 показано распределение соотношения геометрических размеров образца фракционированных и нефракционированных гранул композиций PENTASA вместе со сравнительными данными для гранул из Примера 5.

Подробное описание изобретения

Не желая быть связанными любой конкретной теорией или объяснением преимуществ настоящего изобретения, в процессе создания настоящего изобретения было отмечено, что гранулы, содержащие активный фармацевтический ингредиент, имеют тенденцию разламываться во время процесса покрытия оболочкой, особенно когда гранулы имеют относительно большое соотношение геометрических размеров. Можно легко вообразить, что длинная, имеющая форму стержня гранула, которая обладает высоким соотношением геометрических размеров, будет иметь тенденцию разламываться поперек длинного направления во время дальнейшей обработки. Такое поведение является свойством геометрии и особенно соотношения геометрических размеров, при условии что основные размеры гранулы гораздо крупнее микроструктуры гранулы. С другой стороны, короткие гранулы (соотношение геометрических размеров менее 1) имеют тенденцию к истиранию на кромках и торцах во время обработки до чуть более сферической конфигурации. Однако не считают, что такое истирание, также называемое изнашиванием от трения, является формой сферонизации, так как гранулы не достигают стадии, на которой становятся доступными больше направлений для вращения, или на которой доминирующая заранее определенная ось и/или поперечное сечение не являются различимыми. Гранулы по-прежнему имеют кромкоподобные структуры.

Несмотря на то что некоторые авторы определяют соотношение геометрических размеров как отношение самого длинного к самому короткому размеру, или самого короткого к самому длинному размеру, при рассмотрении экструдированной гранулы, имеющей заранее определенную ось (например ось экструзии) и определенное поперечное сечение (например поперечное сечение экструзии), наиболее полезно определять соотношение геометрических размеров в терминах отношения длины гранулы вдоль ее заранее определенной оси, то есть оси экструзии, и наименьшего размера поперечного сечения (диаметра в случае частиц, имеющей круглое поперечное сечение). В данной заявке авторы изобретения используют это определение, так как оно представляет собой соотношение между этими размерами, то есть, как считается, имеет наибольшее влияние на характеристики ломкости. Настоящее изобретение, однако, имеет применение помимо экструдированных гранул, к любым аналогичным образом сформированным гранулам.

Обычно, экструдированные гранулы и аналогичным образом сформированные гранулы имеют различаемую ось, например ось вращательной или зеркальной симметрии, вдоль которой поперечное сечение, перпендикулярное к этой оси, является по существу одинаковым, за исключением разбитых углов или незначительных изменений в процессе изготовления, или даже незначительного заострения гранулы на одном или или обоих концах. Она является обычно осью экструзии в экструдированных гранулах. В любых подобных насыпных гранулах, ее также можно определить как ось, перпендикулярный к которой доминирующий профиль поперечного сечения является по существу одинаковым с таковым для других гранул. Таким образом, несмотря на то, что гранулы могут индивидуально варьировать по длине вдоль такой оси, все они будут иметь по существу одинаковые перпендикулярные к ней поперечные сечения.

Термин "аналогичным образом сформированные гранулы" охватывает гранулы, которые имеет характеристики экструдированных гранул в терминах заранее определенной оси и идентичного заранее определенного профиля поперечного сечения, даже если эти гранулы получают способом, который отличается от экструзии. Методика формования может, например, фиксировать заранее определенную ось и заранее определенный профиль поперечного сечения на длинной грануле, которая после ее изготовления может фрагментироваться на более короткие гранулы таким же образом, как это делают экструдированные гранулы.

Термин "заранее определенная ось" можно рассматривать как относящийся к оси, фиксированной на грануле, подлежащей формированию, даже еще до образования гранулы. Ось является заранее определенной в том смысле, что она определяется аппаратом, используемым для формирования очень длинного материала, подобного волокну, перед его разделением на гранулы. Заранее определенная ось может, таким образом, быть определена как ось, фиксированная на грануле, подлежащей формированию, до ее образования в процессе гранулирования. Форма также фиксирует ось на грануле до фактического образования гранулы.

Аналогичную точку зрения можно применить к термину "заранее определенный профиль поперечного сечения". Его фиксируют на грануле до ее образования в процессе гранулирования аппаратом, используемым для формирования очень длинного, подобного волокну материала, что происходит при фрагментации этого материала на гранулы.

Ясно, что гранулы, подвергнутые процессу сферонизации, больше не представляют собой гранулы, имеющие заранее определенный профиль поперечного сечения.

Особенно полезно в рассмотрении общей идеи данной заявки считать гранулы, имеющие заранее определенную ось и одинаковый заранее определенный профиль поперечного сечения, гранулами, имеющими заранее определенную ось и перпендикулярный к этой оси одинаковый заранее определенный профиль поперечного сечения по меньшей мере в трех аксиально разделенных положениях вдоль этой оси. Принимая такое определение, можно успешно достигать преимуществ изобретения, гарантируя в то же время, что гранулы с незначительными деформациями и неровностями входят в объем настоящего изобретения, а гранулы, которые являются по существу сферическими или имеющими неправильную форму, исключены из определения.

Если соотношение геометрических размеров, как определено выше, является большим, гранулы имеют геометрию стержневого, призматического или цилиндрического типа, и считается, что приложенные силы стремятся сломать гранулу в некоторой точке вдоль этой оси, уменьшая ее длину, но по существу не оказывая воздействие на ее поперечное сечение. С другой стороны, если соотношение геометрических размеров, как определено выше, является небольшим, считается, что приложенные силы стремятся истереть или разрушить гранулу, изменяя ее поперечное сечение. Если соотношение геометрических размеров, как определено выше, является близким или меньше единицы, считается, что вероятность того, что приложенные силы сломают гранулу вдоль этой оси, становится низкой или минимальной, и истирание и раздробление могут стать доминирующим типом разрушения.

Таким образом, определение соотношения геометрических размеров, как приведено выше, считают как очень полезным для описания настоящего изобретения и понимания его характера, так и полностью согласующимся с соотношениями геометрических размеров менее 1, которые не определены в других менее полезных определениях соотношения геометрических размеров. Однако когда длина больше самого большого размера поперечного сечения, это определение соотношения геометрических размеров становится идентичным альтернативному определению в виде наибольшего размера разделенного на наименьший размер.

С одной стороны, фрагментация гранул во время нанесения покрытия увеличивает общую поверхность, подлежащую нанесения покрытия. Следовательно, если используют конкретное количество покрывающей жидкости, вычисленное для достижения конкретной толщины оболочки, получающаяся толщина оболочки уменьшается. С другой стороны, если фрагментация гранул происходит в конце процесса нанесения покрытия, то вновь образованные поверхности гранул имеют тенденцию к получению только небольшого количества покрытия или к отсутствию покрытия, и поэтому общие свойства растворения гранул будут отклоняться от тех, для которых вычисляли количество покрывающей жидкости. Кроме того, профиль растворения, вероятно, становится более быстрым и менее четко определенным в том смысле, что некоторые гранулы будут хорошо растворяться раньше других, поскольку эти гранулы, получившие меньшее количество покрытия на только что образованную поверхность, будут растворяться быстрее. Такие гранулы в пероральных лекарственных формах могут высвобождать их активный ингредиент нежелательно рано, например, в желудке, а не в кишечнике. В результате был сделан вывод, что предпочтительно исключать гранулы, превышающие конкретную длину, из процесса нанесения покрытия с целью обеспечения нанесения более равномерного покрытия на гранулы.

Следовательно, в данной области техники существует потребность в гранулах, имеющих четко определенные распределения по длине, и особенно в гранулах, чьи распределения по длине сильно превосходят гранулы, имеющие соотношение геометрических размеров такое, что они фрагментируются во время дальнейшей обработки, включая нанесение покрытия. Также имеется соответствующая потребность в способах и оборудовании для отделения гранул для фармацевтических композиций согласно их длине, так чтобы можно было получать четко определенное распределение гранул по длине и, следовательно, четко определенный профиль растворения и высвобождения для активных ингредиентов.

Воплощения настоящего изобретения являются полезными в фармацевтической области для производства гранул, содержащих желаемый активный фармацевтический ингредиент или даже комбинацию нескольких активных ингредиентов.

Гранулы, используемые в качестве исходного вещества по настоящему изобретению, соответственно имеют общий профиль поперечного сечения. Трехмерная форма может представлять собой цилиндрическую, эллипсоидальную или любую другую желаемую форму, например треугольную, прямоугольную или другую многоугольную призму. В предпочтительных воплощениях изобретения форма является цилиндрической, то есть диаметр каждой гранулы по ее длине по существу идентичен диаметру любой из других гранул. Таким образом, изменяется только размер длины. Однако настоящее изобретение также применимо к смесям, имеющим разнообразные геометрии профилей в гранулах, например смесь круглых и шестиугольных призматических гранул.

Гранулы соответствующим образом производят посредством экструзии. Экструдер включает сито, которое имеет многочисленные отверстия с диаметром от 0,6 до 1,8 мм, предпочтительно 0,9 мм. Толщина сита составляет от 0,9 до 2,0 мм; предпочтительно толщина сита составляет 1,5 мм. Отверстиям придают геометрию, которая обеспечивает экструдированным гранулам желаемый профиль поперечного сечения, например, круглые отверстия для производства цилиндрических гранул или треугольные отверстия для треугольных призматических гранул. Каждое отверстие может иметь одно и то же поперечное сечение внутри сита или может сужаться в любом направлении по сравнению с любыми другими отверстиями. Предпочтительно отверстия являются коническими, где каждое отверстие имеет поперечное сечение на входной стороне сита, которое больше поперечного сечения на выходной стороне сита, предпочтительный диаметр на выходе составляет 0,9 мм, а предпочтительные входной диаметр составляет 0,95 мм.

