Лекарственная форма на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и описывает жидкую лекарственную форму на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола. Лекарственная форма на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола в виде водного раствора содержит бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол в количестве от 0,5 до 2%, таурин от 0,5 до 4% и метилэтилпиридинол от 0,5 до 2% в пересчете на общую массу. Изобретение обеспечивает уменьшение побочных эффектов гипотензивных препаратов и может использоваться для лечения первичной открытоугольной глаукомы, а также вторичной глаукомы.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается жидкой лекарственной формы (глазных капель) на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола.

Бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол, известный и обозначаемый далее как проксодолол, представляет собой белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок, легко растворимый в воде. Неселективно блокирует альфа- и бета-адренорецепторы. Относится к антиаритмикам класса II. Расширяет сосуды, снижает общее периферическое сопротивление сосудов, уменьшает сердечный выброс. В офтальмологии при закапывании в конъюнктивальный мешок понижает внутриглазное давление (уменьшает объем водянистой влаги). Понижение внутриглазного давления начинается через 15 мин после инстилляции и достигает максимума через 4-6 ч.

Проксодолол применяется для лечения первичной открытоугольной глаукомы уже свыше 20 лет, при этом до сих пор сохраняется необходимость его применения в случае неэффективности других бета-блокаторов.

Установлено, что препараты, снижающие секрецию внутриглазной жидкости, при длительном применении негативно влияют на эндотелий роговицы. Была установлена отрицательная корреляция плотности эндотелиоцитов с развитием глаукомного процесса, то есть с прогрессированием заболевания происходит разрежение эндотелиального слоя роговицы. В литературе есть данные об анализе состояния эндотелия в зависимости от проводимого лечения. Так, инстилляции гипотензивных препаратов привели к уменьшению его среднего уровня до 2347,50122,86 при 2407,53±26,93 кл/мм2 в контроле (р=0,031), проведение ранее проникающей хирургии до 2149,47162,24 кл/мм2 (p=0,007) (Марченко Л.Н., Рожко Ю.И., Далидович А.А., Ленново Ж.И. // Офтальмология в Белоруссии. 2009. №1. С. 17-23; Рожко Ю.И. // Глаукома: теории, тенденции, технологии: Сб. науч. статей. М., 2009. С. 508-513).

Кроме того, имеются данные о повышенном риске развития катаракты после продолжительного использования местных гипотензивных препаратов (Chandrasekaran S., Dimming R.G., Rochtchina Е., Mitchell P. // Ophthalmology. 2009. Vol. 113. №3. P. 417-424).Так жеследует отметить, что при инстилляции в глаз неселективных адреноблокаторов возникает спазм артериол в экспериментах in vivo (Van Buskirk E. et al. // Am. J. Ophthalmol. 1990; 109:511-517), что приводит к прогрессированию глаукоматозной атрофии зрительного нерва.

Все вышеперечисленное приводит к возникновению дискомфорта от лечения, снижает уровень комплайентности, ухудшает качество жизни больного. Учащение обращаемости за медицинскими осмотрами в связи с развитием побочных эффектов, необходимость замены препарата, потребность в дополнительном назначении увлажняющих средств приводит к повышению стоимости терапии (Baudouin С. // Act. Ophthalmol. 2008. Vol. 86. №7. P. 716-726).

Наиболее близким к изобретению является антиглаукомное средство, содержащее проксодолол и пилокарпин, взятые в соотношении 1:1 (патент РФ №2191013, кл. A61K 31/4178, опубл. 20.10.2002). Это средство также не лишено отмеченных недостатков.

Задачей изобретения является уменьшение побочных эффектов гипотензивных препаратов. Задача решается тем, что лекарственная форма на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола в виде водного раствора содержит бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол в количестве от 0,5% до 2%, таурин от 0,5% до 4% и метилэтилпиридинол от 0,5% до 2% в пересчете на общую массу.

В соответствии с этим объектом настоящего изобретения является лекарственное средство - глазные капли, содержащие фармакологически эффективное количество бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола, таурина и метилэтилпиридинола. Более конкретно, настоящее изобретение относится к глазным каплям содержащим:

(а) фармакологически эффективное количество бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола,

(б) фармакологически эффективное количество таурина,

(в) фармакологически эффективное количество метилэтилпиридинола.

