Композиции и способы для нехирургического лечения птоза

Авторы патента:


 


Владельцы патента RU 2582392:

ВУМ, ЛЛС (US)

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения птоза у субъекта, включающий введение эффективного количества оксиметазолина или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли на внешнюю поверхность глаза субъекта, нуждающегося в указанном лечении. Изобретение обеспечивает отсутствие клинически значимого мидриаза и улучшение поля зрения. 3 н. и 21 з.п. ф-лы, 3 ил., 7 табл., 10 пр.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки на патент США №13/270577, поданной 11 октября 2011 года, которая является продолжением заявки на патент США №13/218584, поданной 26 августа 2011 года, испрашивающей приоритет в соответствии с параграфом 119(e) раздела 35 свода законов США на основании предварительной заявки на патент США №61/448949, поданной 3 марта 2011 года.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Птоз представляет собой патологическое частичное или полное опущение верхнего века. Птоз возникает в случае, когда мышцы, которые поднимают веко (леватор верхнего века и мышцы Мюллера), недостаточно сильны для нормального осуществления этой функции. Птоз может поражать один глаз или оба глаза и чаще является возрастным заболеванием, так как мышцы век с возрастом могут ослабевать. Усталость является распространенной обратимой причиной птоза и приводит к появлению у подверженного ей индивидуума внешних признаков, характеризуемых как «утомленные глаза».

Обращение за медицинской помощью для лечения птоза является распространенной практикой у заболевших индивидуумов, поскольку это заболевание создает впечатление утомленности и, таким образом, влияет на социальные отношения. Птоз в более тяжелых формах может приводить даже к нарушениям зрения, так как верхнее веко частично или полностью закрывает зрачок. Несмотря на то, что известно множество причин птоза, самым распространенным способом его лечения является пластическая хирургия глаз. Нехирургические варианты лечения птоза включают использование очков с «подставками» или специальных склеральных контактных линз, поддерживающих веко.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В изобретении предложены композиции и способы, подходящие для лечения птоза. Композиции согласно настоящему изобретению содержат эффективное количество альфа-адренергического агониста долгосрочного действия и, возможно, альфа-адренергический агонист краткосрочного действия. В одном из вариантов реализации композиции приготовлены в виде состава для местного введения в глаз. Согласно настоящему описанию композиции и способы согласно настоящему изобретению можно применять для нехирургического лечения птоза. Данные способы обеспечивают продолжительное обратимое излечение птоза у пациентов, которым подходят эти способы.

При создании настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что оксиметазолин можно вводить в глаз для лечения птоза без воздействия на размер зрачка. Этот факт был неожиданным, так как оксиметазолин является альфа-адренергическим агонистом, а, как известно, другие альфа-адренергические агонисты обычно вызывают расширение зрачка (мидриаз).

Более конкретно, было обнаружено, что оксиметазолин, по меньшей мере в количествах и концентрациях, используемых согласно настоящему изобретению, не вызывает мидриаз. Соответственно, в конкретных вариантах реализации предложенные композиции и способы согласно настоящему изобретению подходят для лечения птоза, не вызывая при этом мидриаза, который, как правило, имеет место при местном введении альфа-адренергических агонистов в глаз.

Также при создании настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что оксиметазолин и фенилэфрин можно применять для лечения птоза в комбинации, обладающей синергическим действием. Более конкретно, было обнаружено, что действие комбинации оксиметазолина и фенилэфрина на размер глазной щели превышает сумму действий оксиметазолина и фенилэфрина, используемых по отдельности. Кроме того, такая комбинация также может быть применена для лечения птоза, не вызывая клинически значимого мидриаза.

Предложенные композиции и способы согласно настоящему изобретению подходят для лечения дефектов поля зрения, вызванных птозом.

Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения птоза у субъекта. Способ включает стадию введения эффективного количества оксиметазолина на внешнюю поверхность глаза субъекта, нуждающегося в указанном лечении.

В одном из вариантов реализации введение приводит к увеличению расстояния по вертикали между верхним и нижним веками глаза по меньшей мере на 1 миллиметр (мм). В одном из вариантов реализации введение приводит к увеличению расстояния по вертикали между верхним и нижним веками глаза по меньшей мере на 10 процентов.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,05 массового процента оксиметазолина в офтальмологически приемлемом носителе. В одном из вариантов реализации оксиметазолин представлен в виде фармацевтически приемлемой соли оксиметазолина.

В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение одной капли.

В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение по меньшей мере один раз в день. В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение один раз в день.

В одном из вариантов реализации у субъекта отсутствует аллергическое состояние глаз, требующее лечения глаз с использованием оксиметазолина. В одном из вариантов реализации у субъекта отсутствует отек века. В одном из вариантов реализации субъекту не проводили рефрактивную хирургию глаз.

Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения птоза у субъекта. Способ включает стадию введения эффективного количества альфа-адренергического агониста долгосрочного действия и эффективного количества альфа-адренергического агониста краткосрочного действия на внешнюю поверхность глаза субъекта, нуждающегося в указанном лечении.

В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист долгосрочного действия представляет собой оксиметазолин или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист краткосрочного действия представляет собой фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном из вариантов реализации введение приводит к увеличению расстояния по вертикали между верхним и нижним веками глаза по меньшей мере на 1 миллиметр (мм). В одном из вариантов реализации введение приводит к увеличению расстояния по вертикали между верхним и нижним веками глаза по меньшей мере на 10 процентов.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,05 массового процента оксиметазолина в офтальмологически приемлемом носителе.

В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист долгосрочного действия представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,1 массового процента оксиметазолина, а альфа-адренергический агонист краткосрочного действия представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей 0,15 массового процента фенилэфрина. В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист долгосрочного действия представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,1 массового процента оксиметазолина, а альфа-адренергический агонист краткосрочного действия представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,25 массового процента фенилэфрина. В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист долгосрочного действия представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей 0,1 массового процента оксиметазолина, а альфа-адренергический агонист краткосрочного действия представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей 0,25 массового процента фенилэфрина.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин совместно с фенилэфрином приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,1 массового процента оксиметазолина и по меньшей мере 0,15 массового процента фенилэфрина в офтальмологически приемлемом носителе. В одном из вариантов реализации оксиметазолин совместно с фенилэфрином приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,1 массового процента оксиметазолина и по меньшей мере 0,25 массового процента фенилэфрина в офтальмологически приемлемом носителе. В одном из вариантов реализации оксиметазолин совместно с фенилэфрином приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей 0,1 массового процента оксиметазолина и 0,25 массового процента фенилэфрина в офтальмологически приемлемом носителе.

В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение в виде одной капли.

В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение по меньшей мере один раз в день. В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение один раз в день.

В одном из вариантов реализации у субъекта отсутствует аллергическое состояние глаз, требующее лечения глаз с использованием оксиметазолина. В одном из вариантов реализации у субъекта отсутствует отек века. В одном из вариантов реализации субъекту не проводили рефрактивную хирургию глаз.

Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую оксиметазолин, альфа-адренергический агонист краткосрочного действия и фармацевтически приемлемый носитель, предназначенную для местного офтальмологического применения.

В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист краткосрочного действия представляет собой фенилэфрин.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1 массового процента.

В одном из вариантов реализации фенилэфрин содержится в концентрации, составляющей от 0,15 до 1,5 массового процента.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1 массового процента, а фенилэфрин содержится в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,25 массового процента.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей 0,1 массового процента, а фенилэфрин содержится в концентрации, составляющей 0,25 массового процента.

В одном из вариантов реализации композиция дополнительно содержит антиоксидант.

В одном из вариантов реализации композиция дополнительно содержит витамин А.

В одном из вариантов реализации композиция дополнительно содержит вяжущее вещество.

В одном из вариантов реализации композиция дополнительно содержит смазывающий агент.

В одном из вариантов реализации композиция дополнительно содержит синий краситель.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На ФИГ.1 приведены три полученные последовательно фотографии лица субъекта до (верхнее изображение), через 30 минут после (среднее) и через 90 минут после (нижнее) местного введения одной капли, содержащей 0,1%-й оксиметазолин, в каждый глаз.

На ФИГ.2 приведены три полученные последовательно фотографии лица субъекта до (верхнее изображение), через 25 минут после (среднее) и через три с половиной часа после (нижнее) местного введения одной капли, содержащей 0,1%-й оксиметазолин, в левый глаз субъекта.

На ФИГ.3A приведен исходный уровень карты поля зрения птозного глаза у пациента с выраженным птозом на одном глазе. Полые овалы соответствуют видимым пятнам. Жирные овалы соответствуют не увиденным пятнам.

На ФИГ.3В приведена карта поля зрения птозного глаза, карта которого приведена на ФИГ.3А, через 2 часа 20 минут после введения одной капли, содержащей 0,1%-й оксиметазолин, в этот глаз.

На ФИГ.3С приведена карта поля зрения птозного глаза, карты которого приведены на ФИГ.3А и ФИГ.3В, через 4 часа после введения одной капли, содержащей 0,1%-й оксиметазолин, в этот глаз.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Обычно верхние веки поднимаются за счет сокращения леватора верхнего века (леватора) и мышц Мюллера. Птоз создает впечатление утомленности, что может быть нежелательным с точки зрения внешнего вида; в более тяжелых случаях птоз может приводить к нарушениям зрительного восприятия пораженного(ых) глаза(глаз).

Помимо усталости и возрастного ослабления леватора и мышц Мюллера, которые являются основными причинами птоза, известен ряд других состояний, вызывающих птоз. Например, птоз может иметь миогенную, нейрогенную, апоневротическую, механическую или травматическую природу; обычно он протекает отдельно, но может быть связан с рядом других нарушений, таких как наследственные, иммунологические или дегенеративные нарушения, опухоли и инфекции.

Причины птоза миогенной природы могут включать заболевания, которые могут вызывать слабость мышц или повреждения нервов, такие как тяжелая миастения и хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия. Дистрофия и дисгенезия леватора и/или мышц Мюллера являются распространенными причинами врожденного птоза.

Птоз может быть вызван повреждением третьей пары черепно-мозговых нервов (глазодвигательного нерва), которая управляет мышцами, отвечающими за подъем верхнего века. Полагают, что врожденный нейрогенный птоз может быть вызван синдромом Горнера (также известным как синдром Хорнера), при котором умеренный птоз, вызванный частичным параличом мышц Мюллера, может быть связан с ипсилатеральным миозом (сужением зрачка) и ангидрозом. Приобретенный синдром Горнера может возникать в результате травмы, опухолевого инсульта или даже заболевания сосудов.

Часто приобретенный птоз вызван апоневротическим птозом. Он может возникать в результате старения, раскрытия или отслоения леватора апоневроза. Кроме того, то же действие может возникать в результате хронического воспаления или интраокулярной хирургии.