После экструзии гранулы можно сушить в подходящем устройстве. Предпочтительно устройство для сушки представляет собой псевдоожиженный слой. Однако можно также использовать другие возможности, известные специалисту, такие как высушивание в сушильном шкафу, с помощью облучения, например инфракрасными, ультрафиолетовыми или микроволнами, и сушку сублимацией.

Если используют псевдоожиженный слой, то его можно сконструировать таким образом, чтобы время пребывания в этом псевдоожиженном слое составляло приблизительно 2 часа. Однако предусматривают также более короткие или более длинные промежутки времени, в зависимости от размеров и состава гранул. В некоторых случаях псевдоожиженный слой разделяют на две части. В первой части гранулы сушат на поверхности, чтобы избежать их склеивания вместе. В этой части происходит случайное смешивание гранул. Во второй части псевдоожиженного слоя происходит конечная сушка и гранулы направляют через псевдоожиженный слой с помощью подходящей системы отверстий в нижней пластине установки псевдоожиженного слоя.

Когда гранулы высушены, их выгружают из псевдоожиженного слоя, и они могут быть перемещены в мельницу для уменьшения длины гранул. Процесс размола предпочтительно проводят с помощью конической мельницы, однако можно использовать другие типы размола, такие как шаровые мельницы, струйные мельницы, смесители или ручное измельчение. В результате размола может образовываться небольшое количество мелкозернистых частиц, которые можно удалять просеиванием до того, как гранулы будут готовы для обработки в соответствии с настоящим изобретением. Однако настоящее изобретение также осуществимо без размола.

Влажную массу, применяемую в производстве гранул, используемых в настоящем изобретении, можно получать любым подходящим способом в зависимости, среди других факторов, от конкретного активного фармацевтического ингредиента и фармацевтической композиции. Точный состав влажной массы будет определять параметры экструзии и возможную стадию сушки; выбор подходящих параметров находится в компетенции специалиста в данной области техники.

Возможно также влажную массу, которая экструдирована в волокноподобный материал, разрубать на более короткие фрагменты таких волокон для воздействия или даже фиксирования длины большей части гранул, производимых таким способом. Это может приводить к более равномерному распределению по длине с четко определенным узким пиком. Выбор гранул, имеющих требуемое распределение по длине, можно затем применять как форму контроля качества.

Таким образом, чтобы получить гранулы, составляющие воплощение заявленного изобретения, в любом случае предпочтительно применяют способ выбора гранул, имеющих требуемое распределение по длине.

В одном воплощении такого способа для сортировки гранул используется сепаратор по длине, который имеет поверхность, снабженную рядом заранее сформированных полостей, каждая из которых является подходящей для приема одной из гранул. Такую поверхность можно называть поверхностью с полостями. Поверхность организована таким образом, что она проходит по заранее заданной кривой так, что гранула, находящаяся в каждой полости, в определенном положении выпадения на кривой. Каждое положение выпадения определяется самым длинным размером гранулы, находящейся в соответствующей полости.

Сепаратор по длине также включает коллектор для сбора гранул по из меньшей мере одного заранее определенного положения выпадения. Воплощение такого сепаратора по длине включает способный вращаться цилиндр, имеющий по существу горизонтально ориентированную ось, снабженный на внутренней поверхности рядом полостей, например совокупностью полостей.

Термин "по существу горизонтально" также включает воплощения, в которых вращающийся цилиндр является слегка наклонным, например, цилиндр может быть наклонен на 1-15 градуса, предпочтительно на 2-6 градусов, относительно горизонтального положения. Наклон обычно направлен в сторону выхода так, чтобы частицам, обработанным в сепараторе по длине, в движении от входа к выходу помогала сила тяжести. В других конфигурациях возможно обратное расположение с выходом выше входного конца, чтобы максимально увеличить время пребывания в сепараторе.

Хотя это воплощение сепаратора по длине является очень практичным, возможны другие воплощения. Возможно, например, чтобы поверхность, снабженная заранее сформованными полостями, являлась частью ленты транспортера, и/или чтобы полости находились на внешней поверхности цилиндра. Принципы работы других эквивалентных конструкций, и принципы их эффективной компоновки будут ясны специалисту из данного описания.

На Фиг.1А представлен схематический чертеж типичного сепаратора по длине 13. Сепаратор по длине 13 содержит цилиндр или кожух 1, снабженный внутри полостями 2, предпочтительно по всей его окружности. Стрелка показывает направление вращения. Внутри цилиндр 1 оснащен лотком 3 в качестве по меньшей мере части коллектора. Когда цилиндр вращают, гранулы ниже конкретной отсекаемой величины падают в лоток. На Фиг.1Б показана часть аппарата, показанного на Фиг.1А. Гранула 4 имеет длину ниже конкретной отсекаемой величины и поэтому принимается лотком 3, в то время как длина гранулы 5 является выше отсекаемой величины и, следовательно, она остается в цилиндре с полостями.

Полости на внутренней поверхности цилиндра представлены в виде массива. Полости могут быть представлены в определенном порядке или случайным образом, и обычно полости распределены по существу равномерно. Целесообразно, когда полостями снабжена по существу вся окружность цилиндра. Для эффективного разделения полости располагаются вдоль по существу всей длины цилиндра, например по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 70% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 85% длины.

Форма полостей может представлять собой любую геометрическую форму, такую как цилиндрическая, каплеобразная форма, полусферическая, в форме бокса, многогранная и так далее. В конкретном воплощении полости являются цилиндрическими, так что центральные оси полостей цилиндра направлены к вращательной оси вращающегося цилиндра. В предпочтительных воплощениях могут быть предложены асимметричные или "каплеобразные" полости. В такой "каплеобразной" части полости ее передняя часть по отношению к направлению движения полости является относительно неглубокой. Хвостовая часть полости является относительно глубокой, более глубокая часть полости находится в хвостовой части полости.

В некоторых конфигурациях разные цилиндрические части цилиндра, являющиеся относительно сдвинутыми аксиально в длину, могут иметь по-разному сконструированные и/или имеющие разные размеры полости для того, чтобы извлекать фракции различной длины; также предусматривают комбинации разных полостей в любой конкретной аксиальной части, в зависимости от критерия отбора. Полости могут быть получены различными способами, обеспечивающими желаемую геометрическую форму. Так, полости могут быть получены тиснением, фрезерованием, сверлением, и так далее, поверхности. Полости могут представлять собой вырезы, в этом случае поверхность можно называть насеченной поверхностью.

Поверхность, которая снабжена рядом заранее сформированных полостей, представляет собой предпочтительно нержавеющую сталь. Она обладает тем преимуществом, что поверхность может быть очищена и подготовлена согласно стандарту, требующемуся для использования поверхности в фармацевтической отрасли. Кроме того, в цилиндре из нержавеющей стали полости могут быть сформированы местной деформацией поверхности; возможно формирование полостей тиснением (или глубокой вытяжкой). Такие полости проявляют особенное преимущество, когда гранулы активных фармацевтических ингредиентов обрабатывают с помощью сепаратора по длине, имеющего такую поверхность, так как полости имеют гладкую поверхность без кромок (в отличие от полостей, образованных, например, сверлением), и гранулы редко застревают в полостях и, следовательно, менее предрасположены к поломкам.

Геометрическая форма полостей зависит от желаемого профиля разделения и тем самым получаемого распределения гранул по длине. В одной конфигурации, где поверхность, оснащенная рядом предварительно сформированных полостей, является частью цилиндра, полости имеют параллельный поверхности самый длинный размер в диапазоне от 0,5 до 3 мм. В случае цилиндрической полости этот самый длинный размер соответствует диаметру. В предпочтительной конфигурации диаметр составляет от 1 до 3 мм, более предпочтительно от 1,5 до 2,5 мм. Диаметр представляет собой важный параметр в определении так называемой отсекаемой величины, то есть величины, выше которой частицы исключают. В одной конфигурации полость сужена вдоль направления, в котором поверхность проходит по заранее заданной кривой. Последняя конфигурация является особенно подходящей для предохранения гранул от блокирования в полости. Другие изменяемые величины, которые можно регулировать для оптимизации эффективности полостей, включают глубину или полость и крутизну отгиба кромок полости.

Сепаратор по длине преимущественно работает в условиях, где центробежные силы, влияющие на твердые частицы, являются незначительными по сравнению с силой тяжести. Центробежное ускорение можно вычислять как ω2r, где ω обозначает скорость вращения (в с-1) и r - радиус заранее определенной траектории или, в преимущественном воплощении, длина сепаратора (в м). Ускорение можно сравнивать непосредственно с гравитационным ускорением д, которое имеет величину 9,81 м/с2. Таким образом, для сепаратора по длине с диаметром 400 мм, вращающегося со скоростью приблизительно 30 об/мин, центробежное ускорение, воздействующее на гранулы в цилиндре, будет составлять около 0,05 м/с2, что значительно меньше ускорения вследствие силы тяжести.