Кроме того, капли могут содержать фармацевтически приемлемые консерванты и стабилизаторы, пригодные для получения глазных капель, где присутствуют бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол от 0,5% до 2%, таурин от 0,5% до 4%, метилэтилпиридинол 0,5% до 2%.

В контексте настоящего описания понятие «фармакологически эффективное количество» обозначает количество действующего вещества, которое прекращает или ослабляет развитие состояния, подлежащего лечению, или которое иным образом приводит к полному или частичному излечению состояния или его временному облегчению. Указанное количество определено с помощью стандартных экспериментов.

Капли, предлагаемые в изобретении, благодаря многокомпонентному составу, уменьшают количество инстилляции, а следовательно, удобны в применении. Кроме того, наличие таурина, который является серосодержащей аминокислотой, улучшает энергетический обмен, стимулирует репаративные процессы при заболеваниях дистрофического характера и способствует восстановлению нарушенного метаболизма тканей глаза, задерживает развитие сухого кератоконъюнктивита. Вторым положительным эффектом таурина можно считать замедление помутнения хрусталика, которое зачастую развивается у возрастных пациентов. Кроме того, сочетанное применение бета-блокаторов и таурина усиливает гипотензивный эффект за счет усиления оттока внутриглазной жидкости (эффективность сочетания тауфона с антиадренергичесними препаратами при первичной открытоугольной глаукоме / Ермакова В.Н. Российский офтальмологический журнал, 2008. - №2. - С. 12-17).

Добавление в композицию метилэтилпиридинола также предотвращает развитие сухого кертоконъюнктивита, но наиболее значимым эффектом применения метилэтилпиридинола в данном случае будут профилактика и лечение глаукоматозной атрофии зрительного нерва. Именно глаукоматозная нейрооптикопатия является причиной необратимого снижения зрения, сужения полей зрения и слепоты при глаукоме.

Добавление метилэтилпиридинола к бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазолу вызывает уменьшение числа скотом, расширение периферических границ поля зрения, небольшое снижение офтальмотонуса, нормализацию показателей гидродинамики глаз (Патент РФ №2243749, ил. A61F 9/00, опубл. 10.01.2005).

В каплях могут присутствовать следующие фармацевтически приемлемые добавки:

(1.1) растворитель, например вода для инъекций;

(1.2) стабилизаторы, например лимонная кислота, натрия цитрата пентасесквигидрат, натрия гидроксид, натрия сульфит, калия дегидофосфат, натрия гидрофосфатадодекагидрат, натрия сульфит;

(1.3) консерванты, например безэтония хлорид, нипагин, натрия бензоат;

(1.4) одно или несколько веществ, повышающих вязкость, например метилцеллюлоза водорастворимая.

Существует обширная литература, в которой описаны указанные выше, а также другие эксципиенты и методы (см., в частности, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2-е изд., под ред. Ainley Wade и Paul J. Weller, изд-во American Pharmaceutical Association, Washington, USA, и изд-во Pharmaceutical Press, London; и Lexikonder Hilfsstoffefur Pharmazie, Kosmetikandangrenzende Gebiete, 4-е изд., под ред. H.P. Fiedler, изд-во EditioCantor, Aulendorfn). Следует иметь в виду, что любой конкретный эксципиент может выполнять более одной функции, например служить в качестве стабилизатора и консерванта.

Абсолютные количества каждой добавки и относительные соотношения с другими добавками зависят также от требуемых свойств лекарства, и они могут быть выбраны с помощью стандартных экспериментов.

Композиции, предлагаемые в изобретении, следует применять в качестве гипотензивного препарата при глаукоме, как это установлено с помощью стандартных тестов.

Активность и характеристики композиций, предлагаемых в изобретении, оценивались следующим образом.

А. С помощью стандартных клинических опытов, например, путем выявления гипотензивного эффекта через 15-30 мин после инстилляции и поддержания его в течение 4-6 часов после начала лечения согласно изобретению. Наблюдалось отсутствие снижения кровотока в зрительном нерве при проведении ультразвукового дуплексного сканирования через 3 месяца применения препарата. Сохранялись толщина слоя и структуры эндотелиальных клеток роговицы при проведении конфокальной биомикроскопии через 3 месяца после применения препарата. Композиции, предлагаемые в изобретении, вводились в конъюнктивальный мешок по 1-2 капле 2 раза в день.