Птоз, вызванный травмой, может возникать в результате разрыва века и поперечного разреза мышц, поднимающих верхнее веко, или прерывания нервного сигнала.

Другие причины птоза включают новообразования в веках, нейрофибромы или рубцевание после воспаления или хирургии. С возрастом может возникать умеренный птоз.

Композиции и способы согласно настоящему изобретению могут особенно подходить для лечения птоза у субъектов с функционирующими или по меньшей мере частично функционирующими леватором и/или мышцами Мюллера и соответствующих апоневрозов.

Автор настоящего изобретения при оценке диапазона концентраций ряда агентов неожиданно обнаружил, что определенные альфа-адренергические агонисты, включая, в частности, оксиметазолин в концентрации 0,1 процента, обеспечивают высокоэффективное излечение птоза, длящееся в течение нескольких часов после местного введения только одной капли указанного агента в пораженный глаз.

Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения птоза у субъекта. Способ включает стадию введения эффективного количества оксиметазолина на внешнюю поверхность глаза субъекта, нуждающегося в указанном лечении. Используемый в настоящем описании термин «лечение» означает даже временное снижение тяжести заболевания у субъекта, страдающего от указанного состояния или заболевания. В одном из вариантов реализации снижение представляет собой даже временное устранение. Например, считают, что излечение птоза у субъекта при помощи способа происходит, если наблюдают даже временное снижение или устранение птоза. Также используемый в настоящем описании термин «субъект» относится к живому млекопитающему. В одном из вариантов реализации субъект представляет собой человека. «Субъект, нуждающийся в указанном лечении» представляет собой субъекта, имеющего состояние, требующее лечения. Например, в рамках этого аспекта настоящего изобретения субъект, нуждающийся в указанном лечении, представляет собой субъекта, страдающего от птоза по меньшей мере одного века.

Считается, что субъект страдает от птоза, если по меньшей мере левое или правое верхнее веко по субъективной или объективной оценке является птозным по сравнению с историческим контролем и/или другим глазом. В одном из вариантов реализации левое и правое верхние веки являются птозными, но необязательно в одинаковой степени. Исторический контроль может быть обеспечен, например, в виде фотографий.

В одном из вариантов реализации считается, что субъект страдает от птоза, если по меньшей мере левое или правое верхнее веко является птозным и при этом разница в уровнях опущения века с историческим контролем и/или с другим глазом составляет по меньшей мере один миллиметр (мм). Указанное измерение включает измерение наибольшего расстояния между верхним и нижним веками в сагиттальной плоскости, как правило, но необязательно, проходящего через центр зрачка, у субъекта, находящегося в состоянии покоя, т.е. субъекта, не прикладывающего сознательных усилий для расширения век. В одном из вариантов реализации измерение проводят на глазе или глазах живого субъекта. В одном из вариантов реализации измерение проводят по фотографии глаза или глаз субъекта или измерение основано на этих фотографиях.

Оксиметазолин представляет собой 3-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-илметил)-2,4-диметил-6-трет-бутилфенол, номер CAS 1491-59-4. Он был получен из ксилометазолина Фрухшторфером (Fruhstorfer) в E. Merck Darmstadt в 1961 году (патент Германии №1117588).

Оксиметазолин является хорошо известным высокоактивным альфа-адренергическим агонистом, который применяют в качестве сосудосуживающего средства. Его используют в форме гидрохлоридной соли в качестве основного активного агента в местных назальных деконгестантах, таких как Африн (Schering Plough). Африн обеспечивает 12-часовое облегчение заложенности пазух и впервые был реализован в качестве рецептурного препарата в 1966 году. Его стали отпускать без рецепта в 1975 году.

Оксиметазолин также используют для лечения покраснения глаз, вызванного незначительным раздражением (реализуется в форме глазных капель Visine® L.R.® (Johnson & Johnson) и Ocuclear® (Schering)). В каждом из указанных составов в форме глазных капель содержится 0,025 процента оксиметазолина гидрохлорида (HCl) в качестве активного агента. Показаниями для применения Visine® L.R.® и Ocuclear® являются покраснение, вызванное незначительным раздражением глаза, а также жжение, раздражение и сухость глаза, вызванные воздействием ветра, солнца и других незначительных раздражителей. Ocuclear также реализуется для применения для лечения острого аллергического конъюнктивита и неинфекционного конъюнктивита.

Офтальмологическое применение оксиметазолина описано в литературе. Дузман с соавторами (Duzman et al.) сообщали о характеризации оксиметазолина гидрохлорида при введении в глаза в концентрации 0,01 процента, 0,025 процента и 0,05 процента для лечения гиперемии (покраснения). (Duzman et al. (1983) Arch Ophthalmol 101:1122-6). В этом отчете авторы сделали вывод о том, что оптимальная концентрация оксиметазолина составляет 0,025 процента.

По итогам исследования безопасности и переносимости офтальмологического раствора для возможного применения для лечения аллергического конъюнктивита Самсон с соавторами (Samson et al.) сделали выводы о том, что 0,025-процентный оксиметазолин обладал хорошей переносимостью, а также, что состав в борной кислоте был более предпочтительным для субъектов по сравнению с составом в фосфатном буфере. Samson et al. (1980) Pharmatherapeutica 2:347-52.

В дополнительных исследованиях оценивали применение оксиметазолина в концентрациях от 0,004 процента до 0,025 процента, при лечении умеренного покраснения глаз (Vajpayee et al. (1986) Indian J Ophthalmol 34:33-6) и аллергического и неинфекционного конъюнктивита (Fox et al. (1979) J Int Med Res 7:528-30; Breakly et al. (1980) Pharmatherapeutica 2:353-6; Duzman et al. (1986) Ann Ophthalmol 18:28-31; и Xuan et al. (1997) J Ocul Pharmacol Ther 13:363-7).

В патенте США №6730691, автор Галин (Galin), описано местное применение офтальмологических растворов, содержащих один или более альфа-адренергических блокирующих агентов, для подавления нежелательных зрительных отклонений, таких как фотофобия, слепимость, раздвоение зрения и появление ореолов вокруг объектов, у индивидуумов, которым проводили рефрактивную хирургию глаза. В одном из вариантов реализации раствор содержит агент, снимающий раздражение, выбранный из группы, состоящей из нафтазолина, оксиметазолина и тетрагидрозалина. В одном из вариантов реализации указанный агент, снимающий раздражение, содержится в концентрации, составляющей от примерно 0,025 процента по массе до примерно 0,1 процента по массе.

В патенте США №7022740, автор Маклз (Mackles), описаны маслянистые офтальмологические растворы, состоящие по существу из водного раствора полиола, отмеченного в фармакопее (например, поливинилового спирта), бората, полисорбата, отмеченного в фармакопее (например, монолаурата, монопальмитата, моностеарата), консерванта и буфера. Идея Маклза заключается в том, что фармакологически активные вещества, растворимые в указанном растворе, можно вводить в состав совместно с раствором, содержащим офтальмологические сосудосуживающие средства, такие как эфедрин-HCl, нафазолин-HCl, фенилэфрин-HCl, тетрагидрозолин-HCl и оксиметазолин-HCl, при этом содержание последнего составляет 0,05 процента.

В опубликованной заявке на патент США №2007/0264318, авторы Чапин с соавторами (Chapin et al.), описаны композиции и способы для лечения и предотвращения отека века. Композиции и способы основаны на осмотически активном агенте и/или сосудосуживающем средстве и/или вяжущем веществе. В некоторых вариантах реализации описанная композиция содержит сосудосуживающее средство, включая нефазолин, оксиметазолин, фенилэфрин или тетрагидрозин. Отек века измеряли с использованием технологии 3D-сканирования.

Эффективное количество оксиметазолина вводят на внешнюю поверхность глаза. Используемый в настоящем описании термин «эффективное количество» представляет собой количество, которое является достаточным для достижения желаемого биологического результата. Например, эффективное количество оксиметазолина представляет собой количество оксиметазолина, которое является достаточным для излечения птоза у субъекта, страдающего от птоза. Эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как заболевание или состояние, подвергающееся лечению, или степень тяжести заболевания или состояния. Специалисты в данной области техники могут эмпирически определять эффективное количество конкретного агента, не проводя необязательную экспериментальную работу.

Эффективное количество вводят в глаз или глаза, для которых предусмотрено лечение. Например, если птозным является левое веко, то эффективное количество оксиметазолина вводят в левый глаз.

Введение можно проводить при помощи любого подходящего способа местного введения фармацевтического агента на внешнюю поверхность глаза. В одном из вариантов реализации введение включает доставку агента в глаз по каплям. В глаз можно вводить одну или более капель. В одном из вариантов реализации в глаз вводят одну каплю.

Внешняя поверхность глаза относится к любому участку поверхности глаза, который в обычных условиях является видимым и/или открытым в границах глазной щели, например, к поверхности глаза между верхним и нижним веками, которая в обычных условиях является раскрытой и/или открытой. Эта поверхность может включать какую-либо или все указанные ниже структуры: роговицу, конъюнктиву и слезный мешок. В одном из вариантов реализации указанная поверхность открыта для введения и использование рук для раздвижения верхнего или нижнего века не требуется. В одном из вариантов реализации доступ к этой поверхности становится возможен только после открытия или расширения глазной щели при помощи рук, которое обеспечивает или способствует введению.

В одном из вариантов реализации способ приводит к увеличению расстояния по вертикали между верхним и нижним веками глаза по меньшей мере на 0,5 мм. Увеличение представляет собой разницу расстояний между веками до и после лечения. Расстояние по вертикали можно измерять при помощи любого подходящего способа. В одном из вариантов реализации измерение включает измерение наибольшего расстояния между верхним и нижним веками в сагиттальной плоскости, как правило, но необязательно, проходящей через центр зрачка, у субъекта, находящегося в состоянии покоя, т.е. субъекта, не прикладывающего сознательных усилий для расширения век. Для упрощения исследования субъекта можно просить посмотреть на удаленный зафиксированный источник света или в точку. В одном из вариантов реализации проводят измерение глаза или глаз живого субъекта, например, с использованием миллиметровой линейки. В одном из вариантов реализации измерение проводят по фотографии глаза или глаз субъекта, например, с использованием миллиметровой линейки или увеличительного прибора с метрической масштабной сеткой (Edmund Scientific, Paramus, New Jersey), или измерение основано на такой фотографии. В одном из вариантов реализации способ приводит к увеличению расстояния по вертикали между верхним и нижним веками глаза по меньшей мере на 1 мм.

Увеличение представляет собой разницу расстояния между веками до лечения и расстояния между веками после лечения. Например, если расстояние до лечения составляет 8 мм, а расстояние после лечения составляет 10 мм, то увеличение составляет 2 мм. Так как для достижения максимального эффекта может требоваться некоторое время, то в одном из вариантов реализации увеличение представляет собой максимальное увеличение, достигаемое после введения активного агента. Например, если расстояние до лечения составляет 8 мм, непосредственно после лечения составляет 9 мм, через 30 минут после лечения составляет 10 мм, а через 16 часов после лечения составляет 8 мм, то увеличение составляет 2 мм.

