Способ получения производных дибензо-(а,й)-циклогептадиена

 

биб tнг,. p,{,-.,, :=ъд, О П И С А Н И Е 268298

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Созетоких

Социзлиотичеоких

Рвопублик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Кл. 12р, 1/01

МПК С 07d

Заявлено ЗО.VII I.1966 (№ 1100120/23-4) Приоритет 31 VIII.1965, № 29968. Франция

04.II.1966, № 48524. Франция

21 VII.1966, 70349. Франция

Комитет по делам изобретений н открытий при Совете Министров

СССР

ЧДК 547.822.3.07(088.8) Опубликовано 02.1Ч.1970. Бюллетень ¹ 13

Дата опубликования описания 30.IХ.1970

Автор изобретения

Иностранец

Жан Клемен Луи Фуше (Франция)

Иностранная фирма

«Рона- Пуленк А. Ол (Франция) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИБЕНЗО-(а,d)-ЦИКЛО ГЕПТАДИЕНА

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Предлагаемый способ получения производных дибензо- (а,d) -циклогептадиена общей формулы где R — алкил, алкенил, алкинил, оксиалкил, оксиалкилоксиалкил или аралкил, замещенный алкилоксилом.

Х вЂ” водород, галоген, трифторметил или алкильный, алкилоксильный или алкилтиорадикал, заключается в том, что 10-(пиперидил-4) -дибензо- (а,d) -циклогептадиен в среде диметилформамида в присутствии бикарбоната натрия при температуре 60 — 140 С обрабатывают соединением общей формулы Y — R, где R — имеет вышеуказанные значения, Y— галоген либо остаток серной или сульфоновой кислоты.

Пример 1. Смесь из 8,5 г 10- (пиперидил4) -дибензо-(а,d) -циклогептадиена, 5,0 г йодистого этила, 5,4 г бикарбоната натрия и 100лтл диметилформамида нагревают в течение 1 час при 85 С, затем 2 час при 120 С и, наконец, 4 час при 135 С, после чего охлаждают и выпаривают растворители при пониженном остаточном давлении. Остаток растворяют в 50 мл хлористого метилена и 50 лтл дистиллирован10 ной воды. Органический раствор сливают и трижды промывают его дистиллированной водой, всего в количестве 150 мл. Раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток, составляющий 9,6 г, 15 перекристаллизовывают из 30 лтл ацетонитрила. Получают 5,3 г 10-(1-этилпиперидил-4)-дибензо-(а,d)-циклогептадиена с т. пл. 94 — 95 С.

Исходный продукт 10- (пиперидил-4) -дибен20 зо- (а,d) -циклогептадиен может быть выделен следующим образом.

10-оксо-дибензо- (а,d) -циклогептадиен получают по методу, описанному в 5К. Ам. Хим.

Общ. (I. Am. Chem. Soc. 77,5081, 1955).

25 На 83,2 г 10-оксо-дибензо-(а,d) -циклогептадиена в эфирной среде при — 70 С действуют литийпиридином-4, приготовленным из 126 г

4-бромпиридина. Получают 34,5 г 10-дигидро10- (пиридил-4) - дибензо- (а,d) -циклогептадие30 на, т. пл, 218 С.

268298

При взаимодействии 80 см 2 н. водного раствора метансульфоновой кислоты с 10,2 г

10 — гидрокси-10 - (пиридил4) - дибензо- (а,d)циклогептатриена выделяют 7,7 г 10-(пиридил-4) -дибензо- (а,d) -циклогептадиена, т. пл.

134 †1 С. Реакцию проводят в аппарате, снабженном обратным холодильником, в течение 72 час.

При взаимодействии 25,6 г бензилбромида с 26,2 г 10-(пиридил-4)-бензо- (а,d)-циклогептатриена получают 40,5 г бромида 4-(дибензо(а,d) -10-циклогептатриенил) - 1-бензилпиридина. Реакцию проводятся в 400 смз ацетонитрила в аппарате, снабженном обратным холодильником, в течение 7 час.