Б. И с помощью стандартных опытов на животных, например, путем оценки гипотензивного эффекта у кроликов с экспериментальной глаукомой. В этом тесте вызывалась адреналин-индуцируемая глаукома у кроликов по схеме Е.М. Липовецкой (Липовецкая Е.М. // Офтальмол. журн. - 1966.- №3.- С. 221-223). Эта модель является экспериментальным аналогом первичной открытоугольной глаукомы и характеризуется формированием глаукоматозного симптомокомплекса, включающего развитие трабекуло- и нейропатии в глазу. Лечение проводилось через 3 месяца после внутривенного введения адреналина. В качестве критерия эффективности оценивалась следующая функция в течение 3 месяцев: при проведении электротонографии определялись уровень снижения внутриглазной жидкости, увеличение коэффициента легкости оттока, при гистологическом исследовании проводилась оценка эпителия конъюнктивы, эндотелия роговицы, сетчатки и зрительного нерва.

Композиции, предлагаемые в изобретении, наиболее предпочтительно применяют в следующих случаях:

а) для лечения первичной открытоугольной глаукомы при разных стадиях заболевания и с разной степенью повышения внутриглазного давления;

б) для лечения вторичной глаукомы.

Соответствующая доза композиций, предлагаемых в изобретении, должна варьироваться, например, в зависимости от состояния подлежащего лечению (например, величины внутриглазного давления).

Положительные результаты получены при инстилляции, например, в конъюнктивальную полость животного 1 капли препарата, которую вводят два раза в день.

Композиции, предлагаемые в изобретении, которые содержат терапевтически эффективное количество бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола, таурина, метилэтилпиридинола, вводят индивидуально или в сочетании с другими гипотензивными препаратами, например ингибиторами карбоангидразы или аналогами ПГF2альфа - селективными агонистами простаноидных FP-рецепторов.

Лекарственная форма на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола в виде водного раствора для лечения первичной открытоугольной глаукомы при разных стадиях заболевания и с разной степенью повышения внутриглазного давления, а также для лечения вторичной глаукомы, содержащая бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол в количестве от 0,5 до 2%, таурин от 0,5 до 4% и метилэтилпиридинол от 0,5 до 2% в пересчете на общую массу.



 

Похожие патенты:

Изобретение касается лечения диабетической ретинопатии. Предложено применение соединения формулы (I) или его соли для профилактики, лечения и/или уменьшения отёка макулы, вызванного или связанного с диабетической ретинопатией.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано для предотвращения или облегчения дегенерации желтого пятна. Для этого проводят введение эффективного количества ингибитора пути комплемента субъекту, нуждающемуся в этом, где ингибитором пути комплемента является антитело или его антиген-связывающий фрагмент, где антитело или его антиген-связывающий фрагмент специфически связывается с фактором D.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в получении лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительных глазных заболеваний посредством индуцирования регулирования активации макрофагов и ответа, опосредованного лимфоцитами Т, в глазу.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения птоза у субъекта, включающий введение эффективного количества оксиметазолина или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли на внешнюю поверхность глаза субъекта, нуждающегося в указанном лечении.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения синдрома сухого глаза. Эпибульбарно в конъюнктивальную полость вводят препарат «Мукоза композитум» в объеме двух капель.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано при предоперационной и послеоперационной профилактике и лечении инфекционных воспалительных осложнений, возникающих после полостных операций на глазном яблоке.

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения глаз сельскохозяйственных и домашних животных, а также пушных зверей в условиях животноводческих ферм, личных фермерских хозяйств, питомников, ветеринарных клиник и станций по борьбе с болезнями животных.

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения глаз сельскохозяйственных и домашних животных, а также пушных зверей в условиях животноводческих ферм, личных фермерских хозяйств, питомников, ветеринарных клиник и станций по борьбе с болезнями животных.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения глаукомной нейропатии зрительного нерва при открытоугольной глаукоме.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для закапывания в глаз при лечении глазных заболеваний. Офтальмологическая композиция содержит циклоспорин в качестве активного ингредиента, полиэтоксилированное касторовое масло или полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло в качестве солюбилизатора циклоспорина и фосфатный буфер.