В качестве альтернативы или в дополнение в одном из вариантов реализации способ приводит к увеличению расстояния по вертикали между верхним и нижним веками по меньшей мере на 5 процентов. Можно измерять расстояние по вертикали так, как описано выше, а затем рассчитывать увеличение в процентах следующим образом: [(Dпосле-Dдо)/Dдо]×100%, где Dпосле представляет собой расстояние по вертикали между веками после лечения, а Dдо представляет собой расстояние по вертикали между веками до лечения. Например, если расстояние до лечения составляет 8 мм, а расстояние после лечения составляет 10 мм, то увеличение в процентах составляет [(10-8)/8]×100%=25%. Так как для достижения максимального эффекта может требоваться некоторое время, то в одном из вариантов реализации увеличение в процентах представляет собой максимальное увеличение в процентах, достигаемое после введения активного агента. Например, если расстояние до лечения составляет 8 мм, непосредственно после лечения составляет 9 мм, через 30 минут после лечения составляет 10 мм, а через 16 часов после лечения составляет 8 мм, то увеличение в процентах составляет [(10-8)/8]×100%=25%. В одном из вариантов реализации способ приводит к увеличению расстояния по вертикали между верхним и нижним веками глаза по меньшей мере на 10 процентов. В одном из вариантов реализации способ приводит к увеличению расстояния по вертикали между верхним и нижним веками глаза по меньшей мере на 20 процентов.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,05 массового процента оксиметазолина в офтальмологически приемлемом носителе. В одном из вариантов реализации оксиметазолин приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,1 массового процента оксиметазолина в офтальмологически приемлемом носителе. Изобретение дополнительно охватывает варианты реализации, в которых применяют более высокое массовое процентное содержание оксиметазолина, например до 1,0 массового процента оксиметазолина включительно. Соответственно, в различных вариантах реализации оксиметазолин может содержаться в концентрации, составляющей 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 массового процента или в любой концентрации, находящейся между указанными значениями. В одном из вариантов реализации оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей 0,1 массового процента.

Используемый в настоящем описании термин «офтальмологически приемлемый носитель» представляет собой любой фармацевтически приемлемый носитель, который подходит для местного введения в глаза.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин представлен в виде фармацевтически приемлемой соли оксиметазолина. Термин «фармацевтически приемлемые соли» хорошо известен в данной области техники и относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических и органических кислот к композициям согласно настоящему изобретению или любым их компонентам, включая без ограничений, терапевтические агенты, наполнители, другие вещества и т.д. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные из минеральных кислот, таких как хлороводородная кислота и серная кислота, а также соли, полученные из органических кислот, таких как этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота и т.д. Примеры подходящих неорганических оснований для получения солей включают, но не ограничиваются ими, гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты аммония, натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия, цинка и т.д. Также можно получать соли с подходящими органическими основаниями, включая основания, которые являются нетоксичными и достаточно стабильными для образования указанных солей. В качестве иллюстрации класс указанных органических оснований может включать моно-, ди- и триалкиламины, такие как метиламин, диметиламин и триэтиламин; моно-, ди- или тригидроксиалкиламины, такие как моно-, ди- и триэтаноламин; аминокислоты, такие как аргинин и лизин; гуанидин; N-метилглюкозамин, N-метилглюкамин; L-глутамин; N-метилпиперазин; морфолин; этилендиамин; N-бензилфенэтиламин; (тригидроксиметил)аминоэтан; и т.д. См., например, Berge et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19.

В одном из вариантов реализации фармацевтически приемлемая соль оксиметазолина представляет собой гидрохлорид оксиметазолина.

Если оксиметазолин представлен в виде фармацевтически приемлемой соли, то в одном из вариантов реализации массовое процентное содержание оксиметазолина можно рассчитывать в пересчете на индивидуальный оксиметазолин. В качестве альтернативы, если оксиметазолин представлен в виде фармацевтически приемлемой соли, то массовое процентное содержание оксиметазолина можно рассчитывать в пересчете на соль оксиметазолина.

В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение одной капли. Каплю можно вводить, например, из подходящей мягкой пластиковой бутыли или пипетки. Объем одной капли, как правило, составляет примерно от 0,1 до 0,35 миллилитра (мл).

В одном из вариантов реализации введение проводят субъекту. В одном из вариантов реализации введение проводит индивидуум, отличный от субъекта, например медицинский работник, родитель или супруг.

В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение по меньшей мере один раз в день. Изобретение охватывает введение один, два, три раза и до четырех раз в течение любого 24-часового периода. В случае введение более одного раза в день введение можно проводить с равными интервалами, например каждые 12 часов, или с неравными интервалами, например в 7 часов утра и 3 часа дня (а не в 7 часов утра и в 7 часов вечера). В одном из вариантов реализации введение представляет собой введение один раз в день.

Применение способов согласно настоящему изобретению для определенных субъектов может быть исключено. В одном из вариантов реализации у субъекта отсутствует аллергическое состояние глаз, требующее лечения глаза с использованием оксиметазолина. В одном из вариантов реализации у субъекта отсутствует отек века. В одном из вариантов реализации субъекту не проводили рефрактивную хирургию глаза. В одном из вариантов реализации у субъекта отсутствует аллергическое состояние глаз, требующее лечения глаза с использованием оксиметазолина, и у субъекта отсутствует отек века. В одном из вариантов реализации у субъекта отсутствует аллергическое состояние глаз, требующее лечения глаза с использованием оксиметазолина, и субъекту не проводили рефрактивную хирургию глаза. В одном из вариантов реализации у субъекта отсутствует отек века и субъекту не проводили рефрактивную хирургию глаза. В одном из вариантов реализации у субъекта отсутствует аллергическое состояние глаза, требующее лечения глаза с использованием оксиметазолина, отсутствует отек века и субъекту не проводили рефрактивную хирургию глаза. В качестве альтернативы или в дополнение, в определенных вариантах реализации у субъекта отсутствует острый аллергический конъюнктивит или неинфекционный конъюнктивит.

Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой способ лечения птоза у субъекта. Способ включает стадию введения эффективного количества альфа-адренергического агониста долгосрочного действия и эффективного количества альфа-адренергического агониста краткосрочного действия на внешнюю поверхность глаза субъекта, нуждающегося в указанном лечении. Используемый в настоящем описании термин «альфа-адренергический агонист долгосрочного действия» представляет собой альфа-адренергический агонист с периодом полувыведения из организма нормального взрослого человека, составляющим более трех часов. Альфа-адренергические агонисты долгосрочного действия включают без ограничений оксиметазолин, метоксамин, нафазолин, тетрагидрозолин, ксилометазолин и апраклонидин (также известный как Iopidine®). Среди указанных агентов самым продолжительным действием обладает оксиметазолин, подтвержденный период полувыведения которого составляет от 5 до 6 часов. В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист долгосрочного действия представляет собой фармацевтически приемлемую соль альфа-адренергического агониста долгосрочного действия. В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист долгосрочного действия представляет собой оксиметазолин или его фармацевтически приемлемую соль, например гидрохлорид оксиметазолина.

Используемый в настоящем описании термин «альфа-адренергический агонист краткосрочного действия» представляет собой альфа-адренергический агонист с периодом полувыведения из организма нормального взрослого человека, составляющим три часа или менее. Альфа-адренергические агонисты краткосрочного действия включают без ограничений фенилэфрин и бримонидин. В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист краткосрочного действия представляет собой фармацевтически приемлемую соль альфа-адренергического агониста краткосрочного действия. В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист краткосрочного действия представляет собой фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль, например гидрохлорид фенилэфрина.

Фенилэфрин часто используют для дохирургической оценки птоза. Как правило, одну каплю 2,5%-го фенилэфрина помещают на пораженный глаз для предсказания возможного результата хирургического лечения птоза. В результате происходит быстрый (практически мгновенный) ответ, заключающийся в поднятии века. Тем не менее этот фармакологический ответ длится менее одного часа, а также может включать расширение зрачка глаза, в который вводят фенилэфрин.

Согласно описанию Примера 8 неожиданно было обнаружено, что комбинация оксиметазолина, например, в 0,1% концентрации и фенилэфрина, например, в 0,25% концентрации обладает синергическим действием при лечении птоза. Действие комбинации значительно превосходит не только действие каждого агента по отдельности, но и сумму действий обоих агентов, используемых по отдельности. Было показано, что это синергическое действие происходит даже в случае комбинации, содержащей такое количество фенилэфрина, которое чаще всего приводит только к минимальному мидриазу, т.е. клинически незначимому мидриазу.

В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист долгосрочного действия представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,1 массового процента оксиметазолина, а альфа-адренергический агонист краткосрочного действия представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,15 массового процента фенилэфрина. В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист долгосрочного действия представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,1 массового процента оксиметазолина, а альфа-адренергический агонист краткосрочного действия представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,25 массового процента фенилэфрина. В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист долгосрочного действия представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей 0,1 массового процента оксиметазолина, а альфа-адренергический агонист краткосрочного действия представлен в виде фармацевтической композиции, содержащей 0,25 массового процента фенилэфрина.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин совместно с фенилэфрином приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,05 массового процента оксиметазолина и по меньшей мере 0,15 массового процента фенилэфрина в офтальмологически приемлемом носителе.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин совместно с фенилэфрином приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,1 массового процента оксиметазолина и по меньшей мере 0,15 массового процента фенилэфрина в офтальмологически приемлемом носителе. В одном из вариантов реализации оксиметазолин совместно с фенилэфрином приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,1 массового процента оксиметазолина и по меньшей мере 0,25 массового процента фенилэфрина в офтальмологически приемлемом носителе. В одном из вариантов реализации оксиметазолин совместно с фенилэфрином приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей 0,1 массового процента оксиметазолина и 0,25 массового процента фенилэфрина в офтальмологически приемлемом носителе.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1 массового процента. В различных вариантах реализации оксиметазолин может содержаться в концентрации, составляющей 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 массового процента, или в любой концентрации, расположенной между этими значениями. В одном из вариантов реализации оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей 0,1 массового процента.

В одном из вариантов реализации фенилэфрин содержится в концентрации, составляющей от 0,15 до 1,5 массового процента. Соответственно, в различных вариантах реализации фенилэфрин может содержаться в концентрации, составляющей 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 или 1,5 массового процента, или в любой концентрации, расположенной между этими значениями. В одном из вариантов реализации фенилэфрин содержится в концентрации, составляющей 0,25 массового процента.

Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую оксиметазолин, альфа-адренергический агонист краткосрочного действия и фармацевтически приемлемый носитель, предназначенную для местного офтальмологического применения. В одном из вариантов реализации оксиметазолин представлен в виде фармацевтически приемлемой соли, например гидрохлорида оксиметазолина. В одном из вариантов реализации альфа-адренергический агонист краткосрочного действия представляет собой фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль, например гидрохлорид фенилэфрина.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1 массового процента. В различных вариантах реализации оксиметазолин может содержаться в концентрации, составляющей 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1,0 массового процента, или в любой концентрации, расположенной между этими значениями. В одном из вариантов реализации оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей 0,1 массового процента.

В одном из вариантов реализации фенилэфрин содержится в концентрации, составляющей от 0,15 до 1,5 массового процента. Соответственно, в различных вариантах реализации фенилэфрин может содержаться в концентрации, составляющей 0,15, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4 или 1,5 массового процента, или в любой концентрации, расположенной между этими значениями. В одном из вариантов реализации фенилэфрин содержится в концентрации, составляющей 0,25 массового процента.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1 массового процента, а фенилэфрин содержится в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,25 массового процента.

В одном из вариантов реализации оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей 0,1 массового процента, а фенилэфрин содержится в концентрации, составляющей 0,25 массового процента.

Фармацевтическая композиция может содержать по меньшей мере один дополнительный активный агент. Например, в одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит антиоксидант. Антиоксидант представляет собой молекулу, способную ингибировать окисление других молекул. Окисление представляет собой химическую реакцию, при которой происходит перенос электронов вещества на окислитель. Реакции окисления могут приводить к получению свободных радикалов. В свою очередь эти радикалы могут инициировать цепные реакции, которые приводят к повреждениям клеток. Антиоксиданты обрывают эти цепные реакции за счет удаления промежуточных свободных радикалов и подавляют другие реакции окисления. При осуществлении этой функции они сами окисляются, поэтому антиоксиданты часто представляют собой восстановители, такие как тиолы, аскорбиновая кислота или полифенолы. Антиоксиданты разделены на две большие категории по растворимости в воде (гидрофильные) или в липидах (гидрофобные). В целом водорастворимые антиоксиданты взаимодействуют с окислителями в цитозолях клеток и в плазме крови, тогда как растворимые в липидах антиоксиданты защищают мембраны клеток от липидного перокисления. Водорастворимые антиоксиданты включают без ограничений аскорбиновую кислоту (витамин C), глутатион, липоевую кислоту и мочевую кислоту. Растворимые в липидах антиоксиданты включают без ограничений каротины (например, альфа-каротин, бета-каротин), альфа-токоферол (витамин Е) и убихинол (кофермент Q).

В одном из вариантов реализации антиоксидант представляет собой N-ацетилкарнозин. В одном из вариантов реализации антиоксидант представляет собой метабисульфит натрия.

В качестве дополнительного примера в одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит витамин A (ретинол). При переходе в ретинальную (ретинальдегид) форму витамин А является незаменимым для зрения, а при превращении в ретиноевую кислоту для здоровья кожи и роста кости. Эти химические соединения в целом называют ретиноидами, общим признаком их структуры является структурный мотив полностью-транс-ретинола. Сообщалось, что местное введение витамина A, например, в форме глазных капель, содержащих 0,05-процентный ретинилпальмитат, является эффективным для лечения сухости глаз (также известной как сухой кератоконъюнктивит и синдром сухого глаза). Kim et al. (2009) Am J Ophthalmol 147:206-13. Витамин A также вводят в концентрации 50000 ед./мл для офтальмологического применения.

В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит вяжущее вещество. Вяжущие вещества включают, но не ограничиваются ими, гамамелис, сульфат цинка, сульфат серебра, таннины растительного происхождения, экстракт коры дуба, экстракт черемухи и природные флавиноиды. В одном из вариантов реализации вяжущее вещество представляет собой гамамелис, который представляет собой вяжущее вещество, получаемое из листьев и коры кустарника североамериканского гамамелиса (Hamamelis virginiana), который произрастает от Новой Шотландии на запад до провинции Онтарио, Канада, и на юг до Флориды и Техаса в Соединенных Штатах. Гамамелис легко доступен у ряда коммерческих поставщиков, включая Dickinson′s и Henry Thayer.

Фармацевтическая композиция может содержать по меньшей мере один дополнительный инертный или неактивный агент. В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит смазывающий агент. Офтальмологические смазывающие агенты представляют собой растворы, гели или мази, разработанные для увлажнения глаз. В число офтальмологических смазывающих агентов включены искусственные слезы, например, доступные у ряда коммерческих поставщиков. В конкретных вариантах реализации указанные смазывающие агенты могут включать водный раствор многоатомного спирта (полиола), такого как поливиниловый спирт, борат и буфер. В конкретном варианте реализации офтальмологические смазывающие агенты могут включать белый вазелин и минеральное масло.

В одном из вариантов реализации фармацевтическая композиция дополнительно содержит синий краситель, например метиленовый синий. Синий краситель обеспечивает осветление или отбеливание склеры и, таким образом, «утомленные глаза» выглядят менее утомленными.

Фраза «фармацевтически приемлемый носитель» хорошо известна в данной области техники и относится, например, к фармацевтически приемлемым веществам, композициям или носителям, таким как жидкое или твердое вещество-наполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель, инкапсулирующее вещество, участвующее в переносе или транспортировке любой добавки или композиции или ее компонента из одного органа или участка организма в другой орган или участок организма. Каждый носитель должен быть «приемлемым» с точки зрения совместимости с другими ингредиентами добавки и безвредности для пациента. В конкретных вариантах реализации фармацевтически приемлемый носитель является апирогенным. Некоторые примеры веществ, которые можно применять в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: апирогенную воду, водные растворы, суспензии и мази; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; фосфатные буферные растворы; растворы боратов; сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошковую трагакантовую камедь; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; этиловый спирт; и другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах.

Предложены новые местные фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество одного или более активных агентов в фармацевтически приемлемом носителе, для лечения и предотвращения птоза и/или «утомляемости глаз». Указанные составы обеспечивают удобство закапывания состава в глаз. Один или более активных агентов могут включать, но не ограничиваются ими, альфа-адренергические агонисты и, возможно, один или более вяжущих веществ, антиоксидантов, витамин A и любую их комбинацию.

В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат один или более активных ингредиентов в водном растворе. В качестве альтернативы или в дополнение можно получать фармацевтические композиции, предназначенные для местного введения в виде растворов, суспензий, масел, вязких или полувязких гелей, эмульсий, липосом, лосьонов, мазей, кремов, гелей, бальзамов, порошков и составов с замедленным или медленным высвобождением или других типов твердых или полутвердых композиций, включая составы, описанные в патенте США №6806364. Композиции также можно вводить местно в распыляемой форме.

В одном из вариантов реализации фармацевтические композиции содержат заменитель слез. В области техники известен ряд заменителей слез, включая, но не ограничиваясь ими: полиолы, такие как глицерол, глицерин, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80, пропиленгликоль и этиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон и поливинилпирролидон; производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (также известная как гипромеллоза), карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и метилцеллюлоза; декстраны, такие как декстран 70; водорастворимые белки, такие как желатин; карбомеры, такие как карбомер 934Р, карбомер 941, карбомер 940 и карбомер 974Р; и камеди, такие как гидроксипропил-гуаровая смола. Множество указанных заменителей слез являются коммерчески доступными и включают, но не ограничиваются ими, сложные эфиры целлюлозы, такие как Bion Tears®, Celluvisc®, Genteal®, OccuCoat®, Refresh®, Teargen II®, Tears Naturale®, Tears Naturale 118®, Tears Naturale Free® и TheraTears®; и поливиниловые спирты, такие как Akwa Tears®, HypoTears®, Moisture Eyes®, Murine Lubricating® и Visine Tears®. В других вариантах реализации заменитель слез представляет собой заменитель, описанный в патенте США №6806364, содержание которого явным образом включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылки. Состав, описанный в патенте США №6806364, содержит от 0,2 до 2,5 (например, от 0,5 до 0,8) процента по массе гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0,045 до 0,065 (например, от 0,05 до 0,06) процента по массе соли кальция и от 0,14 до 1,4 (например, от 0,3 до 1,2) процента по массе фосфатной соли. Состав, описанный в патенте США №6806364, имеет вязкость от 20 до 150 (например, от 50 до 90) сантипуаз и рН, регулируемый фосфатной солью или другими подходящими солями, от 5,5 до 8,5 (например, от 6 до 8). Он может дополнительно содержать один или более следующих ингредиентов: от 0,5 до 1,0 процента по массе глицерина, от 0,5 до 1,0 процента по массе пропиленглицерина, от 0,005 до 0,05 процента по массе глицина, от 0,006 до 0,08 процента по массе бората натрия, от 0,025 до 0,10 процента по массе хлорида магния и от 0,001 до 0,01 процента по массе хлорида цинка.

Заменители слез также могут содержать парафины, например, в виде коммерчески доступных мазей Lacri-Lube®. Другие коммерчески доступные мази, которые используют в качестве заменителей слез, включают Lubrifresh РМ®, Moisture Eyes РМ® и Refresh РМ®.

Получаемые фармацевтические композиции могут быть предназначены для местного введения в виде растворов, суспензий, масел, вязких или полувязких гелей, эмульсий, липосом, лосьонов, мазей, кремов, гелей, бальзамов, порошков и составов с замедленным или медленным высвобождением или других типов твердых или полутвердых композиций, включая составы, описанные в патенте США №6806364. Композицию также можно вводить местно в распыляемой форме.

В составах согласно настоящему изобретению можно применять множество носителей, включая воду, смеси воды и смешиваемых с водой растворителей, включая, но не ограничиваясь ими, такие растворители как C1-C7 алканолы, растительные масла или минеральные масла, содержащие от 0,5 до 5% нетоксичных водорастворимых полимеров, натуральные продукты, такие как желатин, альгинаты, пектины, трагакантовая камедь, камедь карайи, ксантановая камедь, каррагинановая камедь, агар и аравийская камедь, производные крахмала, такие как ацетат крахмала и гидроксипропилкрахмал, а также другие синтетические продукты, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поливинилметиловый эфир, полиэтиленоксид, предпочтительно сшитая полиакриловая кислота, такая как нейтральный Carbopol, или смеси указанных полимеров. Концентрация носителя, как правило, составляет от 1 до 100000 концентраций активного ингредиента.

Дополнительные ингредиенты, которые можно вводить в состав, включают агенты, повышающие тоничность, консерванты, вещества, повышающие растворимость, нетоксичные наполнители, мягчительные средства, отшелушивающие агенты, регуляторы рН, сорастворители и загустители.