Реакцией каталитической гидрогенизации

40,5 г бромида 4-(дибензо-(а,d)-10-циклогептатриенил)-1-бензилпиридина выделяют 24,0 г

10- (1-бензилпиридил - 4) -дибензо- (а,d) -циклогептадиена. Процесс ведут в смеси исходного соединения с 700 смз метанола и 140 см воды при нормальных значениях температуры и давления. B качестве катализатора используют АДАМ (АРАМС) платину. Температура плавления готового продукта 132 — 133 С.

Каталитической гидрогенизацией 93,8 г

10- (1 - бензилпиперидил - 4) - дибензо - (а,d)циклогептадиена получают 61 г 10-(пиперидил-4)-дибензо-(а,d) - циклогептадиена. Процесс проводят при температуре 80 С и давлении 80 бар. В качестве катализатора используют палладиевую чернь, Температура плавления полученного продукта 138 — 139 С.

Пример 2. Смесь 8,3 г 10- (пиперидил-4)дибензо- (а,d) -циклогептадиена, 2,5 г этиленхлоридрина, 5,4 г бикарбоната натрия и

100 мл диметилформамида нагревают 7 час при 140 С. После выпаривания растворителя остаток растворяют в смеси из 100 мл бензола и 100 мл дистиллированной воды. Органический раствор трижды промывают дистиллированной водой (всего 150 мл), высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают. Остаток (10 г) перекристаллизовывают из

30 мл ацетонитрила. Получают 6,7 г 10-(1оксиэтилпиперидил-4) - дибензо- (а,d) - циклогептадиена с т. пл. 108 — 110 С.

П р и м ер 3. Смесь из 8,5 г 10-(пиперидил4)-дибензо-(а,d)-циклогептадиена, 3,9 бромистого пропила, 5,4 г бикарбоната натрия и

100 мл диметилформамида нагревают в течение 2 час при 100 С, 2 час при 120 С и 4 час при 130 С. После выпаривания растворителя остаток растворяют в смеси из 100 мл хлористого метилена и 100 мл дистиллированной воды. Органический раствор трижды промывают дистиллированной водой (всего 150 мл.), высушивают над безводным сернокислым натрием и выпаривают. Остаток (9,4 г) растворяют в 250 мл бензола и хроматографируют на

120 г окиси алюминия, после чего элюируют бензолом. Первые шесть фракций по 250 мл объединяют и выпаривают. Остаток (7,8 г) обрабатывают 3,6 г малеиновой кислоты в

100 мл кипящего изопропилового спирта.

После охлаждения выпавшие кристаллы отсасывают в вакууме, промывают и сушат. Всего получают 9,3 г малеината, который перекристаллизовывают из 80 мл изопропилового спирта, и, наконец, выделяют 7,7 г малеината

10- (1-пропилперидил-4) -дибензо- (a,d) - циклогептадиена с т. пл. 162 — 163 С.

Пример 4. Смесь 8,3 г 10- (пиперидил-4)дибензо-(а,d)-циклогептадиена, 4,3 г хлорэтоксиэтанола, 5,4 г бикарбоната натрия и 100мл диметилформамида нагревают в течение б час при 135 С. После обычной обработки остаток (10,7 г) хроматографируют на 120 г окиси алюминия с бензолом, как элюентом. Объединяют различные фракции и выпаривают. Остаток (9,4 г) обрабатывают раствором 7,0 г фумаровой кислоты в 160 мл кипящего спирта. После охлаждения отфильтровывают в вакууме кристалли.еский фумарат, промывают его и высушивают. Получают 9,6 г фумарата

i0- (1-оксиэтоксиэтилпиперидил) - 4 - дибензо(а,d)-циклогептадиена с т. пл. 154 — 155 С.