В конфигурациях, в которых поверхность сепаратора по длине, снабженная полостями, является цилиндрической, диаметр цилиндра обычно равен от 10 см до 100 см. Диаметр может быть больше в конкретных воплощениях, например таких, в которых обрабатывают гранулы более низкой плотности. Как правило, однако, диаметр выбирают в диапазоне от 25 до 90 см, предпочтительнее от 40 до 70 см, для получения желаемой продуктивности в терминах количества гранул (кг), обработанных в час. Длину цилиндра можно выбирать в соответствии с желаемой емкостью. В общем, длина составляет от 10 см до 200 см, приемлемо от 100 до 200 см и предпочтительно 130 до 160 см. Обычное соотношение между длиной и диаметром составляет от 0,5:1 до 5:1; в предпочтительных в настоящее время конфигурациях от 1:1 до 3:1. В особенно предпочтительной в настоящее время конфигурации диаметр равен примерно 60 см, и длина сепаратора равна примерно 150 см.

Для конфигурации, где способную вращаться цилиндрическую поверхность оснащают полостями, скорость вращения обычно выбирают таким образом, чтобы получать достаточную производительность. Как правило, скорость вращения выбирают вместе с диаметром для получения центробежного ускорения ниже 1/2 g, предпочтительно ниже 1/10 g, более предпочтительные ниже 1/100 g. В конкретной конфигурации диаметр по существу горизонтально вращающегося цилиндра равен от 10 см до 200 см, а скорость вращения можно выбрать в диапазоне от 10 до 100 об/мин (оборотов в минуту), предпочтительно 20 до 50 об/мин и наиболее предпочтительно 25 до 40 об/мин.

Гранулы, выпадающие из полостей, когда по существу горизонтально ориентированный цилиндр вращается, можно извлекать любым подходящим способом. В одном воплощении сепаратор гранул содержит в качестве коллектора лоток, расположенный в цилиндре, где указанный лоток способен принимать гранулы, выпадающие в заранее определенном положении выпадения, то есть при конкретном подъеме полостей, в которых находились гранулы. Как правило, лоток тянется по всей длине сепаратора по длине. Установка лотка вне оси цилиндра может быть особенно подходящей для сбора конкретного распределения по длине; положение и размеры лотка без труда может регулировать специалист в данной области техники для достижения получаемого распределения.

После сбора отобранные гранулы могут быть далее перемещены на выход для дополнительной обработки. В одном воплощении изобретения гранулы, после того, как они были извлечены в лоток, перемещают по спускному желобу. Спускной желоб соединен с выходом. Спускной желоб может быть слегка наклоненным и/или вибрирующим, чтобы способствовать отобранным гранулам в их движении к выходу. Спускной желоб может быть частью лотка или может быть расположен отдельно. В некоторых воплощениях лоток включает верхнюю стационарную часть, принимающую отобранные гранулы, и слегка наклоненную нижнюю вибрирующую часть, перемещающую отобранные гранулы к выходу. Разделение верхней стационарной и нижней вибрирующей части предложено для удобного обслуживания аппарата. Другой способ транспортировки отобранных гранул может включать винтовой транспортер.

На Фиг.1В представлено изображение конкретного сепаратора по длине, который можно использовать в одном воплощении способа по настоящему изобретению. Сепаратор по длине содержит способный вращаться цилиндр 1, на внутренней поверхности оснащенный полостями. Цилиндр 1 вращается с постоянной скоростью электрическим двигателем (не показан). В цилиндре помещен лоток. Лоток состоит из верхнего стационарного лотка 6 для приема отобранных гранул и слегка наклоненного нижнего вибротранспортера 7. Отобранные гранулы (называемые фракцией по размеру) перемещаются в нижний вибротранспортер 7 лотка к выходу 8. Гранулы, выгруженные из выхода 8, принимаются транспортером 9. Частицы, принимаемые транспортером 9, перемещаются в контейнер для хранения (не показан). Остающиеся во вращающемся цилиндре гранулы (называемые надрешетным продуктом) выгружаются на транспортер 10 и перемещаются в контейнер для хранения.

Верхний стационарный лоток 6 лотка устанавливлен на способный вращаться вал 11 с помощью подшипников. Вибрацию нижнего вибротранспортера 7 в осевом направлении вызывают вращением диска, снабженного кнопками. Нижний лоток 6 лотка нежестко установлен на вале 11 посредством плоской пружины 12 для поддержки вибротранспортера.

Надрешетный продукт можно повторно использовать для дальнейшей обработки в сепараторе по длине. Стадия повторного цикла может включать стадию, на которой более длинные частицы измельчают размалыванием и возвращают для повторной обработки в соответствии со стадией (б). Гранулы для повторного цикла можно размалывать с помощью конической мельницей или подобным способом.

Гранулы, представляющие собой воплощения настоящего изобретения и получаемые с помощью воплощений способа по изобретению, как правило, имеют более узкое распределение гранул по длине, чем гранулы, получаемые простым просеиванием эквивалентного исходного гранулированного материала. Распределения гранул по размеру и их описательная статистика определяются в соответствии с "Определением распределения гранул по длине" как указано ниже в "Примере 2". Такой способ применим как к частицам с покрытием, так и к частицам без покрытия.

Во время любой стадии обработки от гранулирования до отбора гранул как результат процесса истирания, связанного с трением, могут производиться маленькие мелкозернистые частицы. Это, однако, не изменяет общую форму гранул и с очевидностью не представляет собой форму сферонизации.

Отобранные гранулы можно использовать для получения фармацевтической композиции. Согласно предпочтительным воплощениям настоящего изобретения после стадии отбора следует стадия нанесения на отобранные гранулы фармацевтически приемлемого материала покрытия.

В дополнение к активному фармацевтическому ингредиенту, гранулы могут содержать одно или более фармацевтически приемлемых связующих веществ или наполнителей или их смесь. Подходящие связующие вещества включают гуммиарабик, желатин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль (PEG), повидон, сахарозу, крахмал или смесь любых из них. Повидон (поливинил пирролидон, PVP) представляет собой предпочтительное связующее вещество. Связующие вещества можно использовать в суммарном количестве от 1 до 10, или от 2 до 8, или от 3 до 7, или от 4 до 6 или 5% масс. гранулы. Подходящие наполнители включают, среди прочего, микрокристаллическую целлюлозу. Наполнители можно использовать в суммарном количестве от 10 до 70, или от 20 до 60, или от 40 до 50 или 50% масс. гранул.

Как связующие вещества, так и наполнители, а также возможные дополнительные эксципиенты хорошо известны специалисту в данной области техники и могут быть выбраны обычным способом.

На гранулы можно наносить покрытие в любом устройстве для нанесения покрытия, применимом в данном способе. Специалисту будет очевидно, какие устройства будут пригодными для данного способа, например, система с псевдоожиженным слоем, в частности аппарат для нанесения покрытия Кюгеля (Kugel). В некоторых воплощения материал покрытия наносят на отобранные гранулы в виде раствора, и образование покрытия на отобранных гранулах происходит при испарении растворителя. Гранулы предпочтительно покрывают полимером, растворенным в подходящем для полимера растворителе, предпочтительно органическом растворителе, таком как ацетон. Так как маловероятно, что гранулы, отобранные для нанесения покрытия, в дальнейшем распадутся на более короткие гранулы, то возможно использовать аппарат для нанесения покрытия, в котором силы, влияющие на гранулы, являются относительно высокими, так что нанесение покрытия может происходить в течение относительно короткого промежутка времени.

Для того, чтобы можно было определять количество полимера, которое должно быть нанесено на гранулы, площадь поверхности либо измеряют, либо она является известной на основе более ранних измерений, выполненных для гранул, произведенных и отобранных таким же образом.

Подходящим, в принципе, является любой тип измерения. Однако обычно измерение основывают на анализе изображения типичного и статистически релевантного образца отобранных гранул. Анализ изображения будет также упоминаться ниже. На основе известной корреляции между количеством полимера на площадь поверхности и профилем скорости растворения, количество необходимого полимера может быть предсказано из определенной площади поверхности гранул.

Выбор полимера покрытия, среди прочего, зависит от желаемой формы высвобождения, например, отсроченного высвобождения или продленного высвобождения. Модифицирующие высвобождение покрывающие агенты, которые продлевают высвобождение активного фармацевтического ингредиента, включают этил целлюлозу, карнаубский воск, шеллак или их смесь. Энтеросолюбильные покрывающие агенты или покрывающие агенты отсроченного высвобождения включают полиметакрилат, имеющийся в продаже в форме Eudragits, например Eudragit L 100 или Eudragit NE 40 D. Когда является желаемой форма продленного высвобождения, наиболее предпочтительный покрывающий агент представляет собой этилцеллюлозу.

Из статьи, опубликованной в 1988 в "Drug Development and Industrial Pharmacy", 14(15-17), 2285-2297, G.Ragnarsson и М.О.Johansson, известно, что более мелкие гранулы (то есть гранулы с большой площадью поверхности на объем) для данной толщины покрытия дают большую скорость высвобождения, чем более крупные гранулы (то есть гранулы с меньшей площадью поверхности на объем) для такой же толщины покрытия. Другими словами, если более мелкие гранулы должны иметь такую же скорость высвобождения, как и более крупные гранулы, то покрытие, нанесенное на более мелкие гранулы, должно быть толще так, чтобы скорость высвобождения могла быть одинаковой для каждой из этих частиц. Это подчеркивает важность высоко единообразного распределения гранул по размеру, в частности, узкое распределение соотношения геометрических размеров, где гранулы являются подобными цилиндру и имеют одинаковые профиль поперечного сечения и размер. На основе этой статьи и информации, представленной в International Journal of Pharmaceutics, 63 (1990) 189-199, статье by M.Eriksson, С.Nystrom and G.Alderborn, обе включены в данное описание изобретения посредством ссылки, специалист в данной области техники будет способен установить, сколько покрытия требуется для данной площади поверхности, чтобы получить конкретную скорость высвобождения. Следовательно, если количество таких гранул известно и известно распределение соотношения геометрических размеров, то легко можно вычислить правильную величину толщины. Если необходимо, обычные эксперименты могут подтвердить правильность применяемых параметров. В менее оптимальных ситуациях поиск подходящих корректирующие мер для установления оптимального количества покрывающего материала также представляет собой задачу, которая входит в рамки квалификации обычного разработчика в данной области.