Буферы могут особенно подходить для изменения рН, предпочтительно до значения физиологического рН. Значение рН растворов согласно настоящему изобретению необходимо поддерживать в диапазоне от 4,0 до 8,0, более предпочтительно примерно от 4,0 до 6,0, еще более предпочтительно от 6,5 до 7,8. Можно добавлять подходящие буферы, включая, но не ограничиваясь ими, такие буферы, как борная кислота, борат натрия, цитрат калия, лимонная кислота, бикарбонат натрия, TRIS и различные смешанные фосфатные буферы (включая комбинации Na2HPO4, NaH2PO4 и KH2PO4) и их смеси. В целом используемое количество буфера находится в диапазоне примерно от 0,05 до 2,5 процента по массе, предпочтительно от 0,1 до 1,5 процента.

Тоничность при необходимости, как правило, изменяют с использованием агентов, повышающих тоничность. Указанные агенты, например, могут быть ионного и/или неионного типа. Примеры ионных агентов, повышающих тоничность, включают, но не ограничиваются ими, галогениды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как, например, CaCl, KBr, KCl, LiCl, NaI, NaBr, NaCl, Na2SO4, или борную кислоту. Неионными агентами, повышающими тоничность, являются, например, мочевина, глицерин, сорбит, маннит, пропиленгликоль или декстроза. Эти агенты также могут выступать в качестве активных агентов в определенных вариантах реализации. Тоничность водных растворов согласно настоящему изобретению, как правило, изменяют с использованием агентов, изменяющих тоничность, до достижения значения осмотического давления, примерно соответствующего слезной жидкости, что эквивалентно 0,9% раствору хлорида натрия или 2,5% раствору глицерина. Осмолярность предпочтительно составляет примерно от 225 до 400 мОсм/кг, более предпочтительно от 280 до 320 мОсм.

В конкретных вариантах реализации местные составы дополнительно содержат консервант. Консервант, как правило, может быть выбран из четвертичного аммонийного соединения, такого как хлорид бензалкония (хлорид N-бензил-N-(C8-C18 алкил)-N,N-диметиламмония), хлорид бензоксония и т.д. Примерами консервантов, отличных от четвертичных аммонийных солей, являются алкилртутные соли тиосалициловой кислоты, такие как, например, тимеросал (также известный как тиомерсал), нитрат фенилртути, ацетат фенилртути или борат фенилртути, перборат натрия, хлорит натрия, парабены, такие как, например, метилпарабен или пропилпарабен, спирты, такие как, например, хлорбутанол, бензиловый спирт или фенилэтанол, производные гуанидина, такие как, например, хлоргексидин или полигексаметилена бигуанид, перборат натрия, Germal® II или сорбиновую кислоту. Предпочтительными консервантами являются четвертичные аммонийные соединения, в частности хлорид бензалкония или его производные, такие как Polyquad (см. патент США №4407791), алкилртутные соли и парабены. Если это возможно, подходящее количество консерванта добавляют в офтальмологическую композицию для обеспечения защиты от вторичного загрязнения при применении, вызванного бактериями и грибками.

В другом варианте реализации местные составы согласно настоящему изобретению не содержат консервант. Указанные составы подходят пациентам, которые носят контактные линзы, или которые используют несколько местных офтальмологических капель, и/или у которых уже имеются нарушения поверхности глаз (например, сухость глаз), т.е. в случаях, когда может быть желательным ограничение воздействия консерванта.

Местный состав может дополнительно содержать вещество, повышающее растворимость, в частности если активные или неактивные ингредиенты склонны образовывать суспензии или эмульсии. Вещество, повышающее растворимость, подходящее для указанной выше композиции, например, выбрано из группы, состоящей из тилоксапола, сложных эфиров жирных кислот, глицерина и полиэтиленгликоля, сложных эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля, полиэтиленгликолей, простых глицериловых эфиров, циклодекстрина (например, альфа-, бета- или гамма-циклодекстрина, например, алкилированных, гидроксиалкилированных, карбоксиалкилированных или алксилоксикарбонилалкилированных производных, или моно- или дигликозил-альфа-, бета- или гамма-циклодекстрина, моно- или димальтозил-альфа-, бета- или гамма-циклодекстрина, или панозил-циклодекстрина), полисорбата 20, полисорбата 80 или смесей указанных соединений. В одном из вариантов реализации вещество, повышающее растворимость, представляет собой продукт взаимодействия касторового масла и этиленоксида, например коммерческие продукты Cremophor EL® или Cremophor RH40®. Доказано, что продукты взаимодействия касторового масла и этиленоксида, являются особенно хорошими веществами, повышающими растворимость, и очень хорошо переносятся глазами. Другое предпочтительное вещество, повышающее растворимость, выбрано из тилоксапола и циклодекстрина. Используемая концентрация зависит, в частности, от концентрации активного ингредиента. Добавляемое количество, как правило, является достаточным для переведения активного ингредиента в раствор. Например, в одном из вариантов реализации концентрация вещества, повышающего растворимость, составляет от 1 до 5000 концентраций активного ингредиента.

Составы могут содержать дополнительные нетоксичные наполнители, такие как, например, эмульгаторы, увлажнители или наполнители, такие как, например, полиэтиленгликоли 200, 300, 400 и 600 или Carbowax 1000, 1500, 4000, 6000 и 10000. Количество и тип добавляемого наполнителя определяются конкретными требованиями, количество, в целом, находится в диапазоне от примерно 0,0001 до примерно 90% по массе.

Для повышения вязкости носителя в составы согласно настоящему изобретению также можно добавлять другие вещества. Примеры агентов, повышающих вязкость, включают, но не ограничиваются ими: полисахариды, такие как гиалуроновая кислота и ее соли, сульфат хондроитина и его соли, декстраны, различные полимеры, принадлежащие к семейству целлюлоз; виниловые полимеры; и полимерные акриловые кислоты.

Дозировка любого соединения согласно настоящему изобретению зависит от симптомов, возраста и других физических характеристик пациента, природы и тяжести нарушения, подвергающегося лечению или предотвращению, желаемой степени комфорта, способа введения и формы лекарственного средства. Любые из предложенных составов можно вводить в виде одной дозы или нескольких доз. Дозировку составов согласно настоящему изобретению можно легко определять при помощи способов, известных специалистам в данной области техники, или согласно настоящему описанию.

Для каждого конкретного состава согласно настоящему изобретению может требоваться определение эффективной дозы или количества и любые возможные эффекты, зависящие от времени введения состава. Это можно проводить при помощи стандартного эксперимента, описанного в настоящей заявке. Эффективность каких-либо составов и способов лечения или предотвращения можно определять путем введения состава и определения эффекта после введения посредством измерения одного или более показателей, связанных с эффективностью агента и степенью комфорта пациента, описанных в настоящей заявке, и сравнения значений этих индексов после лечения со значениями тех же индексов до лечения или сравнения значений этих индексов после лечения со значениями тех же индексов, но после введения другого состава.

Точное время введения и количество конкретного состава, которое обеспечивает наиболее эффективное лечение данного пациента, зависят от активности, фармакокинетики и биодоступности конкретного соединения, физиологического состояния пациента (включая возраст, пол, тип и стадию заболевания, общее состояние здоровья, чувствительность к данной дозировке и типу лекарственного средства) и т.д. Рекомендации, приведенные в настоящем описании, можно использовать для оптимизации лечения, например для определения оптимального времени и/или количества вводимого препарата, для чего требуется только проведение стандартной экспериментальной работы, состоящей из отслеживания состояния субъекта и изменения дозировки и/или времени введения.

Применение комбинации нескольких агентов в композициях согласно настоящему изобретению может снижать требуемые дозировки каждого компонента по отдельности, так как эффективность и продолжительность действия различных компонентов могут быть взаимодополняющими или даже синергическими. В указанной комбинированной терапии различные агенты можно доставлять совместно или раздельно одновременно или в различное время в течение дня.

Составы согласно настоящему изобретению могут быть упакованы с получением продукта, содержащего одну дозу, или продукта, содержащего несколько доз. Продукт, содержащий одну дозу, является стерильным до открытия упаковки, и предполагается, что композиция, содержащаяся в упаковке, полностью используется за одно нанесение на один или оба глаза пациента. Для сохранения стерильности композиции после открытия упаковки можно применять противомикробный консервант.

Продукты, содержащие несколько доз, также являются стерильными до открытия упаковки. Тем не менее, из-за того, что контейнер, содержащий композицию, можно открывать несколько раз до полного израсходования композиции, содержащейся в контейнере, продукты, содержащие несколько доз, как правило, имеют противомикробную активность, достаточную для обеспечения отсутствия загрязнения композиции микробами, вызванного многократным открытием и использованием контейнера. Уровень противомикробной активности, требуемой для этой цели, хорошо известен специалистам в данной области техники и конкретно отмечен в официальных опубликованных документах, таких как фармакопея США («USP»), других опубликованных документах управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств и соответствующих опубликованных документах других стран. В указанных публикациях приведены подробные описания условий консервирования офтальмологических фармацевтических продуктов для борьбы с микробным загрязнением и способов оценки эффективности консерванта для конкретных составов. В США стандартные требования к эффективности консервантов, в целом, называют требованиями «USP РЕТ» (Сокращение PET относится к «исследованию эффективности консерванта»).

Применение упаковки, содержащей единственную дозу, устраняет необходимость введения в композиции противомикробного консерванта, что является значительным преимуществом с медицинской точки зрения, так как традиционные противомикробные агенты, используемые для консервации офтальмологических композиций (например, хлорид бензалкония), могут вызывать раздражение глаз, в частности, у пациентов, страдающих от состояний, связанных с сухостью глаз, или у пациентов, у которых уже присутствует раздражение глаз. Тем не менее доступные в настоящее время упаковки, содержащие одну дозу, такие как небольшие пластиковые пробирки, получаемые при помощи процесса, известного как «формирование, наполнение и укупорка», обладают несколькими недостатками для производителей и потребителей. Основными недостатками систем упаковок, содержащих одну дозу, являются большое количество упаковочного материала, необходимого для их получения, что требует большого расходования ресурсов и затрат, и неудобство для потребителя. Также существует риск того, что потребители не выбросят контейнеры, содержащие одну дозу, после введения одной или двух капель в глаза, что положено по инструкции, но вместо этого сохранят открытый контейнер, содержащий оставшуюся композицию, для дальнейшего использования. Указанное ненадлежащее использование продуктов, содержащих одну дозу, создает риск возникновения микробного загрязнения продукта, содержащего одну дозу, и связанный с ним риск возникновения глазной инфекции при введении загрязненной композиции в глаза.

Несмотря на то что составы согласно настоящему изобретению предпочтительно получают в виде водных растворов, готовых к использованию, в объем настоящего изобретения включены альтернативные составы. Таким образом, например, активные ингредиенты, поверхностно активные вещества, соли, хелатообразующие агенты или другие компоненты офтальмологического раствора или их смеси можно лиофилизировать или иным образом переводить в форму сухого порошка или таблетки, которую необходимо только растворить в воде (например, в деионизованной или дистиллированной).