Изобретение относится к соединению производного пиридона, представленного формулой I или его фармацевтически приемлемой соли, R или S изомеру, где А представляет собой C1-С10-гетероарильную группу, которая является незамещенной или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогеновой группы, С1-С6-алкильной группы, С3-С7-циклоалкильной группы, С6-С12-аралкильной группы, С1-С6-алкоксигруппы и С6-С12-арильной группы; В представляет собой О или NH; и C1-С10-гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из тиазолила, бензотиазолила, пиридила, изоксазолила, изохинолила, хинолила, бензотиадиазола, тиадиазола, пиразолила и пиразинила.

Изобретение относится к производным гетероарилсульфонамидов формулы I, где R1 представляет собой заместитель фенильного ядра X, выбранный из группы, включающей: водород, F, Cl, Br, трифторметил, трифторметокси-группу, линейный или разветвленный С1-С4 алкил, линейную или разветвленную С1-С4 алкокси-группу; n равно 0, 1 или 2; А представляет собой кислород или серу; D представляет собой -С(=O)-, -CH2O- или -О-; В представляет собой азот, если n=1 или 2, a D представляет собой -С(=O)-, или же В представляет собой СН, если n=0, a D представляет собой -CH2O-, или если n=1, a D представляет собой -О-; R2 представляет собой водород, и HetAr представляет собой пиридил или хинолил, возможно содержащие заместитель, представляющий собой линейный или разветвленный С1-С4 алкил или трифторметил; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы IA или IB или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы IA или IB обладают sGC-стимулирующей активностью.

Изобретение относится к соединению, которое имеет изображенную ниже формулу (I), или к его фармакологически приемлемой соли. Данное соединение может ингибировать киназы семейства рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) в раковых тканях.

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, где: означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, морфолинильной или морфолино группы, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, T, U представляют собой N или C, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, выбранных из синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерии, преждевременного старения, обусловленного ВИЧ инфекцией, мышечной дистрофии, болезни Шарко-Мари-Тута, синдрома Вернера, устойчивого к инсулину диабета типа II, остеопороза и старения кожи, рестриктивной дермопатии.

Изобретение относится к арил-замещенным карбоксамидным производным формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле (I) R представляет собой водород; R1 независимо выбран из группы, состоящей из: (1) водорода, (2) галогена, (3) гидроксила, (4) -On-C1-6 алкила, где алкил является незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7, (5) -On-гетероциклической группы, выбранной из пиперидинила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила и оксетанила; n имеет значение 0 или 1, когда n имеет значение 0, вместо On присутствует химическая связь; р имеет значение 1 или 2; когда р имеет значение два, R1 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой C1-6 алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R7; или R2 вместе с R1 образует С3-С6 циклоалкил; X представляет собой 1,2-С3 циклоалкилен; W, Y и Z независимо выбраны из атома азота и атома углерода; по меньшей мере, один из W, Y и Z представляет собой азот и W, Y и Z, в одно и то же время, не являются углеродом; R3, R4, R5 и R6 являются такими, как указано в формуле изобретения; Ar означает арил, который представляет собой моно- или би-карбоциклическое или моно- или би-гетероциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, включая фенил, фурил, оксазолил, тиазолил, имидозолил, пиридил, пиперидинил, пиримидинил, изооксазолил, триазолил, тетрагидронафтил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензоимидазолил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, пиразоло [1,5-а] пиридил, тиено [3,2-b] пирролил, где арил необязательно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают активностью агониста рецептора D2.

Изобретение относится к 3-ациламинопиридин-2(1H)-ону и его новым производным, которые могут являться потенциальными лекарственными препаратами для лечения диабета II типа. где X - -(СН2)n-n=0-2, -СН(ОСН3)-, -СН=СН-; Y - 1-адамантил, 4-изопропилфенил, 3-(метоксиметил)-4-метоксифенил, 3-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)метил-4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил, 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол-1-ил, 3-трифторметил-1H-пиразол-1-ил, 1-этил-3-трифторметил-1H-пиразол-5-ил, 1-бензил-5-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил; Z - 4-пиридил, бром.

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается лекарственного средства для местного консервативного лечения красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и описывает жидкую лекарственную форму на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола. Лекарственная форма на основе бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазола в виде водного раствора содержит бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол в количестве от 0,5 до 2, таурин от 0,5 до 4 и метилэтилпиридинол от 0,5 до 2 в пересчете на общую массу. Изобретение обеспечивает уменьшение побочных эффектов гипотензивных препаратов и может использоваться для лечения первичной открытоугольной глаукомы, а также вторичной глаукомы.

Наверх