Распределения гранул по размеру для гранул с нанесенным покрытием по данному воплощению изобретения является подобным таковому для гранул без покрытия, получаемых способом по настоящему изобретению, так как толщина покрытия не имеет существенного влияния на длину гранул, и гранулы были отобраны так, чтобы избежать возникновения значительной фрагментации в процессе нанесения покрытия.

Распределение гранул по размеру или распределение соотношения геометрических размеров гранул может быть получено на основе микроскопии, объединенной с анализом изображения, например, как описано Cynthia S. Randall in Chapter 6, Particle Size Distribution, of the book titled "Physical Characterisation of Pharmaceutical Solids" edited by Harry G. Brittain, 1995.

В предпочтительном воплощении подходящий для лечения воспалительного заболевания кишечника активный фармацевтический ингредиент представляет собой 5-аминосалициловую кислоту (5-ASA) или ее любые соль или эфир. Соли 5-ASA могут представлять собой соли присоединения кислоты, в частности соляной, но можно использовать любую фармацевтически приемлемую нетоксичную органическую или неорганическую кислоту. 5-Аминосалициловая кислота также известна под синонимами, включая месаламин, 5-аминосалициловая кислота, 2-гидрокси-5-аминобензойная кислота; 3-карбокси-4-гидроксианилин, 5-asa, месаламин, роваза и 5-амино-2-гидроксибензойная кислота, и имеет молекулярную формулу C7H7NO3 и молекулярную массу 153,14. Она зарегистрирована под регистрационным номером CAS 89-57-6 и Einecs 201-919-1.

Также можно использовать соли, образованные карбоксильной группой. В качестве примеров можно упомянуть соли щелочных металлов (K, Na) или соли щелочноземельных металлов (Ca, Mg); однако можно использовать любые фармацевтически приемлемые нетоксичные соли. Соли Na и Ca являются предпочтительными.

Применимые эфиры включают, например, прямоцепочечные или разветвленные С118алкиловые эфиры, например метиловый, этиловый, пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, амиловый, гексиловый, гептиловый, октиловый, нониловый, дециловый, лауриловый, миристиловый, цетиловый и стеариловый и так далее, прямоцепочечные или разветвленные С218алкениловые эфиры, например виниловый, аллиловый, ундециловый, олеиловый, линолениловый и так далее, С38циклоалкиловые эфиры, например циклопропиловый, циклобутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый, циклогептиловый и циклооктиловый и так далее, ариловые эфиры, например фениловый, толуиловый, ксилиловый, нафтиловый и так далее, алициклические эфиры, например ментиловый и так далее, или аралкиловые эфиры, например бензиловый, фенетиловый и так далее

Как правило, выбор активного ингредиента зависит от выбранного типа композиции, картины заболевания, главным образом области и типа заболеваний, и желаемого действия активного ингредиента.

Физическое состояние и характеристики растворимости производных 5-ASA должны быть приняты во внимание при выборе подходящей композиции носителя для ингредиента. Предпочтительный активный фармацевтический ингредиент в настоящее время представляет собой свободную кислоту, 5-аминосалициловую кислоту.

Эффективная пероральная доза зависит от степени развития заболевания, и для взрослых обычны количества в 0,5-1,0 г четыре раза в сутки, или альтернативно 2,0-4,0 г один раз в сутки. Как правило, примерно 20 мг/кг массы тела 5-ASA или ее соли или эфира (вычисляли в виде 5-ASA) будет представлять собой рекомендуемую исходную суточную дозировку пациента до корректировки в соответствии с наблюдаемыми результатами лечения.

В настоящее время предпочтительная форма высвобождения представляет собой непрерывное высвобождение после поступления в тонкий кишечник. Такое высвобождение изначально предназначали для того, чтобы дать возможность фармацевтической композиции, например Pentasa®, быть эффективной против как болезни Крона, так и язвенного колита.

Однако, в случае, когда должно быть желательно обеспечить раннее высвобождение в тонком кишечнике (в случае болезни Крона) или отсроченное высвобождение до поступления в толстый кишечник (в случае язвенного колита), форму высвобождения можно регулировать изменением различных параметров покрытия. Специалист сможет легко определить, как можно достичь таких условий высвобождения; однако, для завершенности картины, специалист может обратиться к описанию WO 81/02671, которое включено в данное описание изобретения посредством ссылки, о некотором преимуществе в достижении конкретного профиля высвобождения.

В конкретном предпочтительном способе гранулы содержат 5-ASA. Таким образом, гранулы могут быть получены влажным смешиванием 5-ASA с раствором связующего вещества, такого как поливинилпирролидон (PVP, повидон) в воде (например 21,3% масс./масс.). А именно, 5-ASA и водный раствор PVP смешивают и добавляют в экструдер. Альтернативно, 5-ASA и водный раствор PVP могут быть смешаны в экструдере. В любом случае влажную массу, состоящую из 5-ASA и PVP, экструдируют через сито и позволяют падать в устройство для сушки влажных гранул.

Водный растворитель представляет собой предпочтительно воду подходящего качества, но может содержать добавки, такие как хелатирующие агенты, антиоксиданты, восстановители, буферы и агенты, регулирующие рН.

Гранулы, содержащие 5-ASA в качестве активного фармацевтического ингредиента, могут конкретно быть приготовлены как описано, например, в WO 97/23199, WO 03/032952 или WO 2004/093884, включенных в данное описание изобретения посредством ссылки. В одном особом воплощении гранулы до нанесения покрытия содержат только 5-ASA и связующее вещество, как описано в WO 2004/093884.

В конкретных аспектах данный способ используют для приготовления таблеток пролонгированного высвобождения, саше или капсул, полезных для лечения язвенного колита или болезни Крона. В одном воплощении материал покрытия представляет собой производное целлюлозы, такое как этилцеллюлоза. В некоторых воплощениях таблеток эксципиенты содержат носитель таблетки, такой как микрокристаллическая целлюлоза, смазывающее вещество, такое как стеарат магния, и возможно дополнительные эксципиенты, такие как тальк.

Далее в описании, включая Примеры, авторы изобретения демонстрируют, что фармацевтические препараты, представляющие собой воплощения настоящего изобретения и содержащие эффективные гранулы по настоящему изобретению, обладали улучшенными свойствами по сравнению с теми, которые содержали гранулы, не попадающие в объем формулы изобретения.

Сравнительный Пример А: Получение гранул для таблеток, содержащих 5-ASA (процесс гранулирования на водной основе)

Процесс изготовления для таблеток 5-ASA можно разделить на ряд стадий: приготовления жидкости для гранулирования; смешивания 5-ASA с водой и PVP; экструзии; сушки в псевдоожиженном слое; размола; просеивания; нанесения покрытия; повторного просеивания, продувки, сухого смешивания с эксципиентами и прессования в таблетки

Стадия 1: Для одной партии жидкости для гранулирования 118,4 кг воды заливали в барабан Мюллера. Устанавливали смеситель и включали. Медленно высыпали в воду 32 кг PVP и смеситель оставляли вращаться фиксированное время до растворения всего PVP.

Стадии 2 и 3: 640 кг 5-ASA помещали в вибробункер Prodima и с помощью транспортера 5-ASA перемещали в весовой ленточный питатель, дозирующий 5-ASA в непрерывную производственную линию. В первой части производственной линии 5-ASA и водный раствор PVP смешивали во влажную массу, после чего транспортировали в экструдер. После экструзии влажной массы 5-ASA и смеси PVP/вода через сито с ячейками 0,9 мм гранулы падали непосредственно в сушилку с псевдоожиженным слоем.

Стадия 4: Сушилка с псевдоожиженным слоем была разделена на две основные секции. В первой секции гранулы сушили на поверхности для предотвращения их склеивания. В данной секции псевдоожиженного слоя происходило беспорядочное перемешивание гранул. После определенного времени выдержки гранулы перемещали во вторую часть сушилки, где происходила фактическая сушка. Во второй части сушилки гранулами управляли использованием воздуха для сушки внутри сушилки.

Когда гранулы высыхали, им позволяли падать в барабан, помещенный под псевдоожиженным слоем. Псевдоожиженный слой был сконструирован таким образом, чтобы общее время пребывания в псевдоожиженном слое составляло приблизительно 2½ часа.

Стадия 5: Барабаны, содержащие сухие гранулы, помещали вверх дном на верхней части мельницы и гранулы осторожно размалывали, используя сито. После прохождения мельницы гранулам позволяли падать в барабан.

Стадия 6: Гранулы просеивали, используя вибросито Mogensen с размером сита 0,8 мм. Гранулы, которые прошли сквозь сито, отбрасывали.

Стадия 7: На 200 кг просеянных гранул наносили покрытие в устройстве для нанесения покрытий Кугеля, представляющем собой систему с псевдоожиженным слоем, с помощью покрывающей жидкости, состоящей из этилцеллюлозы, растворенной в ацетоне.