В другом варианте реализации в настоящем изобретении предложены наборы для упаковки, и/или хранения, и/или применения составов, описанных в настоящей заявке, а также наборы для проведения способов, описанных в настоящей заявке. Таким образом, например, наборы могут содержать один или более контейнеров, содержащих один или более офтальмологических препаратов, таблеток или капсул согласно настоящему изобретению. Наборы могут быть разработаны таким образом, чтобы способствовать одному или более аспектам перевозки, применения и хранения.

Наборы могут содержать инструкции, в которых приведены рекомендации (т.е. протоколы), описывающие способы применения составов, содержащихся в наборе. Несмотря на то, что инструкции, как правило, содержат рукописные или напечатанные материалы, они не ограничиваются только ими. Любые носители, в которых могут храниться указанные инструкции и которые могут информировать конечного потребителя, включены в объем настоящего изобретения. Указанные носители включают, но не ограничиваются ими, электронные носители информации (например, магнитные диски, пленки, картриджи, чипы), оптические носители (например, CD ROM) и т.д. Указанные носители могут содержать адреса интернет-сайтов, на которых содержатся указанные инструкции.

ПРИМЕРЫ

Изобретение, в целом описанное выше, станет более понятным из следующих примеров, которые включены исключительно для иллюстрации определенных аспектов и вариантов реализации настоящего изобретения, но не для ограничения изобретения каким-либо образом.

Пример 1

Не слепое неконтролируемое исследование 0,1%-го оксиметазолина у субъектов с односторонним птозом

В этом примере одну каплю 0,1%-го раствора оксиметазолина вводили в пораженный глаз каждого из пяти взрослых людей с односторонним птозом. Размер глазной щели измеряли на исходном уровне (до лечения), затем через 30 минут и через 4 часа после лечения. Измерения проводили с использованием миллиметровой линейки, определяя центральный диаметр (в мм) глазной щели (т.е. расстояние по сагиттальной плоскости, проходящей через центр зрачка). Результаты приведены в Таблице 1. «OD» относится к правому глазу; «OS» относится к левому глазу. «Rx» относится к глазу, в который вводили лекарственное средство. «% Δ (4 ч)» представляет собой изменение в процентах через 4 часа после введения. Все значения измеряемых величин приведены в мм. Как показано в Таблице 1, 0,1%-й оксиметазолин приводил к расширению глазной щели по вертикали у 5/5 (100%) субъектов, и этот эффект длился на протяжении по меньшей мере 4 часов. Среднее повышение относительно исходного уровня через 4 часа после введения составляло 2 мм или 31,4%.

Таблица 1
Субъекты с односторонним птозом
Пациент Возраст Rx ИУ 30 мин 4 часа % Δ (4 ч)
OD OS OD OS OD OS OD OS
1 70 OS 8 6 7 9 8 9 50
2 37 OS 9 8 9 9 9 9 11
3 45 OD 5 6 7 6 8 6 60
4 31 OD 9 10 10 8 10 9 11
5 39 OD 8 9 9 7 10 8 25

Пример 2

Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование 0,1%-го оксиметазолина и носителя у здоровых субъектов

В этом примере одну каплю 0,1% раствора оксиметазолина случайным образом помещали в один глаз каждого из пяти здоровых людей; одну каплю носителя (отрицательный контроль) вводили в другой глаз каждого субъекта. Размер глазной щели измеряли на исходном уровне (до введения), затем через 1 час и через 4 часа после введения. Измерения проводили при помощи миллиметровой линейки, определяя центральный диаметр (в мм) глазной щели (т.е. расстояние по сагиттальной плоскости, проходящей через центр зрачка). Результаты приведены в Таблице 2. «OD» относится к правому глазу; «OS» относится к левому глазу. «Rx» относится к способу введения. «Oxy» относится к оксиметазолину; «V» относится к носителю. «% Δ (4 ч)» представляет собой изменение в процентах через 4 часа после введения. Значения всех измеряемых величин приведены в мм. Как показано в Таблице 2, 0,1%-й оксиметазолин приводил к расширению глазной щели по вертикали у 5/5 (100%) субъектов, и этот эффект длился в течение по меньшей мере 4 часов. Среднее увеличение относительно исходного уровня через 4 часа после введения составляло 1,4 мм или 15,4%.

Таблица 2
Здоровые субъекты
Пациент Возраст Rx ИУ 1 час 4 часа % Δ (4 ч)
OD OS OD OS OD OS OD OS OD OS
7 60 V Oxy 9 9 9 10 8 10 11
8 29 V Oxy 9 9 8 10 8 10 11
9 35 V Oxy 10 10 10 12 10 12 20
6 39 Oxy V 8 9 9 7 10 8 25
10 29 Oxy V 10 10 10 9 11 10 10

Пример 3

Двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование 0,1%-го оксиметазолина и Visine® L.R® у здоровых субъектов

В этом примере одну каплю 0,1% раствора оксиметазолина случайным образом вводили в один глаз каждого из десяти здоровых людей; одну каплю 0,025%-го оксиметазолина (Visine® L.R.®, положительный контроль) вводили в другой глаз каждого субъекта. Размер глазной щели измеряли на исходном уровне (до введения), затем через 30 минут и через 3 часа после введения. Измерения проводили при помощи миллиметровой линейки, определяя центральный диаметр (в мм) глазной щели (т.е. расстояние по сагиттальной плоскости, проходящей через центр зрачка). Результаты приведены в Таблице 3. «OD» относится к правому глазу; «OS» относится к левому глазу. «Rx» относится к способу введения. «Oxy» относится к 0,1%-му оксиметазолину; «Vis» относится к Visine® L.R.® (0,025%-й оксиметазолин). «% Δ (3 ч)» представляет собой изменение в процентах через 3 часа после введения. Значения всех измеряемых величин приведены в мм. Как показано в Таблице 3, 0,1%-й оксиметазолин приводил к расширению глазной щели по вертикали в большей степени, чем 0,025%-й оксиметазолин (Visine® L.R.®) у 9/10 (90%) субъектов. Среднее изменение относительно исходного уровня через 3 часа после введения 0,1%-го оксиметазолина составляло 1 мм или 11,2%. Среднее изменение относительно исходного уровня через 3 часа после введения 0,025%-го оксиметазолина составляло -0,1 мм или -0,8%.

Отрицательное среднее значение у субъектов, которым вводили 0,025%-й оксиметазолин, отражает закон Геринга об эквивалентной иннервации, согласно которому верхнее веко под действием более слабого стимула (например, 0,025%-го оксиметазолина) склонно опускаться, тогда как веко под действием более сильного стимула (например, 0,1%-го оксиметазолина) поднимается.

Таблица 3
Здоровые субъекты
Пациент Возраст Rx ИУ 30 мин 3 ч % Δ (3 ч)
OD OS OD OS OD OS OD OS Oxy Vis
12 23 Vis Oxy 10 10 10 11 10 11 10 0
14 35 Vis Oxy 9 10 12 11 10 10 0 11
15 60 Vis Oxy 9 9 8 11 9 10 11 0
18 29 Vis Oxy 9 9 9 10 9 10 11 0
20 39 Vis Oxy 9 9 9 10 9 10 11 0
11 26 Oxy Vis 9 10 9 10 10 9 11 -10
13 29 Oxy Vis 9 9 11 10 11 10 22 11
16 28 Oxy Vis 7 9 9 8 8 8 14 -11
17 58 Oxy Vis 9 9 11 10 11 10 22 11
19 24 Oxy Vis 10 10 10 8 10 8 0 -20

Пример 4

Сравнение введения одной капли 0,1%-го оксиметазолина и повторяющегося введения 0,025%-го оксиметазолина (Visine® L.R.®)

Субъекту с выраженным птозом обоих век в каждый глаз вводили одну каплю Visine® L.R.®, а через 15 минут в каждый глаз вводили вторую каплю Visine® L.R.®. Получали фотографии лица субъекта до первого и второго введения и через 30 минут после введения первой дозы. Ответ на первое и второе введение был незначительным или отсутствовал. Через несколько дней тому же субъекту в каждый глаз вводили одну каплю 0,1%-го оксиметазолина. Получали фотографии лица субъекта до введения, а затем через несколько минут после введения. Результаты приведены на ФИГ.1. На верхнем изображении показан субъект до введения в каждый глаз одной капли 0,1%-го оксиметазолина. На среднем изображении показан субъект через 30 минут после введения в каждый глаз одной капли 0,1%-го оксиметазолина. На нижнем изображении показан субъект через 90 минут после введения в каждый глаз одной капли 0,1%-го оксиметазолина. Этот пример показывает, что введение одной капли 0,1%-го оксиметазолина является значительно более эффективным по сравнению с повторяющимся введением 0,025%-го оксиметазолина.

Пример 5

Введение одной капли 0,1%-го оксиметазолина

Субъекту с умеренным птозом левого века вводили местно в левый глаз одну каплю 0,1%-го оксиметазолина. Получали фотографии лица до, а также через 25 минут и 3,5 часа после введения. Результаты показаны на ФИГ.2. Как показано на фигуре, происходило значительное улучшение состояния, по существу птоз исчезал за период наблюдения после введения одной капли 0,1%-го оксиметазолина. Хотя это и не отображено на ФИГ.2, продолжительность действия составляла по меньшей мере шесть часов.

Пример 6

Комбинация оксиметазолина и фенилэфрина

Здоровому взрослому человеку в оба глаза вводили одну каплю комбинированного состава, содержащего 0,1%-й оксиметазолин и 1,25%-й фениэфрин. Получали фотографии лица субъекта до, через 30 минут и через 45 минут после введения. Через 30 и 45 минут после введения увеличивались глазные щели, также происходило расширение обоих зрачков.

Второму здоровому взрослому человеку в правый глаз вводили одну каплю 0,1%-го оксиметазолина, а в левый глаз вводили одну каплю комбинированного состава, содержащего 0,1%-й оксиметазолин и 1,25%-й фенилэфрин. Получали фотографии лица субъекта до, а также через 30 минут и 45 минут после введения. Через 30 и 45 минут после введения глазные щели в обоих случаях увеличивались, при этом левая глазная щель расширялась в заметно большей степени по сравнению с правой. Зрачок левого глаза незначительно расширялся после введения по сравнению с размером до введения, а также с размером зрачка правого глаза после введения.

Пример 7

Отсутствие действия 0,1%-го оксиметазолина на размер зрачка у здоровых субъектов

В этом примере одну каплю 0,1% раствора оксиметазолина вводили в оба глаза шести здоровых субъектов. Размер зрачков измеряли на исходном уровне и через 30 минут после введения оксиметазолина. Результаты показаны в Таблице 4. «OD» относится к правому глазу; «OS» относится к левому глазу. «ИУ» относится к состоянию до введения. «30 мин» относится к состоянию через 30 минут после введения 0,1%-го оксиметазолина. Значения всех измеряемых величин приведены в мм.