Пример 5. Смесь 8 3 г 10- (пиперидил-4)— дибензо- (а,d) -циклогептадиена, 2,4 г хлористого аллила, 5,4 г бикарбоната натрия и

100 мл диметилформамида нагревают в течение 20 час при 60 С. После обычной обработки остаток (8,7 г) перекристаллизовывают из

30 мл ацетонитрила. Получают 6,4 г 10-(1-аллилпиперидил-4) - дибензо- (a,d) - циклогептадиена с т. пл. 80 — 82 С.

Пример 6. Смесь 8,3 г 10- (пиперидил-4)дибензо-(а,d)-циклогептадиена, 2,3 г хлористого пропаргила, 5,4 г бикарбоната натрия и

100 мл диметилформамида нагревают 20 час при 60 С, обрабатывают обычным методом и хроматографируют на окиси алюминия, причем для элюирования используют смесь равных объемов бензола и циклогексана. Получают 8,7 г сырого продукта. Перекристаллизацией из 50 мл циклогексана выделяют 6,4 г

10- (1 - пропаргилпиперидил — 4) -дибензо- (a d)циклогептадиена с т. пл. 104 — 105 С.

Пример 7. Смесь 8,3 г 10-(пиперидил-4)дибензо- (а,d) -циклогептадиена, 4,9 г 4-метоксибензилхлорида, 5,4 г бикарбоната натрия и

100 ял диметилформамида нагревают в течение 7 час при 130 С. После обычной обработки и перекристаллизации остатка из 50 мл ацетонитрила получают 10,2 г 10-(1-(4-метоксибензил) -пиперидил-4) - дибензо- (а,d) -циклогептадиена с т. пл. 132 — 133 С.

Аналогично получают следующие производные:

10- (1 - метилпиперидил - 4) дибензо - (а,d) циклогептадиен, т. пл. 105 — 106 С;

268298

Предмет изобретения где R — имеет вышеуказанные значения, Способ получения производных дибензо- Y — галоген либо остаток серной или сульфо(а,d)-циклогептадиена общей формулы 25 новой кислоты.

Составитель И. И. Бочарова

Редактор Л. К. Ушакова Техрсд T. П. Курилко Коррскгор Л. А. Царькова

Заказ 2606 !9 Тираж 480 Подписное

Ц1!ИИПИ Комизета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, 7К-85, Раушская паб,, д. 4,5

Типография, пр. Сапунова, 2

2-хлор - 11-(1-метилпиперидил-4) - дибензо(а,d)-циклогептадиен, т. пл. 85 — 86 С;

10- (1 - бензилпиперидил - 4) -дибензо - (a,d)циклогептадиен, т. пл. 132 — 133 С; хлоргидрат 2-хлор-11-(4- метокси-1 - бензилпиперидил-4) -дибензо- (a,d) - циклогептадиен, температура размягчения около 210 С, т. пл.

224 — 228 С;

2-хлор-11- (1 - бензилпиперидил-4) - дибензо(а,d)-циклогептадиен, т. пл. 156 — 158 С; фумарат 2-метокси-11- (1 - метилпиперидил4) -дибензо- (а,d) -циклогептадиен, т. пл. 207—

209 С; оксалат 11-(2 -метилтио-1-метилпиперидил4)-дибензо-(а,d)-циклогептадиен, т. пл, 165—

169 С; хлоргидрат 11-(2-бром-1 -метилпиперидил4) -дибензо- (a,d) -циклогептадиен, т. пл. 208—

212 С. где R — алкил, алкенил, аткинил, оксиалкил, оксиалкилоксиалкил или аралкил, замещенный алкилоксилом;

Х вЂ” водород, галоген, трифторметил или алки IbHblH, алкилоксильный или алкилтиорадикал, от.гичаюгггиася тем, что 10- (пиперидил-4)дибензо- (а,d) -циклогептадиен в среде диметилформамида в присутствии бикарбоната натрия при температуре 60 †1 С обрабатыва вот соединением общей фор м ул и

Y — R