Для того, чтобы можно было определить правильное количество полимера, необходимого для нанесения на гранулы для получения желаемого профиля скорости растворения, перед процессом нанесения покрытия измеряли площадь поверхности гранул. Прогнозирование количества полимера, которое было необходимо для нанесения на гранулы, было разработано на основе того факта, что существует корреляция между количеством полимера на площадь поверхности и скоростью растворения гранул. Поскольку характеристики площади поверхности для данного распределения по размеру гранулирования известны, вычисленное количество полимера можно неоднократно использовать в соизмеримых партиях гранул. После завершения процесса нанесения покрытия гранулы с покрытием загружали в барабан для дальнейшей обработки.

Стадия 8: После процесса нанесения покрытия гранулы с покрытием просеивали в вибросите Prodima. Большие комки отбрасывали.

Стадия 9: После просеивания партию гранул с покрытием разделяли в два барабана для продувки сжатым воздухом или азотом. Гранулы продували в течение 6-14 часов, хотя более короткие промежутки времени, такие как 30 минут, также считаются приемлемыми на практике. Эта процесс продувки был необходим для уменьшения количества остаточного растворителя (ацетона) в гранулах с покрытием.

Стадия 10: Отвешивали 178,56 кг гранул PENTASA с покрытием и загружали в смеситель Prodima вместе с 69,34 кг микрокристаллической целлюлозы. После смешивания в течение 210 секунд смеситель останавливали. К смеси добавляли 0,335 кг стеарата магния и 3,02 кг талька и ингредиенты смешивали в течение 90 секунд. Смесь давала приблизительно 335000 таблеток.

После перемешивания готовую для прессования смесь выгружали в барабаны Мюллера (Muller).

Стадия 11: Итоговую смесь гранул с покрытием и эксципиентов прессовали на роторной таблеточной машине. Масса каждой таблетки составляла 750 мг. Обеспыливание таблеток выполняли в виде поточного процесса с помощью таблеточной машины. После обеспыливания таблетки загружали в насыпные контейнеры, каждый из которых вмещал приблизительно 30000 таблеток.

Сравнительный Пример В: приготовление гранул 5-ASA для саше

Партию для производства 180000 саше из гранул пролонгированного высвобождения получали, как представлено в общих чертах ниже, используя количества, указанные в Таблице 1.

Таблица 1
Ингредиенты для гранул 5-ASA для саше
Компоненты Количество Спецификация
5-ASA 180 кг Ferring
PVP 9 кг Ph. Eur. †
Вода очищенная 33,3 кг* Ph. Eur. †
Этил целлюлоза 1,9 кг** Ph. Eur. †
Ацетон 188 кг* Ph. Eur. †
* Испаряется во время производства
** Количество этилцеллюлозы регулировали для обеспечения желаемого профиля растворения итогового продукта
† Ph. Eur. Относится к текущему изданию Европейской Фармакопеи (European Pharmacopeia) на дату подачи настоящей заявки.

Способ изготовления тщательно следовал способу изготовления, описанному в Примере А, с некоторыми модификациями. В частности, таблетки не изготавливали, поэтому не выполняли сухое смешивание с эксципиентами (Стадия 10) и не осуществляли таблетирование (Стадия 11). Также уменьшено количество этилцеллюлозы, поскольку отсутствует прессование в таблетку, и таким образом уменьшено количество наносимого покрытия, необходимого для получения желаемого профиля растворения.

Процесс изготовления композиции можно разделить на ряд стадий:

получения жидкости для гранулирования; гранулирования 5-ASA водой и PVP; экструзии; сушки в псевдоожиженном слое; размола; просеивания; нанесения покрытия; просеивания; и продувки.

Так, процесс изготовления гранул для саше отличается от процесса изготовления таблеток на стадии 7, как объясняется ниже, и стадии 10 и 11 Примера А не были включены.

Стадия 7: Когда выполняли стадию нанесения покрытия и последующее промышленное просеивание, достигали приемлемых характеристик высвобождения. После завершения процесса нанесения покрытия гранулы с покрытием загружали в барабан для дальнейшей обработки.

Такая партия давала гранулы с составом, приведенным в Таблице 2.

Таблица 2
Состав гранул для саше
5-ASA 94,3% по массе
PVP 4,7% по массе
Этилцеллюлоза 1,0% по массе

Пример 1: Демонстрация сортировки гранул с помощью сепаратора с цилиндром с полостями

Две партии гранул 5-ASA без покрытия получали согласно сравнительному Примеру А (то есть продукт Стадии 6), и эти гранулы направляли в сепаратор по длине с цилиндром с полостями лабораторного масштаба.

Сепаратор имел способный вращаться цилиндр, имевший диаметр 400 мм и длину 500 мм; наклон цилиндра устанавливали равным 4º, а скорость вращения вращающегося цилиндра равнялась 32 об/мин. Цилиндр был оснащен стальным кожухом с вытесненными в нем каплеобразными полостями. Другими словами, полости имели форму полусфер или половины капли в поперечном сечении вдоль их осей. Полость была ориентирована так, чтобы ее ось шла вдоль направления заранее заданной кривой, по которой должна была проходить специальным для этого образом сконструированная поверхность; в этом случае ось была ориентирована вдоль тангенциального направления цилиндра.

Изначально гранулы из одной партии направляли в сепаратор с цилиндром с полостями с диаметром 1500 мкм, 1750 мкм или 2000 мкм, соответственно. Распределение по длине исходного материала было аналогично показанному на Фиг.2, а результаты экспериментов по сортировке показаны на Фиг.3А-3В, демонстрируя распределения по длине фракций лотка и вращающегося цилиндра. Примеры гранул, полученных во фракциях лотка и вращающегося цилиндра, представлены на Фиг.4А и 4Б соответственно.

Следовательно, это демонстрирует, что такая методика способна отличать длинные гранулы от более коротких гранул, и что распределение по длине и, таким образом, соотношение геометрических размеров, получаемые этим способом, является вполне определенным.

Пример 2: Определение распределения гранул по длине

Распределение гранул по длине можно определять любым подходящим способом. Хотя каждый способ может иметь свои собственные недостатки, как правило, возможно делать поправку на них для того, чтобы можно было получать соответствующим образом точный результат. В общем, возможно контролировать результат выполнением вручную оценивания длины каждой гранулы используя, например, микроскопию. Это также могло бы обеспечить правильное измерение, чтобы улучшить точность применяемого способа. Удобное, точное и более автоматизированное определение основывают на анализе изображения.

Медианную длину и количество гранул более 2000 мкм можно определять с помощью способа анализа изображения, распределяющим гранулы на планшете для презентации посредством вибрации. Этот способ выбран для данного примера. Используемое оборудование представляло собой полностью автоматизированное оборудование для анализа изображения, известное под торговой маркой VideometerLabXY. Измерения выполняли с тыловой подстветкой, используя черно-белую фотокамеру 1600×1200 пикселей с размером пикселя 0,024 мм. Объектив, использованный в фотокамере, представлял собой многоспектральный объектив с увеличением 1. Планшет для презентации имел размер 23×29 см, а плотность гранул составляла приблизительно 12 гранул/см2. Измеряемый образец содержал приблизительно 8000 гранул.

Анализ изображения выполняли сканированием презентации растровым сканированием с наложением между отдельными изображениями 500 мкм. Изображения анализировали по отдельности, перекрывающиеся гранулы исключали, а дублирующие гранулы, уже определенные в предшествующем изображении, отбрасывали. Для обнаружения и исключения неподвижных гранул использовали фильтр с круговым преобразованием Хафа (Hough). Весь планшет для презентации покрывали изображениями 10×10. Программное обеспечение определяло длину гранулы по принципу ограничивающего прямоугольника, не используя измерение главной оптической оси, поскольку это дает статистически "зашумленные" результаты благодаря по существу прямоугольной форме гранул.

Конечно, в конкретных воплощениях, в которых особенно большое количество гранул имеет соотношение геометрических размеров, близкое к 1 или менее, значительно более высокая доля гранул будет обнаруживаться при измерении стоящей вертикально и, таким образом, будет исключаться круговым фильтром Хафа. Специалист распознает такие результаты и понимает, что в таких случаях измеренное распределение соотношения геометрических размеров, определенное указанным выше способом, исключает такие гранулы из подсчета и распределения. Тем не менее, даже в таких случаях будут применимы преимущества имеющегося измеренного распределения соотношений геометрических размеров, как определено в заявленном изобретении, так как такие частицы с соотношением геометрических размеров близким к 1, считаются статистически гораздо менее вероятно претерпевающими случаи нежелательной ломки во время нанесения покрытия. В таких случаях специалист по-прежнему будет распознавать такое воплощение как входящее в объем настоящего изобретения, даже если значительная часть гранул была исключена из измерения. Однако во многих случаях, случающихся на практике, доля гранул, исключенных таким образом, как правило, предполагается немногочисленной, и таким образом не влияет значительно на измеренное распределение.

Возможно также, что прикладывают чрезмерное усилие для получения длины каждой гранулы, таким образом, также гранул, стоящих вертикально. Например, способ отслеживания их в изображениях и манипулирование ими для "ручного" оценивания длины, используя микроскопию, являются невозможными. Может быть предусмотрено получение корректировочной величины, которую затем можно применить к более автоматически сформированным данным. Выполняемая полностью вручную оценка длины каждой гранулы, конечно, дает возможность очень точного определения распределения по длине и, соответственно, распределения соотношения геометрических размеров.