Таблица 4
Действие 0,1%-го оксиметазолина на размер зрачка у здоровых субъектов
Пациент Возраст Цвет глаз ИУ 30 мин Δ
OD OS OD OS OD OS
21 60 голубые 3 3 3 3 0 0
22 35 карие 4 4 4 4 0 0
23 24 карие 5 5 5 5 0 0
24 39 светло-карие 5 5 5 5 0 0
25 31 светло-карие 6 6 6 6 0 0
26 84 голубые 4 4 4 4 0 0

Из результатов, приведенных в Таблице 4, очевидно, что 0,1%-го оксиметазолин не влияет на размер зрачка у всех здоровых субъектов, исследовавшихся в этом примере. Отсутствие действия на размер зрачка, показанное на этом примере, сильно контрастирует с местным введением других альфа-агонистов в глаза, которое обычно вызывает расширение зрачка (мидриаз).

Пример 8

Синергический подъем века при использовании комбинации 0,1%-й оксиметазолин/0,25%-й фенилэфрин

В этом примере проводили исследование для сравнения активности комбинации 0,1%-й оксиметазолин/0,25%-й фенилэфрин и компонентов по отдельности в отношении расширения глазной щели. В исследовании принимали участие 7 человек, 3 человека с птозом и 4 без птоза. В первый день каждому пациенту вводили одну каплю комбинации в один глаз и 0,1%-й оксиметазолин в другой. Во второй день каждому субъекту снова вводили одну каплю комбинации в один глаз и 0,25%-й фенилэфрин в другой глаз. Этот способ позволял проводить прямое сравнение двух глаз. В каждом случае измеряли расстояние между веками (мм) и диаметры зрачка (мм) до введения, а затем через 30 минут после введения (оптимальное время достижения действия фенилэфрина). Измерения проводили так, как описано в предыдущих примерах. Результаты показаны в Таблице 5 и Таблице 6.

Таблица 5
Сравнение комбинации 0,1%-й оксиметазолин/0,25%-й фенилэфрин и 0,1%-го оксиметазолина, используемого отдельно
Комбинация и 0,1%-й оксиметазолин, используемый отдельно
Пациент птоз Rx ИУ, веки Веки, 30 мин ИУ, зрачки Зрачки, 30 мин
OD OS OD OS OD OS OD OS OD OS
27 есть oxy комб 10 9 11 11 4 4 4 5
28 есть комб oxy 8 9 10 10 4 4 4 4
29 есть комб oxy 8 9 9 8 4 4 4 4
30 нет комб oxy 10 10 12 11 5 5 5 5
31 нет комб oxy 10 10 12 11 4 4 5 4
32 нет комб oxy 9 9 11 10 3 3 3 3
33 нет комб oxy 10 10 12 11 5 5 6 5
Таблица 6
Сравнение комбинации 0,1%-го оксиметазолина и 0,25%-го фенилэфрина и 0,25%-го фенилэфрина, используемого отдельно
Комбинация и 0,25%-й фенилэфрин, используемый отдельно
Пациент птоз Rx ИУ, веки Веки, 30 мин ИУ, зрачки Зрачки, 30 мин
OD OS OD OS OD OS OD OS OD OS
27 есть phe комб 9 8 10 10 5 5 6 6
28 есть комб phe 8 9 10 9 4 4 4 4
29 есть комб phe 7 8 9 8 5 5 5 5
30 нет комб phe 10 10 12 10 5 5 6 6
31 нет комб phe 10 10 12 10 3 3 4 4
32 нет комб phe 10 10 11 10 3 3 4 4
33 нет комб phe 10 10 12 10 5 5 5 5

Результаты, приведенные в Таблицах 5 и 6, можно обобщить следующим образом. У всех пациентов использование комбинации 0,1%-го оксиметазолина и 0,25%-го фенилэфрина («комб») приводило к увеличению расстояния между веками на 20%; в противоположность этому использование 0,1%-го оксиметазолина отдельно («oxy») приводило к увеличению расстояния между веками на 7%, а использование 0,25%-го фенилэфрина отдельно («phe») приводило к увеличению расстояния между веками только на 2%. У пациентов с птозом использование комбинации 0,1%-го оксиметазолина и 0,25%-го фенилэфрина приводило к увеличению расстояния между веками на 21%, тогда как использование 0,1%-го оксиметазолина отдельно приводило к увеличению расстояния между веками на 3%, а использование 0,25%-го фенилэфрина отдельно приводило к увеличению расстояния между веками на 4%. У пациентов без птоза использование комбинации 0,1%-го оксиметазолина и 0,25%-го фенилэфрина приводило к увеличению расстояния между веками на 19%, при этом использование 0,1%-го оксиметазолина отдельно приводило к увеличению расстояния между веками на 10%, а при использовании 0,25%-го фенилэфрина отдельно («phe») изменений расстояния между веками не происходило (увеличение на 0%).

Следует отметить, что уровень увеличения расстояния между веками при использовании оксиметазолина отдельно в Таблице 5 ниже по сравнению с другими примерами вследствие закона Геринга (более активная комбинация, которую вводили в другой глаз, снижает эффект, достигаемый в глазе, в который вводили оксиметазолин отдельно).

Кроме того, у всех пациентов среднее изменение размера зрачка после использования комбинации 0,1%-го оксиметазолина и 0,25%-го фенилэфрина составляло 0,4 мм; для сравнения среднее изменение размера зрачка при использовании 0,1%-го оксиметазолина отдельно составляло 0 мм, а для 0,25%-го фенилэфрина отдельно 0,4 мм.

Как видно из Таблиц 5 и 6, введение капли, содержащей комбинацию, приводило к более выраженному увеличению расстояния между веками по сравнению с двумя компонентами, вводимыми по отдельности. Фактически, введение капли, содержащей комбинацию, приводило к более выраженному увеличению расстояния между веками по сравнению с суммой эффектов, достигаемых при использовании двух компонентов по отдельности, т.е. комбинация 0,1%-го оксиметазолина и 0,25%-го фенилэфрина обладала синергическим действием.

В соответствии с Примером 7 введение оксиметазолина отдельно не приводило к расширению зрачка (мидриазу). В противоположность введению оксиметазолина отдельно при использовании комбинации оксиметазолин/фенилэфрин некоторое расширение зрачка происходило. Тем не менее исследуемая комбинация, содержащая 0,25% фенилэфрина, не вызывала клинически значимого мидриаза.

Пример 9

Улучшение поля зрения после введения 0,1%-го оксиметазолина пациентам с птозом

Поле зрения относится к области, проецируемой на сетчатке и воспринимаемой глазом. В исследовании поля зрения голову пациента помещают в небольшую камеру, и пациента просят посмотреть на источник света, расположенный в центре. По сторонам камеры начинают мелькать более мелкие световые сигналы, и от пациента требуется нажимать кнопку каждый раз при появлении светового сигнала. Компьютер записывает число (и расположение) увиденных и незафиксированных пятен. Помимо получения карты поля зрения каждого глаза результаты исследования можно обобщать для определения количества световых сигналов, зафиксированных каждым глазом. Например, при исследовании поля зрения с использованием 36 световых сигналов 25% результат для левого глаза будет означать, что при помощи левого глаза была зафиксирована только четверть (9) световых сигналов.

Проводили исследование десяти пациентов дважды с интервалом по меньшей мере в один день, один раз вводили 0,1%-й оксиметазолин, в другой - Visine® L.R.®. Исследовали 14 глаз. Девяти пациентам 0,1%-й оксиметазолин вводили в один глаз (или в оба глаза) в первый день, a Visine® L.R.® вводили в тот(те) же глаз(а) на второй день. Одному пациенту в первый день в один глаз вводили Visine® L.R.®, а в другой глаз 0,1%-й оксиметазолин, затем на второй день Visine® L.R.® и 0,1%-й оксиметазолин вводили в другом порядке.

Измеряли поля до и после введения капель. Результаты показаны в Таблице 7, репрезентативные карты приведены на ФИГ.3А-С. Исследования поля зрения проводили последовательно в различные моменты времени после введения. В результатах, приведенных в Таблице 7, показаны «лучшие» показатели.

Таблица 7
Действие 0,1%-го оксиметазолина и Visine® L.R.® на поле зрения
0,1%-й оксиметазолин
Пациент Rx ИУ (%) После введения Rx (%) Δ (%)
OD OS OD OS OD OS
34 OS 50 42 50 56 0 14
35 OD 50 94 100 100 50 6
36 OU 53 39 92 81 39 42
37 OS 83 61 100 97 17 36
38 OU 22 25 67 72 45 47
39 OS 81 61 100 100 19 39
40 OS 69 19 72 47 3 28
41 OS 94 53 100 69 6 16
42 OU 50 33 81 81 31 48
43 OS 78 75 97 100 19 25
43 OD 69 81 94 69 25 -12
Visine® L.R.®
Пациент Rx ИУ (%) После введения Rx (%) Δ (%)
OD OS OD OS OD OS
34 OS 53 47 50 53 -3 6
35 OD 61 97 100 100 39 3
36 OU 50 50 78 61 28 11
37 OS 61 56 86 78 25 22
38 OU 17 25 19 31 2 6
39 OS 92 83 100 92 8 9
40 OS 53 36 67 56 14 20
41 OS 94 56 94 64 0 8
42 OU 47 42 50 36 3 -6
43 OS 69 81 94 69 25 -12
43 OD 78 75 97 100 19 25

Вкратце, для «глаз с отрицательным контролем» (т.е. для глаз, в которые капли не вводили) улучшение составляло 8%. Для глаз, в которые вводили Visine® L.R.®, улучшение составляло 11%, а для глаз, в которые вводили 0,1%-й оксиметазолин, улучшение составляло 35%. Действие 0,1%-го оксиметазолина остается очень высоким даже после вычета результата отрицательного контроля.

Пример 10

Улучшение поля зрения после введения 0,1%-го оксиметазолина субъекту с птозом и глаукомой

78-летней женщине с двусторонним птозом и тяжелыми дефектами нижнего поля зрения обоих глаз, вызванными глаукомой, в каждый глаз вводили одну каплю 0,1%-го оксиметазолина. У женщины произошла потеря нижней части поля зрения вследствие глаукомы (необратимая) и потеря верхней части поля зрения вследствие птоза. Введение 0,1%-го оксиметазолина на время восстанавливало верхнюю часть поля зрения за счет облегчения двустороннего птоза.