Для каждой гранулы измеряли следующие данные и представляли их в виде файла выходных данных: длина ограничивающего бокса; ширина ограничивающего бокса; площадь; диаметр Ferret, максимальный; диаметр Ferret, минимальный; теоретическая площадь поверхности; теоретический объем.

В сумме, генерированные данные для всего образца представляли собой следующее: медиана длины ограничивающего бокса; D10 длины ограничивающего бокса; D90 длины ограничивающего бокса; диапазон длины ограничивающего бокса; теоретическая удельная площадь поверхности;

вычисленное процентное содержание более 2000 мкм; количество проанализированных частиц.

Диаметр Ferret вычисляли на основе угловой разрешающей способности 5, все величины приведены в мм с разрешением 0,01 мм.

Диапазон вычисляют как (D90-D10)/D50, где D90 и D10 представляют собой 90ый и 10ый процент или распределения соответственно, и D50 является медианой.

Выводимые из любой длины ограничивающего бокса величины и распределения представляют собой соответствующие величины и распределения соотношения геометрических размеров, получаемые делением длины ограничивающего бокса на диаметр экструдированной гранулы.

Характеристики длины гранул для материалов, полученных с помощью трех разных вращающихся цилиндров, как указано в Примере 1, и измеренные способом данного Примера, суммированы в Таблице 4. В каждом случае гранулы один раз пропускали через сепаратор с цилиндром с полостями.

Все приведенные данные, величины и суммарные статистические данные, если не установлено иначе, относятся к числу или количеству гранул, а не к, например, величинам на единицу массы или на единицу объема.

Таблица 4
Характеристики отобранных гранул
Партия Фракция Размер полости (мкм) Медианная длина (мкм) Диапазон % более 2000 мкм % менее 2000 мкм
1 Лоток 1500 1264 0,76 8,5
Цилиндр 1500 2079 0,81 45,6
1 Лоток 1750 1136 0,38 0,3
Цилиндр 1750 2008 0,89 49,8
1 Лоток 2000 1530 0,42 1,18
Цилиндр 2000 2342 0,63 25

Затем каждую из двух разных партий пропускали через цилиндр с полостями в течение 5 последовательных циклов, то есть после каждого цикла сортировки фракцию из цилиндра снова пропускали через сепаратор с цилиндром с полостями и фракции лотка взвешивали и в конечном итоге объединяли. В этом процессе использовали цилиндр с каплеобразными полостями 2000 мкм. Результаты суммированы в Таблице 5.

Таблица 5
Характеристики отобранных гранул
Партия Фракция Размер полости (мкм) Медианная длина (мкм) Диапазон % более 2000 мкм % менее 2000 мкм
1 Лоток 2000 1530 0,42 1,2
Цилиндр 2000 2517 0,50 7,6
2 Лоток 2000 1484 0,54 2,7
Цилиндр 2000 2426 0,49 6,7

Для партии 2 17,5 кг исходного материала направляли в сепаратор с цилиндром с полостями, а результаты, полученные взвешиванием каждой фракции из каждого цикла 5-циклового процесса, суммировали в Таблице 6.

Таблица 6
Удаленные фракции гранул 5-ASA в 5 последовательных циклах разделения в сепараторе, оснащенном цилиндром с полостями каплеобразной формы диаметром 2000 мкм
№ пробега Масса (г) Процентное содержание Кумулятивный процент
1. 2970 24 24
2. 1200 9,7 33,6
3. 375 3 36,7
4. 260 2,1 38,8
5. 110 0,9 39,6

Удельные площади поверхности каждой из двух фракций гранул измеряли после 5 циклов прохождения через сепаратор с цилиндром, имеющим каплеобразные полости диаметром 2000 мкм, и сравнивали с соответствующими величинами для исходных материалов. Результаты представлены в Таблице 7.

Таблица 7
Удельные площади поверхности гранул 5-ASA до и после сортировки посредством 5 циклов в сепараторе, оснащенном цилиндром с полостями каплеобразной формы диаметром 2000 мкм
Партия Фракция Удельная площадь поверхности (см2/г)
1 Исходный материал 63,4
Лоток 65,5
Цилиндр 61,0
2 Исходный материал 63,1
Лоток 63,5
Цилиндр 62,4

Выполненные эксперименты по сортировке показали, что сепаратор с цилиндром с полостями способен производить фракцию по размеру с медианной длиной гранул приблизительно 1500 мкм и диапазоном приблизительно 0,5. Это далеко превосходит технологию просеивания, которая производит гранулы с медианной длиной 1800-2000 мкм и диапазоном приблизительно 0,8. Таким образом, сепаратор с цилиндром с полостями способен производить фракцию гранул с меньшей медианной длиной и гораздо более узким распределением по размеру. Кроме того, удельная площадь поверхности, полученная фракционированием гранул в цилиндрическом сепараторе с полостями, продемонстрировала более высокую удельную площадь поверхности для фракции (по размеру) лотка, чем для фракции цилиндра.

Пример 3: Влияние параметрических значений на процесс сортировки в сепараторе с цилиндром с полостями

Для дальнейшего описания влияния различных рабочих параметров на результат сортировки в сепараторе с цилиндре с полостями выполняли другую серию экспериментов, используя партию гранул 5-ASA без покрытия (произведенных согласно сравнительному Примеру А). Сепаратор был оснащен цилиндром с полостями каплеобразной формы диаметром 2000 мкм, и гранулят сортировали в 3 последовательных циклах, проводимых, как описано в Примере 1. Во время экспериментов исследовали различные показатели для скорости подачи и скорости вращения. Результаты, полученные взвешиванием различных фракций, суммированы в Таблице 8.

Таблица 8
Среднее значение и относительное стандартное отклонение (RSD) конечных измерений. Последняя колонка представляет собой фракцию/процент, удаленные из доступных 42,3% масс./масс.
Параметры (об/мин) Скорость подачи (кг) Среднее значение (%) RSD (%) % доступных
36 56 38,3 0,9 90,5
25 56 38,2 1,9 89,8
36 3 30,3 0,7 71,4
25 3 40 1,8 94,6

Из Таблицы 8 можно видеть, что скорость вращения цилиндра оказывала влияние на выход при низкой скорости подачи, в то время как на выход, регистрировавшийся при высокой скорости подачи, скорость вращения цилиндра не влияла.

Для того, чтобы оценить, является ли выход цилиндра с полостями стабильным независимо от скорости вращения цилиндра, определяли распределения гранул по длине в экспериментах, выполненных при высоких скоростях подачи и различных скоростях вращения. Распределения по длине полученных гранул определяли анализом изображения, как в Примере 3, и они суммированы в Таблице 9.

Таблица 9
Характеристики длины гранул исходного материала и фракций лотка
Параметры (об/мин) Скорость подачи (кг) Медианная длина (мкм) Диапазон Процент больше 2000 мкм (по массе)
Исходный материал 1869 0,98 57,7
36 56 1468 0,57 3,9
25 56 1409 0,58 2,6

Общий вывод по производительности и эффективности заключается в том, что безотносительно от скорости подачи и скорости вращения, цилиндр с полостями был способен извлекать приблизительно 90% доступных гранул в желаемом диапазоне размеров. Распределение гранул фракции лотка по длине находилось в желаемом диапазоне размеров.

Пример 4: Воздействие способа сортировки на нанесение покрытия

Повреждение гранул во время стадии нанесения покрытия может создавать проблемы в связи с трудностями, возникающими в прогнозировании профиля растворения гранул с покрытием. Это важно для обоих способов изготовления, описанных в сравнительных Примерах А и В. Была проведена серия экспериментов для исследования того, как способ по настоящему изобретению влияет на последующую процедуру нанесения покрытия по сравнению со способом сравнительного Примера А.

Партию гранул получали, как описано в сравнительном Примере А, и измеряли распределения по длине до и после нанесения покрытия. Гранулы без покрытия из этой партии сортировали в сепараторе с цилиндром с полостями и затем на них наносили покрытие, как описано в сравнительном Примере А. Сепаратор с цилиндром с полостями, использованный в эксперименте, содержал массив полостей каплеобразной формы размером 2000 мкм. Измеряли распределения по длине гранул без покрытия, отсортированных обработкой в сепараторе с цилиндром с полостями, и сортированных по длине гранул после нанесения покрытия. Результаты измерений распределения по длине показаны на Фиг.5.

Из Фиг.5А видно, что в результате осуществления процесса нанесения покрытия существующего способа диапазон распределения гранул по длине сужался от 645-4900 мкм до 600-2500 мкм. Это доказывает, что во время процесса нанесения покрытия длинные гранулы ломались. Медианная длина уменьшались от 1954 мкм (RSD 7,3%) до 1441 мкм (RSD 4,5%). Результат этого разрушения представлял собой непредсказуемое последствие процесса нанесения покрытия. Напротив, гранулы, произведенные с помощью способа по настоящему изобретению, не страдают от этого недостатка, как показано на Фиг.5Б. Считается, что эти результаты сохраняются для любой гранулы, имеющей микроструктуру намного меньшую, чем диаметр гранул, и особенно для гранул фармацевтических препаратов, имеющих диаметр от 0,25 мм и до 2,5 мм.

Пример 5: Растворение in-vitro гранул 5-ASA с покрытием

В этом примере изучается воздействие сортировки гранул 5-ASA в сепараторе с цилиндром с полостями на изменение хода их растворения. Так, изменение растворения отсортированных в сепараторе с цилиндром с полостями гранул для саше ("PENTASA 95% гранулы для саше") сравнивают с таковым для неотсортированных гранул для таблетки ("PENTASA гранулы для таблетки"). Отсортированные гранулы перед нанесением покрытия имели медианное соотношение геометрических размеров 1,4 и диапазон 0,6.

Гранулы для таблеток, как правило, покрывают избытком покрывающего агента (этил целлюлоза) по сравнению гранулами для саше с целью компенсации эффекта последующей стадии прессования. Для сравнения растворения высушенных и просеянных гранул с покрытием для таблеток с гранулами для саше, образцы гранул для таблеток отбирают во время фазы распыления, после того, как было нанесено определенное количество материала покрытия, которое соответствует количеству покрытия, нанесенного на гранулы для саше. Следовательно, совокупности данных являются непосредственно соизмеримыми по всем релевантным факторам.

Десять образцов (неотсортированных) гранул для таблетки PENTASA с покрытием отбирали из партий обычного производства. Восемь образцов отсортированных гранул для саше PENTASA 95% с нанесенным покрытием отбирали из протестированных и аттестованных партий. Следуя внутрифирменному протоколу тестирования, степень растворения in-vitro каждого из образцов определяли в виде функции времени. Анализ данных выполняли с помощью программы Minitab 15.1.1.0, разработанной Minitab Inc., USA.

Результаты растворения за 90 минут и соответствующие статистические данные суммированы в Таблице 9 ниже.

Таблица 9
Статистические данные для растворения (90 минут) партий гранул с покрытием для саше PENTASA 95% и для таблеток PENTASA для образцов, отобранных во время фазы распыления с фактором покрытия 2,0-10
Тип n Медианное растворение Изменение S.D. R.S.D.
PENTASA 95%
саше 8 34,1% 19,0 4,4% 12,9%
PENTASA
гранулы для 10 40,1% 157,0 12,5% 31,2%
таблетки

S.D.=стандартное отклонение; R.S.D.=относительное стандартное отклонение

Стандартное отклонение растворения сравнительных гранул для таблетки PENTASA, составляющее 12,5%, в 2,8 раза больше такового для гранул для саше PENTASA 95%, полученных в соответствии с настоящим изобретением (4,4%). Кроме того, изменчивость (разброс) результатов растворения для продукта по изобретению является гораздо более узким (19,0) по сравнению со сравнительным продуктом, не подвергавшимся сортировке (157,0).

Для образцов гранул для саше PENTASA 95% и для таблетки PENTASA распределения результатов растворения не отличаются значительным образом от нормальных распределений (смотри Фиг.6А). Таким образом, тест Андерсона-Дарлинга (Anderson-Darling) на соответствие распределений нормальному распределению дает р=0,32 для гранул для саше PENTASA 95% и р=0,12 для гранул для таблетки PENTASA.

Поскольку результаты растворения означают нормальное распределение (смотри Фиг.6А), изменчивость в растворении гранул для саше PENTASA 95% и для таблеток можно сравнивать, используя критерий Фишера. Критерий Фишера демонстрирует, что изменчивость растворения гранул для саше PENTASA 95% с нанесенным покрытием значительно ниже изменчивости растворения гранул для таблетки PENTASA с нанесенным покрытием (р=0,01) (Фиг.6Б).

Оптимизируя далее способ для промышленного масштаба, шесть партий гранул для саше PENTASA без покрытия (фракционированных) и восемь партий гранул для таблеток PENTASA без покрытия (нефракционированных, просеянных), полученных способом, соизмеримым с указанным выше в данном Примере, анализировали на распределение по длине, как указано в Примере 2.

Распределения соотношений геометрических размеров вычисляли на основе распределений по длине с длиной, разделенной на экструдированный диаметр гранул (0,8 мм). Результаты показаны графически на Фиг.7, а относящиеся к ним статистические данные суммированы в Таблице 10, также включены данные Примера 5 для сравнительных целей. Из этих графических материалов очевидно, что распределение нефракционированных (просеянных) гранул для таблеток имеет более крутой пик со значительно более коротким хвостом, выходящим за пределы медианной величины.

Таблица 10
Статистические данные для распределения соотношений геометрических размеров партий гранул без покрытия для саше PENTASA и таблеток PENTASA
Статистичекие данные для соотношения геометричексих размеров Саше PENTASA (фракционированные) Гранулы Примера 5 (фракционированные) Таблетка PENTASA (нефракционированные)
D10 1,1 1,1 1,1
Медианное значение/D50 1,4 1,4 1,7
Диапазон 0,6 0,6 0,9
D90 2 2 2,7

Уменьшение такого хвоста вносит вклад в полезные свойства гранул, представляющих собой воплощения настоящего изобретения. Конечно, меньшее улучшение наблюдают при меньшем уменьшении хвоста. Таким образом, характерные величины, указанные выше, представляют собой предпочтительное воплощение.

Однако, как отмечено в Кратком изложении сущности изобретения, и как указано в прилагаемой формуле изобретения, распределения гранул, которые показывают любое распределение с крутым пиком и уменьшенным хвостом, также представляют ценность и демонстрируют некоторое улучшение свойств растворения по сравнению со свойствами растворения гранул, не попадающих в объем заявленного изобретения. В компетенции специалиста варьировать параметры способа отбора, применяемого для получения фармацевтического препарата, попадающего в объем формулы изобретения. Специалист также несомненно способен получать заявленные фармацевтические препараты различными способами отбора. Однако считается, что именно сами гранулы, имеющие требуемые свойства распределения, обеспечивают множество преимуществ изобретения, безотносительно к тому, как они произведены и выбраны.

В частности, считают, что воплощения, где по меньшей мере 80% по количеству гранул, предпочтительно 85%, наиболее предпочтительно 90% имеет соотношение геометрических размеров менее 2,2, предпочтительно менее 2,1, наиболее предпочтительно менее 2, демонстрируют степень улучшения в свойствах растворения фармацевтического препарата посредством уменьшения хвоста выше медианы. В некоторых случаях может быть желательно еще более сузить распределение, и воплощения, где 80%, 85% или даже 90% гранул имеют соотношение геометрических размеров менее 1,9, 1,7, 1,5 или 1,2, также могут являться предпочтительными.

Аналогичным образом, считается, что воплощения, где по меньшей мере 80% по количеству гранул, предпочтительно 90%, наиболее предпочтительно 95% имеют соотношение геометрических размеров более 0,7, предпочтительно более 0,9, наиболее предпочтительно более 1,0, также демонстрируют улучшения в свойствах растворения фармацевтического препарата посредством уменьшения хвоста ниже медианы.

Процентные содержания, указанные выше, включают процентные содержания в диапазоне плюс/минус 10%. Поэтому также считается, что по меньшей мере 80% включает 70%. Также считается, что воплощения, где гранулы имеют медианное соотношение геометрических размеров ниже 1,7, предпочтительно ниже 1,6, наиболее предпочтительно ниже 1,5, демонстрируют улучшения свойств растворения фармацевтического препарата посредством улучшений в центрировании распределения вокруг предпочтительной величины. В некоторых случаях может быть желательно доводить медианное соотношение геометрических размеров как можно ближе к 1, и поэтому воплощения, имеющие медианное соотношение геометрических размеров ниже 1,4, 1,3, 1,2 или 1,1, также будут предпочтительными.

И наконец, считается, что воплощения, где гранулы имеют диапазон соотношений геометрических размеров менее 0,9, предпочтительно менее 0,8, наиболее предпочтительно менее 0,7, также демонстрируют улучшения свойств растворения фармацевтического препарата посредством повышения заостренности центрального пика распределения. Аналогичным образом, если предпочтительно доводить медианное соотношение геометрических размеров особенно близко к 1, также может быть весьма полезным применять способы по настоящему изобретению для получения воплощений, имеющих диапазон соотношений геометрических размеров ниже 0,5, ниже 0,4 или даже ниже 0,3.

В случаях, когда фармацевтический препарат предлагается в саше, количество гранул в саше может составлять примерно 2 грамма, что соответствует примерно 2000 гранулам. Однако и другие количества могут быть подходящими для пероральной дозировки.

Все такие воплощения могут быть реализованы способами, которые раскрыты выше, с выбором подходящих параметров, что находится вполне в объеме компетенции специалиста.

1. Способ производства фармацевтического препарата, включающий стадии: производства экструдированных гранул, имеющих поперечное сечение экструзии и ось экструзии; сортировки гранул по меньшей мере в одну фракцию согласно их соотношению геометрических размеров, где соотношение геометрических размеров представляет собой отношение длины гранулы вдоль оси экструзии и наименьшего размера поперечного сечения; и отбора для дальнейшей обработки гранул в заданной фракции или заданных фракциях, имеющих соотношение геометрических размеров более 0,7 и менее 2,2, где стадию сортировки гранул осуществляют пропусканием гранул через сепаратор по длине.

2. Способ по п. 1, где до поступления их на стадию сортировки гранулы не приобретают свойств, которые являются результатом процесса сферонизации.

3. Способ по п. 2, где сепаратор по длине содержит поверхность, имеющую образованные в ней полости, где эта поверхность организована таким образом, что она проходит по заранее заданной кривой так, что гранула на этой поверхности при наличии заранее определенного соотношения между размерами данной полости и длиной гранулы выпадает и отсортировывается в заданную фракцию.

4. Способ по п. 3, где гранулы получают путем пропускания гомогенизированной влажной массы через экструдирующее сито, имеющее сформированные в нем отверстия с заранее определенными размерами, и измельчения экструдированной массы с образованием гранул.