ЭКВИВАЛЕНТЫ

Изобретение в общем и целом описано в настоящей заявке. Специалистам в данной области техники будет очевиден ряд других способов и/или структур для осуществления функций, и/или получения результатов, и/или достижения одного или более преимуществ, описанных в настоящей заявке, предполагается, что все указанные изменения и/или модификации включены в объем настоящего изобретения. Более конкретно, специалистам в данной области техники должно быть очевидным, что все параметры, измерения, материалы и конфигурации, описанные в настоящей заявке, приведены в качестве примеров, а фактические параметры, измерения, материалы и/или конфигурации зависят от конкретного применения или применений, для которых используются идеи настоящего изобретения. Эквиваленты конкретных вариантов реализации настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке, очевидны специалистам в данной области техники или могут быть определены после проведения обычной экспериментальной работы. Таким образом, необходимо понимать, что приведенные выше варианты реализации представлены исключительно в качестве примеров, и изобретение в рамках прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентов может быть реализовано иным образом, отличным от описанного и заявленного в данной заявке. Настоящее изобретение относится к каждому индивидуальному отличительному признаку, системе, изделию, материалу, набору и/или способу, описанному в настоящей заявке. Кроме того, в объем настоящего изобретения включены любые комбинации двух или более указанных отличительных признаков, систем, изделий, материалов, наборов и/или способов, если указанные отличительные признаки, системы, изделия, материалы, наборы и/или способы не являются взаимно противоречащими. Кроме того, каждый из более узких признаков и субгенерических групп, не выходящих за рамки общего описания, также являются частью настоящего изобретения. Это включает общее описание изобретения при условии или отрицательном ограничении исключения любого объекта изобретения из рода независимо от того, рассмотрен или нет исключенный материал конкретно в настоящем описании.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛОК

Содержание статей, патентов и заявок на патент, а также всех других документов и доступной в электронном виде информации, указанной или приведенной в настоящем описании, включено в настоящую заявку по всей полноте посредством ссылок в той же степени, как и в случае, если бы было указано, что каждая отдельная публикация конкретно и независимо включена посредством ссылки. Заявитель оставляет за собой право включать в настоящую заявку любые и все материалы и информацию из любых указанных статей, патентов, заявок на патент или других распечатанных и электронных документов.

1. Способ лечения птоза у субъекта, включающий введение эффективного количества оксиметазолина на внешнюю поверхность глаза субъекта, нуждающегося в указанном лечении.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение приводит к увеличению расстояния по вертикали между верхним и нижним веками глаза по меньшей мере на 10 процентов.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что оксиметазолин приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,05 массового процента оксиметазолина в офтальмологически приемлемом носителе.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что оксиметазолин представлен в виде фармацевтически приемлемой соли оксиметазолина.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение представляет собой введение одной капли.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что введение представляет собой введение по меньшей мере один раз в день.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что у субъекта нет аллергического состояния глаз, требующего лечения глаза оксиметазолином, нет отека века и субъект не подвергался рефрактивной хирургии глаза.

8. Способ лечения птоза у субъекта, включающий введение эффективного количества оксиметазолина или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного количества фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли на внешнюю поверхность глаза субъекта, нуждающегося в указанном лечении.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что оксиметазолин приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,05 массового процента оксиметазолина в офтальмологически приемлемом носителе.

10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что оксиметазолин совместно с фенилэфрином приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,1 массового процента оксиметазолина и по меньшей мере 0,15 массового процента фенилэфрина в офтальмологически приемлемом носителе.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что оксиметазолин совместно с фенилэфрином приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 0,1 массового процента оксиметазолина и по меньшей мере 0,25 массового процента фенилэфрина в офтальмологически приемлемом носителе.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что оксиметазолин совместно с фенилэфрином приготовлен в виде фармацевтической композиции, содержащей 0,1 массового процента оксиметазолина и 0,25 массового процента фенилэфрина в офтальмологически приемлемом носителе.

13. Способ по п. 8, отличающийся тем, что эффективное количество фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой количество, которое вызывает не более чем клинически незначительный мидриаз.

14. Способ по п. 8, отличающийся тем, что введение приводит к увеличению расстояния по вертикали между верхним и нижним веками глаза по меньшей мере на 10 процентов.

15. Способ по п. 8, отличающийся тем, что введение представляет собой введение одной капли.

16. Способ по п. 8, отличающийся тем, что введение представляет собой введение по меньшей мере один раз в день.

17. Способ по п. 8, отличающийся тем, что у субъекта нет аллергического состояния глаз, требующего лечения глаза оксиметазолином, нет отека века и субъект не подвергался рефрактивной хирургии глаза.

18. Фармацевтическая композиция для лечения птоза, содержащая оксиметазолин, фенилэфрин и фармацевтически приемлемый носитель, приготовленная в виде состава для местного офтальмологического применения.

19. Фармацевтическая композиция по п. 18, отличающаяся тем, что оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1 массового процента.

20. Фармацевтическая композиция по п. 18, отличающаяся тем, что фенилэфрин содержится в количестве, которое вызывает не более чем клинически незначительный мидриаз.

21. Фармацевтическая композиция по п. 18, отличающаяся тем, что фенилэфрин содержится в концентрации от 0,15 до 1,5 массового процента.

22. Фармацевтическая композиция по п. 21, отличающаяся тем, что оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1 массового процента, а фенилэфрин содержится в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,25 массового процента.

23. Фармацевтическая композиция по п. 22, отличающаяся тем, что оксиметазолин содержится в концентрации, составляющей 0,1 массового процента, а фенилэфрин содержится в концентрации, составляющей 0,25 массового процента.

24. Фармацевтическая композиция по п. 18, дополнительно содержащая агент, выбранный из группы, состоящей из вяжущего вещества, антиоксиданта, витамина А, смазывающего вещества, синего красителя и любой их комбинации.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения синдрома сухого глаза. Эпибульбарно в конъюнктивальную полость вводят препарат «Мукоза композитум» в объеме двух капель.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано при предоперационной и послеоперационной профилактике и лечении инфекционных воспалительных осложнений, возникающих после полостных операций на глазном яблоке.

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения глаз сельскохозяйственных и домашних животных, а также пушных зверей в условиях животноводческих ферм, личных фермерских хозяйств, питомников, ветеринарных клиник и станций по борьбе с болезнями животных.

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения глаз сельскохозяйственных и домашних животных, а также пушных зверей в условиях животноводческих ферм, личных фермерских хозяйств, питомников, ветеринарных клиник и станций по борьбе с болезнями животных.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения глаукомной нейропатии зрительного нерва при открытоугольной глаукоме.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для закапывания в глаз при лечении глазных заболеваний. Офтальмологическая композиция содержит циклоспорин в качестве активного ингредиента, полиэтоксилированное касторовое масло или полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло в качестве солюбилизатора циклоспорина и фосфатный буфер.
Изобретение относится к области медицины, более конкретно к офтальмологии, и может быть использовано в ходе проведения фоторефракционной абляции роговицы при аметропиях.

Настоящее изобретение относится к новому кристаллическому полиморфу N-{2-[(2Е)-2-(мезитилимино)-9,10-диметокси-4-оксо-6,7-дигидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-3(4Н)-ил]этил}мочевины.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для лечения заболеваний глаз, сопровождающихся окислительным стрессом. Супероксиддисмутазу вводят в состав кальций-фосфатных биодеградируемых наночастиц, покрытых дисахаридами, с радиусом до 350 нм и в диапазоне ферментативной активности от 20 до 500 кЕД/мл и инсталлируют в конъюнктивальную полость глаза.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения макулярной дегенерации, содержащее бензопирановые производные формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активного компонента, где R1 соответствует H, CN, NO2 или NH2, R2 соответствует , R3 и R4 независимы друг от друга и соответствуют H, Cl, Br, F, C1~C3 алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, ORb, CF3, OCF3, NO2 или CO2Rb, Ra соответствует C1~C4 алкильному радикалу с линейной или разветвленной цепью, Rb соответствует H или C1~C3 алкильному радикалу, и * соответствует хиральному центру.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано при предоперационной и послеоперационной профилактике и лечении инфекционных воспалительных осложнений, возникающих после полостных операций на глазном яблоке.

Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения глаз сельскохозяйственных и домашних животных, а также пушных зверей в условиях животноводческих ферм, личных фермерских хозяйств, питомников, ветеринарных клиник и станций по борьбе с болезнями животных.
Изобретение относится к области медицины, конкретно к получению инъекционной формы препарата хондроитина сульфата (ХС) для лечения артрологических и ревматических заболеваний на основе Na-соли хондроитина сульфата - мукополисахарида из животных тканей.

Изобретение относится к сиропу пижмы обыкновенной, обладающему калийсберегающим эффектом. Указанный сироп включает 10,0 мас.% настойки из цветков пижмы обыкновенной, 55,8 мас.% сорбита или фруктозы и 34,2 мас.% воды очищенной.

Изобретение относится к области фармацевтики. Описывается фармацевтический препарат, содержащий 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-2-(3,5-дихлор-1-оксипиридин-4-ил)этиловый эфир (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламинобензойной кислоты, поверхностно-активное вещество (ПАВ), со-растворитель и пропеллент.

Группа изобретений относится к фармацевтической и косметической областям, а именно к местной композиции, образующей липидный слой на биологической поверхности, содержащей летучее силиконовое масло, которое имеет температуру кипения выше 180°C, в количестве от 40% по массе и больше, полярный липид, представляющий собой фосфолипид, в количестве от 10 до 30% по массе, С2-С4 алифатический спирт в количестве от 16% по массе, фармакологически или косметически активный агент или защитный агент, а также к композиции-носителю, не содержащей фармакологически или косметически активный агент или защитный агент, к способу образования стабильного слоя полярного липида на биологической поверхности и к применению указанной композиции.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для закапывания в глаз при лечении глазных заболеваний. Офтальмологическая композиция содержит циклоспорин в качестве активного ингредиента, полиэтоксилированное касторовое масло или полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло в качестве солюбилизатора циклоспорина и фосфатный буфер.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой противохеликобактерное бактерицидное средство, представляющее собой раствор ПАВ-антисептика, включающий в качестве действующего вещества межмолекулярносвязанную композицию (МСК), синтезируемую в результате ионного взаимодействия в растворах молекул бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида и молекул полигексаметиленгуанидина.

Изобретение относится к сиропу одуванчика лекарственного, обладающего диуретическим эффектом. Сироп содержит 10,0 мас.% или 5,0 мас.% настойки из травы одуванчика лекарственного, 55,8 мас.% или 58,9 мас.% сорбита и 34,2 мас.% или 36,1 мас.% воды очищенной соответственно.
Группа изобретений относится к медицине, а именно к средствам и методам для лечения полипов в пазухах носа. Предложены: применение водного раствора уксусной кислоты в концентрации от 3 до 15 процентов в качестве средства для лечения полипов в пазухах носа и для предотвращения от повторных их нарастаний, и соответствующий способ лечения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой применение препарата «Дактарин» для лечения кандидо-ассоциированных хронических процессов слизистой оболочки полости рта местно в виде аппликаций на поверхность слизистой с элементами поражения и per os по 0,5 г 2 раза в день после еды в течение 10 дней.
Наверх