5. Способ по п. 3, где поверхность представляет собой цилиндр, заранее заданная кривая представляет собой окружность с центром на оси цилиндра, а резервуар для сбора гранул, подлежащих сортировке в заданную фракцию, расположен вне оси цилиндра.

6. Способ по п. 3, где каждая полость поверхности пригодна для приема одной гранулы заранее определенных размеров.

7. Способ по п. 1, где гранулы содержат активный фармацевтический ингредиент и где по меньшей мере 80% по количеству отобранных гранул имеют соотношение геометрических размеров более 0,7 и менее 2,2.

8. Способ по п. 7, где эти гранулы имеют медианное соотношение геометрических размеров выше 1,1 и ниже 1,7.

9. Способ по п. 7, где эти гранулы имеют величину span соотношения геометрических размеров менее 0,9.

10. Способ по п. 7, где наименьший размер поперечного сечения составляет от 0,25 мм до 2,5 мм.

11. Способ по любому из пп. 1-7, где на отобранные гранулы затем наносят фармацевтическое покрытие, подходящее для лечения воспалительного заболевания кишечника.

12. Способ по любому из пп. 1-7, где гранулы, не отобранные для дальнейшей обработки, затем снова измельчают и потом снова сортируют согласно их соотношению геометрических размеров.

13. Способ по п. 12, где гранулы, не отобранные для дальнейшей обработки, снова сортируют таким же образом, что и сортировка гранул на более ранней стадии сортировки.

14. Применение сепаратора по длине в способе производства фармацевтического препарата, где применение происходит во время отбора экструдированных гранул, каждая из которых имеет ось экструзии и поперечное сечение экструзии, и из числа которых по меньшей мере некоторое количество гранул содержит активный фармацевтический ингредиент, причем отбирают гранулы, имеющие соотношение геометрических размеров более 0,7 и менее 2,2, где соотношение геометрических размеров представляет собой отношение длины гранулы вдоль оси экструзии и наименьшего размера поперечного сечения.

15. Применение по п. 14, где способ производства фармацевтического препарата включает нанесение покрытия на отобранные гранулы так, чтобы при его применении активный фармацевтический ингредиент высвобождался с заранее определенной скоростью.

16. Применение по п. 14 или 15, где сепаратор по длине содержит поверхность, имеющую ряд идентично сформированных в ней полостей заранее заданной формы, причем каждая полость пригодна для приема одной гранулы, а поверхность организована таким образом, что она проходит по заранее заданной кривой так, что гранула, сначала находящаяся в полости, выпадает из этой полости в определенном положении на этой заранее заданной кривой, где это положение зависит от длины соответствующей гранулы.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения заболеваний копыт овец, коз и крупного рогатого скота. Расчищенные копытца обильно обрабатывают аэрозольно раствором препарата на основе четвертичного аммониевого соединения.
Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция, адаптированная для перорального введения, в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемой соли, которые являются ингибиторами нейтрофильной эластазы (HNE). Соединения могут быть использованы для лечения заболевания или состояния, в которое вовлечена HNE, или для применения в изготовлении лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения анальных трещин. Применение композиции, содержащей по меньшей мере один белковый экстракт гибискуса для лечения анальных трещин.

Группа изобретений относится к вариантам композиции, способной увеличивать образование масляной кислоты в толстом кишечнике. Предложена неферментированная композиция, включающая по меньшей мере один злак и по меньшей мере один изолированный пробиотический штамм Lactobacillus rhamnosus.

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и их фармакологически приемлемым солям, обладающим свойством ингибитора фермента 11β гидроксистероид дегидрогеназы типа 1 (11βHSD1), лекарственному и терапевтическому средствам на их основе, способу профилактики или лечения с их использованием и их применению для лечения заболеваний, опосредованных 11βHSD1, таких как диабет II типа, ненормальная толерантность к глюкозе, гипергликемия, устойчивость к инсулину, нарушенный метаболизм липидов, гипертензия, артериосклероз, ангиостеноз и др.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения острых желудочно-кишечных болезней новорожденных ягнят. Препарат содержит в своем составе следующие компоненты, мас.%: уксуснокислый натрий - 45, мука из высушенного корневища бадана толстолистного Bergenia crassifolia - 25, экстракт коры дуба сухой - 25, зинаприм - 2,5, метронидазол - 2,5.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой средство для лечения и профилактики дисбактериоза кишечника, характеризующееся тем, что оно представлено в виде таблетки и содержит Bifidobacterium bifidum штамм №1, лиофилизированный в среде культивирования с активностью 1×104-1×1010 КОЕ /г, кальция стеарат, тальк, топинамбур и лактозу, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.
Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция, адаптированная для перорального введения, в форме таблетки, покрытой оболочкой таблетки или капсулы.

Группа изобретений относится к фармацевтике и представляет собой способы получения быстрорастворимых лекарственных форм фурацилина: в первом варианте смесь фурацилина и поливинилпирролидона с молекулярной массой 10000±2000 в соотношении 1:1-3 растворяют в этаноле 1:100-300 при 95±5°C, половиной полученного раствора гранулируют порошок гидрокарбоната натрия в соотношении 1,0:34,0-34,5 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в соотношении 1,0:39,0-39,5 от общей массы фурацилина, грануляты смешивают 1,00:1,12-1,14 и таблетируют или фасуют в герметичные упаковки; во втором варианте смесь фурацилина и поливинилпирролидона 1:1-3 помещают в этанол 30-40% при соотношении 1:9-12 при 95±5°C, половиной полученной взвеси гранулируют порошок гидрокарбоната натрия в соотношении 1,00:2,58-2,60 от общей массы фурацилина, другой половиной гранулируют порошок лимонной кислоты в соотношении 1,00:2,96-3,00 от общей массы фурацилина, грануляты смешивают 1,00:1,05-1,10, таблетируют или фасуют в герметичные упаковки.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и касается системы доставки офтальмологического лекарственного препарата. Эта система включает средство доставки, содержащее фосфолипид или смесь фосфолипидов, холестерин, и терапевтический агент в определенных массовых соотношениях.
Группа изобретений относится к медицине и описывает композицию пищеварительных ферментов из множества частиц для лечения недостаточности поджелудочной железы и боли при панкреатите, содержащую покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, где: покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, содержат ядро и энтеросолюбильную оболочку, расположенную на ядре, где ядро содержит терапевтически эффективное количество липазы, и энтеросолюбильная оболочка содержит энтеросолюбильный полимер; и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, содержат терапевтически эффективное количество протеазы и по существу не содержат энтеросолюбильную полимерную оболочку; где липазная активность покрытых оболочкой гранул находится в диапазоне от примерно 1000 USP единиц до примерно 10000 USP единиц, и протеазная активность в непокрытых оболочкой гранулах находится в диапазоне от примерно 65000 USP единиц до примерно 34000 USP единиц.

Предлагаемое изобретение относится к пищевой промышленности, в частности к получению систем доставки вкусоароматических соединений. Система доставки имеет структуру, содержащую агрегаты поверхностно-активного вещества, при этом система доставки содержит систему поверхностно-активных веществ, выбранную из группы, состоящей из неионных и цвиттер-ионных поверхностно-активных веществ, при этом такое поверхностно-активное вещество присутствует в количестве, равном или превышающем его критическую концентрацию мицеллообразования, гидрофильную фазу, образованную водой и/или водным растворителем, в количестве 10 масс.% или более по отношению к общей массе системы доставки и от 0,0001 до 5 масс.% по отношению к общей массе системы доставки соединения со структурой или его соли и/или сольваты («соединение 1»), в которой по меньшей мере часть соединения 1 инкапсулирована в агрегатах поверхностно-активного вещества.

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к фармацевтическим композициям метформина в форме спрессованной таблетки. Композиция также включает карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208, диоксид кремния или коллоидный диоксид кремния и стеарат магния.

Изобретение относится к фармацевтической области. Более конкретно, изобретение касается способа получения фармацевтической композиции, содержащей наночастицы оксалиплатина, включающего эмульсифицирование липидного раствора смеси, в котором миристиловый спирт смешан с поверхностно-активным веществом, выбранным из гелюцира, солютола и полоксамера, в водном растворе смеси, где оксалиплатин смешан с сорастворителем, выбранным из воды и диметилсульфоксида, с последующим удалением миристилового спирта и сорастворителя с использованием сверхкритического сжиженного газа.

Данное изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую суспендирующийся в воде совместный гранулят микрокапсул немедленного высвобождения и неактивных ингредиентов, где указанные микрокапсулы являются микрокапсулами с замаскированным вкусом и представляют собой фексофенадин, покрытый нерастворимым в воде полимерным покрытием; а также способ получения данной композиции и способ лечения состояния, связанного с воспалением, включающий введение пациенту данной композиции.

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к ветеринарии, и может использоваться для лечения животных при парамфистомидозах, фасциолезе и цестодозах.

Данное изобретение относится к капсуле для использования с ингалятором сухого порошка, содержащей композицию в форме сухого порошка для легочного введения, содержащую механосинтезированные микрочастицы, состоящие из антибиотика и стеарата магния.

Изобретение относится к области ветеринарной паразитологии и предназначено для терапии фасциолеза бычков. Способ включает использование политрема ас и иммуномодулятора - риботана по схеме: политрем ас в дозе 0,2 г/кг массы тела животного перорально с концентрированным кормом однократно, риботан подкожно в область средней трети шеи в течение 5 дней подряд в дозе 5,0 мл на голову.
Наверх